Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Острые респираторные заболевания у военнослужащих при различных фенотипах HLA

„ ~ -- Г 1 г • ; о >.■< • >

? Ч ил? *

На правах рукописи

ЮРКАЕВ Игорь Михайлович

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПАХ НЬА

14.00.10 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный руководитель — доктор медицинских наук профессор Ю. В. Лобзик.

Научный консультант — доктор медицинских наук профессор П. М. Сапроненков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор А. Ф. Годлевский,

кандидат медицинских наук старший научный сотрудник Н. М. Калинина.

Ведущее учреждение; Санкт-Петербургский государственный .медицинский университет имени академика И. П. Павлова.

на заседании диссертационного совета Д 106.03.05 при Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.

Защита состоится

^^ 1996 года в

часов

Автореферат разослан «_

»

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Ю. И. Ляшенко

Актуальность проблемы. Инфекционные болезни являются самыми частыми и распространенными среди населения страны; приводят к самым большим трудопотерш. Так, в структуре общей заболеваемости каждый второй случай обращаемости к врачу (56%) н каждый третий день (39%) нетрудоспособности непосредственно связаны с инфекционной патологией. Доминирующую роль при этом играют грипп и другие острые респираторные заболевания (ОРЗ) (Зубик Т.М. с соавг., 1991, Лобзпн Ю.В., Захаров В,И.,1994, Шувалова Е.П.,1995, Pandcy M.R. et al.,1989 и др.). Грипп и другие ОРЗ приводят к таким осложнениям как пневмония, обострению хронических заболеваний ЛОРорганов, бронхита, астмы, токсическому шоку, нарушениям гемодинамики, перикардитам, миокардитам и являются причиной 80% госпитализации детей по поводу развившегося у них в течение болезни ложного крупа (Лихопоенко В.П.,1994, Снбилев В.И. с соавт.,1994, Федосеев Г.Б., 1995, Fine M.J. et al., 1990, Lin C.Y. et al., 1988 и др.).

Инфекционные болезни имеют большую актуальность и для медицинской службы Вооруженных Сил страны (Подлевский

A.Ф.,1976, Ляшенко Ю.И.,1987, Иванов К.С.,1989, Корольков

B.Ф. с соавт.,1994, Чиж И.М.,1994 и др.). В структуре инфекционной заболеваемости в мирное время ведущее место (до 70%) занимают ангины, грипп и другие ОРЗ, средняя продолжительность лечения которых составляет 10-11 дней (Бережное Е.С., Юсипов

C.А.,1994).

Давно уже было замечено, что каждый индивидуум переносит ту или иную инфекцию по-разному. Около 30% подростков и более 50% взрослых в течение ряда лет не болеют ОРЗ пли болеют редко. В то же время, 13-16% подростков, 7-9% взрослых заболевают неоднократно в течение года (Иванова С.А. с соавт.,1983, Попова Т.Л. с соавт., 1983). Сравнительно небольшая по численности группа часто болеющих людей оказывает на уровень заболеваемости существенное влияние. На ее долю приходится от 36,5 до 46,8% случаев гриппа и ОРЗ (Попова Т.Л. с соавт., 1980).

В настоящее время многие работы содержат данные по изучению взаимосвязи сопутствующих хронических заболеваний, иммунологических и нммуногенетичеекпх особенностей организма, обусловливающих различную восприимчивость людей к ОРЗ (Болехан В.Н.,1993, Сапроненков П.М., 1993 и др.). Лицам с пониженной пммунорезнстентностыо, часто болеющим ОРЗ и хроническими заболеваниями ЛОРорганов принадлежит ведущая роль в экологии паразита-возбудителя и развитии эпидемического про-

цесса в отдельных группах населения, коллективах (Шадрин А.С. с соавт.,1982, Гербер В.Х. с соавт.,1990, Жоголев К.Д. с соавт,1994 и др.).

В многочисленных публикациях рассмотрена прогностическая значимость тех или иных симптомов (Лихопоенко В.П.,1977, Campell Н. et al., 1989, Nickerson C.L., Jakab G.J., 1990 и др.). Постоянно пополняется список биохимических, иммунологических, иммуногенетичсских и серологических показателей, имеющих значение для оценки возбудителя, предрасположенности и степени тяжести ОРЗ, другим болезням (Калинина Н.М.,1982, Вельтищев Ю.Е.,1986, Болехан В.Н.,1993, Сапроненков П.М.,1993, Air G.M. et al. 1990, Ponegar К.В., Small P.A, 1991 и др.).

