Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Острые миелоидные лейкозы у больных старше 60 лет

<10 О* 92

ВСЕРОССИЙСКИЙ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

ПАРОШЧНИКОВА Едена Николаевна ОСТРЫЕ МШЮИДШВ ЛЕЙКОЗЫ У ВОЛЬНЫХ СТАРШЕ 60 ЛЕТ

14.00.29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЬЬсква, 1992

Работа выполнена во Всероссийской гематологическом научном центре Россиской Академии медицинских наук

Научный руководитель: академик АШ СССР, профессор А. И. Воробьев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук - А. К. Голенков доктор медицинских наук - Е А. Торубарова

Ведущее научное учреждение - Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. К Петрова, Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится " _" _1992 года

в_час. на заседании Специализированного Совета Л 074.08.01

во Всероссийском гематологическом научном центре ( 125167, Москва, Новозыковский проезд 4-а)

Автореферат разослан "_"_1992

ученый секретарь Специализированного Совета кандидат биологических наук

а Д. Реук

^ TP.t s.

■¡ссертйций

ОБЩЙЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАБОТЫ

Актуальность. Эра эффективной химиотерапии острых мне-лоидных лейкозов ( ОНЛ ) началась с конца шестидесятых годов, когда в клиническув практику были внедрены цитозар (ARA-C) и ру-бомицин (даунорубицин), поныне оставшиеся базисными препаратами-в лечение этой группы лейкозов. Довольно скоро стало очевидным, что результаты терапии у покилых больных значительно хуже, чем у молодых пациентов. Это заставляло искать новые подходы к лечении данной категории больных. В течение последних двадцати лет проведены многочисленные клинические исследования, ставиввие себе целы) выяснить наиболее оптимальнув программу терапии. Но до сих пор не существует прямого ответа на вопрос: как лечить больных ОНЛ старве 60 лет? Так как данные • по прнмененио полноценных или редуцированных программ полихимо-терапии, по использование малых доз цитозара, новых цитостати-ческих препаратов настолько противоречивы, то однозначные выводы сделать невозмозно. В нааей стране не проведено ни одного 1 рандомизированного исследования по сравнение различных терапевтических подходов в лечении больных ОНЛ старве 60 лет.

Средний возраст больных, у которых диагностируется ОНЛ, 62-64 года, и только у 202 среди всех арадавцих ОНЛ составляет лица мо-лове 40 лет ( Дэнхем Н.Дв. и соавт., Copplestorte J. A. et al, Sandler D.P., Sebban С. et al.. Chaaplin R. et al). Данные эпидемиологических исследований свидетельствует о том. что за счет увеличения средней продолвительности жизни увеличивается доля старых лвдей в популяции, Это сопровоадается ростом заболеваемости острыми лейкозами на 20%. Риск возникновения лейкоза в повилом возрасте в 2 раза вше. чвм в более молодом (Стуконис U.K.).Конечно. не только постарение населения может привести к росту заболеваемости ОКЛ. Следует учитывать, что из года в год увеличивается чило лвдей, когда-либо лечиваихся цитостатическими препаратами или подвергаваихся облучение по поводу различных онкологических заболеваний ( Halters R.S.). По-видимому, внесет свое лепту в эпидемиологически ситуацнв с ОНЛ и неблагополучная радиационная обстановка в некоторых регионах навей страны. Все изломенное заставляет думать, что на обцем фоне роста заболеваемости лейкозами увеличится и число поаилнх больных.

Помимо эпидемиологии ОНЛ и терапии поиилых больных ' сувест-вует еае одна сторона этой проблемы: биология лейкозного процесса у лвдей старее 60 лет. В этой области такве нет полной ясности и однозначности результатов, тем более что обьеи информации по культуральным, иммунофенотипическим. цитогенетическим и цито-

кинегическим аспектам гемопоэза именно у пожилых больных довольно невелик. Мало работ, обобщавших результаты исследования кинетических параметров лейкемического процесса и состояния красного ростка кроветворения у пожилых больных ОМЛ. особенно во взаимосвязи с результатами терапии по различным программам. Поэтому ЦЕЛЬЮ данной работы стало определение рациональной терапевтической тактики в лечении .больных ОМЛ старое 60 лет и дифференцированных подходов к терапии с учетом исходных кинетических параметров лейкозного процесса.

Для рэженкя поставленной цели принят ряд ЗАДАЧ:

1. Разработать и внедрить в практику гематологического отделения ВГНЦ клинический протокол по лечение погилых больных, представлявший собой принципы и алгоритм ведения этих пациентов в рандомизированном исследовании.

2. Оценить эффективность двух индукционных программ ( 7+3 в полноценных и половинных дозах) в рандомизированном исследовании у пожилых больных ОНЛ по следупцим критериям: процент достижения ремиссии, средняя продолжительность ремиссии, средняя продолжительность жизни, выживаемость больных, - и исследовать, какие Факторы на нее влияпт (факторы прогноза).

3. Оценить токсичность различных программ индукции по проценту ранней смертности, числу и качеству осложнений, обьену заместительной и антибактериальной терапии, числу дней, проведенных в стационаре.

4. Исследовать кинетические параметры опухолевого процесса методом авторадиографии до лечения, охарактеризовать кинетические и качественные параметры эритропоэза у пожилых больных ОНЛ тем же методом и с помоцьв цитохимической реакции на Ш-положи-тельные клетки.

5. Сопоставить результаты клинического исследования с данными лабораторного исследования, разработать рекомендации по проведен« тех или иных программ терапии индукции в зависимости от кинетических свойств лейкозных клеток и характеристики эритропоэза. Научная новизна.

