Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Острый коронарный синдром: клинико-генетические аспекты прогнозирования и профилактики

На правах рукописи

САЙГИТОВ РУСЛАН ТЕМИРСУЛТАНОВИЧ

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ

1

клинико-генетические аспекты прогнозирования и профилактики

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени докгора медицинских наук

Москва - 2007

003060381

Работа выполнена в лаборатории функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ ММА им И М Сеченова, ГКБ №59

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

МГ Глезер

В С Задионченко В А Люсов Б А Сидоренко

Ведущая организация- Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава

Защита состоится «_» _ 2007 г в _ часов на заседании

диссертационного совет (Д 208 072 08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию») по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А К Рылова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ведущими кардиологическими обществами рекомендовано выделять пациентов с предполагаемым инфарктом миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардией (НС) в группу больных с «острым коронарным синдромом» Необходимость подобного обобщения продиктована важностью как можно более раннего применения средств тромболитической, антитромботической и антиишемической терапии В то же время, очевидно, что интенсивность указанных мероприятий, как и длительность нахождения больного в стационаре, в значительной степени, должны зависеть от прогноза текущего состояния

Прогнозирование исходов острого коронарного синдрома (ОКС), учитывая неопределенность причин, лежащих в его основе, а также многочисленность факторов риска, сопровождающих его развитие, задача достаточно трудоемкая Решить ее, опираясь только на знание и опыт врачей соответствующих кардиологических подразделений практически невозможно (Lee ct al, 1986, Ebell et al, 1996, Christakis et al, 2000) Ранее для прогнозирования исходов ОКС было предложено использовать математические модели, основанные на учете ограниченного числа факторов риска и вычислении, определяемой ими, вероятности летального события (Morrow et al, 2000; Boersma et al, 2000) Однако, в большинстве случаев, подобные модели были получены в рамках специально спланированных исследований, что ограничивает их применение у всего спектра больных с ОКС (Singh et al, 2002, Goncalves et al, 2005) В подобной ситуации использование моделей госпитального и постгоспитального риска GRACE, основанных на результатах международного регистра ОКС, представляется более перспективным (Granger et al, 2002, Eagle et al, 2004) В то же время, их применимость в условиях отечественной кардиологической практики остается не изученной Учитывая ее особенности, а также очевидные резервы, не использованные при построении моделей GRACE,

усовершенствование технологии прогнозирования представляется важным направлением по снижению неблагоприятных последствий обострения ИБС

Помимо традиционных факторов риска ключевым компонентом патогенеза обострения ИБС являются генетические факторы. Вместе с тем, необходимо признать, что результаты исследований в этой сфере научной деятельности отличает крайняя противоречивость Показателен, в этом смысле, пример ID полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (более 1,5 тысяч цитирований в электронной базе данных PubMed, Национальная медицинская библиотека, США) Так, по мнению одних авторов, среди больных с ИМ, в сравнении со здоровой популяцией, значительно увеличена до ti я носителей DD генотипа данного гена (Cambien et al, 1992; Малыгина и соавт, 2002) Другие утверждают, что указанные различия минимальны (Leatham et al 1994), отсутствуют (Samani et al, 1996) или, напротив, частота DD генотипа среди больных с ИМ значительно ниже, чем у здоровых людей (Andnkopoulos et al, 2004) Подобные противоречия наблюдаются и при анализе ассоциации ID полиморфизма гена АПФ с исходами ИМ (Samani et al, 1996, Tokunaga et al, 2001, Sayed-Tabatabaei et al, 2005) Обращает на себя внимание, что в большинстве случаев роль генов в развитии обострения ИБС изучается только на примере ИМ Кроме того, часто в расчет не принимаются различия во вкладе генетических факторов и факторов внешней среды, обусловленные возрастом пациентов Подобный подход не позволяет оценить значение генетической компоненты в индукции острой ишемия миокарда, и, следовательно, требует дифференцированного подхода при прогнозировании исходов ОКС с учетом неоднородности данного состояния и динамики развития

Цель исследования: создание системы прогнозирования госпитальных и постгоспитальных исходов у больных с острым коронарным синдромом на основе комплексного анализа клинических и генетических факторов риска.

Задачи исследования:

1 Изучить структуру, течение и исходы острого коронарного синдрома у больных, последовательно госпитализированных в течение одного года в отделение кардиореанимации ГКБ №59

2 Определить факторы риска неблагоприятного развития ИБС как в период, так и после обострения заболевания, и их распределение у лиц разного пола и возраста

3 Разработать на основании комплексного анализа факторов риска математическую модель для прогнозирования госпитальных и, отдельно, постгоспитальных исходов у больных с острым коронарным синдромом

4 В проспективном исследовании оценить применимость моделей госпитального и постгоспитального риска в краткосрочном (30 дней) и долгосрочном (1 год) прогнозе исходов острого коронарного синдрома

5 Провести сравнительное исследование применимости собственных прогностических моделей и моделей GRACE в оценке вероятности развития летального события у больных с острым коронарным синдромом, как в стационаре, так и после выписки из него

6 Определить роль ID полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента и Hindlll полиморфизма гена липопротеинлипазы в прогнозе острого коронарного синдрома

Научная новизна. Впервые, в рамках комплексного клинического и лабораторно-инструментального исследования установлено, что факторы риска летального исхода у пациентов с ОКС группируются как переменные с независимым от пола (систолическое АД, класс по Killip и др), пол-зависимым (уровень мочевины, глюкозы и др ) и изолированным в пределах пола (уровень эритроцитов, фибриногена, холестерина) эффектом на прогноз данного состояния При этом связанные с полом различия в распределении факторов риска, в первую очередь, обусловлены относительно старшим возрастом женщин

Впервые, в условиях отечественной кардиологической практики, исследованы возможности использования для прогнозирования исходов ОКС моделей госпитального и постгоспитального риска GRACE Предложена новая медицинская технология определения прогноза госпитальных и постгоспитальных исходов у больных с ОКС, позволяющая определять по данным, полученным на момент поступления в стационар, вероятность и предполагаемые сроки возникновения летального события Дискриминантная мощность разработанных моделей риска существенно превосходит таковую, показанную при применении моделей GRACE

Впервые проведено исследование ID полиморфизма гена АПФ и HmdIII полиморфизма гена липопротеинлипазы (ЛПЛ) в рамках проспективного исследования случаев ОКС. Установлено, что ассоциация DD генотипа гена АПФ и Н+/+ генотипа гена ЛПЛ с развитием ИМ определяется клинической и возрастной гетерогенностью данного состояния Указанные маркеры связаны с риском возникновения КФК/КФК-МВ позитивного ИМ преимущественно в молодом возрасте Вероятность развития КФК/КФК-МВ негативного ИМ сопоставима, а НС существенно ниже, таковой у носителей ID и II генотипов гена АПФ, а также Н+/- и Н-/-генотипов гена ЛПЛ Впервые показано, что генотип DD гена АПФ ассоциирован с развитием ИМ, главным образом, при нелеченной артериальной гипертонии Лечение заболевания аннулирует эту связь Впервые описан «феномен протективного гена», связанный с лавинообразным увеличением числа летальных событий в группе больных старческого возраста - носителей II генотипа Представлен возможный механизм развития данного эффекта Для изучения роли генов, а также характера их взаимодействия, впервые предложено использовать величину прогнозируемой вероятности летального события как интегральный показатель тяжести состояния больного.

Теоретическая и практическая значимость. Описаны особенности развития и течения ОКС в зависимости от пола и возраста пациентов Разработана простая, не требующая специальных диагностических процедур, система прогнозирования госпитальных и постгоспитальных исходов ОКС, которая позволяет определять риск летального события и сроки его возникновения вне зависимости от клинического варианта течения ОКС (ИМ, НС или другие сердечные/несердечные причины) Показано, что прогностическая значимость предлагаемых моделей, разработанных для российской популяции пациентов, превосходит таковую у моделей риска GRACE Применение новой медицинской технологии позволит оптимизировать сроки госпитального ведения больных с ОКС, интенсивность их лечения (решение вопросов раннего инвазивного или интенсивного фармакологического вмешательства в группах высокого риска, ранний перевод из отделений кардиореанимации - в случаях низкого риска), а также экономические затраты на данную категорию больных Данные о частоте и динамике развития неблагоприятных событий в ходе постгоспитального наблюдения могут послужить основой при разработке мероприятий по вторичной профилактике ИБС, а также при планировании работы муниципальных и региональных служб здравоохранения

Генотипы DD гена АПФ и Н+/+ гена ЛПЛ могут быть использованы в качестве маркеров развития КФК/КФК-МВ позитивного ИМ, но не КФК/КФК-МВ негативного ИМ или НС Наибольшее снижение риска возникновения ИМ при лечении АГ следует ожидать у больных с DD генотипом гена АПФ Меньшая эффективность антигипертензивной терапии у носителей ID и, особенно, II генотипа позволит дифференцированно подходить к использованию лекарственных средств для профилактики неблагоприятного развития ИБС Описан возрастзависимый «феномен протективного гена», связанный с лавинообразным увеличением летальных исходов у больных старческого возраста — носителей II генотипа гена АПФ

Данное наблюдение расширяет наше представление о роли генов в прогнозе развития ИБС и их связи с продолжительностью жизни человека

Проведенное исследование определяет новые подходы к проведению генетических исследований, в частности, при выборе дизайна генетического исследования, формировании адекватных групп сравнения и дает возможность проводить пилотные генетические исследования в рамках небольших выборок

Апробация работы и научные публикации. По теме диссертации опубликовано 27 научных работ Основные положения диссертации были представлены на 1 и 2ой Всероссийских научно-практических конференциях «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2004-2005), 10 и 1Г0Й международных научно-практических конференциях «Пожилой больной Качество жизни» (Москва, 2005-2006), Зей Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечнососудистых заболеваниях» (Москва, 2006), 10'м Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), 1"ой Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2007)

Положения, выносимые на защиту.

1 Факторы риска летального исхода ОКС группируются как переменные с независимым от пола больного, пол-зависимым и изолированным, в пределах пола, влиянием на госпитальный и постгоспитальный прогноз заболевания

2 Характеристики текущего состояния больных, госпитализируемых с ОКС, позволяют определять вероятность (группу риска) летального исхода, как в стационаре, так и в ходе последующего амбулаторного наблюдения В

обоих случаях величина вероятности обратно коррелирует со временем наступления данного события

3 Модели госпитального и постгоспитального риска GRACE менее эффективны в оценке вероятности летального события, нежели модели, полученные в рамках настоящего исследования

4 Генотипы DD гена АПФ и Н+/+ гена ЛПЛ являются факторами риска развития КФК/КФК-МВ позитивного ИМ, главным образом, в возрасте до 55-65 лет У пожилых неблагоприятное значение указанных генотипов в развитии ИМ заметно ниже

5 Антигипертензивная терапия минимизирует, связанный с DD генотипом гена АПФ, риск развития ИМ Наименьший, в этом отношении, эффект лечения АГ следует ожидать у носителей II генотипа данного гена

6 Наибольшая вероятность летального события в старческом возрасте характерна для носителей II генотипа гена АПФ Указанный феномен формируется в результате возрастзависимого аддитивного влияния Н+/+ генотипа гена ЛПЛ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель включает 266 источников Работа иллюстрирована 95 рисунками и 43 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В сплошное исследование случаев ОКС, проведенное в период с 01 05 2003 по 30 04 2004 на базе блока кардиореанимации (БКР) ГКБ №59, включались больные с предположительным ИМ или НС, зарегистрированными при поступлении

(п=1613 человек), либо диагностированными в ходе госпитального наблюдения (п=54 человек) Учитывались клинико-демографические характеристики текущего состояния, клеточный и биохимический состав периферической крови, изменения конечной части желудочкового комплекса на первой ЭКГ В ходе госпитального наблюдения фиксировались изменения диагноза, а также случаи неблагоприятного развития ОКС (смерть, рецидив ИМ, в том числе и случаи ИМ, осложнившие течение НС, инсульт и др.) Постгоспитальные исходы ОКС определялись в телефонном интервью больных или их родственников, а также с использованием данных амбулаторно-кардиологического отделения ГКБ №59

Образцы крови (v=10 мл, консервант 0,5М ЭДГА) были получены от 417 больных Генотипирование было проведено на базе лаборатории возрастной иммуногенетики РНИИ геронтологии Росздрава Выделение ДНК осуществляли солевым методом (Miller et al, 1988) Определение ID полиморфизма гена АПФ (Rigat et al., 1992) и HmdIII полиморфизма ЛПЛ (Ahn et al, 1993) проводилось с помощью полимеразной цепной реакции с использованием праймеров фирмы «Синтол» (Россия), ДНК-полимеразы Taq фирмы «Диалат-ЛТД» (Россия) При обнаружении DD генотипа гена АПФ проводилась его повторная детекция Анализ полиморфизма гена ЛПЛ завершали рестрикцией амплифицированных фрагментов ДНК ферментом HindIII («Fermentas», Литва) с их последующим электрофоретическим разделением и визуализацией

Статистический анализ. Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы SPSS 12 0 (SPSS Inc, США) Сравнение количественных переменных, представленных в виде медианы (25;75 процентиль), проводилось методами Манна-Уитни (U тест) и Краскела-Уоллеса. Для сравнения дискретных величин, представленных в виде частот, использован критерий Пирсона для произвольной таблицы сопряженности (df>2) с введением поправки на непрерывность по Йейтсу для таблицы 2x2

л

Корреляция переменных оценивалась по Спирмену Результаты рассматривали как статистически значимые при р<0,05 Влияние переменной на вероятность клинического события определялось отношением шансов (ОШ) и соответствующим 95% доверительным интервалом (95% ДИ), рассчитываемых с помощью бинарного логистического регрессионного анализа и регрессионного анализа по Коксу При многофакторном анализе выделение независимых переменных проводили методом пошаговой элиминации с остановкой при уровне значимости р<0,10 Доля дисперсии зависимой переменной (исход заболевания), определяемая отдельными переменными или их комбинацией, описывалась величиной «объясненной» регрессионным уравнением дисперсии (ОД), рассчитываемой по Нейджелкерку (диапазон значений от 0 до 100%) Вклад независимой переменной в прогнозирующую способность многофакторной модели оценивался отношением (величина потери значения х2 ПРИ удалении переменной)/(суммарное значение х2 для модели) * 100% Дискриминантная мощность многофакторной модели определялась по значению площади под ROC кривой и ее 95% ДИ. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия Хосмера-Лемешева с порогом принятия положительного решения при р>0,10 Визуализация связи количественных величин с частотой летальных исходов проведена с помощью регрессионной кривой, скорректированной методом кубического сглаживания (программная опция Scatter plot) Для прогнозирования исходов ОКС применялись модели госпитального и постгоспитального риска GRACE (Granger et al, 2003, Eagle et al, 2004)

Результаты исследования и их обсуждение. Случаи ОКС (п=1613) составили более 60% всех больных, госпитализированных в БКР по экстренным показаниям Более 95% больных были госпитализированы службой скорой помощи (СП), 1,2% поступили самостоятельно, 3,3% переведены из других отделений или стационаров В 30,1% случаев

госпитализация службой СП осуществлялась по направлению врачей поликлиник. В течение первых 24 часов с момента развития клинического события, приведшего к госпитализации, поступило 756 (53,1%) больных.

При поступлении ИМ, сопровождавшийся подъемом ЖЕ >0,5 мм (ИМ СП 8Т), считался вероятным у 22,5% больных, ИМ без подъема 8Т (ИМ БП КТ) у 29,5%, НС у 48,1% больного. Указанная структура клинических вариантов ОКС различалась в возрастных группах, главным образом, у женщин, у которых было отмечено I)-образное изменение частоты больных с предположителытым ИМ (рис. I).

