Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Острый вирусный гепатит В у наркоманов и алкоголиков (клинико - экспериментальное исследование)

?ГБ ОД

г о опт ш

На правах рукописи

шкиль

Николай Николаевич

ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В У НАРКОМАНОВ И АЛКОГОЛИКОВ (клинико - экспериментальное исследование)

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург -1999

Работа выполнена в Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор В.Е.Рычнев доктор медицинских наук, профессор Э.Г.Быков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор "Г.В.Сологуб доктор медицинских наук, профессор А.Г.Рахманова доктор медицинских наук, профессор Т.В.Антонова

Ведущая организация:

Военномедицинская академия

Защита состоится « »_ 1999 г. в_ч;

на заседании специализированного совета Д 074.16.05 Сг Петербургской медицинской академии последипломного образова Санкт-Петербург, 193015, ул.Кирочная 41.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петер( ской медицинской академии последипломного образования

Автореферат разослан « »_1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета -кандидат медицинских наук, доцент В.К.Пригожина

/

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Острый вирусный гепатит В (ОГВ) продолжает таваться важнейшей проблемой здравоохранения. Надежды, связанные с юфилактикой, и теоретическая возможность сделать ОГВ «управляемой» |фекцией в большой степени зависят от конкретных социальных и ономических условий. В последнем десятилетии отмечается рост ОГВ в России, о в первую очередь связано с активизацией путей передачи вируса гепатита В, основном при парентеральном введении наркотических веществ (Балаян М.С., 84; Апросина З.Г., 1998; Соринсон С.Н., 1998; Sherlock S., 1997). Темпы роста ркомании в России увеличиваются с каждым годом (Егоров В.Ф., 1998). Одной главных особенностей наркомании в России является внутривенное отребление наркотиков кустарного производства, в первую очередь опиатов КП) и производных эфедрина (ЭФ) (Пятницкая И.Н., 1997).

Сохраняет свою актуальность и проблема алкоголизации населения. В )ссии и в мире за последние десять лет отмечается рост употребления иртных напитков (Chick J., 1989; Colhoun Н., 1997; Хазанов А.И., 1997). (фекционный аспект проблемы заключается в том, что, являясь «группой ска», вероятность инфицирования ОГВ лиц, злоупотребляющих алкоголем, щественно выше, чем в популяции в целом (Василенко Х.М., 1986; Вас С., 97). В сложившейся ситуации особый интерес представляет проблема четания ОГВ с наркоманией и алкогольной болезнью. Большинство работ, священных сочетанию ОГВ с опийной, эфедриновой наркоманиями, а также с коголизмом, носят описательный характер (Береснева Н.В., 1997; Гранитов VI., 1997; Van Damme P., 1995). Практически отсутствуют данные о морфологии метаболизме печеночной паренхимы при ОГВ у наркоманов и алкоголиков, тречающиеся в литературе мнения по этой проблеме часто противоречивы, [ни авторы считают, что ОГВ на фоне наркоманий и алкоголизма всегда течет «елее (Осна Э.М., 1997; Береснева Н.В., 1997), другие, напротив, отмечают цивительно» легкое течение (Лесная И.Н., 1997; Довгалюк Т.И., 1997). На годняшний день не существует единого представления о гепатотоксическом йствии ОКП и ЭФ, не изучены особенности патогенеза ОГВ, реализующегося на

фоне уже сформированного алкоголизма и наркомании, что ведет к отсутст единой тактики в лечении подобных больных.

Цель исследования

Изучение особенностей ОГВ у лиц, страдающих наркоманией (опийн^ эфедриновой) и алкогольной болезнью. Совершенствование терапии ОГ наркоманов и алкоголиков. Обоснование роли внутриклеточного метабол! гепатоцита, как фактора, влияющего ■ на течение ОГВ. Доказатель гепатотоксического эффекта опиатов кустарного производства в уело эксперимента.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный эпидемиологический анализ ОГ1 наркоманов и алкоголиков в г. Воронеже за последние 10 лет.

2. Изучить клинико-лабораторные характеристики «обучающих групп»:

а. Группа больных с «интактной» печенью.

б. Больные с опийной наркоманией.

в. Больные с эфедриновой наркоманией.

г. Больные с алкогольным гепатитом и циррозом печени.

д. Больные с «чистым» ОГВ.

3. Изучить клинико-лабораторные характеристики групп с сочета! поражением:

а. ОГВ у опийных наркоманов.

б. ОГВ у эфедриновых наркоманов.

в. ОГВ у алкоголиков с хроническим алкогольным гепатитом и цирр печени.

4. Изучить особенности абстинентного синдрома у опийных наркома] ОГВ и оценить эффективность его лечения.

5. Изучить поражение печени у крыс при экспериментальной наркома использованием опиатов кустарного производства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Употребление наркотиков кустарного производства приводит к эажению печени, которое выражается неспецифическими признаками ;паления и фибротизации паренхимы и специфической для каждого наркотика тадии наркотизации перестройкой внутриклеточного метаболизма.

2. Особенности течения ОГВ, реализующегося на фоне наркомании, зисят от вида и стадии наркомании.

3. Существует возможность медикаментозной коррекции нарушений утрикпеточного метаболизма при ОГВ у опийных наркоманов.

4. Методы количественной гистохимии могут быть использованы для енки адаптивных процессов в паренхиме печени, а также для решения икладных задач (прогноз, дифференциальная диагностика, оценка :фективности лечения).

Научная новизна исследования

Впервые в практике клинической гепатологии проведен многоуровневый ализ (организменный, органный, тканевой, клеточный, субклеточный) в норме и тологии (ОГВ, ОН, ЭН, АБ, ОГВ + ОН, ОГВ + ЭН, ОГВ + АБ). Сочетание адиционных методов (клинические, биохимические, иммунологические, етооптической микроскопии, УЗИ) с методами, характеризующими тканевой и утриклеточный метаболизм (гистохимия, количественная гистоэнзимология и похимический анализ), позволило выявить качественно новые характеристики етаболический профиль) при изучаемой патологии. Показано регулирующее 1ияние внутриклеточного метаболизма на течение инфекционного процесса, эказано повреждающее действие на паренхиму печени наркотических веществ, сказана возможность медикаментозной коррекции нарушений внутриклеточного этаболизма при ОГВ у опийных наркоманов.

Практическая ценность работы

На основании полученных данных сформулирована концепция о шисимости тяжести течения ОГВ от вида и стадии наркомании, что позволило <е на раннем этапе прогнозировать тяжесть течения ОГВ у опийных наркоманов, рименение методологии системного анализа при изучении ОГВ у опийных

наркоманов позволило предложить более эффективный способ лече абстинентного синдрома, основанный на медикаментозной коррекций наруше внутриклеточного метаболизма.

Апробация и внедрение результатов работы. Матери диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Воронеже! областного общества инфекционистов (1993 - 1997), на XV Воронеже областной конференции терапевтов (1995), на конференции инфекционистс эпидемиологов Центрального Черноземья (1996), на межрегиональ конференции по актуальным вопросам обеспечения качества медицине помощи (1998), на областной конференции врачей-психиатров (1999).

Внедрение метода гистохимического анализа материала пункцион биопсий печени осуществлено на кафедре инфекционных болезней ВГМА, е городской инфекционной больнице, в межобластной больнице ОЖ 118/5. Слс лечения абстинентного синдрома внедрен в Областном Воронеже наркологическом диспансере и 12 городской инфекционной больнице. Матери исследований используются в процессе преподавания на кaфe^ инфекционных болезней, психиатрии и гистологии ВГМА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 научные работы.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 234 страм машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводе приложения. Список литературы содержит 192 наименования, из них зарубежных. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 41 рисунком.

Материал и методики исследования

Клинико-лабораторное обследование больных проводилось на кафе инфекционных болезней и эпидемиологии, базирующейся в инфекцио» больнице № 12, ЦНИИЛ ВГМА, в областном наркологическом диспансер наркологических отделениях больницы СМП и областной психиатриче< больницы. Всего было обследовано 578 больных, мужчин в возрасте от 15 д лет (табл.1). Кроме собственных исследований в работе использое статистические данные областного центра по санэпиднадзору, а также архиЕ материалы инфекционной больницы № 12 и ОНД.