Однако ряд вопросов остается малоизученным или же выяснен ие в достаточной степени. Так, практически не освещены причинно-следственные связи частых ос трых респираторных заболеваний с хронической патологией ЛОРорганоь у военнослужащих в организованных коллективах. Недостаточно разработана проблема восприимчивости людей к ОРЗ с точки зрения иммуногенстики -антигенов главного комплекса гистосовместимостн (HLA) и состояния иммунной системы в межэпндемическпп период. Нет ясности в вопросах прогнозирования клинического течения, форм и осложнений ОРЗ в зависимости от антигенной предрасположенности HLA-снстемы, в частности, D-регнона и ассоциации некоторых показателей иммунной системы.

Все выше изложенное предопределило необходимость проведения специального исследования, цель которого была сформулирована как разработка максимально доступных и информативных критериев выявления групп повышенного риска возникновения ОРЗ, прогнозирования клинических форм, тяжести течения и осложнений при различных фенотипах HLA-снстемы, иммунологического статуса и их взаимосвязи.

Дня достижения этой при были поскипа ы акдуюив ю задачи:

1. Выявить критерии предрасположенности к ОРЗ у лиц молодого возраста в организованном коллективе.

2. Оценить особенности ОРЗ у наблюдаемых военнослужащих: возможность прогнозирования возникновения ОРЗ, их клинические формы, степень тяжести течения, наличия осложнений и формирования хронических очагов ЛОРорганов в связи с HLA фенотипом.

3. Охарактеризовать клншн<о-нммунологическип статус лиц, подверженных частым ОРЗ и с сопутствующими очагами инфекции в межэпндемический период.

4. Дать анализ взаимосвязи антигенов НЬА с выраженностью иммунного ответа у лиц, предрасположенных к ОРЗ.

Научная новизна.

1. Установлены нммухгогенетичсские маркеры предрасположенности и резистентности к ОРЗ НЬА-системы 1-П классов. Маркерами предрасположенности являются антигены А10, В18, ОШ, резистентности- А9, В7, В27, В40.

2. Выявлено, что восприимчивость к ОРЗ, поражение всего отдела респираторного тракта, тяжесть течения и патология ЛО-Рорганов ассоциирована с антигенами НЬА-В 18,01?.!.

3. Исследовано состояние иммунной системы лиц, часто болеющих ОРЗ, хроническими заболеваниями ЛОРорганов в межэпидемическом периоде.

4. Обнаружено, что здоровые люди, имеющие в фенотипе НЬА - А10,В 18 и ассоциацию антигенов А10/В18, характеризуются выраженным снижением числа ИК-клеток. Наличие антигена А10 и гаплотипа А1 О/В 18 ведет к недостаточности СЗ- компонента комплемента, а антигена НЬА-ОЮ приводит к енпжешпо числа №С-клеток, а также к выраженному содержанию в крови ^ М, ^

а

5. Оценена эпидемиологическая значимость развития частых ОРЗ в сочетании с хронической патологией лнмфаденондного кольца глотки, а также ее влияние на течение, характер и частоту осложнений болезни.

Теоретическая н практическая значимость работы.

1. Впервые показано прогностическое значение отдельных антигенов НЬА в определении восприимчивости к ОРЗ, клинического течения, степени тяжести, этиологии вируса, осложнении и хронических заболевании ЛОРорганов у молодых лиц организованного коллектива.

2. Проведение исследований у практически здоровых молодых военнослужащих обнаружило широкую вариабельность индивидуальной нормы иммунологических показателей, целый ряд которых предопределен фенотипом НЬА.

3. Создание иммуногеиетичсского паспорта для каждого военнослужащего позволит улучшить проведение лечебно- профилактических мфопрпятнй с учетом иммунологических показателей в динамике.

Основные положения, выносимые ни защиту.

1. Оценка совокупности клинико-анамнеегнческнх и иммуно-гснстическпх показателей позволяет с высокой степенью досто-верностн прогнозировать возможность возникновения, характер течения, степень тяжести и осложнения острых респираторных инфекций у военнослужащих, что создает предпосылки для снижения уровня заболеваемости ими в организованных коллективах, а также более рациональной диагностической и лечебной тактики.