Рисунок 1. Структура ОКС в возрастных группах у мужчин и женщин мужчины женщины

при поступлении □ НС

рим бп гт

„О ВИН СП 8Т

о

<5« 50-5? (1-Й 10-79 Nie <5D 5»-5» 10-ii 1D-1I >В0

возрастные группы возрастные группы

Примечание. * р<0,05 ** р<0,01 при сравнении со структурой ОКС в аналогичной возрастной группе у мужчин

В ходе наблюдения наличие ИМ было подтверждено у 68,3% больных, НС - в 76,4% случаев (табл. 1). Обращает на себя внимание, что среди больных, госпитализированных в течение суток с подозрением на НС, частота впоследствии выявленного ИМ была в 2,6 раза выше таковой у поздно поступивших (18,6% и 7,1%, соответственно; р<0,001). В конечном итоге, ИМ СП ST (как окончательный диагноз) был зафиксирован у 17,9%, ИМ БП ST у 23,4%, НС у 46,3 % больных. Без учета случаев неподтвердившегося ОКС (12,4% больных с «другим»

мужчины женщины

<5« 50-5? (1-Й 10-79 >0i <5D 5»-5» 10-ii 1D-1I >В0

возрастные группы возрастные группы

сердечным/несердечным диагнозом) частота указанных состояний составила 20,4%, 26,7% и 52,9%, соответственно Причем среди госпитализированных в первые 24 часа с момента развития клинического события частота случаев ИМ СП БТ была выше (27,2% в сравнении с 12,7% при позднем поступлении, р<0,001) Напротив, НС в этой группе больных регистрировалась значительно реже (46,8% и 59,8%, соответственно, р<0,001) Частота подтвержденного ИМ БП БТ в указанных группах не различалась (26,0% и 27,5%, соответственно)

Таблица 1 Изменение диагноза в ходе госпитального наблюдения

Диагноз Окончательный диагноз, %

при поступлении Другой*

ИМ СП ЗТ, 11—361 75Д 14~4 10^5

ИМБПЗТ,п=474 62,9 21,5 15,6

НС, п=773_12,3 76,3 11,4

Примечание * другой сердечный/несердечный диагноз (стабильная стенокардия, атеросклеротический или постинфарктный кардиосклероз, пневмония и др )

Анализ терапии, предшествовавшей развитию текущего обострения, показал, что больные с ИМ сравнительно редко использовали рекомендованные для лечения АГ или ИБС лекарственные средства (табл 2)

Таблица 2 Терапия, предшествовавшая возникновению ОКС*

Окончательный диагноз, % больных

Показатель ИМСПЭТ ИМ БП БТ НС Р

п=124 п=180 п=377

Нитраты 29,0 26,7 43,2 0,001

ИАПФ 38,7 40,6 47,7 -

[}-блокаторы 25,0 26,1 40,3 0,001

Диуретики 10,5 11,1 17,0 0,075

Аспирин 16,9 18,9 27,6 0,013

Антагонисты кальция 12,1 10,6 10,6 -

Не лечились 41,1 42,2 27,1 0,001

Примечание * больные с АГ и/и та ИБС

Низкая приверженность к терапии наблюдалась, главным образом, среди мужчин молодого возраста (табл 3) И это притом, что вероятность развития ИМ у нелеченых пациентов была в 2,3 (1,6;3,1) раза выше (с коррекцией на пол и возраст, р<0,001) В пожилом возрасте частота использования лекарственных средств, рекомендуемых в терапии АГ и/или ИБС, у мужчин и женщин практически не различалась Вместе с тем, число нелеченных пациентов среди мужчин по-прежнему было значимо выше

Таблица 3 Терапия, предшествовавшая возникновению ОКС у мужчин и женщин Возрастной анализ*

<65 лет, % бальных >65яет, % больных

Показатель Мужчины Женщины Р Мужчины Женщины Р

п-170 п=83 п=144 п=287

Нитраты 20,6 33,7 0,023 50,0 39,4 0,036

ИАПФ 20,0 38,6 0,002 49,3 57,1 -

р-блокаторы 25,9 41,0 0,088 34,7 35,5 -

Диуретики 7,1 10,8 - 18,1 17,4 -

Аспирин 18,8 28,9 0,069 24,3 23,7 -

Антагонисты кальция 5,3 10,3 - 10,4 14,3 -

Не лечились 58,2 31,3 0,001 29,9 21,3 0,049

Примечание * больные с АГ и/или ИБС в анамнезе, случаи подтвержденного ОКС

В ходе транспортировки в стационар чаще других применялись нитраты (у 48,2% больных) и аналгетики (наркотические у 28,8%, ненаркотические у 18,5% больных). Аспирин и гепарин использовались лишь в 4,1% и 7,3% случаев, диуретики, Р-блокаторы и антагонисты кальция у 5,4%, 1,7% и 2,7% больных, соответственно Обращает на себя внимание, что в отношении 31,6% больных при транспортировке службой СП лекарственные средства вообще не применялись

При поступлении в стационар интенсивность терапии, проведенной в первые часы наблюдения (<2 ч), изменилась радикально Так, 87,9% больных с подтвержденным ОКС получили аспирин, гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) был использован в 82,8% случаев, нитраты у 80,8% больных, Р-блокаторы у 68,2%, ИАПФ у 76,2%, диуретики у 31,6% больного.

Тромболитическая терапия была применена в отношении 52,3% больных с ИМ СП БТ, госпитализированных в первые 12 часов с момента приступа

Продолжительность госпитализации больных с ОКС составила 18 (14,22) дней Больные с подтвержденным ИМ СП БТ, ИМ БП 8Т и НС наблюдались в стационаре в течение 21 (15,23) дня, 20 (17,22) и 17 (14,21) дней, соответственно Больные с другим сердечным/несердечным диагнозом при выписке находились в стационаре в течение 15 (10,19) дней Госпитальные исходы ОКС характеризовались развитием смерти в 5,3% случаев (в 93% от сердечно-сосудистых причин) Рецидив ИМ был отмечен у 3,5%, инсульт у 1,1% больных Хотя бы одно из указанных состояний (смерть, рецидив ИМ, инсульт) развилось в 8,4% случаев (табл. 4)

Таблица 4 Госпитальные исходы ОКС

Окончательный диагноз, % больных

Осложнение ИМ СП БТ ИМБП БТ НС Другой Р

п=295 11=397 п=771 п=200

Смерть 18,4 6,1 0,1 3,0 0,001

Рецидив ИМ 8,3 5,9 1.5 - 0,001

Инсульт 3,5 0,5 0,4 1.5 0,001

ККТ1 24,3 10,9 1,7 4.0 0,001

Рефрактерная СК2 12,8 18,9 4,6 1.0 0,001

Кровотечение 2,4 1,3 0.1 - 0,001

Аритмия 29,5 11.4 6,4 8,0 0,001

ШИф класса 14,2 4.3 0,8 0,5 0,001

Примечание. 1 комбинированная конечная точка (смерть, рецидив ИМ, инсульт), 2 приступ стенокардии покоя, развившийся через сутки и более с момента поступления больного в стационар

Обращает на себя внимание высокая частота летальных событий при ИМ, особенно ИМ СП БТ, у женщин В то же время повозрастной анализ указанные различия аннулировал (рис. 2)

Анализ динамики наступления летальных событий показал, что около половины всех случаев смерти регистрируются уже в первые сутки госпитализации, более 80% - в первые 10 дней наблюдения (рис 3) В

течение каждых последующих десяти дней прирост показателя летальности составил 11%, 4% и 4% соответственно.

Рисунок 2. Структура госпитальной легальности при ОКС

35п

■ мужчины □ женщины

22,8

"] я мужи ими

7

+

3,8

6,И

3,1

0,5 0,5

НС ИМ БП ЯТ ИМ СП кт

ДИ^ПЮЗ при поступлении

<50 50-59 60-6Э 70-79 >80 возрастные группы

Примечание. * р=0.068 ** р<0,001 при сравнении с показателем у мужчин

Рисунок 3. Кумулятивная частота летальных событий в стационаре

2 ю

11 20 21 30

сроки госпитального наблюдения, дни

В ходе ретроспективного исследования было выявлено 28 случаев поздней диагностики ИМ («другой» сердечный диагноз при поступлений), что составило 4,0% всех случаев данного состояния. Указанная группа больных была сопоставима по полу, возрасту, частоте случаев АГ, стенокардии, ИМ, инсульта и СД в анамнезе с группой пациентов, диагноз «Инфаркт миокарда» у которых был установлен при поступлении и в ходе госпитального наблюдения не изменился (п=573 человек, 82,3% всех случаев

ИМ) Вместе с тем, нарушения сердечного ритма в анамнезе отмечали 53,6%, а симптомы ХСН 25,0% больных с атипичным ИМ (в 11,6% и 8,6% случаев в группе сравнения, р<0,001/0,01) Атипичный ИМ чаще протекал на фоне острой СН (КлШр >2 класса у 64,3% больных в сравнении с 26,4% в группе с «явным» ИМ, р<0,001) и тахикардии (ЧСС >100 уд/мин у 60,7% и 20,4%, соответственно, р<0,001) Кроме того, в первые сутки с момента развития клинического события поступило только 39,3% больных с атипичным ИМ, что было заметно ниже аналогичного показателя в группе больных с «явным» ИМ (59,3%, р=0,036) Интересно, что атипичное течение ИМ чаще сопровождалось гиперкреатинемией (у 28,6% больных в сравнении с 13,7% в группе больных с «явным» ИМ, р=0,057) и гиперкалиемией (18,5% и 5,6% больных с уровнем калия >5,3 ммоль/л, р=0,022) На ЭКГ у таких больных элевация 8Т >0,5 мм была зарегистрирована в 14,3%, изменение зубца Т в 28,6%, патологический зубец О в 10,7% случаев (у 41,7%, 58,7% и 34,6% больных с «явным» ИМ, во всех случаях р<0,05) Частота депрессии сегмента БТ в группах сравнения не различалась (42,9% и 45,6%, соответственно) Чаще регистрировались блокады правой/левой ножек пучка Гиса (ПГ) (32,1% и 16,2%, р=0,053), но не двухпучковые блокады ПГ (0,0% и 2,5%) При поступлении диагностическое повышение КФК/КФК-МВ было отмечено у 42,9% больных с атипичным ИМ (39,6% в группе сравнения, р>0,05) Повторное определение указанных биомаркеров некроза указывало на развитие ИМ уже у 76,0% и 52,3% больных, соответственно (р=0,020) Следствием атипичного течения ИМ явилась низкая частота использования у таких больных аспирина (у 60,7% больных в сравнении с 89,4% в случае «явного» ИМ, р<0,001), нитратов (46,4% и 72,3%, соответственно, р=0,003), Р-блокаторов (21,4% и 55,3%, р<0,001), внутривенного НФГ (7,1% и 59,5%, р<0,001). Напротив, частота назначения диуретиков (71,4% и 29,5%, р<0,001) и сердечных гликозидов (35,7% и 2,4%, р<0,001) была заметно выше Атипичное течение ИМ сопровождалось высокой частотой летальных событий (28,6% в сравнении с 13,3% в группе с «явным» ИМ, р=0,023) и

инсульта (10,7% и 2,1%, р=0,028), но не рецидива ИМ (3,6% и 7,2%, р=0,712) Летальные исходы у больных с атипичным ИМ составили 9,2% всех случаев смерти, зарегистрированных среди больных с подтвержденным ИМ

Изучение показателей, зарегистрированных при поступлении в стационар, позволило выделить как факторы риска (табл 5), так и оценить их роль в прогнозе ОКС (рис 4)

Таблица 5 Факторы госпитального риска летального исхода ОКС

Показатель (диапазон значений)

ОШ (95% ДИ)

Мужчины

Женщины

Возраст, +10 лет (50-80)

Killip, +1 класс

Поступление <24 часов

САД, +10 мм рт ст (70-240)

ЧСС, +10 уд/мин (50-170)1

Мочевина, +1 ммоль/л (3-20)

Креатинин, +10 мкмоль/л (60-210)

Глюкоза, +1 ммоль/л (4-20)

Фибриноген, +100 мг% (250-750)

Натрий, <135 ммоль/л

Калий, +0,2 ммоль/л (3,3-6,1)2

Холестерин, <3,0 ммоль/л

Лейкоциты, +1 тыс кл ммЗ (4-21)

Эритроциты, <3,7(ж)/4,0(м) млн кл ммЗ

Гемоглобин, <120(ж)/130(м) г/л

Гематокрит, <36%(ж)/40%(м)

Элевация ST (I, aVL)3

Элевация ST (V4 6)

Элевация ST (Vj.3)

Элевация ST (II, III, aVF)

Депрессия ST (I, aVL)4

Депрессия ST (V4.6)

Депрессия ST (Vi j)

Депрессия ST (II, III, aVF)

Изменение зубца T5

БНПГ6

2.8 (1,9,4,2)

2.9 (2,2;3,8) 2,8 (1,2,6,9)

0,96 (0,95,0,97) 1,03 (1,02,1,04) 1,26 (1,15,1,37) 1,02 (1,01,1,03) 1,26 (1,12,1,41) 0,87 (0,55,1,37) 3,3 (1,1,10,0) 2,02 (1,02.4,00)

5.0 (1,1,23,5) 1,21 (1,10,1,33) 2,54 (1,14,5,65) 1,85 (0,79,1,31) 1,65 (0,77,3,57) 12,7 (4,5,35,7)

4,3 (1,9,9,7)

3.3 (1,6,7,2) ЗД (1,3,7,4)

3.1 (1,4;6,7) 1,8 (0,9,3,9)

1.4 (0,5,4,1) 2,8 (1,2,6,2)

0,19 (0,07;0,55)

3.5 (1,7,7,4)

2,5 (1,8;3,6) 2,3 (1,9,2,7) 2,8 (1,6,5,1) 0,96 (0,95,0,97)

1.02 (1,01,1,03) 1,31 (1,22,1,39)

1.03 (1,02,1,04) 1,25 (1,17,1,32) 1,60 (1,27,2,02)

3,8 (1,7,8,4) 3,10 (1,87,5,14)

1,3 (0,2,9,7) 1,27(1,18,1,37) 2,56 (1,39,4,69) 2,31 (1,30,4,08) 1,81 (1,04;3,18) 15,5 (5,9,40,7) 5,5 (2,8,10,8) 2,8 (1,5,5,5)

4.3 (2,2,8,5) 2,2 (1,3,3,8) 2,7 (1,5,4,6)

2.4 (1,4,4,2) 2,0 (1,1,3,6)

0,31 (0,17;0,57) 2,9(1,6,5,2)

Примечание. без учета больных с ЧСС <50 уд/мин, без учета больных с гипокалиемией (<3,3 ммоль/л), 3 подъем сегмента >0,5 мм в одном и более отведении, 4 депрессия сегмента >1,0 мм в одном и более отведении, 5 инверсия псевдонормализация и др , вновь возникшая или предпотожительно таковая, любой локализации

Рисунок 4. Величина дисперсии показателя летальности, «объясненная» переменными, зарегистрированными при поступлении в стационар

ФнбрИКОГБИ

Ге каттер нт Гемоглобин Натрий Холестерин Калий Эритроциты Поступление <24 ч Депрессия КГ КФЮ'КФК-МВ БКПГ Элсвгция ЭТ Крезшннн Л сйкоцнты г-ЬеерсняТ Глкказа ФВ чсс Мочевннг Возраст САД ЙШр

О 5 10 и 20 35 30 0 5 1С 13 50 23 30

объясненная дисперсия, % объясненная дисперсия, %

Примечание. Возраст, САД, ЧСС, характеристики состава крови а каптировались в виде переменных с интервальной шкалой измерения. Значения КФК/КФК-МВ {>348/24 Ед/д), холестерина (<3,0 ммоль/л), «атрия (<135 ммоль/л), характеристики ЭКГ, класс КЭДр (I-IV), сроки поступления и признаки анемии представлены в виде категориальных переменных. * переменные не связанные с прогнозом ОКС

мужчины

женщины

]

■

ш 2 2

Холестерин Гематакрит Гемоглобин ^ Эритроциты Натрии Калий БНПГ

Поступление <24 ч Фибриноген ИнверсияТ Делресоич ЙТ ЧСС Злевация лТ" Возраст КФЮКФК-МВ

Креатиннн Щ

Ппокоза Лйкоциты ФВ

ИМ

Многофакторный анализ изученных показателей позволил выделить I! независимых предикторов летального исхода ОКС (табл. 6).