Таблица 1

Распределение материала по нозологическим формам и возрасту

о Группы больных Характеристика групп

Число обследованных Средний возраст

«Обучающие группы»

1. Группа контроля 124 28 ± 2,3

2. «Чистый ОГВ» 78 30 ± 1,8

3. Опийная наркомания I 11 22 ± 1,3

4. Опийная наркомания II 88 23 ± 1,4

5. Эфедриновая наркомания 25 21 ± 1,3

6. Алкогольный гепатит 65 36 +2,4

7. Алкогольный цирроз 13 40 +2,5

Группы ОГВ - mixt

8. ОГВ + OH-I 46 22 ± 1,7

9. огв + он-н 58 23 + 1,4

10. ОГВ + ЭН 19 ■ 23 ± 1,7

11. ОГВ + ХАЛГ 36 29 + 1,8

12. ОГВ + АЦП 15 39 ± 2,5

Всего 578

В основу исследования был положен принцип сравнения ОВГ - mixt с сарактеристиками «обучающих групп». В свою очередь, «обучающие группы» формировались по принципу последовательной селекции, что дало возможность «бежать ошибочных трактовок при анализе полученного материала.

Диагноз наркомания, алкоголизм ставился коллегиально, после консультации врача-наркоманолога. Помимо клинического наблюдения в стационаре с использованием общепринятых лабораторных и инструментальных методов обследования проведены специальные исследования, позволяющие оценить метаболические особенности паренхимы печени при изучаемой патологии. Пункционная биопсия печени проведена у 116 человек иглой Менгини

в модификации А.Ф. Блюгера и М.П. Синельниковой. Для гистологическог гистохимического исследований биопсийный материал обрабатывался соответствии с методическими рекомендациями Э.Г. Быкова (1978, 19 Материал для гистоэнзимологического анализа замораживался в петролей эфире при температуре жидкого азота и помещался в камеру криостата температуре -15° С. Материал для обзорной микроскопии фиксировало жидкости Карнуа, гликоген выявлялся в парафиновых срезах после фиксацик холоде -18° С в смеси Россмана. Для обзорной микроскопии срезы окрашив гематоксилином Караци-эозином, коллаген окрашивали гематоксилин пикрофуксином по Ван-Гизон. Часть биоптата, заключенная в блок печени кр[ и охлажденная при температуре жидкого азота, использовалась для получе стандартных криостатных срезов (рационализаторское предложение № 70Г 2.01.81г.). Криостатные срезы, предназначенные для исследования активнс дегидрогеназ, обрабатывали по методике, в основу которой были полож рекомендации Альтмана (1972). Перечень идентифицированных соединени гистохимических методик, использованных в настоящем исследовании, приве в таблице 2.

Табли:

Гистохимические реакции, использованные при исследовании паренхимы печени

№ Идентифицируемые вещества Способ гистохимической идентификации Литерату! ИСТОЧН1

1. Гликоген Шик-реакция А.Л.Шабад;

(1947)

Э.Г.Быков (

2. Сукцинатдегидрогеназа (СДГ) Инкубация в гельсре- Ф. Альтман

дах на основе ПВС, с (1971, 1972

добавлением нитро-СТ

3. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) -11 - -1 I -

4. Малатдегидрогеназа (МДГ)

5. Глютаматдегидрогеназа (ГДГ)

6. Алкогольдегидрогеназа (АД)

7. 3-глицеролфосфатдегидрогеназа (3-ГФДГ)

8. р- оксибутиратдегидрогеназа (р-ОБДГ)

9. Глкжозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6ФДГ)

Количественные исследования активности дегидрогеназ выполнены на теме « М икр отел с-4» (Э.Г.Быков, 1994), созданной методом печатного (тажа, и размещенной в «корзине» IBM-286. Полученные при :роденситометрии значения экстинций обрабатывались на IBM-386 в ОС по грамме STX (Э.Г.Быков, 1987, 1990), где определяли центральные моменты 1кции распределения - математическое ожидание, дисперсию, средне-дратическое отклонение, коэффициенты ассиметрии и эксцесса, коэффициент иации Пирсона, параметры распределения и (32 вместе с максимальным и <имальным значениями выборки. В качестве критерия схожести / различимости ользовался модифицированный критерий Вилкоксона по С.Р.Pao (1968) и 1ж.Кендалл, А.Стюарт (1973).

Определение маркеров вирусных гепатитов В, С, Д, А выполнялось "одом ИФА с использованием наборов НПО «Диагностические системы» ¡жний Новгород). Содержание иммунокомпетентных клеток и их субпопуляций оделяли с помощью реакции розеткообразования. Количество активных Т-лфоцитов определяли по методу M.FIorey , F.Peetcom (1976), Т-хелперы и Т-рессоры по S.Limatibul (1978), содержание auto-POK по Caraux (1979), гоцитарная активность по Д.Н. Маянский (1985), содержание сывороточных иуноглобулинов классов А, М, G по Mancini (1965). Оценка иммунного статуса ¡водилась путем сравнения показателей больных с возрастной нормой годами вариационной статистики.

Материалом для экспериментального исследования служили белые ¡породные крысы (30). В качестве наркотического вещества использовались 1аты кустарного производства (приготовленные с использованием ¡творителя N2 646 и уксусного ангидрида). Исследование печени крыс ¡водилось по той же программе, что и материала пункционных биопсий.

Для оценки стадии наркоманической зависимости использовались |терии, рекомендованные МЗ РФ (1996), степень поражения печени при согольной болезни и стадию алкоголизма определяли исходя из рекомендаций 3, тяжесть ОГВ определяли в соответствии с приказом № 408 МЗ СССР от 07.89 г.

Результаты исследования и их обсуждение I. Эпидемиологический анализ ситуации

Заболеваемость вирусными гепатитами в Воронеже в течение послед 10 лет колебалась от 82,3 до 141,1 на 100 тысяч населения. Эти колебани основном связаны с гепатитами А и Е, поэтому удельный вес парентералы гепатитов (В, С, Д) в совокупности тоже менялся от 24% до 39,: Заболеваемость ОГВ на протяжении последних 5 лет имеет четкую тенденци росту, в структуре заболеваемости ОГВ отмечается ежегодное увеличе удельного веса лиц молодого возраста.

Табли!.

Основные эпидемиологические показатели по ОГВ в г. Воронеже (1992 -1997 гг.)

№ Показатель/год 1992 1993 1994 1995 1996 199

1. Заболеваемость ОГВ на 100 т. чел. 20,3 21,5 24,5 30,1 37,0 38,

2. Удельный вес ОГВ 14,7 15,2 23,1 17,6 16,1 20,

3. Удельный вес ОГВ 15-19 лет 11,9 12,7 22,1 18,1 28,3 32,

4. Удельный вес ОГВ 20-29 лет 35,2 42,4 34,3 40,1 41,5 44,

Воронежская область в 1997 году вошла в десятку субъектов РФ, территории которых изъяты наибольшие объемы наркотиков и сырья для производства. На 1.01.98 г. на диспансерном учете в областном наркологичеа диспансере состояло 1259 больных наркоманией, на профилактическом учел 1403 так называемых «потребителей» наркотических средств. Ана многолетней динамики показывает четкую тенденцию к росту числа болы наркоманией.

Таблица 4

Болезненность наркоманией по Воронежской области за период 1987 - 1997 гг.

эды 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

элезнен-зсть 11,4 14,7 17,7 19,4 ^ 20,6 23,9 28,1 31,2 34,6 39,5 50,3

Таблица 5

Виды наркоманий на 1.01.98 г.

Вид наркомании Число лиц Процент

Опийная 1042 82,8

Эфедриновая 60 4,8

Гашишная 32 2,5

Барбитуровая 4 0,3

Полинаркомания 121 9,6

Всего 1259 100

По сравнению с предыдущими годами существенный рост отмечается в потреблении опиатов кустарного производства (с 1996 по 1997г. с 79,5% до 2,2%) и эфедрона (в 7 раз), число лиц, употребляющих героин и морфин в эвокупности, составляет не более 2%. Число женщин, состоящих на учете с иагнозом наркомания, составляет 9,7%. Средний возраст наркоманов элеблется от 15 до 37 лет (26±4,8). Анализ связи между длительностью нутривенного употребления наркотиков и обнаружением НВэАд показал, что в )уппе лиц, стоящих на учете с диагнозом наркомания, НВзАд обнаружен у 14%, в >уппе профилактического учета - у 3,1% (в среднем в популяции 1,89%).