2. Острые респираторные заболевания являются НЬА- зависимой патологией. Риск развития частых ОРЗ с поражением всех отделов респираторного тракта, протекающих с более тяжелым течением, осложнениями и формированием очагов хронической инфекции ЛОРорганов, увеличивается при наличии в фенотипе НЬА- АЮ,В18,ОК1, которые можно считать маркерами предрасположенности к ОРЗ. Напротив, маркерами резистентности и легкого течения болезни являются антигены А9,В7,В27 и В40.

Реализация работы.

Предложенный и внедренный иммуногснетическнн паспорт курсанта, а также результаты исследований нашли широкое применение в практической деятельности медицинской службы академии и в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней ВМедА. По результатам исследовании внедрено 2 рационализаторских предложения, опубликовано 4 печатных работы.

Апробация работы.

Результаты исследований доложены на научных конференциях: "Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины" (Санкт-Петербург, 1995), "Международные симпозиумы, посвященные году Пастера" (Санкт-Петербург, 1995).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7-и глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 203 источника, в том числе 114 отечественных и 89 зарубежных авторов.

Текст иллюстрирован 50 таблицами и 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1.Общая характеристика больных и методов исследования.

Под нашим наблюдением в Военно-медицинской академии с 1989 по 1995 гг. находились 189 военнослужащих из двух органи-

зованных коллективов, объединенных одинаковым возрастом, профессией, местом и условиями проживания. Все лица -мужского пола в возрасте 17-23 лет, прибывшие из различных регионов страны. При опросе обследуемых изучалась частота перенесенных острых респираторных заболевании, клинические формы, степень их тяжести и наличие осложнении. Особое внимание уделяли вы-явлешпо хронических очагов инфекции ЛОРорганов (тонзиллит, фарингит, ринит, синусит), наличию в анамнезе тонзиллэктомии, аденотомии и их влиянию на частоту заболевания ОРЗ. Клинико-анамнестический анализ проводился также по данным карточек Ф25-Ю, медицинским книжкам и 95 историям болезни. Анализировались все перенесенные респираторные заболевания, объединенные клиническим диагнозом ОРЗ независимо от этнологии с потерей или без потерн трудоспособности.

Все военнослужащие распределились по коллективам следующим образом: nqiBbin коллектив- 118 военнослужащих, срок наблюдения 5,5 лет, второй коллектив- 71 военнослужащий, срок наблюдения 1,5 года. По результатам предрасположенности военнослужащих к острым респираторным заболеваниям в коллективах, личный состав был распределен па три контрастные группы: контрольная группа, не имевшая зарегистрированных ОРЗ- 74 наблюдения, группа со спорадическими ОРЗ (переболевшие 1-2 раза)- 82 наблюдения, группа, подверженная частым ОРЗ (от 3 до 9 раз )- 33 наблюдения. В соответствии с классификацией клинического течения и поражения респираторного тракта, больных с острыми респираторными заболеваниями относили в группы легкой и среднетяжелой степени тяжести, а также с преимущественным проявлением ринита, фарингита, трахеита н бронхита (Указания по диагностике, лечешпо и профилактике гриппа и других острых респираторных заболевании в Советской Армии и Военно-Морском Флоте, 1984).

Этиологический диагноз ОРЗ был верифицирован серологически у 21% больных из 95 анализируемых историй болезни, результатами реакции связывания комплемента (РСК) и реакции торможения гемагглктшации (РТГА), прирост специфических антител которых был 4-х кратным. В остальных случаях на основании клшшко-эпндемиологических данных был поставлен диагноз недифференцированного ОРЗ.

Кроме общепринятых клинических лабораторных исследовании проводилось углубленное исследование иммунологического статуса у всех выделенных нами групп, кровь забиралась у воен-

нослужащих в межзшщеми ческпн период. Типированне антигенов HLA системы было произведено у 189 военнослужащих по локу-сам A,B,DR в тесте комплементзавцсимости лимфоцитолиза по П.Терасаки (1964). Определяли абсолютное количество лнмфоци-тов (по стандартным методикам), количественное содержание общих Т-лимфоцитов, субпопуляцни Т-хелперов (Тх) и Т-супресеоров (Тс), В-лимфоцитов методом спонтанного розеткооб-разовашш, >1К-клеток-обш.епрннятым цитотоксическнм способом, уровня иммуноглобулинов G,A,M в реакции простой радиальной нммунодиффузпи по Г.Манчшш (1995), изучение процессов катаболизма клеточных рецепторов по уровшо P-6ejuccm методом А.Я.Кульберга с соавт. (1989), уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови по методу, предложенным Ю.А.Грииевнчем и А.Н.Алферовым (1981), СЗ-компонента комплемента определяли методом радиальной имму-иодиффузии в геле с помощью моноспецнфических сывороток ("Sevac", ЧССР) к этому веществу по методу Mancini G. et al.(1965), расчитывали коэффициент дифферендировкн лимфоцитов по отношеншо Тх/Тс.