Данная работа - первый опыт клинического рандомизированного исследования по терапии пожилых больных ОНЛ в навей стране.

Оценена эффективность и токсичность индукционных программ 7+3 в стандартных дозах, используемых у молодых, и 7+3 в редуцированных дозах цитозара и рубомицина.

Получены данные о пролиферативной активности клеток красной ряда у пожилых больных СИЛ. Обций индекс метки эритроидного ряда в 2 раза ниже нормального. Также получены данные, оценивании степень неэффективности эритропоэза по проценту ЯИК-положительны

ядросодержацих клеток у пошлых Сольных ОКЛ. Его степень выве нормального уровня в 5 раз.

Выяыленана корреляционная зависимость между меньвим процентом клеток в фазе синтеза и больвей степенью неэффективности эритро-поэза.

Обнаружена зависимость мевду низким процентом клеток в 5-Фаэе до начала терапии и развитием резистентности к проводимой терапии: опухоль с меньшей пролиферативной активностью требует иной терапевтической тактики - использования малых доз цитозара. Достияе-ние ремиссии у 50% таких больных доказывает это положение. Практическая ценность.

Клинический раздел диссертации имеет практическую ценность, так как в практику внедрен протокол ведения пожилых больных ОНЛ, который используется в гематологических отделениях Всесоюзного гематологического научного Центра в течение двух лет. В нем дан четкий алгоритм обследования, лечения больного, конкретная тактика ведения пациентов в индукции, консолидации и постремиссионный период.

Это рандомизированное исследование объективизирует результаты разных терапевтических подходов в индукции, а сделанные выводы об одинаковой переносимости и эффективности в период индукции полнодозного и редуцированного курсов 7+3 позволяет заключить, что применение у пожилых больных полноценной программы возможно, это не ведет к увеличение числа осложнений и летальности и дает надежду на лучвие долгосрочные результата.

Значительный процент ранней смертности дал основание к тщательному анализу причин, его вызвавших. Тяжелые инфекционные осложнения, особенно пневмонии (которые почти в 50% случаев сопровождаются септическим статусом), в период миелотоксического агра-нулоцитоза имеют место значительно чаче у пожилых (78,9%), чем у более молодых (54,8%), вследствие наличия у многих исходной патологии бронхолегочной системы. Также несколько чаче диагностировался сепсис в группе пожилых больных (42,1%), чем молодых (23%) Поражение желудочно-кижечного тракта (некротическая энтеропатия) возникает в том же проценте случаев, как у молодых (около 10%), Частым осложнением у пожилых больных стала кардиальная патология (36,7%): стенокардия, нарушения ритма, инфаркт миокарда. Перечисленные особенности в течении осложнений требует изменений в терапии выхаживания этих больных: необходима агрессивная и последовательная антибиотикотерапия с учетом клиренса препаратов, обязательна постоянная кардиальная терапия и контроль.

Важной для клиники стала возможность выбора химиотерапевти-ческой тактики до начала терапии: то есть у больных с медленно

-н-

пролиферирувхей опухолью имеет смысл индукция начинать малыми дозами цитоэара. Это позволит повысить эффективность терапии за счет уиеньвения числа больных с резистентными к стандартным курсам терапии лейкозами.

Внедрение в практику

Протокол ведения больных миелоидными лейкозами старше 60 лет используется в отделении гемобластоэав, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга и отделении гематологии и интенсивной терапии Всероссийского- гематологического научного центра Российской АНН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация диссертации Основные полоиения диссертации долонвны на итоговых научно-практических конференциях ГНЦ РАМН в 1990 и 1991 гг.; Советско-Американском симпозиуме по трансплантации костного мозга в октябре 1990 г.; Всесоюзном симпозиуме по малым дозам радиации и острым лейкозам (с участием иностранных специалистов) в г. Гомеле, июнь 1991 г.; III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов в г.Кирове в октябре 1991 г.; Всесоюзном декаднике по гематологии, апрель 1991 г.; Московском терапевтическом обществе, ноябрь 1991 г.; Мекдународно* симпозиуме по острым лейкозам и прогностическим факторам в г. Мюнстер, ФРГ, февраль 1992 г,

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 130 страницах . состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы, включавшего 13 отечественных и 104 зарубежных источников литературы. В работе 17 таблиц и 5 рисунков.

Диссертация выполнена а отеделентгемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга С зав.- кандидат медицинских наук В.Г.Савченко) ГНЦ РАМН (директор - академик РАНГА.И.Воробьев). рис.1

' СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ г

ИНДУКЦИЯ КОНСОЛИДАЦИЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Цигозар (100 мг/м2 п/к

в 4 инь акциях,5 дней) » +

1. Райомицин 30 мг/м2

(в/в 2 дня ) 7.. Циклалос«аи 600 мг/м2

(в/в 1 лень) 3. 6-Меркаптопарин 50 мг/м2 (внутри 5 лней) 4. - I.

МАЛЫЁ ДОЗЫ ЦИТОЭАРА

Примечание! Звездочкой отпечены курсы со сниженными дозировками препаратов

СОЛЕРЯЯНИЕ РАБОТ!»

055ЙЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬЙЙХ За 2.5 'года проведения клинического исследования в отделение гематологии ВГНЦ поступило 20 больных з возрасте 60 лет и старпе. Исследоэгниа нгчато 2 августе 1333 года. Никикальнай срок наблюдения за последний поступквзки пациенте» составляет 10 месяцев (с мая 1321 года). Возраст больных колебался от 60 до 80 лет (медиана 65). Среди них было 10 ыуачи.ч и 10 женцин. 1 пациент не воиел в исследование,так как скончался до начала цитостатической терапии, пробив в отделении 3 д.чя. Ъ 13 внлвчгиных в исследование пациентов рандоиизирозана 16 человек (7 мужчин и 9 генцин). В первув группу (индукция 7+3 в полных дозах) воило 8 человек (5 куачин, 3 аенщины), зо зторуа (индукция 7+3 в редуцированных дозах) - такав 8 человек С1 муачина, 7 аенцин). В третьи группу вклачены больные, который первый курс индукции проводился малыми дозами цитозара из-за наличия у них противопоказаний: нестабильная стенокардия, тя:елай периостит и тяаелая сопутст-вуо5ая патология (сахарный диабет, недавний инфаркт миокарда , пневмония, низкий индекс Карновского = 40).

Все первичные клинико-лабораторные данные по трем группам представлены в таблице 1. Вааным фактом, которые необходимо учитывать, у пожилых, является сопутствувдая патология, часто мноаест-венкая. Основные сопутствуввие заболевания отражена в таблице 2.

Стратегия терапии представлена на рис 1.

В качестве контроля взяты данные лечения 23 повилых больных ОМ. наблвдаввихся в тот же период вреаени в 81 ГКб.и 31 пациента моложе 60 лет, находиввихся на лечении по поводу ОМЛ в навел Центре.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. РЗТИННОЕ лабораторное ОБСЛЕДОВАНИЕ больных (анализы крови, биохимические.исследования, подсчет пунтктата костного мозга и его цитохимический анализ) осуществлялось*в клинической лаборатории ВГНЦ (зав. Л.Ю.Тихонова).

2. АВТОРЗДИОГРШЯ. (Иетодика выполнялась с лабезкой поиощьп кнн Т.Г.Сарнчевой - лаборатория гемоцитодогии ВГНЦ - зав. дмн, профессор Г.И.Козинец).

Аэторадиогрлфия является одни» иэ методов изучения митоти-ческО-'?_ актявг.о стк клеток костного ко зга. Впеззые метод бил прпме-нен в 1957 году. В исследовании использувт изотопы трития и углерода (3Н и "СО, которыми метится тимидин. Тимидин является

- 6 - Т'тел.1

КЛИлИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ ОИ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ

ПОКАЗАТЕЛЬ I ГРУППА ' II ГРУППА III ГРУППА

Число больных 8 8 •з

Возраст, годы • 60 - 72 60 - 78 62 - 65

(56) (62,5) (64)

Пол м / ж 5/3 1 / 7 2 / 1

Вариант ОМ:

Й 1-2 1 3 2

М 3 1 -

И 4 3 3 _

Н 5 3 1 _

М 6 1 1

Гемоглобин г/л 65 - 148 68 - 114 52 - 91

Лейкоциты • 105/л (119,5) (79,5) (86)

1'2„-412 0,5 - 89 1,35 - 25

(8,7) (3,35) (3,2)

Тромбоциты • Ю'/л 5-91 10 - 560 15 - 195

(111) (73) (30)

Бласты в к/м % 30 - 69 55 - 95. 35 - 95

(77) (70) (87)

Креатинин иколь/л 0.09 -0.12 0.OS -0,14 0,11 - 0,19

(0,11) (0,09) . (0,14)

Билирубин ммоль/л 6,1 - 16 (11,65) 3,1 - 13,2 (7,6) 4.5 - 8,2 (6,65)

Общий белок г/л 62 - 61 59 - 92 54 - 76

(76) (68,5) (70)

Индекс Карновс- 50 - 80 50 - 80 40 - 70

кого (70) (70) (50)

Инфекции до ле-

чения у больных 2 4 2

Органомегалия 3 2 -

Увеличение л/у ' 3 3 —

Геморрагический 2 1

синдром

Примечание: в скобках указаны медианы показателей

Табл.2

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ С распределение по группам )

ДИАГНОЗ I ГРУППА II ГРУППА III ГРУППА

ИБС:

Стенокардия -

напряжения 2 2 -

нестабильная - - 1

Инфаркт миокарда L

в проалом — 2

Атеросклеротичес- 6 6

кий кардиосклероз 3

Гипертоническая t

болезнь 4 г -

Хрон.бронхит 4 3 1

Хронический 1

пиелонефрит 2 -

Сахарный диабет - - 2

Туберкулез 1

в провлом 2 -

специйическим предшественником ДИК и включается в синтезирчеыую молекулу во время Я-Фази клеточного цикла. Включенная метка прочно связана с молекулой ДНК и передается дочерним клеткам после деления.

Принцип' метода высокоразреваищей авторадиографии заключается в нанесении тонкого слоя фотоэмульсии на мазок клеток.включивиих перед этим меченый тимидин. Бета-частицы, испускаемые тритием, имеют пробег в фотоэмульсии порядка 1 мкм. Под действием радиоактивных частиц в ней происходит модификация галоидного серебра, формирующая скрытое изображение, которое после проявления и фиксации предстает в виде черных зерен восстановленного серебра. Наиболее простым показателем, определяемым с поыощьв'Н-тимидина, является тииидиновый индек матки (ПК), или доля клеток в популяции, включающих изотоп за короткий промежуток времени ,