Сохраняется тревожная ситуация по алкоголизму. На 1.01.98г. в аркологических учреждениях города и области общее число зарегистрированных ольных алкоголизмом составило 40970 или 1638,3 на 100 тысяч населения (по Ф - 1648,0). Известно, что наиболее объективную информацию дает зболеваемость алкогольными психозами, требующими стационарного лечения.

Таблш.

Число больных, пролеченных в стационаре с алкогольным психозом

Год Абсолютное число На 100 тыс. населен

1993 1283 51,8

1995 2337 93,5

1997 1728 69,1

По сравнению с 1993 годом отмечается рост алкогольных психозов и в же время снижение относительно 1995 года. Однако здесь нет противоречия, именно за последние пять лет значительно выросла сеть частных медицине учреждений, которые занимаются исключительно купированием абстинентн синдрома, что существенно занижает цифры официальной статистики. Ана. связи между длительностью алкоголизации и обнаружением НВэАд показал, чт алкоголиков в возрасте 20-45 лет НВэАд обнаружен у 2,8% в возрасте 46-60 л( у 4,5% (Ри < 0,05 ).

По данным городской инфекционной больницы существенно увеличил' число случаев ОГВ у наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно.

Таблиц

Динамика роста числа больных ОГВ в/в наркоманов

Год 1992 1993 1994 1995 1996 19!

Общее число 21 37 65 94 124 16

ОГВ + ОН 21 35 60 89 100 13

ОГВ + ЭН - 2 5 5 24 3(

Достоверно больше, за период с 1992 по 1997г., стало больных С средней тяжести. В совокупности процент тяжелых и среднетяжелых форм С вырос за последние 5 лет с 46,3% до 67,1% (Ри < 0,05 ). Летальность от ОГ1 внутривенных наркоманов составила 50% от общего числа умерших за тот период.

Поскольку проблема парентеральных гепатитов, наркомании и ВИЧ-фекции пересекаются и пока имеют тенденцию только к росту, то уже в ижайшем будущем мы столкнемся с новой проблемой mixt (ВГ + Н + ВИЧ), что лает, на наш взгляд, настоящее исследование весьма приоритетным.

II. «Обучающие группы»

а. Группа контроля (интактная печень)

Из группы доноров (124 человека), у которых впервые на станции реливания крови был обнаружен HBsAg, путем последовательной селекции 1ли отобраны 8 человек, которые максимально соответствовали едъявляемым к «норме» требованиям. Выделение «острого» здорового жительства сводилось к последовательному исключению лиц, у которых ¡являлись признаки поражения печени или заболевания, которые могли влиять i функциональное состояние печени. Последовательность, с которой юводилось исключение лиц, не соответствующих требованиям «идеальной здели»:

1.Лица, у которых HBsAg был обнаружен повторно или любые другие маркеры ВГ (В, С, Д, А).

2. Имеющие сопутствующие заболевания.

3. Имеющие клинические признаки поражения печени.

4. Имеющие биохимические признаки поражения печени.

5. Имеющие морфологические признаки поражения печени, выявленные при анализе материала пункционных биопсий.

Морфологические характеристики ткани печени контрольной группы не лели признаков патологических изменений, не обнаружено также выраженных едивидуальных различий. Гликоген в цитоплазме гепатоцитов распределен 'носительно равномерно, представлен в виде мелких Шик-позитивных гранул, з протяжении портальная триада - центральная вена отсутствует выраженный адиент содержания полисахарида, не определяется существенных различий эжду дольками, как по содержанию, так и по распределению полисахарида.

Судя по полученным данным, для паренхимы печени группы «контроля» )рактерно специфическое соотношение дегидрогеназ-маркеров отдельных

видов метаболизма (рис.1). Наиболее высокими значениями отличаютс активность ферментов гликолиза (3-ФГДГ и ЛДГ), а также маркер пентозофосфатного пути утилизации глюкозы (Г-6ФДГ) и первичного окислени липидов (р-ОБДГ). Уровень активности ферментов окисления промежуточны продуктов в цикле Кребса (СДГ и МДГ) и маркера обмена аминокислот (ГДГ более низкий. Средняя активность отмечается таюке у АДГ. Топохимически анализ выявил равномерное распределение уровня активности для СДГ, МДГ ЛДГ, в остальных случаях более высокая активность дегидрогеназ характерна дл: гепатоцитов центральных зон.

6. Группа больных с «чистым» ОГВ

Всего под наблюдением находилось 78 больных ОГВ. Во всех случая: диагноз подтвержден серологически. Клинических и анамнестических данных свидетельствующих об алкоголизации и наркомании, не выявлено. Длительное™ преджелтушного периода колебалась от 3 до 25 дней, в среднем 8,4 + 0,2 дня Средняя продолжительность желтушного периода составила 26 ±1,1 дня. Легкое течение имело место у 29 больных (37%), среднетяжелое - у 45 (58%) и тяжелое • у 4 (5%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 27,7 ± 1,3 дня. Пункционная биопсия печени проведена у 15 больных ОГВ средней тяжести в разгаре желтушного периода.

Морфологическое исследование биопсийного материала выявилс следующие закономерности: очаговый некроз, белковую (зернистую), а также «балонную» дистрофию гепатоцитов, с формирозанием крупных вакуолей, оттесняющих ядро под плазмолемму. Степень развития и распространения дистрофии гепатоцитов колеблется в довольно широких пределах. Некрозы отмечаются преимущественно в центролобулярной зоне. Отмечается отек паренхимы. с дискомплексацией печеночных балок, пролиферация клеток Купфера, лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов и паренхимы печени. Стромальные элементы также претерпевают существенные изменения, которые связаны с дезорганизацией и изменением тинкториальных характеристик волокон. В пучках коллагена, в пределах зоны портальных триад, формируются фокусы пикринофилии, что указывает на дистрофические изменения коллагеновых волокон, увеличивается их фуксинофилия.

На фоне сохранения высокого общего содержания гликогена, в цитоплазме гепатоцитов определяются хаотично распределенные резко Шик-позитивные крупногранулярные или комковатые образования, что связано с формированием гликосом - мембраноограниченных комплексов белок - полисахарид. При сопоставлении картин и топографии дистрофических изменений с картинами накопления полисахарида определяется их тождественность. Последнее позволяет считать, что при ОГВ формируется специфический гликогеноз, отражающий патологические изменения баланса процессов гликогенолиз-неогликогенез.

Микроденситометрич«5ское исследование дегидрогеназ выявило достоверное снижение уровня активности практически всех ферментов по сравнению с контрольной группой, за исключением маркера обмена аминокислот (ГДГ). Значительно повысилась гетерогенность в уровне активности дегидрогеназ, как между отдельными гепатоцитами, так и между печеночными дольками.

Сопоставляя полученные данные в их количественном отражении, можно сделать заключение об изменении метаболического профиля паренхимы печени у больных ОГВ. Новая структура метаболизма отличается общей низкой активностью дегидрогеназ (рис. 1). Эта картина не может быть объяснена только как иллюстрирующая копменсаторно-адаптивные процессы в печени больных ОГВ. Существенное значение при этом имеет уровень дистрофических изменений паренхимы и его индивидуальные вариации а зависимости от особенностей клинического течения заболевания и его стадии.

в. Группа больных, страдающих наркоманией

В «обучающую группу» больных наркоманией вошли 113 человек, с установленным диагнозом Опийная наркомания - 88, Эфедриновая наркомания - 25.

Пациенты с диагнозом ОН-1, мужчины в возрасте от 15 до 18 лет (11 человек), все употребляли опиаты кустарного производства (ОКП) внутривенно. Длительность употребления от 3 до 12 месяцев. Доза ОКП на один прием 1-2 мл, частота 1-2 раза в неделю. Во всех наблюдениях отмечалась сформировавшаяся психическая зависимость без компульсивного компонента. Признаков абстиненции во всех наблюдениях не отмечалось. При объективном обследовании у 9 из 11 выявлена гепатомегалия (подтверждена УЗИ).

Биохимические показатели а пределах нормы. Все пациенты обследованы маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, Д). В одном случае обнаружен КВвАд, в Д! анти-НС\/.