Таблица 6 Многофакторная модель госпитального риска

Показатель Ъ1 ОШ (95% ДЩ од, % Р

Возраст 0,095 1,10 (1,05,1,15) 13,5 0,001

йШр "¿2 класса 1,247 3,5(1,6,7,9) 6,5 0,001

САД, мм рт ст

¡>120 - 1 -

100-119 0,704 2,0(0,8,5,4) 0,160

80-99 1.847 6,3 (1,9,21,6) 0,003

<80 2,534 12,6(2,3,69,4) 10,2 0,004

ЧСС, <50/2:110 уд/мин 1,419 4,1(1,7,9,9) 6,1 0,002

Мочевина, ммоль/л

<6,0 - 1 -

6,0-9,9 1,240 3,5 (1,1,10,6) 0,031

10,0-16,9 1,660 5,3 (1,5,18,0) 0,008

£17,0 4,121 61,6 (15,0,253,4) 25,8 0,001

Глюкоза, ммоль/л

С6,0 - 1 -

6,0-9,9 1,310 3,7(1,6,8,8) 0,003

10,0-16,9 1,646 5,2 (1,7,15,7) 0,004

£17,0 1,867 6,5 (1,4,29,7) 9,4 0,016

Изменение БТ2

Элевация (1,аУХ) 2,271 9,7 (2,3,40,3) 6,2 0,002

Элевация (У» с) 0,862 2,4(0,9,6,6) 1,6 0,099

Элевация (П.Ш.аУР) 0,970 2,6(1,1,6,4) 2,8 0,031

Депрессия3 1,167 3,2(1,4,7,3) 5,3 0,006

КФК/КФК-МВ >348/24 Ед/л 1,707 5,5 (2.6,11.8) 12,6 0,001

Константа -14,321 0,001

Примечание. В отношении 168 (11,0%) пациентов суммарный балл не был рассчитан (отсутствовало значение одного из использованных в модели показателей) 1 коэффициент регрессии, 2 изменение >0,5 мм в одном и более отведении, 3 депрессия сегмента БТ вне зависимости от локализации изменения

Статистические характеристики модели объясненная дисперсия (1с) - 61,0%, дискриминантная мощность - 0,964, критерий согласия Хосмера-Лемешова - р=0,876

Используя коэффициент регрессии (Р* 10) для каждого больного исходной выборки, использованной для получения многофакторной модели, был рассчитан суммарный балл Диапазон полученных значений составил 32 .208 единиц, медиана 92 (76,110) единицы Соотнесение величины суммарного балла с вероятностью летального события позволило выделить 4 группы риска I группа (низкий риск, летальность <1%) - суммарный бал <105 ед, II группа (умеренно высокий риск, 1-5%) - 105-120 ед, III группа

(высокий риск, 6-30%) - 121-143 ед, IV группа (очень высокий риск, >30%) ->144 единиц суммарного балла Распределение больных исходной выборки по группам риска и, соответственно, летальность в этих группах представлено в табл 7 Эффективность многофакторной модели была оценена на вновь зарегистрированных случаях ОКС (п=137) (табл 8)

Таблица 7 Распределение больных исходной выборки по группам риска

Исход ОКС Группы риска, % больных

I П Ш IV

Благоприятный, п=1298 72,1 15,9 10,0 1,9

Летальный, п=63 - 6,3 28,6 65,1

Летальность, % - 1,9 12,2 62,1

Таблица 8 Распределение больных тестовой выборки по группам риска Исход ОКС _Группы риска, % больных

I II Ш IV

Благоприятный, п=114 67,5 21,9 8,8 1,8

Леталь ный, п=10 - 10,0 40,0 50,0

Летальность, % - 3J8 28,6 71,4

Примечание Для 13 больных суммарный балл рассчитан не был, т к отсутствовал один из учитываемых показателей Для остальных ботьных разброс значений суммарного балла составил 43 186 ед, медиана 94 (78,114) ед Дискримннантная мощность модели соответствовала 0,978

Важно подчеркнуть, что величина суммарного балла у больных с летальным исходом ОКС обратно коррелировала с предполагаемым сроком развития указанного события (у мужчин г= -0,584, р=0,004, у женщин г=~ 0,285, р=0,052) Как следствие, более высокий класс группы риска свидетельствовал о вероятности развития летального события уже в ближайшие сроки госпитального наблюдения (рис 5) Причем прогностическая роль определения III и IV групп риска была наиболее очевидна, особенно, при оценке вероятности развития летального события в течение первых суток наблюдения

Рисунок 5. Группы риска и сроки развития летального события

106-120 121-143 144+ <1 2-10 >10

суммарный балл койко-дни

Сравнительный анализ эффективности модели госпитального риска GRACE (Granger et ab, 2003) показал, что разброс значений суммарного балла, рассчитанного с ее помощью (для 1323 больных), составил 40-305 единиц, медиана 122 (96; 149) ед. Дискриминантная мощность модели GRACE была равна 0,921. Распределение больных по группам риска (I группа - <104 единиц суммарного балла, И группа - 104-155 ед., Iii группа -156-220 ед., IV группа - >220 ед.) представлено в табл. 9.

Таблица 9. Распределение больных по группам риска. Модель GRACE

Исход ОКС _Груты риска, % больных

I II Ш IV

Благоприятный, п=1242 40,5 42,7 16,3 0,5

Летальный, п=81 16,0 65,4 18,5

Летальность, % 2,4 20,7 71,4

Перекрестная оценка распределения больных с благоприятным исходом ОКС по группам риска определенным с помощью собственной модели и модели GRACE показала, что совпадение прогноза отмечено в 558 случаях (табл. 10, А). Меньшую группу риска собственная модель определяла в 545 случаях (специфичность +46,8%), большую группу риска у 62 больных (специфичность -5,3%)- Группы риска (11-1V) среди больных с легальным

исходом ОКС совпадали в 29 случаях (табл 10, Б) Меньшую группу риска собственная модель определяла только в 2 случаях (чувствительность -2,9%), большую группу риска - в 36 случаях (чувствительность +51,4%)

Таблица 10 Сравнительный анализ эффективности моделей госпитального риска. Больные с благоприятным (А) и летальным (Б) исходом ОКС

Собственная модель,

Модель GRACE, абс

Собственная модель,

Модель GRACE, абс

группы риска П Ш IV

П 4* 1 0

Ш 6 15* 1

IV 1 29 13*

Примечание * по диагонали показано число случаев с совпадением прогноза

группы риска I п ш IV

I 359* 445 30 0

П 3 121* 68 0

Ш 1 39 74* 2

IV 0 3 16 4*

Таким образом, показано, что большинство факторов риска являются таковыми и у мужчин и у женщин Вместе с тем, степень их влияния на прогноз ОКС может существенно различаться Лишь малое число показателей определяют высокий риск изолированно, у больных одного пола (уровень фибриногена, эритроцитов) Создана многофакторная модель для оценки госпитального риска Модель характеризуется высокой дискриминантной мощностью, определяя группу низкого риска летального события не менее чем у двух третей больных с благоприятным исходом ОКС, а группу высокого риска более чем 90% больных с летальным исходом данного состояния Указанная модель позволяет, кроме того, определять и предполагаемые сроки развития летального события Чувствительность и специфичность прогноза при использовании собственной модели превосходят аналогичные показатели, полученные при применении модели госпитального риска GRACE

Из 1667 пациентов, включенных в настоящее исследование, постгоспитальные исходы были определены для 567 (34,0%) больных Последние были сопоставимы с больными, не включенными в исследование постгоспитальных исходов, по полу (мужчин 51,3% и 48,1%), возрасту (68 (59,75) и 68 (58,76) лет) и диагнозу при выписке (ИМ у 42,5% и 41,4% больных, соответственно) В течение первого года наблюдения было зарегистрировано 69 случаев смерти (летальность 12,2%, в 87,0% от сердечно-сосудистых причин) Медиана времени наступления летального события составила 141 (57,227) день Развитие комбинированной конечной точки (смерть, нефатальные ИМ, инсульт, НС) в течение 1 года отмечено у 143 человек (25,2%, медиана времени наступления 94 [43;184] дня) Анализ динамики развития летальных событий и сердечно-сосудистых осложнений свидетельствует о пиковом увеличении их числа уже в первые три месяца после выписки из стационара (рис 6)

Рисунок 6 Кумулятивная частота летальных (А) и нефатальных сердечнососудистых (Б) событий в течение года постгоспитального наблюдения

123456789 10 11 12 постгоспигальный период, мес

27 [Б!

*

15

1212 *

* •

8 « 7 А 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 постгоспигальный период, мес

Необходимо отметить, что максимальный показатель летальности был зарегистрирован в группе больных, перенесших ИМ, а также среди выписанных с «другим» сердечным диагнозом (14,5% и 13,7% в сравнении с

9,8% после НС, р<0,05 для случаев ИМ и НС) Среди факторов риска летального исхода указанных состояний были выделены следующие (табл 11) Интересно отметить, что и их спектр и величина связанного с ними риска у мужчин и женщин заметно отличались

Таблица 11 Факторы риска летального исхода после выписки из стационара у больных, наблюдавшихся по поводу ОКС

Показатель

ОШ (95% ДИ) Мужчины_Женщины

В анамнезе:

Возраст,+10 лет (50-80) 1,4 (1,1;1,9) 2,2(1,5,3,2)

Killip, >2 класса 1,8 (0,8,3,9) 6,3 (3,4,11,6)

Инфаркт миокарда 3,4 (1,7,7,1) 3,0 (1,5,5,8)

Аневризма ЛЖ 4,3 (2,4,8,6) 1,3 (0,5;3,7)

Инсульт 3,2(1,5,7,0) 2,7(1,3;5,6)

Хроническая СН 2,5(1,2,5,2) 2,7(1,4,5,2)

Сахарный диабет 2-го типа 1,2 (0,4;3,3) 2,9 (1,5,5,3)

ХОБЛ1 2,3 (1,2,4,3) 1,5 (0,7,3,1)

Хроническое заболевание почек 1,9 (1,0,3,7) 3,0 (1,6,5,8)

Курение_2,8(1,0,7,4) 1,5(0,2,11,9)

При поступлении:

Поступление <24 часов 2,1 (1,1,4,3) 2,2 (1,1,4,4)

ЧСС, >110 уд/мин 3,0(1,3,6,8) 2,7(1,2,5,8)

Мочевина, >8,3 ммоль/л 1,9 (1,0,3,7) 1,4 (0,7,2,7)

Креатинин, >120женщ/136муж мкмоль/л 1,2(0,5,3,1) 2,4(1,2,4,5)

Глюкоза, >6,1 ммоль/л 1,1(0,5,2,4) 3,4(1,7,7,1)

Калий, <4,0му*/4,6женщ ммоль/л 0,22 (0,05,0,90) 0,46 (0,23,0,89)

Лейкоциты, >10 тыс кл ммЗ 1,2 (0,6,2,3) 2,0 (1,1,3,9)

Гематокрит, <36%*ш740%муж 2,3 (1,2,4,4) 1,1 (0,5,2,1)

Депрессия ST(I, aVL)2 4,2 (2,2;8,0) 2,9 (1,6,5,4)

Депрессия ST (V4.6) 3,5 (1,9,6,7) 2,7 (1,4,5,0)

Депрессия ST (Vi_3) 2,6 (1,2;5,5) 1,7 (0,9,3,2)

Депрессия ST (И, III, aVF) 1,4 (0,6,3,0) 1,8 (1,0,3,6)

Зубец Q (II, III, а VF)_2,6 (1,4;4,9) 1,5(0,8,2,9)

Примечание, хронические обструктивные болезни ле1ких,2 депрессия сегмента >1,0 мм в одном и более отведении,

В ходе многофакторного анализа были выделены 17 независимых предикторов, определявших постгоспитальный прогноз заболевания В их

числе, только старший возраст и случаи ИМ в анамнезе увеличивали вероятность летального события независимо от пола пациента (табл 12,13)

Таблица 12 Многофакторная модель постгоспитального риска Мужчины

Показатель Р1 ОШ (95%) ОД, % Р

В анамнезе

Возраст >65 лет 1,339 3,8 (1,3,11,6) 5Д 0,018

ИМ2 1,936 6,9 (2,7,17,8) 13,3 0,001

Инсульт 2,872 17,7 (4,2,74,2) 10,3 0,001

ХОБЛ 1,545 4,7 (1,6,13,7) 6,7 0,005

Хроническое заболевание почек 1,118 3,1 (1,1;8,2) 3,7 0,027

При поступлении

ЧСС, >110 уд/мин 2,523 12,5 (2,9,52,8) 7,2 0,001

Депрессия БТ (У1-3)(У4-6)(1,а\Т_)3 3,091 22,0 (6,2,77,6) 20,7 0,001

Зубец 0 (И,Ш,аУР)4 1,371 3,9 (1,3,11,6) 4,5 0,013

Гематокрит, <40% 1,501 4,5(1,6,12,4) 7,4 0,004

Холестерин, >5,0 ммоль/л 1,137 3,1 (1,1,8,6) 4,1 0,027

Калий, ммоль/л 17,0

<4,00 - 1

4,00-4,79 2,640 14,0 (2,5,80,1) 0,003

>4,80 4,079 59,1 (7,7;450,8) 0,001

Примечание. При построении модели не испочьзованы данные 42 из 240 больных исходной выборки (поступившие в период с 1 05 2003 по 31 12 2003) из-за отсутствия одного из используемых показателей

1 коэффициент регрессии, 2 от 2 до 4 ИМ в анамнезе, в том числе и как причина госпитализации,3 >1 мм в двух и более из указанных групп отведений, 4 патологический зубец (2 в одном или более из указанных отведений

Таблица 13 Многофакторная модель постгоспитального риска Женщины

Показатель Р1 ОШ (95%) ОД, % Р

В анамнезе:

Возраст 0,053 1,05 (0,99,1,12) 7,1 0,093

ИМ2 0,920 2 5(1,1,5,5) 12,9 0,022

СД 2-го типа 0,773 2,2 (1,0,4,6) 9,5 0,046

Хроническое заболевание почек 0,894 2,5 (1,1,5,48) 12,3 0,030

При поступлении:

КШф >2 класса 0,923 2,5 (1,2,5,5) 12,6 0,021

Эритроциты, <3,7 млн кл ммЗ 0,912 2,5 (1,1,5,9) 9,3 0,036

Глюкоза >6 ммоль/л + 1,173 3,2(1,5,7,2) 18,3 0,001

креатинин >110 мкмоль/л3

IV группа госпитального риска 2,264 9,6 (2,6,36,1) 17,9 0,004

Примечание. При построении модели не использованы данные 36 из 221 больного исходной выборки (поступившие в период с 1 05 2003 по 31 12 2003) из-за отсутствия значений одного из используемых показателей

1 коэффициент регрессии, 2 от 2 до 4 ИМ в анамнезе, в том числе и как причина госпитализации, определенные одновременно

Используя коэффициенты регрессии (ßxlO, в группе женщин возраст для удобства использовался как есть) для каждого больного исходной выборки был определен суммарный прогностический балл Диапазон его значений у мужчин составил 0 144 единицы (медиана 67 (41;95) единиц), у женщин 40 . 136 единиц (медиана 87 (74,96) единиц) Суммарная дискриминантная мощность моделей была равна 0,903.