В данной работе для изучения пролиферативной активности клеток костного мозга у больных ОМ/1 старое 60 лет был применен экспресс-метод авторадиографии. Во время костномозговой пункции, проводимой до начала терапии, брался 1 мл костного мозга в 1 мл среды Н 199, куда затем добавлялся в качестве меченного предшественника ДНК5Н-тимидин с удельной активностью 11,6 Ки/моль в концентрации 1 мкКи/мл, Продолжительность инкубации костномозговой взвеси с*Н-тимидином составляла 1 час при температуре 37*С. После инкубации производилось эднократноо отмывание срьдой 199 при режиме центрифугирования 1000 об/мин в течение 10 нинут.Над-осадочнув жидкость полностьв удаляли, а из верхней части полученного осадка приготовлялись мазки. Мазки фиксировались метиловым спиртом 10 минут, мазки покрывались высокочувствительной фотоэмульсией УК ГосНИИХИМФОТО-проект. Время экспозиции с фотоэмульсией - 24 часа. После проявления и фиксации подсчитывало« 1000 бластных клеток из концентрата ядросодержащих элементпв костного мозга н 50-100 эритрокариоцитов. Определялся процент меченных бластных клеток (ИК) и общий индекс метки эритроидного ряда (ОИМэ). Меченой считалась любая клзтка с минимальным числом зерен восстановленного серебра.

Методика применена у 14 больных до начала терапии. 3. КИК - РЕАКЦИЯ ПО Ш-МАНУМ (оценка неэффективного гемопоэза). ( Методика также выполнялась в лаборатории г-емоцитологии ВГНЦ с любезной помощью кмн Т.Г.Сарычевой)

Неэффективный эритропоэз характеризуется тем, что часть эритрокариоцитов вследствие тех или иных причин не заканчивает цикл дифференцировки до- эритроцита и разружается в костном мозге. Неэффективный эритропоэз (НЗ) является в норме одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции нормального равновесия в системе эритрона в условиях постоянно меняющихся потребностей организма в продукции эритроцитов. Степень НЭ при патологических

состояниях мокет бить отраяением глубины поранения эритроидного ряда и геыопоэза в целом.

Для измерения степени НЭ у пояилых использовался цитохимический метод определения полисахаридов в ядросодернащих зритро-идных клетках костного мозга (ИИК-реакция), впервые подробно описанный в 1975 году, Пик - реакция выполнялась по методике Мак-Мануса.

Техника окраски.

После 10 минут фиксации в парах формалина, мазки опускали на 5 минут в раствор йодной кислоты. Затеи промывали в нескольких сменах дистиллированной воды и опускали в раствор Виффа на 20-30 минут, после чего промывали в бисульфитном растворе 10 минут. Для контрастирования ядер использовали 27. раствор метилового зеленого. Нукопротеиды, нейтральные мукополисахариды, гликопро-теиды, гликоген окрашивались в различные оттенки пурпурно- красного цвета.

После окраски производился подсчет ВИК-положительных ядросо-дергацих клеток красного ряда (просчитывалось 100 клеток) и определялся процент, по которому и оценивалась степень НЗ.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

9 ходе выполнения протокола было выделено 3 группы больных в зависимости от того, какие были у них проведены первые индукционные курсы. При сопоставлонии первичных клннико-лабораторных показателей у больных I и II групп выявляется их значительная однородность. Различия найдены в распределении по полу: в первой группе 3 гениины, во второй - 7: по цитохимическим вариантам 0МЛ В I группе у болышнства пациентов ( б человек) определен моно-(3) и ниелоионобластный (3) острый лейкоз, у одного - киелобласт ный и у одного - зритробластный острый лейкоз. У половины пациен тов II группы диагностирован ииелобластный и промиелоцитарный вариант (1), у троих -ниеломонобластный и у одного -монобластный Среди других проанализированных признаков статистически значимые отличия найдены ливь по уровни билирубина. У больных I группы уровень билирубина был в среднем выве, чем у пациентов II группы (р<0,04), но и у тех и других был в пределах нормы. Ни у одногс больгого его исходный уровень не превывал 20 ммоль/л. Создавалось впечатление о различиях по уровни исходного гемоглобине

(119 г/л в I группе против 79.5 г/л - во II). лейкоцитов (8.7*ю'/л против 3,2*10'^ соответственно) и тромбоцитов (111*10%! против 73*10а/л). Однако при статистическом анализе эти различия оказались недостоверными, поскольку группы небольшие и разброс величин ддвольно существенный. Остальные локазатгли также статистически не имели отличий.

Такие, иногда описываемы в литературе, неблагоприятные признаки, как наличие инфекции у пациентов до начала лечения чаще встречались зо второй группе, а органомегалия - в первой. Но по числу лзциентоз с различной сопутствувцей патологией группы были практически однородны.

Больные третьей группы имели неблагоприятный прогноз ужа из-за того, что у каждого из них были противопоказания к лечении по основному протоколу < инфекции, нестабильная стенокардия), а больных этой группы индекс Карновского на момент поступления, оценивающий тяжесть состояния пациента, был достоверно ниже в сравнении с больными I и II групп ( ИК = 50 против ПК 1,2 =70 р<0,05). Как было отмечено в литературном обзоре,этот показатель был единственным критерием прогноза в ряде клинических исследований. Это, по-видимому, отракает тот факт, что переносимость цитостатической терапии пациентами с исходно тяжелым состоянием хуже: в этой группе высока ранняя смертность.

У больных третьей группы был выявлен более высокий (р< 0,03) уровень креатинина 0,14 нмоль/л, чем у пациентов I и II групп -0,099 ммоль/л. Прогностическая значимость этого показателя также описана в ряде работ, где креатинин был единственным критерием прогноза.