Диагноз ОН-Н установлен у 77 пациентов (мужчины в возрасте от 15 до лет), которые получали лечение по поводу абстинентного синдрома | стационарное, 38 амбулаторное). Во всех наблюдениях употребление О регулярное (1-2 раза в сутки), доза 1-3 мл на прием, длительность наркотизаь от 1 до 5 лет. При объективном обследовании гепатомегалия выявлена у 9( пациентов, спленомегалия - у 40%, НВэАд обнаружен у 6 %, анти-НСУ - у 18 НВвАд + анти-НС\/ - у 5,1%. Анализ абстинентного синдрома позволил выявк-ряд особенностей как в клиническом, так и в лабораторном аспек Лихорадочная реакция (от 37,1 до 38°С) отмечалась у 75% больнь диспепсические расстройства в 1 и 2 стадии абстинентного синдрома - у 4' (тошнота, рвота, диарея). Лейкоцитоз (выше 8,0*109/л) отмечен у 53 нейтрофиллез - у 48%, повышение уровня глюкозы (от 7 до 13,2 м/л) - у 3! больных. Отличались показатели иммунограммы у ОН-1 и ОН-П. В группе ОН относительно группы контроля, достоверно выше количество лимфоцит (34,1 + 1,7% и 27,4± 1,6%), Т-хелперов (51 ±3,4% и 44±3,1%), фагоцитарь активность мононуклеаров (80,1 + 3,9 и 71,8±3,1). В группе ОН-И на фс повышения Т-хелперов (59 + 4,1% и 44 + 3,1%), Т-лимфоцитов активных (51+3/ и 27±2,2%), О-РОК (16± 1,4% и 4,2±0,4%) отмечено резкое угнетение сулрессоров (7,1 +0,9% и 20,5+ 1,6%), (З-лимфоцитов (13,1 ±1,1% и 17,3± 1,3 % фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови (60,1+4,1% 71,8± 3,1%).

Пункционная биопсия печени проведена у 10 больных с отрицательны маркерами ВГ, через 5-7 дней после купирования абстинентного синдрои Морфологическое исследование биопсийного материала выявило следуюш закономерности: балочная организация паренхимы изменена незначителы умеренное расширение пространств Диссе, пролиферация клеток Купфе; Цитоплазма гепатоцитов эозинофильна, отмечается дистрофия мелкозерниста! вакуольная части гепатоцитов. Умеренно выражен фиброз, расшире портальные тракты, в ряде наблюдений пучки коллагена проникают в паренхи дольки. Коллаген фуксинофилен, волокна слабо извиты. Инфильтра

федставлены лимфогистиоцитарными элементами топографически связанными с тортальными трактами, реже формируют ограниченные скопления округлой £ормы внутри дольки. Содержание гликогена гепатоцитами резко снижено. <арактерно наличие высокой гетерогенности по уровню накопления толисахарида. Внутридольковая топохимия может быть оценена как «беспорядочное распределение». Практически отсутствует мелкодисперсный Пик-позитивный материал, преобладают глыбчатые, аморфные массы. Иикроденситометрический анализ активности дегидрогеназ указывает на резкое хижение (практически в 2 раза) активности ферментов гликолиза (3-ФГДГ и 1ДГ). ПФШ (Г-6ФДГ) и первичного окисления липидов ((З-ОБДГ). В меньшей :тепени падает активность маркера окисления этанола (АДГ). Практически не чзменена активность ферментов цикла Кребса (СДГ и МДГ), повышена активность ларкера обмена аминокислот (ГДГ), но это сопровождается высоким коэффициентом вариации Пирсона (35,5%).

Сопоставляя полученные данные (контроль, ОГВ и ОН-П) можно сделать зывод о специфическом изменении метаболического профиля паренхимы печени 1ри опийной наркомании, свидетельствующем об адаптивном процессе в такой зысокоспециализированной клетке как гепатоцит, и выражающемся в изменении <ак активности отдельных ферментов, так и кооперации между отдельными путями метаболизма.

Пациенты с диагнозом ЭН-1!, мужчины в возрасте от 17 до 27 лет, средний возраст 22±1,7 года (25 человек), все употребляли наркотик кустарного производства (КМп04, уксусная кислота). Длительность наркотизации от 6 месяцев до 3 лет. Дозировка колебалась от 5 до 30 мл в сутки. Вирусный гепатит и другие заболевания печени все больные отрицали, алкоголь никто из ЭН не употреблял. При объективном обследовании гепатомегалия выявлена у 71%, спленомегалия у 33% пациентов. При обследовании на маркеры вирусных гепатитов А, В, С, Д - НВэАд обнаружен у двух, анти-НС\/ у одного, НВзАд + анти-НС\/ - у одного пациента. При лабораторном обследовании отклонений от нормы не выявлено. Пункционная биопсия проведена у пациентов с отрицательными маркерами с последующим морфологическим и гистохимическим анализом.

Морфологическое исследование биопсийного материала выявило следующие закономерности: выражен отек паренхимы, пространства Диссе

расширены, отмечается стертость балочного и долькового рисунка. Выражена пролиферация клеток Купфера. Цитоплазма гепатоцитов эозинофильна, отмечается мелкозернистая и вакуольная дистрофия части клеток. Фибротизация стромы минимальная. Инфильтрация представлена редкими мелкими очажками лимфоидных клеток. Содержание гликогена высокое, гетерогенность накопления Шик-позитивного материала незначительна. В цитоплазме присутствует каи мелкозернистый материал, так и небольшие круглые гранулы. Внутридольковая топохимия полисахарида может быть расценена как "равномерное распределение". Микроденситометрический анализ активности д'егидрогеназ указывает на значительное повышение активности СДГ, АДГ и ГДГ на фоне снижения активности гликолиза, преимущественно 3-ФГДГ. Активность ферментов ПФШ и первичного р-окисления липидов не отличается от "контроля". При топохимическом анализе выявлено увеличение активности ферментов пс направлению триада - центральная вена.

г. Группа больных с алкогольной болезнью

Всего под наблюдением находилось 78 человек с диагнозом хронический алкоголизм, из них хронический алкогольный гепатит (ХАЛГ) диагносцирован у 10 острый алкогольный гепатит (ОАГ) на фоне ХАЛГ - у 55 и алкогольный цирро; печени (АЦП) у 13.

Больные ХАЛГ находились на стационарном лечении в наркологического отделении с диагнозом хронический алкоголизм-П. Диагноз установлен нг основании длительного злоупотребления алкоголем (от 5 до 25 лет), наличи; похмельного синдрома, признаков социальной дезадаптации. Все больные е анамнезе ВГ и другие заболевания печени отрицали, жалоб, характерных дл; патологии печени не предъявляли. При клиническом обследовании у все) .больных этой группы выявлено увеличение и уплотнение печени телеангиэктазии. Биохимические показатели в пределах нормы, маркеры ВГ (А, В С, Д) - отрицательные'. Морфологическое исследование материала пункционны) биопсий в группе больных ХАЛГ выявило жировую и белковую дистрофик гепатоцитов, избыточный фиброз портальных трактов и паренхимы печени бе: формирования «ложных долек», лимфогистиоцитарную инфильтрацик портальных трактов с примесью единичных гранулоцитов. Общее содержание

гликогена в препаратах этой группы высокое, Шик-позитивный материал представлен глыбчатыми аморфными массами, практически редуцирован мелкодисперсный материал, характерный для неповрежденной печени.

Больные с ОАГ на фоне ХАЛГ поступали в инфекционную, больницу с подозрениями на ОВГ, диагноз которого был в последующем снят. Все больные этой группы на протяжении длительного времени злоупотребляли алкоголем, средняя продолжительность алкоголизации составила 15,2 ±2 года. Появлению желтухи во всех наблюдениях предшествовал алкогольный эксцесс. Диагноз хронический алкоголизм - II устанавливался после консультации психиатра. Все больные в анамнезе ВГ и другие заболевания печени отрицали. При клиническом обследовании гепатомегалия выявлена в 96% наблюдений. Длительность преджелтушного периода колебалась от 2 до 8 дней (3,4+1,1). Средняя продолжительность желтушного периода составила 15,5±3 дня, средняя продолжительность пребывания в стационаре 23,8± 1,5 дня. Легкое течение ОАГ отмечено у 31 (56%), среднетяжелое - у 22 (40%), тяжелое - у 2 (4%) больных. Маркеры ВГ (А, В, С, Д) - не обнаружены.