Для определения значимости различия частот HLA- антигенов в сравниваемых группах, использовали критерии хи-квадраг и первичный материал по распределению HLA- антигенов у обследуемых в виде четырехпольной таблицы. Помимо статистической достоверности, определяли величину относительного риска ( сила ассоциации )- RR (Relative Risk). Величина RR равная 1, указывала на отсутствие ассоциации (т.е. одинаковая частота антигена у больных и здоровых), RR больше 1 (положительная ассоциация), антиген чаще встречается у больных, RR меньше 1 (отрицательная ассоциация), указывала на снижение частоты антигена у больных. Измерение силы ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями рассчитывали посредством вычисле-ння:этнологической фракции (EF), превентивной фракции (PF) (ПевницкиП Л.А.,1988).

2.Результаты клинических наблюдений.

Установлено, что в первый год службы приходится большинство всех обращений за медицинской помощью по поводу ОРЗ- 96 наблюдений (50,8 %), тогда как за 5,5 лет- 60,9 % (115 наблюдений), что подтверждает роль фактора "перемешивания" личного состава в период его формирования и повышения заболеваемости респираторными вирусными инфекциями, а также отсутствия у

них иммунитета к возбудителям в создавшейся м икр о п о п уля ци н. Военнослужащие, предрасположенные к частым ОРЗ, играют немаловажную роль в структуре общем заболеваемости и служат причиной эпидемических вспышек в коллективах. В структуре первичной заболеваемости лица со спорадическими ОРЗ составили 82 случая (43,4%), а общая обращаемость составила (121 наблюдение 64,0%) - р> 0,05, в то время как военнослужащие с частыми ОРЗ (3 группа- 33 человека) за весь период наблюдения составили (143 обращения 75,7%)- р< 0,01. Если первоначально разница между 2 и 3 группами составляла 49 обращений (25,9%), то в последующем, в 3 группе обращаемость составляла иа 22 случая больше ( 11,7%), чем в группе со спорадической заболеваемостью. Для удобства, 115 рассмотренных нами пцлшчных клинических случаев острых респираторных заболеваний, распределили по характеру поражения респираторного тракта (верхние дыхательные пути, тотальное поражение), степени тяжести: по типу ринофарингита- 98 случаев (85%), по типу рпиофаринготра-хеобронхита- 17 случае!! (15%); с легкой степенью тяжести - 74 военнослужащих (64,3%), средпетяжелой формой - 41 военнослужащий (35,7%).

Проведенные нами исследования позволяют заключить, что осложнения и трудопотерн, вызванные ОРЗ у молодых военнослужащих, действительно зависят, как от преимущественного поражения респираторного тракта (р< 0,01), так и от степени тяжести: ОРЗ по типу ршюфарпшотрахеобронхпта со среднетя-желон степенью тяжести составили 70%, с легким течением - 5%. Трудопотери у больных со среднетяжслым течением составили 67,9%. Влияния же хронических очагов ЛОРоргаиов на характер течения ОРЗ не обнаружено (р> 0,05).

Установлено, что лица с хроническими очагами инфекции ЛОР-органов, также имеют огромное влияние на восприимчивость и повышение уровня заболеваемости ОРЗ. Хронические очаги инфекции лимфаденопдиого кольца глотки среди личного состава двух коллективов составили 44 случая (23,3%). Хронический тонзиллит являлся наиболее частым клиническим проявлением - 24 случая (54,5%). Патология со стороны ЛОРоргаиов обнаруживалась достоверно чаще (р< 0,001) у лиц, предрасположенных к ОРЗ; она же преобладала в структуре общей заболеваемости -137 случаев (51,9%). Выявлено, что и осложнения чаще регистрировались у лиц с хроническим тонзиллитом - 13 наблюдений (30,2%); -р< 0,01. Статистически достоверной зависимости

трудопотерь от наличия хронических очагов шшфаденоидного кольца глотки не обнаружено- 47,8% (р> 0,05), хотя нельзя не учитывать то обстоятельство, что они составляли 1/5 всех выявленных очагов.