Результаты терапии больных по трем группам представлены в таблице 3. Как видно из таблицы, результаты терапии в I и II рандомизированных группах похожи. У пациентов первой группы несколько чаце достигалась полная ремиссия (ПР): четверо в первой группе и трое во второй. Но группы недостаточно велики, чтобы судить о достоверности, различий. При анализе влияния исходных клинико-ла-бораторных данных на достижение ПР у больных обеих групп ( см.таблицу 4), выяснилось, что из оцениваемых факторов (возраст, пол. вариант ОНА, уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, креатинина, обжего белка, процент бластов в пунктате, индекс Карновского. наличие инфекций до лечения) статистическуа значимость имеет лижь процент властных клеток в пунктате костного мозга больных II группы ( оценка по критерия Стьвдента - р<0,07, по тесту ИПсохоп р<0,03, по тесту Кги$ка1-Яа1П5 р<0.02 ). То есть у больных.у которых была получена ремиссия, процент бластов был

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДУКЦИОННОГО КУРСА

Показатели 1 группа 11 группа III группа

п = 8 п = 8 л = 3

Полная ремиссия 4 (50) 3 (37,5) 0

Резистентность 1 (12,5) 2 (25) 2

Ранняя скерть 3 (37,5) 3 (37,5) 1

Рениссия 7

резистентных 0 1 1

* Принечанке: в скобках /казаны проценты. ч

ИСХОДНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОСТИЖЕНИЯ ИМИ ПОЛНОЙ РЕМИССИИ

Показатели 1 Группа 11 Группа

ПР нет ПР ПР нет ПР

Число больных Возраст (годы) Пол: Н 4 67 3 1 8.7 122 71,5 0.1 79.5 11 65 1 4 64 2 2 12,7 §8 77 0,11 )ъ 11.8 70 1 3 66 0 3 4 23 62 0.09 ?0 9.2 бб 2 5 60 1

Лейкоциты,#10Ул Тромбоциты, *Шл Бласты к/м, 7. Креатинин,ммоль/л Об.белок , г/л Билирубин,имоль/л ик. г Инфекция до лечения!больных) 3,9 92 0,09 и 8.85 бё 2

* Примечание: в таблице приведены медианы показателей

-Н-

нияе. Этот факт согласуется с литературными данными,так как йень-пая лейкемическая инфильтрация некоторыми авторами расценивается как хороший прогностический признак. Кааупиеся больние отличия по уровни гемоглобина, тромбоцитов статистически недостоверны ( р<0,34; р<0,67 для I группы и р<0.57: р<0.18 для II группы).

Ни у одного пациента третьей группы, где в качестве индукционного курса применялись малые дозы цитозара, не достигнута полная ремиссия. Ремиссия получена у одной больной этой группы.после терапии по программе 7+3 в полных дозах.

Таким образом, подводя итоги обсуждения такого показателя эффективности терапии лейкозов, как процент достивения полной ремиссии, можно отметить, что он составляет в рандомизированных группах 43,752 (7 из 16 больных достигли ремиссии после двух курсов цитостатической терапии), а с учетом всех больных,у которых лолучена ПР, составляет 47,4% (9 из 19 больных). Эти результаты не отличаются от приводимых в литературе. Также не удивительно, что в группо больных ОМЛ молохе 60 лет процент ремиссий был значительно вине - 64,52, подтвервдая половение, что возраст является прогностически неблагоприятным признаком.

Вторым критерием оценки эффективности лечения является число больных с резистентными к проводимой терапии формами ОМЛ. Резистентность оценивалась как отсутствие полной ренисии после двух курсов химиотерапии на 42 день индукции. Больных с резистентными формами ОНИ в обеих группах было 3: один в I группе и двое:во II группе. Каких-либо возрастных и клинико-гематологических особенностей в дебите заболевания у них не было.

Процент больных с резистентными к проводимой терапии лейкозами в I и II группах равен 18,752, Й общий процент больных, не ответиввих ни на какуя терапии, составил - 15,82. Эти цифры соответствует средним данным, представленным в литературе: от 132 до 352 ( медиана 16,52 ). В группе пациентов молове 60 лет резистентные формы ОМЛ отмечены в 25,52 случаев, что существенно не отличается'от данных у повилых больных.

Критерием суммарной токсичности и переносимости полихимиотерапии является показатель ранней смертности, или смерти пациента в индукционной фазе. В больвинстве случаев это происходит в период миелотоксического агранулоцитоза, и основной причиной ранней летальности являвтся инфекционное ословнения. По литературным данным процент ранней смертности колеблется у повилых больных от 13.52 до 602, в среднем составляя 32,82 ( медиана 29,52)

В данной работе в обеих группах процент ранней смертности (РС) одинаков - 37,52, то есть 3 человека в каждой группе умерли в период индукции. 9 больных в возрасте менее 60 лет ранняя ле-

а

гальносль в 3,5 раза ниве и составляет 10%. Этот показатель один из вавнейвих, характеризующий возможность перенести интенсивную индукционную терапии. И, как очевидно, более молодые пациенты переносят ее значительно лучве. В III группе в период индукции умер один больной из трех.

а всех больных, умерших в индукционную фазу (кроме одного больного в инфарктом миокарда), были пневмонии й сепсис. Факт этот не удивителен, поскольку доказанным является положение, что пневмонии с и бег септического процесса яв$штся основной причиной смерти бальных ОМ в период цитопении . К совалению, ни в одной случае не удалось выявить возбудителя процесса. Ü двух больных помимо пневмонии и сепсиса была диагностирована некротическая знтеропатия, которая к послужила основной причиной смерти. Острый инфаркт миокарда (субэндокардиальный, задней стенки) развился у больного из второй группы через неделю после завершения курса.