Морфологическое исследование в группе больных с ОАГ на фоне ХАЛГ выявило очаговый некроз гепатоцитов, жировую и белковую дистрофию, в трех наблюдениях обнаружены тельца Маллори, фиброз стромы без нарушения архитектоники дольки, инфильтрацию зоны портальных трактов и паренхимы лимфогистиоцитарными клетками со значительной примесью гранулоцитов. Содержание гликогена высокое, по сравнению с таковым при ХАЛГ отмечается большая гетерогенность по уровню накопления полисахарида, а также появление участков без гликогенсодержащих гепатоцитов, топографически связанных с зонами некрозов.

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ выявил в пределах «классической» геченочной дольки две популяции гепатоцитов с различным метаболизмом: основную массу гепатоцитов и группу клеток, топографически связанную с зоной портального тракта и волокнами коллагена, проникающими в дольку. Для основной массы гепатоцитов характерно выраженное изменение метаболических профилей, причем без достоверных различий при ХАЛГ и ОАГ на фоне ХАЛГ. Отмечено повышение активности дегидрогеназ гликолиза (в большей степени ЛДГ), ПФШ (Г-6ФДГ), р-ОБДГ и

ключевого фермента метаболизма этанола (АДГ). Активность ферментов ци Кребса и обмена аминокислот (ГДГ) существенно не меняется по отношени! норме (рис.1). Для гелатоцигов, контактирующих с волокнами коллагена зависимости от степени фиброза их число меняется от 5 до 10 % от оби массы), характерна высокая активность МДГ и ГДГ. Для дегидрогеназ гликолиз ПФШ характерно снижение активности, в ряду 3-ФГДГ, ЛДГ, Г-6ФДГ. ; особенности несколько маскируются изменениями, связанными с дистрофие! особенно с формированием зон некрозов гепатоцитов.

Больные с АЦП находились на стационарном лечении в наркологичеа отделении с диагнозом хронический алкоголизм-П. Диагноз алкоголи: установлен на основании длительного злоупотребления алкоголем (от 10 до лет), наличия абстинентного синдрома, снижения толерантности к алкого. признаков социальной дезадаптации. При анализе амбулаторных исто| болезни у 10 отмечена гепатомегалия, в 7 случаях ставился диагноз хроничес гепатит, в 3 - цирроз печени. Неоднократное амбулаторное обследование маркеры ВГ с отрицательным результатом. При объективном обследова! увеличение и уплотнение печени отмечено у всех больных, увеличение селезе - у 7. При лабораторном обследовании снижение уровня общего белка и фрак: альбуминов выявлено у 9 больных, в 2 случаях был повышен уровень билируб до 32 мкм/л за счет свободной фракции. Маркеры ВГ (А, В, С, Д) - не обнаруже Всем больным проведена пункционная биопсия печени. В 10 случаях метод; светооптической микроскопии подтвержден диагноз АЦП (обнаружение «лож| долек») с последующим гистохимическим анализом материала пункцион! биопсий.

В исследованном материале наиболее выражены явления пролифера волокнистых элементов интерстиция. Резко расширены портальные траь грубые волокна коллагена проникают в паренхиму дольки, соединя; формируют «ложные дольки». Пучки коллагена утолщены, интенси фуксинофильны. Дистрофические изменения в основном предстает накоплением липидов с формированием «перстневидных» гепатоци" Клеточная инфильтрация выражена умеренно, инфильтраты в основ! лимфогистиоцитарные с единичными гранулоцитами, топографически связан портальными трактами. Характерна выраженная гетерогенность по уро!

накопления гликогена, в цитоплазме в основном представлены глыбчатые, аморфные массы, резко Шик-позитивные.

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ указывает на тотальное снижение активности всех исследуемых ферментов (рис.1), за исключением ГДГ, но и то при высоком коэффициенте вариации Пирсона (31,1 %). Стирается разделение гепатоцитов на две различные по метаболическим характеристикам популяции. В большей степени снижена активность ферментов гликолиза (ЛДГ и 3-ФГДГ), ПФШ (Г-6ФДГ) и первичного окисления липидов (Р-ОБДГ), в меньшей - цикла Кребса (СДГ и МДГ) и окисления этанола (АДГ). При топохимическом анализе не выявлено четкого градиента активности на протяжении центральная вена - триада.

III. Сочетанные поражения печени

а. Острый вирусный гепатит В на фоне опийной наркомании -1

Сочетанное поражение (ОГВ + OH-I) установлено у 46 мужчин, средний возраст 20± 1,8 года. Во всех случаях диагноз ОГВ подтвержден серологически, диагноз OH-I устанавливался после консультации врача-наркоманолога. Все больные этой группы употребляли опиаты кустарного производства (ОКП), приготовленные с использованием растворителя № 646 и уксусного ангидрида.

Длительность преджелтушного периода составила в среднем 3,4 ±1,2 дня. Диспепсический вариант отмечен у 43%, артралгический - у 31%, и смешанный - у. 24% больных. Все больные прекратили употребление наркотиков с наступлением преджелтушного периода. Циклическое течение ОГВ отмечено у 93% пациентов. Легкое течение зарегистрировано у 5 %, среднетяжелое - у 31%, и тяжелое у 64% больных.

Средняя продолжительность пребывания в стационаре 38 ± 4,7 дня. В трех случаях наблюдался рецидив (через 3-5 месяцев), причем рецидив протекал тяжелее, чем острый процзсс.

Морфологическое исследование биопсийного материала выявило следующие закономерности: очаговый некроз гепатоцитов центролобулярной зоны, выраженная «балонная» дистрофия, отсутствие жировой дистрофии. Во всех микропрепаратах отмечен выраженный отек, лимфогистиоцитарная ин-

0,06, 6 I 0.«

* I

§ с

6 I 0.02

ЗФГДГ лдг

Наименование дегидрогеназ

ОГВ

000

0,06 0.04 0,02

Ши

ЭФГДГ лдг Наименование дегидрогеназ

ОН

ГВФГД 8-05ДГ АДГ

I

ЗФГДГ лдг

Наименование дегидрогеназ

ГвфГД В-ОБДГ АДГ

СДГ ГДГ МДГ

3®ГДГ ЛДГ

гавгд В-СБПГ АДГ

0,06 | | О'04 6 £ 0,02

0,06,

| £ 0,021 < ™

Наименование дегидрогеназ ХАЛ Г

СДГ ГДГ МДГ

Л ш, О

ЗФГДГ АДГ

Наименование дегидрогеназ

АЦП

Г8ФГД 8-ОбДГ АДГ

1 1?

р 1 •ш

л

СДГ ГДГ МДГ

ЗФГДГ ЛДГ ГВФГД

Наименование дегидрогеназ

Рис. 1. Метаболические профили паренхимы печени "обучающих групп"

льтрация портальных трактов с проникновением инфильтратов в паренхиму, дриклеточный холестаз. Довольно существенны и однородны изменения герстиция: портальные тракты расширены, пучки коллагена фуксинофильны, эникают в паренхиму. Содержание Шик-позитивного материала снижено, ражена гетерогенность гепатоцитов по уровню накопления гликогена, в гоплазме полисахарид в виде мелких гранул часто смещен к васкулярному пюсу.

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ выявил эдующие особенности: относительно фонового состояния (ОН) снижена ■ивность ферментов цикла Кребса (СДГ, МДГ), гликолиза (3-ФГДГ), практически изменена активность ГДГ и АДГ, повышена активность ПФШ (Г-6ФДГ) и эвичного окисления липидов (ß-ОБДГ). При сравнении с «чистым» ОГВ видно, э активность метаболических путей выше при сочетанном поражении, при <ранении кооперации путей окисления глюкозы: цикл Кребса - ПФШ - гликолиз 1С. 2).

б. Острый вирусный гепатит В на фоне опийной наркомании-И

Сочетанное поражение (ОГВ + OH-U) установлено у 58 мужчин, средний зраст 25±3,3 года. Во всех случаях диагноз ОГВ подтвержден серологически, агноз ОН-И устанавливался после консультации врача-наркоманолога. Все льные этой группы употребляли опиаты кустарного производства.