Был отмечен и гот факт, что чаще болеют ОРЗ не только лица с хроническими очагами инфекции ЛОРорганов, но и некоторые военнослужащие без них. Особенно наглядно это видно при сравнении групп: лиц часто болеющих ОРЗ со 2-й, где в 1-й уровень заб9леваемости увеличился в 4,1 раза, а во второй - в 1,3 раза. Это позволило предположить у данной категории военнослужащих наличие вторичного нммунодефицитного состояния.

З.Имммунологические и иммуногенетнческне показатели.

В результате проведенного исследования иммунного статуса у военнослужащих сравниваемых групп в межэпидемическом периоде установлено, что показатели гуморального и клеточного иммунитета у лиц молодого возраста с различной восприимчи-востыо к острым респираторным заболеваниям, а также у лиц с хроническими очагами лимфаденондного кольца глотки не отличались от нормальных (р> 0,05). У всех обследованных отмечалась тенденция к снижению ИК-клеток,^ М, А, а также повышению ЦИК. Причем признаки нммунодефицитного состояния в большей степени проявлялись у лиц с частыми ОРЗ и сопутствующей патологией лимфаденопдного кольца глотки. В то же время, обнаруживалось повышение содержания в крови ^ О, что могло расцениваться как компенсаторная реакция.

При изучении роли антигенов НЬА-сисгемы в прогнозе возникновении ОРЗ установили, что полученные данные свидетельствуют об определенной генетической детерминированности восприимчивости (резистентности) индивидуумов к острым респираторным вирусным инфекциям, к хронической патологии лимфаденопдного кольца глотан и особенностей клинического течения у лиц с разшлм антигенным составом тканей.

Изучение распределения антигенов НЬА у военнослужащих по их предрасположенности и резистентности позволили выделить группы лиц с различной частотой восприимчивости к ОРЗ в первый год службы и последующие 5-6 лет. Маркерами предрасположенности к частым ОРЗ в первый год службы являлись антигены НЬА-АЮ, В18, ОШ (ЯЛ соответственно: 5,06;4,92;5,96 ), в последующие 5,5 лет -антигены В18,ОЯ1 (ЯК соогветственно: 3,4;4,65). Маркерами резистентности оказались антигены НЬА-

А9,В7,В27,В40 соответственно: 0,3;0,14;0,19;0,16). Наличие некоторых из этих антигенов предрасположенности и резистентности обнаруживали в своих исследованиях Попова Т.Л. с со-авт.(1983), Вартанян Р.В. с соавт.(1984), Карпухин Г.И.(1985), Цибалова Т.Л. с соа»т.(1989), Болехап В.Н.(1993), Сапроненков П.М.(1993), Ве1ег О.С. е1 а1. (1994).

Клиническое течение ОРЗ с поражением всех отделов респираторного тракта по типу ринофарннготрахеобронхита ассоциировалось с наличием в фенотипе антигенов НЬА-А10,В18 и ОЯ1 (ЯЯ соответственно: 5,84;5,59;12,6), а средняя степень тяжести заболевания - с присутствием антигенов А10,В 18 (ЯЛ соответственно: 2,74;3,66).

Течение ОРЗ с поражением верхних отделов дыхательных путей по типу рннофарипгнта, было связано с антигенами резистентности к ОРЗ A9.B40.DR2 (ЯЯ соответственно: 0,44;0,16;0,26). Антигены В27.В7 указывали па тенденцию к устойчивости (Хи-квадрат соответственно: 3,68; 2,2). Легкое течение ассоциировалось с антигенами НЬА-А9,В27 (ЯЯ соответственно: 0,39;0,23). Осложнения, вызванные острыми респираторными заболеваниями, чаще встречались у лиц с присутствием в фенотипе антигена В18 (ЯЯ= 4,47), а формирование хронической патологии ЛОРор-ганов- с наличием антигенов предрасположенности к ОРЗ В18ДЭЯ1 (ЯЯ соответственной,45;3,87).

Предрасположенность к заболеванию парагриппом достоверно обнаруживалась у больных с фенотипом НЬА-В 18,ОЯ1.

Изучение гаплотипов нами не проводилось, однако было обращено внимание на ассоцпацшо антигенов А1 О/В 18, наблюдавшуюся у 20 человек (10,6%). Из них 15 военнослужащих перенесли ОРЗ от 1 до 9 раз (75%), у 13 - обнаружены хронические заболевания ЛОРорганов млн же топзнллэктомия, аденотомия в анамнезе, у 5 (25%)заф1ГКсированы другие осложнения.