Группе низкого риска (I группа, ожидаемая летальность <5%) соответствовал суммарный балл <79 единиц, группе умеренно высокого риска (И группа, ожидаемая летальность 6-30%) - 79-103 единицы, высокого риска (III группа, ожидаемая летальность >30%) - >104 единиц Распределение больных исходной выборки по группам риска представлено в таблице 14

Таблица 14 Распределение больных исходной выборки по группам риска Исход ОКС Группы риска, % больных

Благоприятный, п=334 Летальный, п=49 _Летальность, %

I II III

53,3 39,2 7,5

2,0 42,9 55,1

0,6 13,8 51,9

Примечание. У 78 (16,9%) из 461 больного суммарный балл определен не был из-за отсутствия значений одного из исследованных показателей

Эффективность прогностических моделей была оценена на данных постгоспитального наблюдения за больными тестовой выборки (табл 15) Распределение больных данной выборки по группам риска и летальность в них соответствовали прогнозируемым значениям

Таблица 15 Распределение больных тестовой выборки по группам риска Исход ОКС Группы риска, % больных

Благоприятный, п=89 Летальный, п=10

Летальность, %

I II III

55,1 38,2 6,7

10,0 40,0 50,0

2,0 10,5 45,5

Примечание У 7 (6,6%) из 106 больных суммарный балл определен не был из-за отсутствия значений одного из исследованных показателей Суммарная дискриминантная мощность моделей риска составила 0,821

Связь величины суммарного балла со сроками наступления летального исхода была отмечена только в группе мужчин (г=-0,418, р=0,027) У женщин подобной закономерности выявить не удалось (г=-0,130, р=0,486) В целом, около половины случаев смерти при III группе риска были зафиксированы в первые 106 дней, при II группе риска - в первые 190 дней, при I группе риска после 220 дня амбулаторного наблюдения.

Анализ эффективности использования модели постгоспитального риска GRACE (Eagle et al., 2004) показал, что дискриминантная мощность последней была заметно ниже, составив 0,713 у мужчин и 0,809 у женщин Размах суммарного балла составил 39. 190 единиц (медиана 108 (88;129) единиц) Распределение больных по группам риска (аналогичным использованным в нашем исследовании) представлено в таблице 16

Таблица 16 Распределение больных по группам риска Модель GRACE

Исход OKÜ Группы риска, % больных

I П Ш

Благоприятный, п=484 74,0 26,0 0

Летальный, п=б7 40,3 58,2 1,5

Летальность, % 7р 23,6 100

Перекрестная оценка распределения больных с благоприятным постгоспитальным исходом ОКС по группам риска выявила совпадение прогноза в 196 (43,8%) случаях (табл 17, А) Меньшую группу риска собственная модель определяла в 91 случае (специфичность +20.3%),

большую - у 161 больного (специфичность -35,9) Группы риска (П-1У) при летальном постгоспитальном исходе совпадали в 11 (16,9%) случаях (табл 17, Б) Меньшую группу риска собственная модель определяла в 1 случае (чувствительность -1,5%), большую - в 53 случаях (чувствительность +81,5%)

Таблица 17 Эффективность моделей постгоспитального риска (больные с благоприятным - А, и летальным — Б, исходом)

Собственная модель, Модель GRACE, % больных

группы риска I П Ш

I 211* 15 -

П 93 71* -

ш 7 24 -

Собственная модель, Модель GRACE, % больных

группы риска I П ш

I 1* 1 -

П 15 10* -

Ш 9 22 1*

Б

Примечание * по диагонали отмечено чисто случаев с совпадением прогноза

Таким образом, наибольшее число летальных событий, а также сердечно-сосудистых осложнений ИБС после обострения наблюдается уже в первые месяцы после выписки из стационара Предлагаемые модели для оценки постгоспитального риска у мужчин и женщин позволяют не только определять вероятность летального события, но и указывают на вероятные сроки его развития Эффективность использования указанных моделей заметно выше аналогичной модели постгоспитального риска GRACE

Роль генетических факторов в развитии и течении ОКС была прослежена на примере ID полиморфизма гена АПФ и HmdIII полиморфизма гена ЛПЛ Общая характеристика больных с генотипами DD, ID и II гена АПФ представлена в таблице 18

Таблица 18 Характеристика больных с ОБ, ГО и II генотипами гена АПФ

Т 1 Д » 4 Л г» (Л Т/~1 ГТ »* Генотип гена АПФ Р

показатели ББ ГО II №=2)

Всего, абс (%) 127 (30) 178 (42) 119(28)

Возраст, годы 67 (56,76) 70 (61,75) 70 (59,77) 0,608

Мужчины, абс (%) 74 (58) 94 (53) 61 (51) 0,498

В анамнезе:

Гипертония, абс(%) 101 (80) 162 (92) 104 (87) 0,014

ИБС, абс (%) 103 (81) 144 (81) 101 (85) 0,643

Аритмия, абс (%) 18 (14) 38 (21) 32 (27) 0,047

Хроническая СН, абс (%) 26 (21) 19 (И) 25 (21) 0,022

Диабет, абс (%) 26 (21) 32(18) 19 (16) 0,655

ИМ, абс (%) 53 (42) 84 (47) 62 (52) 0,264

Инсульт, абс (%) 12(9) 19(11) 16 (13) 0,592

Курение, абс (%) 34 (42) 35 (33) 14 (21) 0,028

Наследственность1, абс (%) 9(16) 21 (25) 14 (29) 0,279

Структура ОКС:

(3 ИМ, абс (%) 39 (31) 38 (21) 21 (18) 0,005

Не-0 ИМ, абс (%) 35 (28) 49 (28) 30 (25) -

НС, абс (%) 31 (24) 80 (45) 60 (50) 0,001

«Другой» диагноз, абс (%) 22 (17) 11(6) 8(8) 0,001

<65 лет 2 больные, у которых диагноз ИМ или НС в ходе наблюдения не подтвердился (другой сердечный/несердечный диагноз)

Показано, что в анамнезе носителей аллеля I чаще регистрировались АГ и аритмия, у больных с гомозиготными генотипами (ПО и II) — признаки хронической СН Среди пациентов с ОБ генотипом отмечено максимальное число курильщиков Кроме того, носители ББ генотипа чаще поступали с ИМ, риск развития 0 типа которого превосходил таковой у носителей ГО и И генотипов в 2,9 (1,6,5,5) и 3,9 (1,9,7,8) раза, а не-0 типа в 2,3 (1,2,4,2) и 2,9 (1,5,5,7) раза, соответственно Обращает на себя внимание высокая частота случаев неподтвержденного ОКС среди пациентов с ББ генотипом Напротив, эпизоды НС чаще регистрировались среди носителей ГО и II генотипов

Анализ распределения генотипов в клинических группах также указывал на ассоциацию ББ генотипа с развитием ИМ Так, среди больных с О ИМ частота ББ, ГО и II генотипов составила 39,8%, 38,8% и 21,4%, при не-

О ИМ - 30,7%, 43,0% и 26,3%, при НС 18,1%, 46,8% и 35,1%, соответственно (р<0,001/0,01 при сравнении случаев О и не-0 ИМ с НС). Интересно, что среди пациентов с неподтвердившимся ОКС ЭР генотип регистрировалась также часто, как и в группе больных с О ИМ (53,7%, 26,8% и 19,5% больных с УО, Ш и II генотипами; р<0,001 при сравнении с группой больных с НС).

Распределение генотипов гена АПФ у больных с ИМ, в значительной степени, зависело от клинического варианта данного состояния (рис. 7). Очевидно, что максимальная частота ДО генотипа регистрируется в группе больных с диагностическим повышением КФК/КФК-МВ. В случае же КФК/КФК-МВ негативного ИМ (кроме случаев О ИМ в возрасте до 65 лет), распределение генотипов было сопоставимо с таковым у больных с НС.

Рисунок 7. Распределение генотипов гена АПФ среди больных с различными клиническими вариантами ОКС

□ И ЕЭГО

1 2 3 возраст <65

12 3 4 во1раст>65 лет

НС

Примечание. 1,2 - Р, не-0 тип ИМ с подъемом КФК/КФК-МВ (>348/24 Кд/л); 3,4 - О. пе-О тип ИМ без подъема КФК/КФК-МВ. * р<0,05 ири сравнении с распределением генотипов в группе больных с НС (для ¿^=2}

Важно подчеркнуть, что доля больных с КФК/КФК-МВ негативным ИМ в общей структуре случаев данного состояния составляла 29,7%, причем в возрасте <65 лет была вдвое меньше таковой у пожилых (17,3% и 36,5%,

соответственно, р=0,08) Кроме того, в группе больных <55 лет различия в распределении генотипов гена АПФ были выражены еще более отчетливо, особенно при сравнении больных с <3 ИМ (65%, 25% и 10% больных с БО, ГО и II генотипами) и НС (16%, 56% и 28% больных, соответственно, р=0,003) Распределение генотипов в группе больных с не-С> ИМ носило промежуточный характер (30%, 40% и 30%, соответственно) Риск развития (3 ИМ у носителей ББ генотипа этой возрастной группы в 11,4 (1,7,78,4) раза превышал таковой у пациентов с II генотипом

В ходе госпитального наблюдения (медиана 20 (16,23) дней) летальные исходы были зафиксированы у 2,9% больных (3,1%, 2,8% и 2,5% больных с ОБ, ГО и II генотипами, р>0,10) Вероятность летального события, рассчитанная с использованием прогностической модели, представленной выше, в группах сравнения также не различалась Исключением явился относительно высокий риск летального события у носителей II генотипа старше 80 лет (рис 8).

Рисунок 8 Вероятность летального события при поступлении у носителей ББ, ГО и II генотипов гена АПФ

20-

/

генотипы

- РЭ

----П>

---п

<45 45 50 55 60 65 70 75 80 85+ возрастные группы

Фармакогенетические особенности развития ОКС были прослежены на примере больных с леченной (ИАПФ, диуретики и/или р-блокаторы, п=180 человек) и нелеченной АГ (п=115 человек), предшествовавшей настоящему

обострению Распределение генотипов гена АПФ в указанных группах больных (26,1%, 43,9%, 30,0% и 29,6%, 46,9% и 23,5% носителей БЭ, ГО и II генотипов) не различалось Вместе с тем, носители БО генотипа с нелеченной АГ в 2,0 и 1,5 раза чаще госпитализировались с О и не-0 ИМ, чем больные с аналогичным генотипом и леченной АГ (табл 19) Среди пациентов с ГО генотипом указанные выше различия были очевидны лишь для случаев не-СЗ ИМ (40,7% и 17,7% в группах нелеченых и леченых пациентов, р=0,006) и НС (29,6% и 58,2%, соответственно, р=0,002) Структура ОКС среди носителей II генотипа в группах сравнения не различалась

Таблица 19 Структура ОКС в генотипических группах больных с АГ

Генотип Лечение Окончательный диагноз, % больных Р сК=3

ОИМ не-ОИМ НС Другой*

ББ Нет (п=34) Да (п=47) 47,1 23,4 38,2 25,5 8,8 29,8 5,9 21,3 0,009

ГО Нет (п=54) Да (п=79) 20,4 19,0 40,7 17,7 29,6 58,2 9,3 5Д 0,005

II Нет (п=27) Да (п=54) 11,1 20,4 25,9 20,4 55,6 51,9 7,4 7,4 0,756

Примечание * «другой» сердечный/несердечный диагноз при выписке из стационара

В целом, риск развития ИМ у носителей ПО генотипа при нелеченной АГ в 8,2 раза, а у носителей ГО генотипа в 3,1 раза, превышал таковой у леченных больных с аналогичными генотипами (табл 20). У носителей II генотипа вероятность развития ИМ интенсивностью контроля за АД не определялась Кроме того, риск развития ИМ при нелеченной АГ у носителей БО и ГО генотипов был выше аналогичного у больных с II генотипом в 9,9 (2,9,33,7) и 2,7 (1,0,6,9) раза, соответственно При леченной АГ риск развития указанного события в генотипических группах не различался

Таблица 20. Риск развития ИМ у больных с не лечен ной АГ

Генотип ОШ (95% ДИ) ОШ(95%ДИ)2

ББ 6,1 (2,0,18,3) 8,2(2,2,30,2)

Ю 2,7(1,3:5,5) 3,1 (1,3,7,2)

Д 0,9(0,3;2,2) 0,5 (0,2; 1,6)

Примечание. 1 в сравнении с аналогичным риском у больных с леченной ЛГ, 7 скорректировано по полу, возрасту, наличию ИБС, ИМ, аритмии, ХСН и СД в анамнезе

В ходе постгоспитального наблюдения частота летальных событий от кардиоваскулярных причин (~90% всех случаев) в группа* больных с 130, ГО и 11 генотипами составила 14,0%, 14,4% и 16,7%, соответственно (р>0,01). Вместе с тем, было отмечено, что закономерное увеличение уровня летальности в группе больных старческого возраста было наиболее выраженным у носителей 11 1-енотипа - ОШ 12,7 (2.4;66,б) (рис. 9). У носителей ГО и ОВ генотипов величина риска с возрастом менялась незначительно - ОШ 2,5 (0,9;7,4) и 2,1 (0,6;6,9), соответственно.

Рисунок 9. ГО полиморфизм гена АПФ в прогнозе постгоспиталь нош риска

ГЕНОТИПЫ

Примечание * скорректировано по полу, наличию АГ, ИКС, ИМ, аритмии, ХСН и СД в анамнезе

50

ВОЗРАСТ

□ <65 лет

□ 65-74 года ■ >75 лет

и

Таким образом, наибольший риск развития ИМ, особенно ИМ с формированием, патологического зубца О. был зарегистрирован у носителей ББ генотипа. Напротив, ГО и II генотипы чаще регистрировались среди

больных с НС Отмечено, что роль ГО полиморфизма гена АПФ в развитии ИМ, в значительной степени, определялась возрастной и клинической неоднородностью данного состояния Продемонстрировано, что терапия АГ минимизирует генотипические различия лежащие в основе ее развития, снижая риск сердечно-сосудистых осложнений, главным образом, у пациентов с ББ генотипом гена АПФ Напротив, у носителей II генотипа терапия АГ не сопровождается дополнительным снижением риска В целом, генотип ББ выступает как предиктор неблагоприятного развития ОКС, но только в возрасте до 75 лет В старческом возрасте максимальное увеличение риска смерти наблюдается у носителей II генотипа, что свидетельствует о существовании «феномена протективного гена», отражающего возрастзависимое изменение роли гена АПФ в развитии и течении ИБС

Анализ НтсЙП полиморфизма гена ЛПЛ показал, что генотипы Н+/+, Н+/- и Н-/- встречались 29,9%, 42,0% и 28,1% больных с ОКС (п=424). Указанные группы были сопоставимы по полу и возрасту, а также большинству из изученных клинико-демографических показателей Не было зафиксировано различий и в структуре ОКС Так, О тип ИМ был определен у 24,3%, 22,2% и 20,0% больных с Н+/+, Н+/- и Н-/- генотипами (р>0,05), не-0 тип ИМ у 29,0%, 23,8% и 32,0%, НС у 36,4%, 45,4% и 36,0%, случаи неподтвержденного ОКС - у 10,3%, 8,6% и 12,0% больных, соответственно Не обнаружены различия и в распределении генотипов в клинических группах Так, при О ИМ Н+/+, Н+/- и Н-/- генотипы гена ЛПЛ встречались у 53%, 42% и 5% больных, соответственно При не-С> ИМ у 54%, 39% и 7% больных, при НС у 46%, 49% и 6% больных, в случаях неподтвержденного ОКС у 54%, 39% и 7% больных, соответственно В то же время, в группе больных <65 лет распределение генотипов гена ЛПЛ у больных с ИМ отличалось от такового при НС (рис 10)

В возрасте <55 лет дополнительного увеличения частоты Н+/+ генотипа в группе больных с ИМ не наблюдалось (62,5%, 35,0% и 2,5% больных с Н+/+, Н+/- и Н-/- генотипами)

Рисунок 10. Нт<Ш1 полиморфизм гена ЛПЛ у больных с ИМ и НС

I-■—■—I

1 со __Х_ з _. 6

#

1Ш НС

возраст <65 лет

ИМ НС

возраст >65

Частота летальных исходов в стационаре среди носителей Н+/+, Н+/- и И-/- генотипов составила 3,3%, 1,6% и 8,0% (р>0,10). Вычисление вероятности летального события при поступлении в стационар с использованием прогностической модели, представленной выше, показало, что максимальный риск смерти регистрировался у пациентов с Н+/+ генотипом, преимущественно в пожилом возрасте. У носителей Н+/-генотипа возраетзависимое увеличение вероятности летального события было выражено в меньшей степени, а у носителей Н-/- генотипов и вовсе наблюдалось только в возрасте 65-85 лет. В старческом возрасте у таких больных риск неблагоприятного развития ОКС был минимальным (рис, 11).