' Как узе отмечалось, что больвинство ословнений после курсов происходит в период цитопении и практически ни у одного пациента индукция без тех или иных ословнений не проходит. Общая картина по числу конкретных ословнений в данном исследовании показана на рис.2. Учитывались больные с ослоянениями III-IU степени тявести по критериям ВОЗ. И только у 3 больных (15.8%) из 19 пролеченных пациентов не было никаких ословнений.В исследовании отмечен высокий процент инфекционных ословнений - у 15 (78,9%) больных была диагностирована пневмония, у 8 (42,1%) - септичнский статус, у троих (15,8%) - знтеропатия, у 7 (36,8%) - стенокардия, нару-иения ритма, инфаркт миокарда. По группам вновь не найдено отличий по частоте указанных ословнений, Й при сравнении с группой более молодых больных очевидна больвая частота пневмоний у пови-лых (54,8% у больных молове 60 лет) и септических состояний (29%).

Несомненно, что интенсивная терапия 0Ш1 невозмовна без адекватной заместителной терапии компонентами крови, что ее объемы четко отравают токсичность проводимых программ, то есть глубину депрессии кроветворения.Такве, что мовет характеризовать степень токсичности программ химиотерапии, это - длительность пребывания больного в стационаре. Этот показатель вавно учитывать и в социальном плане, поскольку он определяет качество визни больного острым лейкозов. Результаты знализа объемов заместительной терапии и длительности первой госпитализации представлены в таблице? Расчет осуществлялся только г. учетом тех больных, которым производились трансфузии: Б пациентов I группы и 7 - II группы. Тем больным, которые перенесли период индукции без ословнений, тран<Э&зии эритроцитной и тромбоцитной массы не производились.

Осложнения индукционной терапии

Энтеропатия Стоматит Карднопатология

Сепсис

Геморраг. синдром

Пневмония

15.8 15.8

19 больных ОМЛ

78.9

0.0 , 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 У.

1т.5

СРЕДНЕЕ ЧИСЛО ЕДИНИЦ ЭРИТРОЦИТНОИ И ТРОМБОЦИТНОИ МАССЫ, ВРЕМЯ ПРЕБЫВАНИЯ В СТАЦИОНАРЕ

ГРУППА ЭРНТРОНШ (единицу) ТРОНБОНАССА (единицы) ГОСШАШЗАЦИЯ (дни)

I 9,6 11,2 ( 9 ) .37,5 ± 8,2 (34) 55,8 ± 13,8 ( 51 )

I! 9,8 11,3 ( 10 ) 23 ^ 7,4 ( 24 ) 71,2 ± 15,8 ( 58 )

Р= 0,9 0,2 0,3

Примечание: в скобках указаны иедианы показателей

Как видно иг предстгвленннэх «энных, вновь не найдены статистически значимые различия между рассматриваемыми показателями в двух группах. То есть и по объему заместительной терапии, затраченной в индукции ремиссии по различным программам, и по числу дней, проведенных-больными в стационаре в этот период, группы практически идентичны.

Обсужденные ранее результаты представляют собой сведения об индукционной терапии. Больные,, у которых достигнута ремиссия (всего 5 человек), получали постреьиг.сионную поддерживающую терапию: 8 человек ■• чередование курсов н одна больная постоянные 21-днсекие Ь'ДЦ с интервалом е 5 недель, Наксиыальный срок наблюдения в группе больных, которым индукция проводилась по.программе 7+3 в полнкх дозах, - 2 года, в половинных дозах - 2.5 года. Больные, у которых была достигуиута ремиссия, были распределены тгкхо на 3 группы, в за висимости от того курса, на котором получена ремиссия. В А "ремиссионную" группу вошли все пациенты из I индукционной группы ( 4 человека). Также мы сочли возможным в эту группу включить больную, у которой первый курс был НДЦ, а второй ( на котором к достигнута.ремиссия) - полнодозный 7+3. В Б "ре-миссионной" группе наблюдалось 3 больных из II индукционной группы. В В "рекиссионной" группе - одна больная, ремиссия у которой получека при использовании ИДИ после двух 7+3 в половинных дозировках, оказавшихся неэффективными. Всей больным проводились курсы поддерживающей терапии еиеиесячно. Пункция костного мозга осуществлялась один раз в 3 месяца, или чаще, если возникало подозрение на рецидив, В процессе наблюдения за больными и анализа контрольных стернальных пунктатов был отмечен интересный факт: у четверых больных в период ремиссии хотя бы один раз было определено увеличение процента бластных клеток более 52, максимально до 152. Одна больная наблюдается в течение 2,5 лет, в течение 12 месяцоз у нее в пунктате былоот 8 до 13 процентов бластных клеток,в последних пунтктатах - менее 22. Анализы периферической крови нормальные. Ни у одного из этих пациентов мы не считали возможным констатировать рецидив и проводить противорецидивнув терапив. Поддерживания терапия не менялась. И в последующих лунктатах процент бластных клеток нормализовывался.

Таким образом, из 9 больных, у которых была достигнута ремиссия, живи на момент зазержения исследования (февраль 1991 г) 5 человек (55,52), причем минимальный срок наблюдения за больным в ремиссии - 50 недель (11 мес), а максимальный - 134 недели ( 2,5 года).

Важным критерием эффективности лечения острых лейкозов является продолжительность жизни больных, продолжительность ремиссии.