4.Взаимосвязь антигенов НЬА с выраженностью иммунного ответа.

Практически все фазы иммунного ответа находятся под генетическим контролем. Для создания развернутой картины связей антигенов НЬА с иммупометаболическимн показателями неоспоримым преимуществом обладают исследования организованных коллективов.

Установлено, что у здоровых людей, имеющих в фенотипе НЬА-А10, В18, ОЯ1, являлось закономерным снижение числа ИК-

клеток. Это подтверждается результатами других исследований в отношении НЬА-А10,В18 (Петрова Е.Д., 1989; Сапронешсов П.М., 1993). Наиболее выраженное снижение числа ИК- клеток (р< 0,001) оказалось характерным для гаплотипа А10/В18. Недостаточность СЗ-компонепта комплемента была связана с наличием в фенотипе антигена В18 и гаплотипа А10/В18. Интенсивная выработка ^ М ассоциировалась с присутствием антигена А10 и гаплотипа А1 О/В 18. Аналогичные результаты по антигену А10 и гаплотнпу А10/В18 получила Зайцева Г.А. с соавт.(1988). Выявлено, что высокая концентрация ^ М и б связана с носитель-ством антигена ОК1. Причем ^в» большей степени ассоциировал с антигенами НЬА-А10, В18. С наличием гаплотипа А10/В18 было связано также и снижение уровня Р-белка (р< 0,01).

Таким образом, данные наших исследований позволяют заключить, что сочетание антигенов НЬА-АЮ с В18, а также с БИЛ оказывает более выраженное детерминирующее действие, чем каждый из антигенов по отдельности.

Результаты исследования Зайцевой Г.А. с соавт.(1988) показали, что высокая концентрация А связана с присутствием в фенотипе антигена НЬА-А9. Однако в наших исследованиях, достоверных различий по этим связям не обнаружено. Отмечено лишь некоторое повышение числа НК-клеток, коэффициента днффе-ренцировкн (ТхУТс) и А.

Проведенные нами исследования позволили считать, что как повышение, так и снижение ряда показателей иммунной системы, имеют генетическую детерминированность. Наличие в фенотипе антигенов НЬА-АЮ, В18,ОШ обусловливает иммунологический дисбаланс в сторону пммуносупрессии, тогда как присутствие антигена НЬА-А9 мобилизует иммунную реакцию на возбудитель за счет повышения концентрации в крови ^ А, N К-клеток и коэффициента дифферепцировкн (Тх/Тс). Очевидно и та, что феномен низкого уровня иммунного ответа обусловлен действием генов иммунной супрессии, а не действием антигенов вирусов и микробов.

Таким образом, проведенные исследования позволили заключить, что изучение взаимосвязи НЬА с болезнями и иммунитетом представляет большой интерес и практическую ценность. Результаты поиска таких ассоциаций могуг укрепить существующие теории в отношении этиологии и патогенеза некоторых заболеваний, служить диагностическим тестом и стать для врача своеобразным прогностическим признаком течения болезни. Создание

иммуногенетического паспорта для каждого индивидуума позволит улучшить лечебно-профилактические и диагностические мероприятия с учетом иммунологических показателен в динамике.

5.Критерин прогноза.

Для выявления наиболее информативных показателей иммунной системы и генетических признаков, позволяющих прогнозировать подверженность военнослужащих к ОРЗ, был выполнен парный корреляционный анализ. Анализу по данной методике были подвергнуты следующие переменные: 1. Среднее количество ОРЗ, перенесенных дайной личностью за период наблюдения в год (подверженность простудным заболеваниям- зависимая переменная)^. Наличие осложнений, 3. Период наблюдения в годах, 4. Среднее количество лимфоцитов, 5. Количество общих Т-лимфоцитов, 6. Количество Т-лимфоцнтов хслперов, 7. Количество Т-лпмфоцптов супрессоров, 8. Коэффициент дифференци-ровкп, 9. Количество натуральных киллеров, 10. Количество В-лимфоцнтов, 11. Иммуноглобулин класса "М", 12. Иммуноглобулин класса "G", 13. Иммуноглобулин класса "А", 14. СЗ-компонента комплемента, 15. ЦИК, 16. Р-белки, 17. Генетически фиксированный признак А10 (условное обозначение HLA -системы, кодирующее единицей наличие антигена А10 и нулем -отсутствие этого антигена), 18. Генетически фиксированный признак В18, 19. Генетически фиксированный признак -гаплотип А10/В18, 20. Генетически фиксированный признак DR1, 21. Генетически фиксированный признак DR1 при наличии антигенов А10,В18, 22. Генетически фиксированный признак А9. В интересах лучшего сравнения корреляции между собой пммунометабо-лпческне признаки (4-16) и гаютипичсскне (17-22) были объединены отдельно. В таблице 1 представлены коэффициенты парной корреляции признаков с зависимой переменной, по которым можно сделать следующие выводы:

- частота осложнений связана с предрасположенностью индивида к острым респираторным заболеваниям;

- предрасположенность военнослужащих к острым респираторным заболеваниям значительно выше в первый год службы (период формирования замкнутого коллектива);

- снижение содфжания уровня NK- клеток влияет на восприимчивость лиц молодого возраста к ОРЗ;

- маркерами предрасположенности к ОРЗ являются антиген НЬА-В18, гаплотнп А1 О/В 18 и антиген РИ1 в ассоциации с НЬА-А10, В18;

- антиген НЬА- А10 имеет статистически низкую корреляцию (р< 0,10), но может быть принят во внимание в первые полтора года после формирования воинского коллектива.

Таблица 1.

Коэффициенты парной корреляции исследованных признаков

подверженности военнослужащих к ОРЗ.

Признак Корреляция Признак Корреляция Признак Корреляция

2 0.20*** 9 -0.24** 16 -0.09

3 -0.26*** 10 0.07 17 0.-17*

4 -0.10 11 0.00 18 0.31***

5 -0.04 12 0.00 19 0.36***

6 0.02 13 0.00 20 0.08

'7 -0.15* 14 -0.01 21 0.30***

8 0.08 15 0.09 22 0.04

* -р <0,10; **-р <0,05; ***-р <0,01.

Для учета взаимодействия ведущих факторов подверженности простудным заболеваниям и оценки возможности ее прогнозирования по подгруппам иммунологических и генотнпнческих признаков, была построена множественная регрессионная модель данного явления. В модели оценено влияние трех иммунометаболиче-ских признаков и четырех генетически фиксированных признаков. По парным корреляциям были предварительно выбраны на наш взгляд, наиболее перспективные факторы для каждой из двух подгрупп, в пределах которых были вычислены частные корреляции факторов с зависимой переменной. Наиболее значимые для множественной модели факторы имели более высокие частные корреляции, на этом основании, было отобрано 7 признаков, соответственно: 7, 10, 16, 17, 18, 20, 22. В дальнейшем эти признаки фигурировали под буквенными обозначениями А, В, С, К, Ь, М, N.

Ниже приведены формулы нормализующих преобразований для этих признаков и зависимой переменной "У". Большие буквы соответствуют исходной шкале изменений, малые преобразованным значениям, имеющим нулевую асимметршо статистического распределения, нулевое математическое ожидание и единичную дисперсию.

Последнее обстоятельство позволяет сравнивать относительную значимость признаков между собой прямо по абсолютным

значениям коэффициентов уравнения множественной регрессии. В формулах "log" означает натуральный логарифм, "е" основание натуральных логарифмов.

у = 2,312 + 1,572 log (Y-0,091);

а = 6,636 - 9,866 е-А; b = -0,454 + 2,609 В;

с = -0,521 + 2,398 С; m = 3,066 - 61,880 e-°-2i7M;

n = 5,225 - 9,101 k = -0,621 + 2,197 К;

1 = -0,521 +2,398 X.

Уравнение множественной регрессии:

jB=-0,29xa-0,18xb-0,20xc-0,118хш+0,124xn-0,20xk-0,121x1

Стандартная ошибка прогноза значения "у" по факторам А, В, С, М, N, К, L составляет 0,940. Корреляция между прогнозируемой по уравнению величиной "у" и эмпирически определенной JZ3 ("множественная корреляция" R= 0,504) статистически значима, однако, еще недостаточно высока дня практического прогноза (принятый уровень R= 0,7).