Изучение аддитивности эффектов полиморфных вариантов гена АПФ и ЛПЛ показало, что наблюдавшаяся среди носителей 11 генотипа старческого возраста высокая вероятность летального события в значительной степени определялась наличием у таких больных Н+/+ генотипа гена ЛПЛ (рис. 12).

<45 45 50 56 60 65 70 75 80 85+ возрастные группы

Рисунок И. Вероятность летального события при поступлении у пациентов с Н+/+, Н+/- и Н-А генотипами гена ЛИЛ

ГЕНОТИПЫ -Н+/+

......н+;-

— н.;-

<45 45 50 № 60 65 70 75 ВС 85+ возрастные группы

Рисунок 12. Вероятность летального события при поступлении у носителей гаплотипов П/Н+/+ и П/(Н+/ или Н"")

гаплотипы — II - Н+(+ ......II - (Н+1-и Н-/-)

Анализ постгоспитальных исходов показал, что уровень летальности от сердечно-сосудистых причин среди больных с Н+/+, Н+/- и Н-/- генотипами, наблюдавшихся по поводу ОКС, не различался (14,6%, 15,2% и 15,4%, соответственно; р>0,10). В то же время, увеличение вероятности летального

события с возрастом наблюдалось, главным образом, в группе носителей Н+/+ генотипа с максимальным ее значением у больных >75 лет - ОШ 7,1 (2,4;21,0). У носителей Н+/~ и Н-/- генотипов риск летального события увеличивался незначительно - ОШ 2,0 (0,8;4,9) (рис, 13).

Рисунок 13. НтёШ полиморфизм гена ЛГШ в прогнозе постгоспитального летального события

60

*

ё

о

0

1

л

ц.

£ с;

и Ш-

1 7,1-

Я 37

21

13 42; 0,0 .13

ВОЗРАСТ □ <65 лет □65-74 года ■>75 лет

Примечание. * скорректировано по полу, наличию АГ, ИБС, ИМ, аритмии, ХСН и СД В анамнезе

Таким образом, Н+/+ генотип гена ЛПЛ ассоциирует с развитием ИМ только в возрасте до 65 лет. Кроме того, данный генотип определяет высокий риск летального события в стационаре при сочетании с II генотипом гена АПФ, характеризуя механизм «феномена протективного гена». Максимальное увеличение риска летального события у носителей Н+/+ генотипа отмечается в старческом возрасте, более чем втрое превышая таковой после выписки из стационара у носителей Н- аллеля старше 75 лет.

39

ВЫВОДЫ

1 Факторы риска, зарегистрированные при поступлении в стационар, группируются как переменные с независимым от пола, зависимым от пола и изолированным, в пределах пола, влиянием на госпитальный и постгоспитальный прогноз ОКС

2 Наличие атипичного ИМ следует ожидать у больных, поступающих с симптомами острой сердечной недостаточности и/или тахикардией, регистрируемых при относительно скудных изменениях на ЭКГ Последовательное определение уровня КФК/КФК-МВ позволяет диагностировать три из четырех случаев подобного инфаркта миокарда

3 Получена модель госпитального риска, включающая 11 переменных, зарегистрированных при поступлении в стационар (возраст, класс КШф, уровень САД, ЧСС, мочевины, глюкозы, изменение сегмента БТ с учетом локализации и диагностическое повышение КФК/КФК-МВ) Высокий риск летального события (>1%) предложенная модель прогнозирует у всех больных с летальным исходом ОКС и не более чем у каждого третьего с благоприятным исходом госпитализации

4. Получены модели постгоспитального риска (у мужчин включала возраст, случаи ИМ, инсульта, заболеваний легких и почек в анамнезе, уровень ЧСС, гематокрита, калия, холестерина, депрессию 8Т и патологический О, у женщин - возраст, случаи ИМ, сахарного диабета и заболеваний почек в анамнезе, класс КШф, число эритроцитов, уровень глюкозы и креатинина, IV группа госпитального риска), применение которых позволяет прогнозировать около 95% всех летальных исходов (специфичность 55%) у больных, наблюдавшихся по поводу ОКС 5 Разработана система прогнозирования госпитальных и постгоспитальных исходов ОКС, включающая определение группы риска и предполагаемых сроков возникновения летального события Эффективность

предлагаемого подхода значительно превосходит таковую при использовании моделей риска GRACE

6 Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда является возрастзависимым явлением Генотипы DD гена АПФ и Н+/+ гена ЛПЛ выступают как факторы риска данного заболевания преимущественно в возрасте до 65 лет При этом вероятность летального события при ОКС у носителей DD генотипа с возрастом меняется незначительно, тогда, как у носителей Н+/+ генотипа экспоненциально увеличивается

7 Генотип DD гена АПФ ассоциирован с развитием крупноочагового КФК/КФК-МВ позитивного инфаркта миокарда Вероятность развития мелкоочагового ИМ, равно как и нестабильной стенокардии, сопоставима с таковой у больных с ID и II генотипами гена АПФ

8 Лечение артериальной гипертонии минимизирует генотипические различия лежащие в основе ее неблагоприятного течения, снижая риск возникновения ИМ у носителей DD и, в меньшей степени, ID генотипа гена АПФ Напротив, у носителей II генотипа, имеющих исходно низкий риск развития ИМ, использование традиционных антигипертензивных средств наименее эффективно

9 Наблюдаемое в старческом возрасте лавинообразное увеличение числа летальных исходов у носителей II генотипа - «феномен протективного гена», развивается вследствие возрастзависимого аддитивного влияния Н+/+ генотипа гена ЛПЛ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для клинического использования предлагаются модели госпитального и постгоспитального риска (рис 14) Модели позволяют определять вероятность летального события и предполагаемые сроки его развития у больных, госпитализируемых с острым коронарным синдромом Определение у больного высокого риска летального события (вероятность >1%) должно привлечь внимание специалистов как с точки зрения интенсивности контроля над его состоянием, так и применения более агрессивной тактики лечения в течение всего периода, пока риск смерти остается высоким Напротив, больные с низким риском события после применения рекомендованных при ОКС лекарственных средств могут быть переведены в кардиологическое отделение, либо выписаны для амбулаторного наблюдения Аналогичная тактика применима и при определении группы риска и соответствующего ей периода риска у больных, выписываемых из стационара, что также позволит дифференцированно подойти к вторичной профилактике ИБС

Генетические маркеры (ОБ генотип гена АПФ и Н+/+ генотип гена ЛПЛ) могут быть использованы для определения групп высокого риска развития ИМ Прогностическое значение ВБ генотипа особенно заметно у больных с нелеченной артериальной гипертонией Терапия последней более эффективна у носителей ББ и 1Б генотипов гена АПФ Носители II генотипа данного гена с АГ, хотя и имеют исходно низкий риск осложнений, требуют к себе дополнительного внимания из-за сравнительно небольшого влияния терапии на прогноз заболевания Кроме того, при достижении старческого возраста именно среди носителей И/Н+/+ гаплотипа, перенесших острое коронарное событие, следует ожидать более заметное увеличение числа летальных событий

КАРТА ГОСПИТАЛЬНОГО РИСКА

балл

1 Возраст, годы! 2. ЮШр >2 класса З.ЧСС <50/>110 уд/мин

4. КФК/КФК-МВ >348/24 Ед/л

5. Элевация БТ (I.aVI.)2

6. Элевация Э'Г (У4-6)2

7, Элевация 5Т (ИДП.аУР)2

8. Депрессия ЭТ3

9, САД, мм рт ст:

2:120 100-119 80-99 <80

10, Мочевина, ммоль/л!

<6,0 6,0-9,9 10,0-16,9 а 17,0

11, Глюкоза, ммоль/л:

<6,0 6,0-9,9 10,0-16,9 ^17,0

12 14

17 23

9

10 12

О 7

18 25

0 12 17 41

СУММА БАЛЛОВ:

1 величин! балла соответствует возрасту больного

2 50,5 мм в одном или более из угаэанных отведений

3 51 мм в одной или более из 12 стандартных отведений

Сумма б^лпоа <105 105-120 121-143 144+

Вероятность летального и иода <ÍИ 1-5% &J0% >30й

КАРТА ПОСТГОСПИТАЛЬНОГО РИСКА

МУЖЧИНЫ

В анамнезе-

1 Возраст >65 лет 2. Инфаркт миокарда^ 3 Инсульт 4. ХОБЛ2

5 Хр заболевание почек

При поступлении

[ 6. ЧСС, >110 уд/мин : 7 Депрессия БТ-* [ 8. Зубец (2 (ИДЦата)' | 9 Гематокрит, <40% ; 10. Холестерин, >5,0 ммоль/л £ 11. Калий, ммоль/л <4,00 4,00-4,79 >4,80

балл

13 19 29 15 11

25 31

14

15 И

26 41

СУММА ВАЛЛОН = .

ЖЕНЩИНЫ

В анамнезе.

1. Возраст5

2. Инфаркт миокарда-'

3. Сахарный диабет 2-го типа 4 Хр заболевание почек

При поступлении

5. КШф >2 класса 6 Эритроциты, <3,7 млн кл ммЗ 7. Глюкоза >6 ммоль/л +

креатинин >110 мкмоль/л^ 8 IV группа госпитального риска

балл

9 8 9

9 9

12

23

СУММА БАЛЛОВ =.

Сумма баллов <79 79-103 >104

Вероятность летального исхода <5% 6-30% >30%

1 от двух до четырех ИМ в анамнезе, в том числе и как причина госпитализации

2 хронические обструктивные болезни легких

3 >1мм в двух из указаных групп отведений (Г,а.УЬ), (У4-б), (VI-3)

4 20,03 сек/ > 1 мм в одном или более из указанных отведений

5 величина балла соответствует возрасту больной

Рисунок 14 Карты для определения индивидуального риска развития летального события в период госпитального и постгоспитального (1 год) наблюдения

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Ассоциации генов кандидатов атеросклероза с инфарктом миокарда и продолжительностью жизни у больных с ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста Материалы симпозиума «Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза» Москва, 2000, с 24 (соавт Малыгина Н А , Костомарова И В , Кривошеева Н В , Орехов Б В , Серова Л Д)

2 Роль полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и липопротеинлипазы в развитии и течении инфаркта миокарда у больных ИБС пожилого возраста из России Материалы научно-практической конференции молодых ученых Минск, 2000, с 95 (соавт Костомарова ИВ)

3 Ассоциации HmdIII ДНК-полиморфизма гена липопротеинлипазы с инфарктом миокарда и продолжительностью жизни у больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста Молекулярная биология 2001 №5, с 787-792 (соавт Малыгина Н А , Мелентьев А С , Костомарова И В , Мелентьев И А , Смирнова Ю Б , Серова Л Д)

4 Роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в наследственной предрасположенности к инфаркту миокарда и развитию его осложнений у больных пожилого возраста Материалы 2"огсРоссийского национального съезда кардиологов Москва, 2001, с 201 (соавт Костомарова И В , Малыгина Н А , Мелентьев И А, Журавлева Н В , Степанова Л В , Вершинин А А, Мелентьев А С , Серова Л Д)

5 Insertion/deletion (I/D) polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene for prognosis of the development ischemic heart disease The 5th International Conference on preventive Cardiology Japanese Journal of Cardiovascular Disease 2001 v. 36 p 83 (with Kostomarova IV , Melentyev A S , Melentyev IA, Malygina N A )

6 Deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme and HmdIII polymorphism m the lipoprotein lipase gene are associated with myocardial

infarction and longevity The XVII Congress of International Association of Gerontology, Vancouver, Canada Gerontology 2001 v 47 p 444 (with Serova L D , Malygina N A, Kostomarova I V, Melentjev A S , Melentjev IA )

7 Связь генов липопротеинлипазы и аполипопротеина Е с инфарктом миокарда и продолжительностью жизни Материалы 9"го международного конгресса «Человек и лекарство» Москва, 2002, с 562 (соавт Малыгина H А , Костомарова И В , Мелентьев И А , Водолагина H H , Дерягин Г В , Мелентьев АС)

8 Связь I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда и прогнозу течения ИБС у больных пожилого возраста Клиническая медицина 2002 т 80, №8, с 25-29 (соавт Малыгина H А , Костомарова И В , Мелентьев А С , Мелентьев И А , Дерягин Г В , Серова JIД )

9 Особенности госпитальной терапии острого коронарного синдрома у пожилых Материалы 9"°й международной научно-практической конференции «Пожилой больной Качество жизни» Клиническая геронтология 2004, т 10, №9, с 45 (соавт Семенцов Д П, Малыгина H А, Глезер M Г ).

10 Острый коронарный синдром у пожилых Материалы 1~°й Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» Москва, 2004, с 76-77 (соавт Семенцов Д П, Глезер M Г )

11 Острый коронарный синдром у пожилых прогноз госпитальной смертности Клиническая геронтология 2005 №1, с 13-20 (соавт Глезер M Г, Семенцов Д П, Малыгина НА)

12 Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с нелеченной артериальной гипертонией и эффективность монотерапии ингибиторами АПФ Кардиология СНГ 2005 №3, с 93-96 (соавт Глезер M Г, Бойко H В , Абильдинова А Ю , Соболев К Э , Малыгина НА)

13. Острый коронарный синдром у больных старческого возраста Материалы 10"°и международной научно-практической конференции

«Пожилой больной Качество жизни» Клиническая геронтология 2005, т 11, № 9, с 33 (соавт Семендов Д П , Малыгина Н А, Глезер М Г )

14 Прогнозирование при остром коронарном синдроме у пожилых. Материалы 2"сй Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» Москва, 2005, с 156-157 (без соавт)

15 Молекулярно-генетические маркеры прогноза течения ишемической болезни сердца и продолжительности жизни больных пожилого возраста Материалы 2"ой Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» Москва, 2005, с. 66-67 (соавт. Малыгина Н А , Костомарова ИВ)

16. Особенности прогнозирования при остром коронарном синдроме у мужчин и женщин Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, №1, с 63-70 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П, Малыгина НА)

17 Метаболические нарушения и анемия при остром коронарном синдроме Возрастные особенности Клиническая геронтология 2006, №2, с 34-42 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П, Малыгина НА)

18 Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме Российский кардиологический журнал 2006, №2, с 42-50 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П, Костомарова И В , Малыгина НА)

19 Нарушение толерантности к глюкозе при остром коронарном синдроме Влияние на постгоспитальный прогноз Материалы З"®8 Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» Москва, 2006, с 81 (соавт Глезер МГ , Семенцов Д П, Малыгина НА)

20 Нарушение толерантности к глюкозе при остром коронарном синдроме Возрастной анализ Материалы 3"ей Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» Москва, 2006, с 106 (соавт Глезер МГ, Семенцов ДП, Малыгина НА)

21 Модель GRACE в прогнозировании госпитальных исходов при остром коронарном синдроме Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» Москва, 2006, с 46 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П)

22 Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся по поводу острого коронарного синдрома Российский кардиологический журнал 2006, №3, с 41-49 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П, Соколова И Н, Малыгина НА)

23 Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии Р-адреноблокаторами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, №4, с 57-64 (соавт Глезер М Г , Новикова М В , Киселева ИВ)

24. Терапия артериальной гипертонии в прогнозе развития острой ишемии миокарда Клинико-генетический анализ. Артериальная гипертензия 2006, №3, 18-26 (соавт Глезер М Г, Семенцов Д П, Костомарова И В , Малыгина НА.)