- r/f-

He смотря на каяущуюся разницу в продоляительности жизни всех и реыиссионних Сольных в двух группах, статистически достоверных различий нет. Тем более, что как уяе отмечалось выше, существует 23 недельный разрыв во времени меяду первым больным, рандомизированным на полный курс 7+3 (январь 1990) и - на редуцированный курс (август 1389). И если провести коррекциэ на этот отрезок-времени, то исчезнут даае кааущиеся различия: во второй группе для всех больных продоляительность яизки - 25,5 t 10,5 недель, для больных в ремиссии - 54 ± 13,7 недель.

Если сравнивать продоляительность аизни всех больных, у которых достигнута ремиссия (9 человек), с теми, у кого мы не добились успеха, то выявляются высокодостоверные отличия меяду ними: для ПР-группы - 74,5 i 10,8 недель, для остальных - 9;5 л 2,1 недель при р<0,002 по оценке по критерию Стьвдента, р < 0,0003 по тесту Hilcoxon. Это является общеизвестным фактом, что больные, у которых достигнута ремиссия, яивут дольне.

Продолжительность ремиссии у больных А ремиссионной группы составляла 38 £ 9, Б группы - 66,6 ± 27,3 недели (р<0,05), то есть вновь статистических отличий нет. Продоляительность ремиссии у больной в третьей группе ( поддернивание ИДЦ) - 86 недель.

Наиболее наглядно мояно оценить выянваемость пациентов с помощью кривых выниваемости, построенных по методу Kaplan-Meyer. Кривые общей и безрецидивной выживаемости для всех пояилых больных представленына рисункв 3. Их анализ позволяет сделать следующие заключения; многие пациенты погибают в первые полгода с момента диагностики заболевания: если у больного'достигнута ремиссия, у него существует вероятность провить дольие.чеы в среднем по группе; актуриальная (предполагаемая) общая выииваеность в течение двух с половиной лет составляет 28%, а безрецидивная - %.

Итак, общие результаты индукционной терагчи 19 больных 0НЛ наглядно показаны на рисунке 4. А сводные данные представлены в следующей таблице:

ПРОДОЛВИТЕЛЬНОСТЬ ВИЗНИ 4U.5 + 7.6 недель

ПРОДОЛВИТЕЛЬНОСТЬ аизни

РЕЫИССИОННЫХ БОЛЬНЫХ 74,5 + 10,8 недель

ПРОДОЛЯИТЕЛЬНОСТЬ РЕМИССИИ 55,1 + 10,7 недель

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ 62,6 * 8.4 дней

ЧИСЛО ЕДИНИЦ ТР0Н50НАССН 35,2 + 4,8

ЧИСЛО ЕДИНИЦ ЗРИТРОНАССН 9,9 +1.2

В качестве группы контроля в работе представлены данные анализа историй болезни 23 пояилых больных 0МЛ. поступивяих в гематологическое отделение 81 ГКБ за учитываемый период времени. Сравнение их с группами исследования было нуяным для получения допол-

-Об-

общая выживаемость больных ОМЛ

1 - Группа ^ТгтРюУ

2 — Группа К

100 120 . 140

неЭели

Безрецидивная выживаемость больных ОМЛ

1 - Группа Р? (п=10)

2 — Группа К (п= 1

/

неЭели

' РНС7Г

Результаты терапии ОМЛ у пожилых") полная ремиссия

19 больных

ранняя смерть

резистентность

Там.6

СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИЗ ГРУПП РАНДОМИЗИРОВАННОГО (К) ИССЛЕДОВАНИЯ И ГРУППЫ КОНТРОЛЯ С К)

П0ША7ЕШ ГРУППА Ш ГРУППА (К)

7*3 (п=18) |всэ (л=19) 7+3 (п=14) Все (п=19)

ПОШЯ РЕМИССИЯ 7 (43,75») 9 (47,41) 5 (37,5?) 6 (31,6*)

РАННЯЯ СйЕРГЬ б (37,5?) 7 (38,5*) 4 (28,6*) 5 (26,3*)

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ 3 (18,75?) | 1 3 (15,8*) ( 5 (37,5*) 8 (42,1*)

нителькой информации от ток, как мы лечим пожилых больных с острыми ыиелоидными лейкозами. Четверо пациентов исключены из анализа поскольку погибли в течение недели после поступления без цитос-татического лечения из-за тяжелых инфекционных осложнений.

Из 19 пациентов, которым проводилось лечение. 14 индукция ремиссии осуществлялась с помощью программы 5+2 или 7+3. Дозы цитозара у этих пациентов соответствовали приблизительно тем. которые использовались у больных во II группе рандомизированного исследования, но дозы рубоыицина были меныае. В среднем суммарная курсовая доза у больных II группы была 150-180 мг рубомици-на.а в группе контроля - 120 мг. Пяти больным терапия была начата малыми дозами цитозара (срок введения препарата был "не более 21 дня). Результаты терапии в сравнении с данными в группах рандомизированного исследования представлены в таблице 6.

Сопоставление этих результатов выявляет некоторые различия показателей у больных в двух группах. При оценке результатов терапии только тех больных, которым индукция осуществлялась по программе 7+3 (5+2), то процент ремиссий в группе контроля несущественно отличается (меньве на 6%), но резистентных форм ОН/1 в два раза больие. Зтот факт, по-видимому, отражает недостаточный цитостатический потенциал, используемых программ. Об этом косвенно свидетельствует и менышй процент ранней смертности (ниже на 1030.Это же подтверждается меньаим числом тяжелых инфекций у этих больных (пневмоний, сепсиса, энтеропатии). Отсутствие в числе осложнений энтеропатии связан также с меньшей дозой антра-циклинов, используемых в индукции. Значительно чаце у этих больных отмечался геморрагический синдром (92,82), что, по-видимому, связано с меныим объемом трансфузионной заместительной терапии. В ходе индукции в среднем использовано 9,5 единиц тромбоцитной массы, что. очевидно, недостаточно.