Судя по стандартизированным коэффициентам множественной регрессии можно заключить, что заболеваемость ОРЗ чаще при наименьшем количестве Т-супрессоров, В-лимфоцитов, концентрации Р-белков, отсутствии антигенов HLA-A9.A10, присутствии антигена HLA-B18. Обращает на себя внимание тот момент, что частая заболеваемость связана с отсутствием антигена DR1, но без ассоциативных связей с антигенами HLA- А10, В18. Хотя в анализе парной корреляции (Табл.1) статистически значимого коэффициента не получено. Отрицательная частная регрессия заболеваемости и антигена DRI объясняется вероятнее всего, наличием какого-то существенного фактора заболеваемости феноменологически сцепленного с DR1, но пока не выявленного в исследованиях. Впрочем, относительная значимость факторов может и измениться, если проанализировать материал с включением других существенных факторов, которые могут действовать связанно с исследованными. Согласно величине коэффициента детерминации (квадрат множественной корреляции), в модели учтено несколько более четверти ответственных за восприимчивость к ОРЗ факторов. Для повышения коэффициента множественной корреляции до 0,7, возможно, было бы достаточно включить в прогнозную модель длительность адаптации человека в коллективе военнослужащих (курсантов). Это можно сделать и на данном материале, но тогда прогнозное значение модели было

бы ограничено специфическими условиями жизни ВМедА, что вряд ли целесообразно.

ВЫВОДЫ.

1. Комплексная оценка клинико-анамнестичсских и иммуноге-нетических показателей у военнослужащих (срочной службы и курсантов училищ) позволяет прогнозировать возникновение, особенности клинического течения и осложнения острых респираторных заболеваний.

2. Риск развития частых ОРЗ с поражением всех отделов респираторного тракта, протекающих в более тяжелой форме, с осложнениями и формированием очагов хронической инфекции ЛОРор-ганов, увеличивается при наличии в фепотнпе антигенов НЬА-А10, В18, БЮ.

3. Признаками относительной резистентности к ОРЗ можно считать присутствие в фенотипе антигенов А9 и В27. У лиц - носителей данных антигенов, а также В7,В40 и БЯ2 заболевание протекает, как правило, с поражением только верхних отделов дыхательных путей, в легкой форме и без осложнений.

4. У молодых мужчин, часто болеющих ОРЗ и с наличием очагов хронической инфекции в области лимфаденоидного кольца глотки, наблюдается тенденция к снижению №£- клеток, иммуноглобулинов класса "А" и "М", а также повышеншо ЦИК, что может расцениваться как начальные проявления формирующегося иммунодефнцитиого состояния.

5. Выявляются достоверные ассоциации наличия в фенотипе НЬА-А10,В18,0111 с признаками иммунологического дисбаланса и иммуносупрессии по 1ЧК- клеткам, ^ МЛй С, СЗ- комплементу, Р-белкам, наиболее выраженных при сочетании антигенов А10 и В18.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение в фенотипе НЬА-А10,В 18,0111 и ассоциации антигенов А1 О/В 18 может быть рекомендовано для выявления лиц, имеющих повышенную восприимчивость к ОРЗ, а также к более тяжелому и осложненному течению болезни.

2. Выявление в фенотипе антигенов НЬА- А9,В7,В27,В40 п ОГ12 может рассматриваться как признак устойчивости к ОРЗ и более легкого течения заболевания.

3. В перспективе, исследование антигенов НЬА может использоваться при формировании коллективов в целях максимального фенотипнческого их разнообразия, определяющего наибольшую устойчивость к инфекционным болезням.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Система HLA и заболеваемость острыми респираторными инфекциями в организованном коллективе //Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины: Сб. материалов иауч.-практ. конф., посвящ. 280- летию 1-го Военно-морского клинического госпиталя.- СПб., 1995. -С.244. (в соавт. с Сапроненковым П.М., Лобзиным Ю.В.).

2. Антигены системы HLA, их восприимчивость к острым респираторным заболеваниям // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: Междунар. спмпоз..посвящ. году Пастера, 6-10 июня 1995 г. -СПб., 1995. -С.45. (в соавт. с Сапроненковым П.М., Лобзиным Ю.В.).

3. Способ прогнозирования осложнений у больных острыми респираторными заболеваниями по данным исследования антигенов HLA // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, меднко-биологпческнх исследованиях и клинической практике: Сб.нзобрет. и рац. предложений / Воен.-мед.акад. - СПб., 1996. - Вып.27. -С.82.

4. Способ прогнозирования восприимчивости к острым респираторным заболеваниям по данным исследования антигенов HLA //там же. -С.83.