25. ID полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных с острым коронарным синдромом Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, т 5, №8, с 34-41 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П , Малыгина НА)

26 Гиперазотемия и гиперкреатинемия в прогнозе развития острого коронарного синдрома XI международная научно-практическая конференция «Пожилой больной Качество жизни» Клиническая геронтология 2006, т 12, №9, с 18 (соавт Глезер М Г , Семенцов Д П )

27 Роль повышения уровня глюкозы в прогнозе острого коронарного синдрома у женщин Материалы 1"°й Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» Москва, 2007, с 13 (без соавт)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОКС - острый коронарный синдром

ИМ СП ST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ИМ БП ST - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

НС - нестабильная стенокардия

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ЛПЛ - липопротеинлипаза

GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events (международный регистр

случаев острого коронарного синдрома)

ID - инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ

Подписано в печать 25 04 2007 г Исполнено 26 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 464 Тираж ЮОэкз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Актуальность проблемы

Ведущими кардиологическими обществами рекомендовано вы деля и. пациентов с предполагаемым инфарктом миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардией (НС) в группу больных с «острым коронарным синдромом». Необходимость подобного обобщении продиктована важность» как можно болей раннего Применении среде] я гроыболитичеекоЛ. аитнтромботичсской и анттпвемнческоЯ терапии. Н то же время. очевидно, что интенсивность указанных мероприятий, а также длительность нахождения больного в стационаре. » иммительиой степени, лоджии мямсеть от прогноза текшего состояния. Принимая во винмаине высокую частоту случаев емертн к нефлтапышх сердечно-сосудистых Осложнений, наблюдаемых к после обострения ИБС. прогнозирование исходов посттоспитальиого периода также может nocnyiwm. основой диффсрснинройшичого подкопа к вторичной профилактике данного заболевания

Прогнозирование неходов ОКС. учитывал неопределсилость причин, лежащих и оспою pu-tfumtH данного состояния, а также миоючисленность фа^гороп риска, сопровождающих его разлитие. задачи достаточно трудоемкая и решить се силами только врачей специализированных отделении невозможно. Так, Ebell н соавт., проанализировав работу врачей отделения кардн an сточной реанимации, показали. Что: «. способность (врачей прогнозировать госпитальный ис*«л) не .туч wee стучангюд» выбора* [76), Не отличается высокой точностью прогноз врачей н в отношении вероятных сроков наступления летального события. По мнению Chriswkis и <олвт.: «врачи неточны пры определении пролило (сроков наступление смерш) у больных с тср.ииначъной normi2o.-wu Ошабт jo большинстве случаев) заключается в Jtr ч/кгхисукчаи №глгии1«,иен [58]. Хотя, по мнению тех же авторов, специалисты с относительно длительным опытом работы прогнозируют исходы заболевания у подобных больных значительно точнее. Схожие результаты получены и при изучении врачебных решений оценки вероятности поетгосинтлльных исходом больных перенесших инпол острой ишемии ыиокардя (145, 957}. В этой святи, следует признать перспективными попытки «птс ы а тич с с ко го иодирования исходов ОКС. С широким внедрением комимотерны* технологий подобные задачи стали решать значительно актинией, используя срсдстпа как линейной (регрессионный анализ н др.), так и нелинейной (нейронные сети) статистики Вместе с тем, математическое моделирование выставляет достаточно жесткие требования к сбору информации, закладываемой в их основу Особенно важно использовать для этих целей данные рспрезентагииныя выборок.

Ранее для профилирования исходов ОКС было предложено использовать такие многофакторные модели как TIM], PURSUIT н лр, [38. 176]. Однако дизайн исследований, результаты которых лежат а основе указанных моделей, не позволяет распространить результат прогноза на все едучви ОКС» «т> существенно отрзничнвает их широкое применение [102, 2211 Примером моделей, основанных на данных сплошных исследований ОКС, uory t служить модели госпитального н поетгосииталмюго риска GRACE, полученные а рампх приведения соответствующего регистра (75. 103]. Тем более что их преимущество впоследствии было неоднократно подтверждено |]02, 261] Применимость моделей GRACE в условиях отечественной кардиологической практики остается практически не изученной, Учитывал ее особенности, а также очевидные резервы, не использованные при построении указанных моделей, усовершенствование технологии прогнозирования представляется важным направлением по снижению неблагоприятных последствий обострения ИБС Кроме того, многофакториые модели могут бил. с успехом применены для снижения длительности госпитадмюго наблюдения у больных с приемлемо низким риском леталысош исхода Последнее представляется крайне важным, т.к. извеспю. что длительность госпитального наблюдения в отечественных стационарах карлиолопгкстаго профиля в 3-4 рам превышает аналогичные зарубежные показатели. В этом смысле, создание системы прогнозирования исполни ОКС перспективно еще и е эконом1Р1ескоЙ точки прения.

Помимо традиционных фая орав риска ключевым компонентом патогенеза обострения ИБС являются генетические факторы Вместе с тем, необходимо приткать, что результаты исследований в этой сфере научной деятельности отличает крайняя противоречивость Показателей. в этом смысле, пример ID полиморфизма гена аигмотсичнипреврвнцающего фермента ГЛГ1Ф> (более 1,5 тысяч цитирований к электронной бме данных PubMcd [wwWJicbi nlmnEh-gov], Национальная медицинская библиотека, США). По мнению одних авторов, среди больных с ИМ, в сравнении со здоровой популяцией, значительно увеличена доля носителей DD генотипа данного гена [3t 48|. Другие утверждают, что укатанные различия минимальны 1155], отсутствуют [212] или, напротив, 'астата DD генотип среди больных с ИМ значительно ниже, чем у здоровых людей [23). Подобна* противоречивость наблюдаются и при анализе иссоиишиги ID полиморфизма гена АПФс постгослиильнымн исходами ИМ [212.214,241] Обращает на себя внимание, что. а большинстве случаев, роль генов в развитии обострения ИБС изучается только на Примере ИМ н, часто, без учета возрастных особенностей их эффекта Подобный подход не позволяет оценить мочение генетической компоненты в индукции такого неоднородною состояния как острая ишемия миокарда, и, следовательно, требует более дифференцированного подхода при решен кн дайной проблемы с учетом гетерогенности данного состояния и динамики era развили.

Цель исследования: создание системы прогно-шроааиия госпитальных и поетгоспнтааьных исходов у больных с острым коронарным синдромом на основе комплексного анализа клинических н генетических факторов риски kwm нплшанм:

1. Изучить структуру. течение и исходы острого коронарного синдрома у бошшх, последовательно госпиталшированных в течение одного гада в отделение карднореаннмлцнн ПСБ №59.

2. Определить факторы рнска неблагоприятного развития ИБС как в период, так и после обострения заболевания, и их распределение у лиц разного пола и мирки

3. Разработать на основании комплексного анализа факторов риска математическую модель для прогнозирования госпитальных и. отдельно, посттоспиталыгых неходов у больных с острым коронарным сниромоы.

4. В проспективном исследовании оценить применимость моделей госпитального и постгоспнталъиого рнска в краткосрочном (30 дней) и долгосрочном (1 гад) прогнозе исходов острого коронарного синдрома.

5. Пронести сравнительное исследование применимости собственник прогностически* моделей к моделей GRACE в оценке вероятности развития летального события у больных с острым коронарным синдромом» как в стационаре, так и после выписки in него.

6. Определить роль ID полнморфнгма гена внгиотензннпревраничошего фермента и Hindi П полиморфизма гена лилопротсинднпалы в пропиле острого коронарного синдрома

Ofibetci, предмет и методы исследования

Объектом н сел еда панна являются случаи острого коронарного сиплро на < предположи тел wtwfl инфаркт миокарда или нестабильная стенокардии), зарегистрированные пр»г поступлении и еишио»яр,

Предметом исследования является разработка системы прогнозирования ГОСЮТШМШХ к ностгоснитальных исходов острого коронарного синдрома у мужчин и женщин разных возрастных групп с учетом генетических «пи и клинических особенностей его течения

Для решения поставленных задач был исподшовои дизайн сплошного годового исследования случаев острого коронарного синдрома, Госпитальные и поетгоеинтлычые исходы данного состояния анализировались просисжтнюго, в последнем случае путем телефонного опроса больных или их родственников. Определение возрастных особенностей течения острого коронарного синдрома проводилось с использованием традиционных статистических процедур (метод Круекада-Уоллесо, Манна-Уитни. критерий х и точный критерий Фишера). Выделение факторов риска проводилось с использованием метола бинарной логистической регрессии, как в однофа1ггор<юм, так и и многофакторном анализе. Помимо собственных прогностических моделей для определения вероятности летального события иеподьтюоадись авторские версии моделей госпитального и лостгоспитдьного риска GRACE Изучение полиморфизма генов зипютеизинпрсирашаюшего фермента н липопротстинпазы проводилось с помощью полнмерамюй цепной реакции.

Научная новизна

Впервые, в рамках комплексного клинического и лзбораторно-ннструмеитального исследования установлено, что факторы риска летального исхода у пациентов с ОКС группируются как переменные с независимым от пола (систолическое АД класс по Ktllip и др.), пол* зависимым (уровень мочеаниы, глюкозы и др.) и изолированным в пределах пола (уровень эритроцитов, фибриногена, холестерина) эффектом на прогноз данного состояния- При пол связанные с полом различи* и распределении фмгторов риска, в первую очередь, обусловлены отиоситсад.но старшим возрастом женщин.

Впервые, в условиях отечественной кардиологической практики, исследованы возможности использования для проектировании неходов ОКС моделей иевгамадяч « пост«лиитайЬ1*ого рис*» GRACE- ttpcwvowma новая НМИНЯНСКМ технология определения прошен госпитальных н поеггоепиталытх истодов у больных с ОКС, ООШМНЮШак определять но данным, полученным на момент поступления в егаинонар, вероятность н предполагаемые сроки возникновения летального события. Диекрнмннантная мощность разработанных моделей риска существенно превосходит таковую, нока«инук> при применении моделей GRACE.

Впервые промято исследование ID полиморфизма гена АПФ и Hindi II полиморфизма гена липопротеннлипазы (ЛПЛ) в рамках проспективного исследования случаев ОКС. Установлено, >ио aceotUMiuu DD генотипа тсна АПФ it Н+/+ генотипа гена ЛПЛ с риаитмем ИМ определяется клинической и возрастной гетерогенностью данного состояния. Указанные маркеры связаны с риском ЮШятнии КФК/КФК-МВ позитивною ИМ преимущественно в молодом возрасте. Вероятность римпи КФК/КФК-МВ негативною ИМ сопоставима, а НС существенно ниже, таковой у носителей ID и К генотипов гена АПФ. а также Н+/- и Ш-генотипов гена ЛПЛ. Впервые показано, что генотип DD гена АПФ ассоциирован с развитием ИМ. главным образом, при испеченной артериальной гипертонии. Лечение заболевания аннулирует эту связь. Впервые описан «феномен протектииною генм, связанный с лавинообразным увеличением числа легальных событий в фупне больных старческого возраста - носителей II генотипа. Представлен возможный механизм развития данного эффекта. Дзн изучения роли генов, а также характера их взаимодействия, мирные Предложено использовать величину прогнозируемой вероятности летального события как интегральный показатель тяжести состояния больною.

Впервые продемонстрировано, что возрастал и клиническая неоднородность острой ишемии миокарда является ключевым источником противоречивости результатов, получаемых при проведении генетических исследований но типу сяучай-контроли Выявленные опбеняоещ позволили обоснован. предпочтительность использования при определении предрасположенности к развитию инфаркта миокарда данных сплошных проспективных исследований острого короИОрчюго синдрома.

Тсорс! nni.-cb.-aw н практическая шачммосп.

Описаны особенности развитая и течения ОКС в зависимости от пола и возраста шщнятш Разработана простая, не требующая специальных диагностических процедур, система прогнозирования госпитальных и посттоснитальных исходов ОКС, которая позволяет определять риск легального собьпия и сроки его возникновения вис зависимости от клинического варианта течения ОКС (ИМ, НС илн другие сердечмыс'нсссрдечиые причины), Показано. что прогностическая значимость предлагаемых моделей, разработанных для российской попугмцнн пациентов. превосходят тшмую у моделей риска GRACE. Применение новой медицинской технологии позволит оптимизировал, сроки госпитального веления больных е ОКС, интенсивность их лечения (решение вопросов раннего иивазивною или интенсивного фармакологического вмешательства а группах высокого риска, ранний перевод кз отделений карднорсаинчаини - в случаях иизкого риска), а также экономические затраты на дойную категорию больных. Данные о частоте и динамике развития неблагоприятных событий в ходе пост rocпитпдмюго наблюдения могут послужить основой При разработке мероприятий по вторичной профилактике ИБС. а также при планировании работы муниципальных и региональных служб здравоохранения

Генотипы DD гена АПФ и Н*/+ гена ЛПЛ могут быть использованы в качестве маркеров развития КФК/КФК-МВ позитивного ИМ. но не КФК'КФК-МВ негативного ИМ илн НС Наибольшее снижение риска возникновения ИМ при лечении АГ следует ожидать у больных с DD генотипом гена АПФ. МсиыОП эффективность днтигнпертетивиой терапии у носителей ID н, особенно. It генотипа позволит дифференцированно подходить к исполиораиню лекарственных средств дз* профилактики неблагоприятного развития ИБС. Описан вограсгэовисиммй «феномен иротективиото гена», связанный с давнжюбразным увеличением летальных исходов у больных старческого |кярасга - носителей И генотипа гена АПФ. Данное наблюдение расширяет иддие представление о роли генов в прогнозе развития ИБС и их свои с продолжительностью жизни человека.

Проведенное исследование определяет новые подходы к проведению генетических исследований, в частоетн, при выборе дизайна генетических» исследования, формировании адекватных групп сравнения и дает возможность проводить пилотные генетические исследования в рамках небольших выборок.

Г. in на I. o&iop литературы

Результаты исследования отдельных полиморфизмов, как и исследования гшштппюв во многом повторяют результаты блПЯШИи исследований. Как и ожидалось, учитывал мультифокториальиую природу ССЗ, отдельные полимор<()Ные варианты генов ассоциированы с небольшим ((0-40%) увеличением риска, тогда как их сочетание может увеличивать риск в разы [248J, Кроме того, как и в случае с суммарной оценкой роли генов в близнецовых исследованиях, наибольший эффект полиморфных маркеров отмечается именно в младших возрастных группах, становясь минимальным или вовсе исчезая с вотраетом Причем возрастное снижение эффект? отмечено у генов, контролирующих самые разные компоненты обшей предрасположенности к С'СЗ (37,46.46],

1.3.1 fhicepifiitHOi<>-de.4et(uoнный (ID) полиморфизм .-сна ангмжиюштрелращвющего фермента

Антиотензинпреврашаюший фермент (АПФ, кининаза II) янтяется одним нэ Клюевых элементов гомсостазнеа сердечно-сосудистой системы, В некотором смысле. АПФ воспроизводит эффект «бутылочного горлышка», являясь узловым элементом ренин-ангнотеизнн-альлостсронооого (РААС) каскада. Гидролизу* ангнотпгзнн I в ангнотензин II АПФ не только реализует вазоактнвный. пролнферативный и ряд иных потенциалов РААС, но и усиливает их. ннактивируя брадикнннн {193J. Следовательно, именно количество АПФ может существенным обрядам определять активность РААС

Первые популяцноиные исследования. направленные на количественное изучение АПФ столкнулись с проблемой тнвчитсльиых (почти пятикратных) межпнливидушп.мых различий (49). В то же время, были отмечены стабильные индивидуальные значения фермента, что «пир указывало на факт активной регуляции данного прюкт. Кроме того, было отмечено явное семейное накопление велнчнкы признака, те. склошюстн детей от родителей с высоким уроыкм АИФ также иметь более высокие его значения [49,225]. Все тго свидетельствовало в пользу моногеиной природы АПФ, что и было а последующем подтверждено. Кроме того, путем анализа библиотеки ДИК -1ндотелнального АПФ было показано, что до 50% дисперсии фермента ассоциировано с 1D полиморфизмом соответстнуюибего гена [202].

Революционная публикация Rigal и соант (1990) [202]. венчавшая цикл работ по проблеме детерминированности уровня АПФ, послужила отправной точкой многочисленных исследований роди генетическою полиморфизма описмйаемого гена в развитии сердечно-сосудистой патологии, сарконлоза, ннфертильности и многих других та боле иди и Л Причем число цитируемых в электронных базах данных статей по данной проблематике неуклонно растет Необходимо подчеркнуть, что работа Rigai н соавт., н целом, отражала тенденции того времени, выражавшиеся в активном изучении феиотипи ческою разнообразия как результата полиморфного состояния гейм |1Э1).