Длительность преджелтушного периода составила в среднем 6,8± 1,4 дня. спепсический вариант отмечен у 61%, артралгический, гриппоподобный и ешанный встречались с одинаковой частотой. Продолжали употребление ркотика, но в меньшей дозировке, 78% пациентов. Легкое течение регистирировано у 61%, среднетяжелое у 30%, и тяжелое у 9% больных.

Характерной особенностью, которая создавала трудности в оценке степени жести ОГВ, являлось наслоение клиники абстинентного синдрома (в случаях екращения приема наркотика). После купирования абстиненции клинические и бораторные показатели не отличались от показателей основной группы льных. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила ± 3,7 дня. В ряде случаев больные уходили из стационара с желтухой, вышенными цифрами АЛАТ. Диспансерное наблюдение, за редким

исключением, было невозможным- из-за отсутствия установки на необходимое лечения.

Морфологическое исследование биопсийного материала выявш следующие закономерности: некроз гелатоцитов выявляется редко, нос,1 центролобулярный характер, дистрофия «балонная», дискомплексащ гелатоцитов, расширение пространств Диссе, стаз в центральных и портальнь венах. Воспалительная инфильтрация ограничена зоной портальных трактов, составе инфильтрата встречаются единичные нейтрофилы и эозинофил Фиброз стромы выражен, расширены портальные тракты, пучки коллаге! проникают в дольки, фуксинофилия их неравномерна. Шик-позитивный матери; в виде грубых аморфных включений. Отмечается гетерогенность в содержаж полисахарида между смежными гепатоцитами, без градиента на протяжен! центральная вена - триада. >

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеноз выяв! следующие особенности: угнетение активности фэрментов цикла Кребса (С/1 МДГ) при сохранении активности ГДГ, относительно фонового состоянк Стимуляция активности ферментов, относительно ОН-И, выявлена для маркер гликолиза и ПФШ. Достоверных изменений активности маркера первично окисления лилидов (р-ОБДГ), окисления этанола (АДГ) не отмечено, в то ; время активность этих ферментов ниже, чем при «чистом» ОГВ (рис.2).

в. Острый вирусный гепатит В на фоне эфедриновой наркомании

Сочетанное поражение (ОГВ + ЭН-11) установлено у 19 мужчин, средн возраст 22 ±2,4 года. Во всех случаях диагноз ОГЗ подтвержден серологичес) диагноз ЭН-П устанавливался после консультации врача-наркоманолога. В больные этой группы употребляли наркотик кустарного производст: приготовленный с использованием КМп04 и уксусной кислоты.

Длительность преджелтушного периода составила в среднем 5,1 ± 1,7 д| Диспепсический вариант отмечен у 42%, артралгический - у 42% и смешанный 16% больных. Все пациенты прекратили употребление наркотика с наступлени преджелтушного периода. Во всех наблюдениях отмечено циклическое течение 31% - холестатический вариант. Легкое течение зарегистрировано у 21

:реднетяжелое - у 58%, тяжелое - у 21% больных. Средняя продолжительность |ребывания в стационаре составила 32,3 ±4,4 дня.

Морфологический анализ материала пункционных биопсий позволил ¡ыявить ряд специфических признаков. Уже при обзорной микроскопии видно ¡реобладание отека паренхимы и выраженной клеточной инфильтрации на фоне лабой реакции стромальных элементов. Очаговый некроз гепатоцитов включительно в центролобулярной зоне. Дистрофические изменения эпатоцитов носят преимущественно характер «балонной» дистрофии. 1нфильтрация лимфогистиоцитарная с примесью единичных гранулоцитов. [олестаз во всех микропретаратах внутриклеточный. Интегральное содержание пикогена высокое, очень высока гетерогенность Шик-позитивного материала 1ежду соседними гепатоцитами. Отмечается преобладание грубого аморфного 11ик-позитивного материала над мелкими гранулами.

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ выявил ледующие особенности: из дегидрогеназ цикла Кребса существенное снижение ¡ктивности отмечено толькэ для СДГ, активность МДГ сохраняется на уровне зонового состояния (ЭН). Аналогичная закономерность наблюдалась и для эерментов гликолиза - существенное снижение активности ЛДГ при сохранении ¡ктивности 3-ФГДГ. Активность ключевого фермента ПФШ (Г-6ФДГ) и маркера бмена аминокислот (ГДГ) заметно повышена. Зафиксировано умеренное нижение активности ферментов первичного окисления липидов ((3-ОБДГ) и кисления этанола (АДГ)- Если сравнить активность дегидрогеназ с группой чистый» ОГВ, то активность дегидрогеназ цикла трикарбоновых кислот и ентозофосфатного шунта существенно выше в группе ОГВ + ЭН (рис. 2).

г. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического алкогольного епатита

Сочетанное поражение (ОГВ + ХАЛГ) установлено у 36 мужчин, средний озраст 38 ± 1,2 года. Во всех случаях диагноз ОГВ подтвержден серологически, иагноз хронический алкоголизм устанавливался после консультации врача-аркоманолога, диагноз хронический гепатит - после проведения биопсии печени, [лительность предшествующей алкоголизации составила в среднем 16,1 ±1,2 эда. Длительность преджелтушного периода колебалась от 3 до 20 дней, в

среднем 7,9 ± 0,5 дня. Диспепсический вариант отмечен у 48%, артралгически 35%, смешанный - у 17% больных. Продолжали прием алкоголя в прежних доз преджелтушном периоде 18 человек, в меньших - 10, остальные прекрат прием алкоголя из-за плохого самочувствия. Характерной особенное свойственной всем вариантам преджелтушного периода, у болы продолжающих прием алкоголя, явилось нарушение формулы сна, дисфо выраженные вегетативные расстройства. Средняя продолжительн* пребывания в стационаре 32,4+ 1,4 дня.

Морфологическое исследование биопсийного материала выяе следующие закономерности: очаговый некроз (иногда нескольких гепатоцита центролобулярной зоне, отек паренхимы, внутриклеточный холес преимущественно белковую (зернистую) дистрофию ' гепатоци лимфогистиоцитарную инфильтрацию портальных трактов с приме нейтрофилов, фиброз портальных трактов и паренхимы без наруше архитектоники дольки, очаговую пикринофилию коллагена, в 40% ми препаратов обнаружены тельца Маллори. Содержание гликогена высокое, I позитивный материал представлен, в основном, в виде агломератов, -ч смещенных к васкулярному полюсу. Внутридольковое распредел« полисахарида практически равномерное, гетерогенность смежных гепатоц невысока.'

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ вы; следующие особенности: в основной популяции гепатоцитов снижена активн ферментов (рис.2) по сравнению с контролем при наиболее существеь снижении маркеров гликолиза (3-ФГДГ и ЛДГ) и цикла Кребса (СДГ, № Аналогичная ситуация прослеживается для ПФШ (Г-6ФДГ) и первич окисления липидов (р-ОБДГ), здесь же отмечен наиболее высокий коэффиц: вариации Пирсона (40,7 и 26,6). Активность фермента окисления этанола (/ выше, чем при «чистом» ОГВ и практически не отличается от контроля при ни коэффициенте вариации (п). При анализе материала можно выделить гр гепатоцитов (5-7%), непосредственно контактирующих с волокнами коллаг Уже при обзорной микроскопии заметно различие в метаболизме этих клет основной массы гепатоцитов. По метаболическим профилям кж

■^актирующие с волокнами коллагена, близки к метаболическим профилям при ЛГ.

д. Острый вирусный гепатит В на фоне алкогольного цирроза печени

Сочетанное поражение (ОГВ + АЦП) установлено у 15 мужчин, средний ¡раст 38 ±2,2 года. Во всех случаях диагноз ОГВ подтвержден серологически, агноз хронический алкоголизм устанавливался после консультации врача-зкоманолога, диагноз цирроз печени - после проведения биопсии печени, ительность предшествующей алкоголизации составила в среднем 21 ± 3,4 года, стельность преджелтушного периода колебалась от 3 до 6 дней, в среднем ±1,1 день. Диспепсический вариант отмечен у 40%, смешанный у 60% чьных. Принимать алкоголь в прежних дозах в преджелтушном периоде ¡должали 10 человек, остальные уменьшили дозировку, полностью прием никто прекратил. Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 3± 4,5 дня.