Топологические характеристики ГСШ ЛЕ1Ф на сегодняшний день достаточно хорошо изучены Ген располагается на хромосоме I7q23, имеет протяженность -24 тысяч по., представлен 26 экзонлмн (-16% длины гена) (201), Имеются дойные о более 70 полиморфных вариантах данного гена, Инссрцнонно-делсинонный (ID) полиморфизм гена АПФ характеризуется вставкой (инсерцией. insertion, 1 аллель) нлн выпадением (делепией, deletion, D аллель) в 16 изпроне гена Atu повтора, представленного последователыюстью из 287 пар оснований (202|, Локализация 1юлиморф«пма в нитроне гена (кекодирукншгй фрагмент ДНК) создает трудности в понимании его функционального значения. Вместе с тем имеются свидетельства о способности ннссрций самостоятельно модифицировать процесс cn.3oftcmira мРНК пне зависимости от локализации J 223]. Кроме того, нельзя исключать и факт неравновесного сцепления ID полиморфизма с иными полиморфными маркерами, локализованными как в кодирующей области гена АПФ. так и та ею пределами [201.209]. Хотя даже при анализе гапдотэшоа гена АПФ (D полиморфизм зарекомендовал себя как независимый предиктор уровня фермента, но только у европейцев [62]. В пользу этого говорит и результаты мета-анализа, свидетельствующие о том, что у гомозигот по делении (DD генотип) уровень АПФ почти ндлое превосходит аналогичный показатель у носителей И генотипа (гомозиготы по ннсерцин), тогда как гетерозиготы {ГО i-енотип} имеют промежуточные уровни фермента [19] Подобная ассоциация, определяющая жзпнедеятелыюсть оргшнпма в условиях длительной персистеннии сравнительно высоких концентраций индуктора вазокоистрикинн, пролифера1ти кардиомиоцнтов и др. i аншотенэннв П и его аналогов), по всей видимости. и валяется фактором, потенцирующим развитие патологии сердечно-сосудистой системы у носителей DD генотипа.

В полной мере прямые и опосредованные эффекты АПФ можно наблюдать на примере biockoul мышей с ииакгивироваиным синте-адм как эндотедиальной, так н тсстнкулирной формы фермента В результате таких зкепериментоа было показано. что у Ьюс&м/ мышей наиболее заметно снижается АД нарастают признаки дисфункции iw'teK, развивается инфсртнлысость 1198]. Причем указанные эффекты наблюдаются преимущественно у мужских особей [Ив]. В трансгеиных моделях, введение одной, двух или трех копий гена АПФ в геном мыши свидетельствовало о ладовом эффекте, связанным с увеличением количества фермента на 62%-144% ат нормхтьного. Уровень АД при этом мог существенно не меняться, тогда как отмечазось снижение числа сердечных сокращений, массы сердца н объема почечного фильтрата (148]. Использование траисгенных технологий позволило выявить н тот факт, что циркулирующий пул АПФ являет собой лишь часть обшей массы фермента, представленного п ре и мущссттня t но и tnol ел Hfl-c вязан ной фракцией. Последний вероятно и определяет OCHMUHK эффект ЛПФ. В частности, при неспособности экспрессировать мембранную форму фермента и резком увеличении его плазменной концентрации имитируются прагпгаки, отмеченные у knockout мыпкй [78].

Исследование роли генетического полиморфизма у человека имеет серьезные этические, социальные и юридические ограничения, что и накладывает отпечаток на характер и направление исследовательской деятельности В частости, наибольшее применение в этой области нашел сравнительный подход с анализом ассоциации полиморфизма гена с заболеванием в исследованиях но типу случай-контроль Менее часто используются бли «неновый метод, семейный анализ, когорт ые исследования и яр, В ограниченном числе случаев возможно привлечение добровольцев, а также проведение анализа яутолсийного материала, полученного посмертно, либо из фрагментов резецированной ткани. В то же время, широкий спектр используемых методов создаст трудности при обобщенш! полученных результатов, а отсутствие универсальных методологических подходов может служить источником не совссм верной интерпретации полученных данных. В последние годы, полиморфизм и ассоциированные с ннм признаки все чаше исследуются в рамках сплошных проспективных исследований, пациентов последовательно госпитализированных в стационар с симптомами заболевания. В то же время, и таких роботах практически не учитывается роль клинической Неоднородности анализируемой патологии, определяемой диапазоном случаев от самых благоприятных до наиболее тяжелых. Интересен, с этой точки зрения, опыт немецких ученых, показавших еще вначале прошлого века, что наследуемый риск (анализировалась шизофрения, всего 13 851 случаев?'!), в значительной степени, определяется именно клинической гетерогенностью заболевания (140), ТТри этом максимальные значения риека были зарегистрированы >' родственнн коя больных с наиболее тяжелой формой болезни

В случае с полиморфизмом генов отсутствие единых методологических принципов определяет наиболее точимые проблемы, В тгом смысле, резулз>таты исследований ассоциации D вллсля с сердечно-сосудистой патологией отражают обшее состояние дел. Часть исследователей полагают, что вариант гена с леленнеИ предрасполагает к развитию -заболевания (АГ. гипертрофии ЛЖ. ИМ) J3, 4в). Другие утверждают, что указанные различии минимальны [I55J. отсутствуют [212] или. напротив, частота DD генотипа среди больных с ИМ значительно иимеь чем в здоровой популяции 123]. Некоторые исследователи и вовсе указывают Ha протсггивкыс свойства D алделя и рассматриваю! его в качестве фактора, ассоциированного с большей продолжительностью жизни [191]. Кроме того, публикуются результаты, свидетельствующие о негативной роли уже 1 аллеля гена АЛФ, н связанной с ним предрасположенности к развитию квх сердечно-сосудистых, так и некардиальных заболеваний [92] Подобные противоречия наблюдаются и при анализе ассоциации ID полиморфизма гена АПФ с входами ИМ (212, 214,241].

Попытки проанализировать такое многообразие выводов о роли П) полиморфизма геил АПФ а рамках мета-анллкза предпринимались неоднократно |]9, 151. 227). По данным мета-анализа Sleasien и солвт. (включено 145 исследований, около 50 тыс. наблюдений) DD генотип ассоциировал с высоким уровни! АПФ (+58%). а также увеличивал риск развития ИБС. ИМ. инсульта и диабетической нефрОМГПМ на 32%. 45%, 94% Н 56%, соответственно [227]. Рнск. связанный с ID генотипом (количество АЛФ на 31% выше аналогичного у (I носителей) был значительно ниже, составив 11%, 13%, 22% и 40%. соответственно. При *гом авторы подчеркивают, что наибольший риск развили) кардиоваскулярных событий был отмечен в группе лиц, не имевших классические факторы риска. Дм случаев АГ, гипертрофических изменений миокарда, диабетической ретинопатии роль ED полиморфизма подтверждена не была В мета-ашинпе Кузнецовой и соавт не Была подтверждена связь ID полиморфизма и с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) [151] В то же время, в группе больных АГ, иелеченных из момент проведения исследования. ГЮ генотип ассоциировал с увеличением риска ГЛЖ на 192%, Кроме «го, именно а этой группе nauHclrtoB масса миокарда ЛЖ у носителей DD генотипа была на выше аналогичной у пациентов с II генотипом. Интересны результаты мета-анализа Agertiotiii-Lofseti и соавт. (46 исследований, более 32 тысяч тонированных случаев) подтвердившего ассоциацию DI> генотипа гена АИФ с уровнем фермента, развитием ИБС, ИМ. инсульта, но не АГ 119}, Авторами отмечено иичителыюе расхождение величины >ффсктя в результатах малых и больших исследований (рис, 2).

Рисунок 2. Ассоциация [D полиморфизма гена АПФ с уровнем фермента, е риском развития ИБС н ИМ [19]

DD » fj. иныпш [Ш К> о rpwxnpni«II

Ч"" ошрчл» - :яс»лл * nw> ' ♦ «<3i.4Sh *■ ТЦбМО»

1 * jios-.IT) * i-1 1-1

0 tW« D 1004

Известно, что лоаакнюдожитмьныЛ исход наиболее вероятен для небольших, по объему изучаемой выборки, исследований 1249J. Это, по мнению некоторых авторов, является значительно большей проблемой. нежели яожноотрн нательные результаты исследований подобною рода (239], В свою очередь, при проведении больших генетических исследований нельзя не учитывать экспоненциально увеличивающееся с объемом выборки число гаплотипов. Предполагая, что лаже редко встречающиеся комбинации генетических локусов могут значительно влиять на величину того или иного признака, увеличение их общего числа может являться важным источником неоднородности анализируемой выборки 8 зтом качестве uotvr выступать и ряд иных причин. Так, неоднократно отмечалось, что существуют этнические различия в распределении частот генотипов. В "/Том смысле, обращает на себя внимание градиентный характер распределения частот Ю полиморфизма гена АПФ. При зтом наименьшая частота DD генотипа регистрируется среди азиатов, коренного населения Америки, Австралии, Островов Атлантическою океана (около 8-15%)- Напротив, в популяции жителей средиземноморского региона, л также африканского конпшента частота данного генотипа максимальна (до 40-45%). В Центральной Европе, России, США эти показатели, вероятно за счет панмнкеин, достигают промежуточных уровней (20-30%), Вместе с тем, этнические группы различаются не только распределением частот ID полиморфизма гена АПФ, но н распространенностью тех или иных заболеваний, с которыми анализируется ассоциация данного полиморфизма |86| В этой связи можно предположить, что в панмиктнческих популяциях результаты генетических исследований будут наиболее неоднородными. И это притом, что именно в таких популяциях и Пронодшгся большинство исследований подобного рода

Дополнительным источником ошибок, возникающих при проведении сравнительных исследований, в частности исследований по типу случай-контроль, служит несопоставимость сравниваемых выборок (опытной и контрольной) по возрасту, полу и иным ключевым характеристикам, что может существенно исказить получаемые результаты (239). Кроме того, не совсем ясно, какая часть популяции может выступить в роли контрольной выборки. Использование в этом качестве как непораженных енбеов, так случайно извлеченной выборки имеет как с нон преимущества, itut » недостатки (250).

В числе причин, влияющих на результаты исследований Ю полиморфизма можно указать и на трудности, сажанные с тнпнроваинем I аляеля у гстсрозигот. В результате слабой визуализации данного оллеля после хзсктрофоретического разделения в агарозном геле гетсрознготзсый иариащ гена АПФ может Сыть ошибочно принят за DD генотип Причем при определенных условиях величина ошибки может быть весьма существенной (до 4-5% общего числа гомозигот) []б] | Использование., в подобной ситуации, специфичного для I-аллеля праймера позволяет не только минимизировать технологическую ошибку, но и существенным образом повлиять на результаты исследования. В частности, по данным мета-анализа Steasscn и с спит. использование специфического праймера всСОШИрОМЯО с увеличение риска диабетической нефропатин на 150% (Г) и, напротив, со снижением риска развития ИБС и ИМ на 12% и 14%, соответственно [227J. В этзех условиях применение новых технологий (real rime ГЕЦР и др.) представляется наиболее кардинальным способом решения данной проблемы,

1.3-2 Генетический по.шиорфиш ыпапратенняипаш и ишсмыч*хкая (яыетт CtpSlfB

Лнлопротеинлип&за (ЛГЩ является ключевым ферментом метаболизма трнглиисрнднэсышенных х нломикронов (ХМ) н липопротсинов очень низкой плотности (ЛОНГТ) (рис. 3). Эффект ЛГЩ реализуется как за счет собственной лииолнтической 1ГГКМ ГОСТИ, тик и при участии в рецептор-зависимом захвате липопротеинов 133],

Рисунок 3, Роль ЛИ J! в метаболизме три глкцернднзеы аде иных хнломикронрв н лнпопротсниов очень ниткой плотности

Липопротсинлнпаза довольно широко представлена в тканях. особенно жировой и мышечной, находясь и связанном, с глнкозамннпшханамн пекулярного эмдотеяия. состояинн. Кроме того, ЛПЛ эксирееенруется клетками нервной системы, сердца, почек и печени, участвуя при этом в выполнении гкансепсцифичсскнх функций (63, 109] В то же время, покачано, что у людей, дефектных но гену ЛПЛ патологические реакции со стороны указанных органов не наблюдаются, исключая осложнения, связанные с гнпертриглнперидемией [172]. Это указывает на ограниченную значимость ЛПЛ в их функционировании либо на существование значительных компенсаторных возможностей организма (низкий вес. с2/2 генотип генп впоЕ) (193, 218] Учитывая огромное количество мутаций, затрдгнваюишх только колирующую последовательность гена ЛПЛ ("100) н первое и второе предположение весьма вероятны. В то же время, ассоциация нутаций а гене ЛПЛ с развитием гипертонии. болезни АльцгеЙМерв, диабета

31. 119, 259] не позволяет полностью исключить функциональную значимость тканевой Л ГШ

Ген ЛПЛ локализован в хромосоме ftp22, содержит около 30 тыс. п о. и Ю экюнйи [I8S|. Как уже говорилось, описано около 100 мутаций в ОрОМЛОрНОА зоне и э токах данного гена, а также около десятка полиморфны ч сайтов, лошшоишш как в кодирующей области, так и в нитронах. Псе мутации в гене ЛПЛ ведут к заметному снижению или к полной потере функциональной активности фермента с развитием гмперлипопротемнемии I типа Аналогичный по направленности, но меньший по силе тффекг определяют и полиморфные варианты гена (за исключением полиморфизма Ser447siop), в числе которых и Hindlll полиморфизм. Указанный полиморфизм определяете* отсутствием (Н- или HI) или наличием (Н+ или Н2> сайта рестрикции .тли рсстрнктазы Hindll] в нитроне К гена ЛПЛ [117|. Не смотря на теоретически предполагаемую функциональную инертность данного полиморфизма (локализация в интроне) в риле исследований показан» его довольно стойкая, хотя и не столь зиачзгтельнаи по величине эффекта, ассоциация с уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и трнглнцерндов (ТГ). При этом, для носителей Н+ аллели характерен более низкий уровень ЛПВП и. напротив, высокий уровень трнглнцерндов (20, 55, 193]. Данный эффект, по всей видимости, связан с относительно ннзкой активностью ЛПЛ. уровень которой на 9-10% чеиыие аналогичного у ностгтелей Н- аллея* [1CW, 224), что и определяет умеренную ассоциацию 11+ с уровнем ТГ (до 5-8% дисперсии признака). Вместе с тем, связь Н+ аллсля с уровнем ЛПВП может быть более заметной, определяя но отдельным субфракциям до 11-22% дисперсии признай J193]. Нельзя исключать и то? факт, что эффект Hindi!! полиморфизма в немалой степени связан с характеристиками гаплотнпа отдельно взятого индивида. В чпстноста, показан довольно сильный аддитивный эффект аллелей Pvu*, 93G and N9 гена ЛПЛ, хзлеля с4 гена алоЕ |20. 60, 107]. В свою очередк, протекпвиыЙ эффект Н- пллеля «на ЛПЛ может определяться не только отзюситслмю высокой кон№итрац|вей фермента, но н сцеплением данного аллели с другим полиморфным варимггом данного гсяа - Scr447«op [J32, 231] Причем аллельный вариант Х447 полиморфизма Sn447*top связан с относительно высокой (-30% в сравнении с таковым у носителей S447) концентрацией ЛПЛ (105, 265) и. как следствие, с высоким уровнем ЛГВП и низким уровнем ТГГ а также снижением риска развития ИБС [125. 256]. Принимая во внимание локализацию Hindi И полиморфизма, мнение о доминирующей роли Х447 аллеля в твидеме Н-/ Х447 представляется более весомым |244{, хотя и не единственным (132. 193].