Морфологическое исследование биопсийного материала выявило ¡дующие закономерности: выраженная фибротизация стромальных элементов эормированием «ложных долек» сочетается с признаками острого процесса, эактерно формирование зон очагового некроза в центролобулярных отделах 1ьки, дистрофические изменения гепатоцитов носят характер зернистой и ропической дистрофии, отсутствует характерная для фонового состояния эовая дистрофия. Состав инфильтратов лимфогистиоцитарный с примесью ¡трофилов. Постоянно отмечается внутриклеточный холестаз. В трех ¡людениях обнаружены тельца Маллори. Интегральное содержание гликогена ¡жено, гетерогенность высокая, в цитоплазме определяются преимущественно пные резко Шик-позитивные массы.

Микроденситометрический анализ активности дегидрогеназ выявил дующие особенности: стираются различия между двумя популяциями атоцитов (выявленные при ХАЛГ). Главной особенностью метаболизма енхимы печени является резкое снижение активности практически всех эментов (рис.2). Только активность СДГ оставалась на уровне группы троля, а также второй фермент цикла Кребса - МДГ дает умеренное снижение ивности (практически как в группе «чистый» ОГВ). Активность остальных

дегидрогеназ снижена в 2-3 раза относительно контроля, причем наиболе существенно снижение основного фермента окисления этанола (АДГ).

IV. Особенности абстинентного синдрома у опийных наркоманов острым вирусным гепатитом В

Проведен сравнительный анализ течения АС у опийных наркомано находящихся на амбулаторном лечении в Областном наркологическо диспансере (21 человек) и получающих «традиционую» терапию (гемоде полиглюкин в/в, трамал, реланиум, витамины В1, Вб в/м) и опийных наркоманов ОГВ (28 человек), находящихся на стационарном лечении в инфекционнс больнице и получающих также «традиционную» для ОГВ терапию (гемодез, 5' глюкоза в/в, симптоматические средства). Группы сопоставимы по полу, возраст сопутствующим заболеваниям. Оценка АС проводилась с использование общепринятых в наркологии критериев (фазность АС, структура АС соматовегетативный, болевой, сомнический, психопатологический компоненты Учитывая, что ряд признаков является общим как для АС, так и для ОП основная информативная нагрузка ложилась на маркерные для АС синдромы.

Таблица

Сравнительная характеристика длительности компонентов абстинентного синдрома (в днях) у больных ОГВ + ОН-И и ОН-И

№ Компоненты ОГВ + ОН-И ОН-Н Ри :

абстинентного синдрома (п = 28) (п = 21)

(в днях) М±т М + т

1. ' Соматовегетативный 4,8 ± 1,4 6,1 ± 1,4 -

2. Болевой 5,6 ± 1,2 7,4 ± 2,1 0,0£

3. Сомнический 5,2 ± 1,3 5,8 ± 0,9 ' -

4. Психопатологический 4,9 ± 1,7 8,2 ± 2,1 0,0£

ОГВ + он«

Наименование дегидрогеназ

ОГВ + ЭНи

0,05,

ОГВ + ХАЛГ

0,06.

Рис. 2. Метаболические профили паренхимы печени "сочетанных поражений"

Таблиц

Сравнительная характеристика длительности компонентов абстинентно синдрома (в днях) у больных ОГВ + ОН-И , получавших «базис»-терапию и «базис»-терапию + ГИС

№ Компоненты абстинентного синдрома (в днях) ОГВ + ОН-И (п=18) «базис»-терапия ОН-И (п = 10) «базис»-терапия + ГИС Р1

М±т М±т

1. Соматовегетативный 4,8 ± 1,4 2,8 ± 0,9 0,1

2. Болевой 5,6 ± 1,2 2,7 ± 1,1 0,'

3. Сомнический 5,2 ± 1,3 4,8 ± 1,5

4. Психопатологический 4,9 ± 1,7 2,2 ± 1,1 0;

При общей тенденции к укорочению всех четырех составляющих в гру ОН + ОГВ достоверно меньше длятся соматовегетативный и психопатологичес синдромы, в 86% наблюдений отсутствует классическая стадийность в течеь чаще АС имеет абортивный характер и ограничивается I и II фазой.

V. Оценка эффективности лечения абстинентного синдрома у опийн наркоманов с острым вирусным гепатитом В

На основании клинических, биохимических и гистохимических данн полученных при изучении характеристик у больных с «чистым» ОГВ, опиш наркоманов и ОГВ+ОН, была сформулирована гипотеза о возможно метаболической коррекции АС с помощью увеличения внутриклеточн содержания глюкозы. Для этого использовалась глюкозо-инсулиновая смесь (Г1 с «избыточным» содержанием инсулина (400 мл 10% глюкозы - 24 ЕД инсулж которая вводилась медленно, внутривенно (30 капель в минуту), в слу появления симптомов гипогликемии (мышечная дрожь, тахикардия, потливо! гиперемия лица) введение ГИС прекращалось и вводился раствор 10% глюке Для доказательства выдвинутого предположения больные с диагно:

)ГВ+ОН_П, по случайному признаку, были разбиты на две группы. Больные сновной группы (10 человек) получали «базис»-терапию + ГИС, больные онтрольной группы (18 человек) получали только «базис»-тералию. Результаты ечения АС в обеих группах оценивались с позиций, указанных выше, ¡олученные данные по сравнительной эффективности лечения АС у больных )ГВ + ОН-П приведены в таблице 9.

На фоне лечения ГИС во всех наблюдениях зарегистрированы легкие имптомы гипоглипемии (в 70% случаев), самостоятельно исчезавшие в течение 0 минут без коррекции глюкозой.

VI. Экспериментальное изучение опийной наркомании (поражение ечени крыс, вызванное опиатами кустарного производства)

Понимая, что полученные экспериментальным путем результаты не могут 1ыть безоговорочно перенесены на материал клинических исследований, мы опытались в ходе эксперимента создать условия, максимально приближенные к еальным. Эксперимент начался на двухмесячных крысах (с учетом молодого озраста наркоманов и средней видовой продолжительности жизни крыс). 1аркотизация животных проводилась с использованием ОКП (приготовленных по аиболее часто используемой наркоманами рецептуре). Начальная доза ОКП ассчитывалась на кг веса с учетом более высокой скорости метаболизма, арактерной для мышевидных грызунов. Вопрос о повышении дозировки решался а основании признаков, свидетельствующих о снижении эффекта ОКП. 1араллельно с «опытной» группой была сформирована группа «контроля», налогичная по своим характеристикам. Эвтаназия животных проводилась дномоментно в опытной и контрольной группах. Полученная при забое животных ечень обрабатывалась и исследовалась по программе изучения материала ункционных биопсий. Принципиальная схема эксперимента и метаболические рофили паренхимы печени на различных этапах представлены на рис. 3.

На 13 день в опытной группе животных методами светоолтической микроскопии определялись гепатоциты с признаками белковой (зернистой) и (ировой дистрофии, в зоне триад умеренная инфильтрация лимфоидными летками, также усиление фуксинофилии коллагена, расширение зоны триад,

Опыт 13 сутки 24 сутки 34 сутки 5 сутки

Наименование дегидрогеназ

Рис. 3. Экспериментальная наркомания у крыс

оявление волокон коллагена в зоне центральной вены. Сравнительный 1икроденситометричеокий анализ позволил выявить достоверное повышение ровня активности дегидрогеназ цикла Кребса (6-ДГ) и гликолиза (ЛДГ) при нижении активности маркера окисления этанола (АДГ) в опытной группе :ивотных.

Морфологические исследования, проведенные на 24 и 34 сутки однозначно казывают на нарастание повреждающего действия ОКП. Увеличивается число эпатоцитов с признаками дистрофии (в основном жировой), сильнее выражена нфильтрация в зоне портальных трактов и центральной вены, нарастает фиброз аренхимы. Уровни активности маркерных ферментов паренхимы печени не 1меют какой-то линейной направленности, а носят скорее колебательный аракгер. На 24 день зарегистрирована снижение активности Г-6ФДГ, р-ОБДГ, 3-эГДГ на фоне значительной стимуляции ЛДГ в опытной группе. На 34 день 1адает активность ЛДГ, повышается активность ГДГ и АДГ. На 5 день после 1тмены ОКП зарегистрировано значительное угнетение активности ферментов ликолиза (3-ФГДГ и ЛДГ), пентозофосфатного шунта (Г-6ФДГ) на фоне :тимуляции маркера окисления этанола (АДГ).