Указанные выше эффекты, ассоциированные с Hindi!! полиморфизмом гена ЛПЛ, по всей видимости, н определяют вмеокузо вероятность развития атеросклеротнчеекнх повреждений сосудов у Носителей Н+ аллеля. Так. уже в первых исследованиях было показано, что частота носителей Н+ аллеля среди больных с тяжелым коронарным атеросклерозом заметно выше, чем группе здоровых лип (0,770 и 0.579 соответственно, р<0,001) [169, 240J. Кроме того, была показана ассоциация данною аллеля с развитием ИМ как у молодых 193]. так и в общей группе больных Причем в обпкм случае риск развития ИМ у пациентов с Н+/+ и Н+/> генотипами превосходил таковой у носителей Н-/- генотипа в 2.1 и 1,7 раза [13 7]. Значимость Hindlll полиморфизма в качестве участника генетической предрасположенности к развитию ИМ подтверждается и при анализе семейных случаев ИМ. Так, высокая частота носителей Н+/+ генотипа была отмечена среди здоровых лиц (457 мужчин в караете 40 лет) со случаями ИМ у родителей [98]. Более того, по данным Humphries у детей (18-26 лет) отцов, перенесших ИМ в возрасте до 55 лет. частота гаплотнпа Н-/Х447 (-20% популяции) было достоверно ниже, чем в контрольной выборке (0,11 и 0,15. соответственна) [132]. У носителей данного гвплотипэ уровень ТГ был на 5,4% ниже такового у носителей гаплотнпа H+S447, причем эффект был наиболее заметен у детей мужского пола (8,1% дисперсии признака в сролнснни с 3,0% у девушек). Кроме того, носителей Н-/Х447 гаплотнпа с отягощенным по ИМ семейным шшпкэом Отличал и сравнительно низкий нагрузочный уровень ТГ (-15% от значения детей с H+S447 варноапом), Последний результат впоследствии был подтвержден н на добровольцах |162] Подобное, нагрузочное увеличение уровня ТГ, в условиях ассоциации гилертриглицеридемни со склонностью к гннеркоагуляцин и нарушению фибрннолитнчеекой МПНМЮС1Н сыворотки крови [174]. может быть не ме**ее важным, чем его отерогениые эффекты- Не исключено, что пиковое увеличение уровня ТГ способно индуцировал, коатудяпнонный каскад и. нрн определенных условиях, приводить к острому короийрному событию. Интересно, что именно факт приема нншн является одним in ключевых триггеров развития ИМ, преимущественно, у мужчин (у женщин и этом качестве чаше выступает эмоциональный стресс] [64]. Важным дополнением к вопросу о роли HindJIl в генетической обусловленности уровня птерогенных линндов являются результаты исследования ядерных семсй, согласно которым концентрация агерогеннык липидоа, а большей степени, коррелирует е их уровнем у матери и сибсов, и лишь значительно, с уровнем липндон у отца. Хотя только в последнем елуие эффект Hindi] I полиморфизма был очевиден [91], Ассоциация НЫП1 1юлнморфнзма с развитием ИБС была подтверждена и в мста-эиализе, включавшего результаты 14 исследований [126]. Изучение 15 тысяч случаев показало, что у носителей Н- аллеля гена ЛПЛ риск развития ИКС почти на 20% ниже такового у носителей Н+ аллеля Сопоставимое (ил 23%) снижение риска отмечалось и у носителей Х447 аллеля. Напротив. D9 аллель D9N полиморфизма увеличивала риск развития ИБС в 1,59 раз (ita 5ОД). В то же время, необходимо подчеркнуть, что в значительном числе исследований результаты ассоциации Hindi» полиморфизма с уровнем лнпидов и passu тем атеросклероза не находят подтперждсния. В числе наиболее вероятных причин подобных разногласий, как и в случае с ID полиморфизмом гена АИФ. можно укатать на значительную гетерогенность (по полу, возрасту, тяжести аниипирусмой патологии.) исследуемых выборок [95]. В частности, значимая ассоциация

Hindi 11 полиморфизма с уровнем лтерогеиных ли лилов и риском развития ИМ наблюдается преимущественно у мужчин, а также у женщин, но только в постмемопвуэмьпнй период £120, I27J. В исследовании Union и соавт. (683 человека, анализ ЛПИЩЮГО профиля после 8 дней диеты и умеренной физической нагрузки)» напротив. Hindlll полиморфизм ассоциировал только с уровне»! общего холестерина (XJ1) и ХЛ липолротеиноп ниткой плотности (ЛПНП). при «ом эффект был нфжкнрини только у женщнм [153], Не исключено. 1гго эффект Н+/+ генотипа может быть ограничен случаями ожирения быть более выряженным у курильщиков (60. 2 IB], у пациентов с иормоглнкемней |20] Кроме того, необходимо особо подчеркнуть завышенную оценку роли полиморфизма, даваемую по результатам небольших исследований (19], причины и следствия, которой, были подробно рассмотрены в предыдущей главе

Этические особенности в распределении частот полиморфных вариантов гена ЛПЛ также могут определять вклад в неоднородность результатов, получаемых в популяцнонных исследованиях. Так, полиморфизм T-93G (G - протектнаиый аллель) в нромоторноЯ зоне гена регистрируется у 76.4% коренных жителей Южной Африки н только у ] ,7% белого населения (77]. Сравнительный анализ частот распределения -93T/G, 1У)\ N29IS, S447X it 1-tindJII полиморфизмов гена ЛПЛ показпл, что в вфрикшккой популяции частота Н-, N9 и -93G аллелей была также существенно выше таковой у европеоидов н азиатов (107|.

Таким образом, не смотря на положительный тон результатов большого числа исследований, указывающих на ассоциацию ID полиморфизма гена АПФ и Hindlll полиморфизма гена ЛПЛ с уровнем фенотнпических продуктов указанных генов, высокий риск сердечнососудистых заболеваний у носителей неблагоприятных генотипов не всегда очевиден В числе причин, лежащих • основе того видите*, прежде всего, крайня* неоднородность анализируемых выборок по ряду ключевых характеристик текущего заболевания.

Глава 2, Материал н методы исследования

2-1. Шщия \apuKiCpnci нкп нес. кчона иных Сплин и 1,

Настоящее исследование было проведено па базе отделении кврдиорелнимяилн городской клинической больницы №59 и включало в себя всс случен предположительного ИМ или НС. зарегистрированные на момент поступления в стационар. Ограничения 1Ю возрасту, срокам поступления, длительности госпитализации не вводились. В ходе проведения основной фазы исследования (01.05.2003 - 30 04,2004) было проанализировано 1613 случаев ОКС Кроме того, в указанный период было проведено дополнительное ретроспективное исследование, в результате которого были выделены случаи поздней диагностики ИМ или НС ((■другой» сердечный диагноз при поступлении, п-54 бальных).

В ходе исследования анализировались кликико-демагрофическне н лабораторно- инструментальные характеристики текущего обострения, зарегистрированные при поступлении в стационар (см, главу 2,5.), В раде случаев учитывалась динамики показателей (ЭКГ, уровень КФК н КФК-МВ, результаты общего анализа крови)

В течение всего периода госпитального наблюдения регистрировались осложнения (решила ИМ. а том числе и случаи ИМ. осложнившие течение НС, инсульт, признаки острой сердечной недостаточности, нарушения ритма и проводимости} н исходы текущего забатсаання с указашгем сроков и причин завершений госпитализации Постгоспнтальные неходы ОКС были определены у 34,0% бальных (п=567) в ходе наблюдения в условиях амбулаторно-карднолоптчсското отделения ГКБ №59. а также путем телефонного опроса больных или их родственников. Учитывались характер it Сроки развита*, указанных выше осложнений, а также повторные госпитализации, «регистрированные в течение одного года амбулаторного наблюдения

Для математического моделирования госпитальных исходов ОКС обкшя выборка включенных а исследование больных была разбита на * исходную выборку» (госпитализировались е 01.05.2003 по ЗЕ.0Э.04, п=1530) н ^тестовую выборку» (гоеиншипировадись в течете треля 2004 года» п-137), Данные первой использовались ля* построит* модели, данные второй для оценки се эффективности и воспроизводимости результатов прогнозирования.

Для моделирования посггоснитальных исходов проводилось аналогичное разбиение всех исследованных в течение года случаев на «исходную выборку» (госпитализировались до 01.01,2004 года. П**46Е) и «тестовую выборку» (госпитализировались в течение января 2004 года. ii = 106) Как и в случае моделирования госпитальных неходов ОКС данные «исходной выборки» использовали для построения модели, п данные «гестапой» для оценки ее эффективности и воспроизводимости результатов прогнозирования,

2.2. Прогназнрованне исходив острого коронарного снилромя с использованием моделей «осишальною и постюелнтильного риска GRACE

Для оценки вероятное™ госпитальных неходов ОКС в работе была использована прогностическая модель, предложенная Granger с соавт. (2002) [103J, Указанная модель основана на использовании данных регистра ОКС GRACE (п=! 1389 человек, в том числе 509 случаев с летальным событием)» полученных иг 94 клиник 14 стран (Европа, Америка. Австралия и др.). Модель госпитального риска GRACE образуют S переменных, регистрируемых при поступлении бального в стационар (табл. 7). Суммируя баллы, полученные при определении состояния каждого признака, фиксируется общий балл, отражающий вероятность овального события. По данным авторов модели GRACE ожидаемая летальность находится в диапазоне от 0.2% (суммарный бил <60 единиц) до 52% (суммарный балл >250 единиц) (рис 4),

Практические рекомендации

Для клинического использовании предлагаются модели госпитального и ностгоспитвльпого риска для определения вероятности летального события и сроков его развития у больных, госпитализируемых с предположительным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией (рис- 95), Указанные модели просты в использовании, не требуют введения дополнительных мощностей и расширения лабораторной базы, результаты прогноза хороню воспроизводимы. Модель госпитального риска применяется следующим образом. При поступлении в стационар, у больного с iтредпюложнтелыТыы ИМ или НС необходимо опрелелнть возраст, уровень систолического АД. ЧСС, КФК'КФК-МВ, уровень мочевины и глюкозы периферической крови, наличие признаков сердечной недостаточности по Killip, подъема сегмента ST {>0.5 мм) в отведениях), Ц, [|], aVL, «VF и V«, а также депрессии STQ1 мм) в любом in 12 стандартных отведений Каждом}' значению исследованного показателя соответствует величина балла, суммарное значение которых позволяет соотнести полученную величину с вероятностью летального события или группой риска. Так, если суммарный бал составил <Ю5 единиц (I группа низкою риска), то прогнозируемая вероятность смерти для данного пациента менее т.е. на каждые 1000 больных, госпитализируемых с данной группой риска, приходится менее 10 летальных исходов in среднем около 5 при длительности наблюдения дней). Если суммарный бал составил от 105 до 120 единиц (II группа умеренно шысоколз риска), то вероятность смерти для такого больного лежит в диапазоне от 1% до 5%, те, на каждые 100 бол ьных с данной группой риска приходится от I до 5 детальных исходов Суммарный балл от 121 до 143 единиц (111 группа высокого риска), свидетельствует о вероятности летального события равной 6-30% или абсолютному риску смерти от б до 30 больных ил каждых 100, госпитализированных с данной труппой риска, Соответственно, при

КАРТА ГОСПКТХАЬЛРгО V ИСКА вал

I ■ ВтркГ, голы1

2. Kittip г 2 шка 12

3. ЧСС < iO/>tU у*/и» м

4. КФК/КФК-МВ >34>/24 НА/А И 1 Э*енцая ST (l.»VL)3 2Л 6. Эмнм* St {V4-S)» 9 Т, Эммвшг ST(П,Ш,вУР)а 10 t. Депрессия STJ 13 9-САД, И* рт sTr

120 О

100419 7

ВО-99 1:

В0 2

ДО-ДО

J 17,0

И.Глижои, НМОАЬ/.

6.0 «ДО

ДОДО >17,0

СУММА ВАААОЯ •

МУЖЧИНЫ

ЖМВИНЫ

I- БоэржГ

Инфяркг япп|ш' 3, Инсульт

ХОБЛ*

Пр< |шт)«имп

6. ЧСС >110 ja/ими

7. Деаркеиа STJ t3yflenQ<H,[U.«VF)*

Ч Гмио^я

10. Хометерми. 'S,0 muqi

II. >

I, KllUp >2

6 Эрятрвюггы, «3,7 mkit u mi 7. Гчогом яяоч/i '

1№ ясной//

1гумма каллой

СУММА ВААЛОВ

1 ст а*уя ас четырех КМ * шимеэг,» тем чиеле н ш bj.wxkki госттлкмдаи

2 Хрзимчесга* с/.^уггаюше болоим лепта I А»у* W умзишхгрупп оГввдпияй iT.iVL), (V «-ii, (¥1-3) 4 i МлИЧЮП CJIA/II

Рисунок 14 Карты дли летального события в наблюдения определения нилнмщуальиого риска разнил ия госпитального и постгос питального < 1 год) суммарном балле >144 (ЩИМШ вероятность смерти >30% или следует ожидать летал ьныП исход ОКС у каждого третьего с данной группой риска

Технологи* применения модели для оценки поеттоепитального риска летального события требует раздельного прогнозирования для мужчин и женшин. Модель эффективно прогнозирует постгоспитадьиые исходы вне зависимости от клинического исхода ОКС (ИМ, НС над другой ссрдечный/нессрдсчный диагноз), При заполнении соответствующей карты индивидуального риска у мужчин необходимо определить возраст болыюге. наличие а анамнезе ИМ (а том числе и как причины госпитализации), инсульта, иронических заболеваний делен* и почек, Кроме того, фиксируются зарегистрированные при поступлении в стационар значения ЧСС. уровня гематокрнта. холестерина и калия плазмы кровн, наличие депрессии ST в двух или более из указанных групп отведений, патологического Q в нижних отведениях. У женщин необходимо определить возраст, наличие в анамнезе ИМ (в том числе и как причины госпитализации), сахарного диабета 2-го типа и хронических заболеваний почек. Кроме того, среди признаков, зарегистрированных прн поступлении, учитывается класс Killip, число эритроцитов, глюкозы и креатнинна периферической крови, а также факт установленной IV группы госпитального риска. Каждому значению исследованного показателя, как у мужчин, так и у женщин, соответствует величина балла, сумма которых соответствует вероятности легального события или группе риска. Так, величина суммарного балла менее 79 единиц соответствует вероятности летального события <5% (I группа метимо риска). Если суммарный бал составил от 79 до 103 единиц, то вероятность смерти для такого больного лежит в диапазоне от 5% до 30% (II группа умеренно пшенкою риска}. Суммарный балл выше 103 единиц указывает на риск счерти >30% (III группа вмеекши риска),

Определение у больного высокого риска летального события (вероятность >1%) должаю привлечь повышенное внимание специалистов как с точки зрения контроля нал его состоянием, так и применения более агрессивной тактики лечения в течение всего периода, пока рнск смерти остается высоким. Напротив, больные с низким риском события после применения рекомендованных вититромботнчеекнх н антнишемичеекмх препаратов зюгут быть переведены в хардиоловическое отделение, либо выписаны для амбулаторного наблюдения. Аналогичная тактика применима н при определении группы рнска и соответствующего ей периода риска у больных, выписываемых из стационара, что твхже позволит дифференцированно подойти к вторичной профилактике ИБС уже 1юсле обострения.

Генетические маркеры {DD генотип гена АПФ н Н+/+ генотип гена ЛПЛ) могут быть использованы для определения групп высокого риски развития ИМ, Прогностическое значение DD генотипа особенно заметно у больных с испеченной артериальной гипертонией. Терапия последней, с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых осложнений, более эффективна у носителей DD и ID генотипов гена АПФ. Носители И генотипа данного гена с АГ, хотя и имеют исходно низкий риск осложнений, требуют к себе дополнительного внимания из-за сравнительно небольшого влияния терапии на прогноз заболевания, Кроме того, при достижении старческого возраста именно среди носителей ШН+/+ гвплотина, перенесших острое коронарное событие, следует ожидать максимальные значения летальности.