Выводы

1. Острый вирусный гепатит В, реализующийся на фоне наркоманий, т специфические особенности, обусловленные изменением «метаболичёс профиля» паренхимы печени, сформировавшегося в результате наркотизации

2. Адаптивные процессы, возникающие в паренхиме печени воздействием наркотиков, специфичны для каждого из видов наркомани зависят от стадии наркомании.

3. На клиническим материале и данных экспериментального исследов: установлено, что использование в качестве наркотика опиатов кустар производства приводит к поражению печени, которое выражаете* формировании неспецифических морфологических признаков гепатитг отличного от «интактной» печени «метаболического профиля» (измен* активности как отдельных ферментов-маркеров, так и коопер; метаболических путей).

4. Острый вирусный гепатит В на фоне опийной наркомании I сохра черты острого циклического процесса, но течет тяжелее (среднетяжелс тяжелое течение отмечено у 95%, при ОГВ у 63%); на фоне опийной наркоман приобретает характер «лервичнохронического» процесса, и течет г (среднетяжелое и тяжелое течение отмечено у 39%); на фоне эфедрин наркомании II среднетяжелое и тяжелое течение отмечено у холестатический компоненту 31%.

5. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического алкоголизма течет тяжелее, чем больше выражена степень алкогольного поражения пе (среднетяжелое и тяжелое течение на фоне ХАЛГ - 73%, АЦП - 1С Клинические особенности ОГВ на фоне хронического алкоголизма особ отчетливо проявляются в лреджелтушном и начале желтушного пер (дисфория, нарушение формулы сна, вегетативные кризы), связан! предшествующей алкоголизацией и затрудняют диагностику.

6. Включение в терапию абстинентного синдрома у опийных наркоманов с )стрым вирусным гепатитом В инсулина ведет к существенному облегчению ■ечения абстинентного синдрома, что выражается в уменьшении степени ¡ыраженности большинства его компонентов (болевой, соматовегетативный, юихопатологический), а также в сокращении (с 5,1 до 3,1 дня) их |родолжительности.

Рекомендации для практического внедрения

1. Для решения вопросов дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения ОГВ учитывать фоновое поражение печени, связанное с видом наркотического вещества и стадией наркотизации.

2. Для лечения абстинентного синдрома у опийных наркоманов с ОГВ рекомендуется назначение глюкозо-инсулиновой смеси (400 мл 10% глюкозы + 24 ЕД инсулина) внутривенно, медленно (20 - 30 капель в 1 минуту), один раз в сутки, в течение двух-трех дней, на фоне «базис»-терапии.

3. К использованию в практике исследования вопросов гистофизиологии, адаптации и компенсации печеночной ткани рекомендуются методы количественного микроденситометрического анализа с формированием метаболических профилей в сочетании с топохимичэским анализом микропрепаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дрожжевой нуклеинат натрия в лечении алкоголизма // Актуальнь проблемы психиатрии. Тез. докл. - Воронеж., 1981.-е. 30 (соавт. Любых Ю.Н.).

2. HBs - антигенемия у доноров и ее клиническая интерпретация Эпидемиология, специфическая лабораторная диагностика и профилакти вирусных гепатитов. Тез. докл. - Таллин., 1983. - с. 106 - 107 (соавт. Рычнев В.Е Фролов В.М., Блгаденов Н.Ф., Пересадин H.A.).

3. Возможности гистоэнзимологических методов клинико-лабораторж диагностики алкогольных поражений печени II Алкоголь и неалкогольнь таксикомании. Москва., 1985. -с. 111 -112 (соавт. Любых Ю.Н.).

4. Разграничение вирусного гепатита В и острого алкогольного гепатита Актуальные вопросы гепатологии. Тез. докл. - Кишинев., 1986. - с. 24 - 26 (соэе Рычнев В.Е., Быков Э.Г.).

5. Клиника и морфология сочетанных форм вирусного гепатита В алкогольных поражений печени II Актуальные вопросы гепатологии. Тез. докл Кишинев., 1986. - с. 22 - 24 (соавт. Рычнев В.Е., Быков Э.Г.).

6. Опыт коррекции нуклеинатом натрия метаболических иммунологических нарушений у больных алкоголизмом II Актуальные волро« наркологии. Тез. докл. - Кишинев, 1986. - с. 156 - 157 (соавт. Стукалова Л.. Петров H.A., Любых Ю.Н.).

7. Использование комплексного подхода для выявления безжелтушных субклинических форм вирусного гепатита В в группах повышенного риска ИТК Информационные материалы по проблемам медслужбы ОВД. Вестник МВД, № 1987.-е. 48 - 50 (соавт. Бунькин И.Ю.).

8. Клинико-морфологические особенности, диагностика и лечение острс вирусного гепатита В на фоне хронического алкогольного гепатита - М., 1987. -с. - Деп. в ВИНИТИ № 13410 (соавт. Быков Э.Г., Рычнев В.Е.).

9. Телевизионная микроденситометрия в гепатологии И Ученые-меду практическому здравоохранению. Тез. докл. - Воронеж, 1989. - с. 54 - 55 (coa; Быков Э.Г.).

10. Медико-социальные аспекты сочетанного вирусного и алкогольного поражения печени // Медицинские, социальные и экологические проблемы при добыче, транспортировке и переработке газа. Тез. докл. - Тюмень, 1991. - с. 355 -356 (соавт. Рычнев В.Е.).

11. Корреляция между морфологическими и ультразвуковыми изменениями при диффузных поражениях печени вирусной и невирусной этиологии // Съезд инфекционистов. Тез. докл. - Суздаль, 1992. - с. 374 - 375 (соавт. Усков Г.А., РычнеЁ В.Е.).

12. Клинико-лабораторные особенности инфильтративного туберкулеза легких у носителей НВз-антигена // Медицинский сборник МВД. - Москва, 1994. -с. 145 -147 (соавт. Бунькин И.Ю., Меркулова Л.М.).

13. Особенности поражения печени у наркоманов, использующих опиаты ' кустарного производства // Вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. Тез. докл. - Воронеж, 1995. - с. 202 - 203.

14. Особенности поражения печени у наркоманов, использующих опиаты кустарного производства с вирусным гепатитом В // Сб. Тез. 1-го съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов. - Москва, 1995. - с. 187 (соавт. Быков Э.Г.).

15. Полигистоэнзимологический анализ и компьютерная классификация медико-биологических объектов в диагностике изменений функции печени в патологии // Актуальные вопросы гепатологии. Тез. докл. - Гродно, 1996. - с. 143 (соавт. Быков Э.Г., Рог А.И., Вискова Т.В.).

16. Внутриклеточный метаболизм как фактор иммуногомеостаза у больных алкогольной болезнью и опийной зависимостью // Актуальные вопросы гепатологии. Тез. докл. - Гродно, 1996. - с. 214.

17. Острый вирусный гепатит В у наркоманов, использующих опиаты кустарного производства - особенности изменений метаболизма печени // Актуальные вопросы гепатологии. Тез. докл. - Гродно, 1996. - с. 215 (соавт. Быков Э.Г., Горшкова О.М.).

18. Формализованное представление результатов гистохимического исследования в экспериментальной и клинической гепатологии: методы и технические средства // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и

Колопроктологии. Приложение № 3, 1996. - с. 899. (соавт. Быков Э.Г., Де-Ж< И.Г., Новомлинский В.В.).

19. Структура вирусных гепатитов и наркомании // Клиническая экспериментальная медицина сегодня. Тез. докл. - Воронеж, 1997. - с. 97.

20. Опийная наркомания и патология печени // Актуальные вопр< инфекционной патологии. Тез. докл. - Воронеж, 1997. - с. 29. (соавт. Прудни

21. Прогнозирование и оптимизация управления медленными хроническими инфекциями на основе системного подхода // Актуальные вопр< обеспечения качества медицинской помощи. - Воронеж, 1998. - с. 34 - 39 (сог Меремьянин Л.В., Прудников А.Г.).

22. Поражение печени у опийных наркоманов // Актуальные вопр< психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Тез. докл. - Воронеж, 199 с. 140 (соавт. Прудников А.Г.).

Заказ ЛЬ 24-5 от ■?. 6 1999 г. Тир. 100 экз. Лаборатория оперативной полиграфии ВГ.

А.Г.).