Среди больных, получавших малые дозы цитозара ремиссия не достигнута ни в одном случае, все пациенты погибли от прогресси-рования заболевания и инфекционных осложнений. 9 одной больной, с резистентной к стандартной терапии формой лейкоза, удалось достичь ремиссии при использовании малых дозах цитозара. Зти факты вновь подтверждает положение о нецелесообразности применения малых доз цитозара в индукции у всех пожилых больных. Этот метод лечения показан лииь определенной части больных, например, в случаях ранних рецидивов и развития резистентности.

Анализ материала завершается в конце февраля: общая продолжительность жизни больных, получавших программы 7+3 и 5+2, составила 32,3 недели, а продолжительность жизни ремиссионных больных -8-9,6 недель, продолжительность ремиссии - 67,5 недель. Как очевид-

-•tf-

но, долгосрочные (2,5 года) результаты отличаются незначительно, но, по-видимому, в дальнейшем это изменится, так как из группы исторического контроля ремиссия сохраняется линь у одного пациента, а в группах исследования - у пятерых. Сравнение кривых обцей и безрецидивной выаиваемости представлено на рис. 3.

Вывод, который хотелось бы сделать после сопоставления результатов группы исторического контроля и групп рандомизированного исследования, заключаются в том, что большая эффектизность терапии у больных в группах исследования очевидна и связана, конечно, с использованием более адекватной дозы цитостатических препаратов. Это сравнение подтверждает необходимость более интенсивного лечения поаилых больных.

РЕЗУЛЬТАТЫ НАУЧНО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ: АВТОРАДИОГРАФИЯ И ОЦЕНКА НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРИТР0П0ЭЗА

Метод авторадиографии и окраска мазков костного мозга по Маю-Нанусу применены у 14 больных до начала индукционной терапии. Обцие результаты для всех больных отражены в таблице 7.

Представленные данные в общем отражапт некоторые кинетические параметры и качественные характеристики ОЫЛ у пожилых больных в сравнении с нормальным костным мозгом. Очевидны глубокие изменения гемопоэза у этих больных. Полученные цифры у пожилых больных совпадавт с данными по ИХ, представленными в литературе у всех больных ОМЛ: 5,3 ± 0,5'/. . Обций индекс метки эритроидного ряда в два раза ниже нормы,что свидетельствует о серьезной депрессии эрнтропоэза. В 5 раз выве нормы показатель, оценивавший степень неэффективности эритропоэза. Этот показатель особенно важен при оценке острого лейкоза у пожилых больных, так как у многих из них ОМЛ возникает на ф-че миелодиспластичес-кого синдрома, для которого неэффективный зритропозз является одним из основнмх симптомов заболевания. Процент НИК-положитель-ннх клеток составляет в среднем при НДС 622 .То есть используя этот показатель, ми можем с определенной долей вероятности говорить о том, является ли у нажих больных ОМЛ первичным, или ему предвествовала фаза миелодисплазии. Судя по результатам проведенного исследования процент ЯИК-положительных клеток в два раза ниве, описанных для МДС, то есть у больных в данном исследовании мы можем предполагать de novo ОМЛ. Информации о первичности возникновения ОМЛ следует учитывать при оценке результативности химиотерапии, так как известным является крайне плохой ответ на терапии у больных ОМЛ с предвествупцей миелодисплазией. Больвин-ством клиницистов эти больные исключаются из протоколов лечения

первячикх ОНЛ, V соответственно средние показатели процента ремиссий при тахо* исклвчэник стакоЕятсз вызгг на 15%.

Корреляционный анализ по индексу метки, общему индексу метки эритроидкого ряда и проценту ЕИК-яолоаительнкх эритрокариоцитов выявил следующие закономерности. Существует прямая корреляционная зависимость ыегдц ИМ и ОИМ С г=0,8: р<0,0005), позволяющая предпологить, что у поаилкх Йольках СМ с низкой пролиферативной активностью глубже депрессия красксго ростка кроветворения. Также найдена обратная корреляционная связь мезду ОИН и процентом ИИКгположительнах эритрокариоцитов Сг=-0.66. р<0,01), что свидетельствует о том. что чей глубас депрессия эритропоэза, тем выше степень его неэффективности. Найденкке закономерности характери-зувт гемопоэз в целом у пояилых больных острим ииелоидным лейкозом. и проведенный з даль.чейяга анализ по взаимосвязи этих показателей с эффективностью лечения обнаружил интересные Факты.,

Показатели больнкх с резистентными лейкозами достоверно отли-чаатся от остальных групп по ИИ (р<0,03) и по проценту ЕИК-по-лохительных эритроидиых клеток (р<0,05). Такке выявлен достоверная корреляционная связь (р<0,005) кехду ИМ и ОИМ и обратная взаимосвязь между ОИИ и процентом ШИК - положительных клеток (р<0,01). То есть, чем меньже процент бластиих клеток "в 5-фазе, тек меньше ОИН и больпе степень неэффективности эритропоэза. И тем вероятнее у этих больных развитие резистентности к стандартным курсам хкикотерапии. Этот факт мсвет стать основанием для Еыбора курса ПХТ до начала есякой терапии.

Таким образом, сопоставление клинических и экспериментальных данных по острый миелоидныи лейкозам у пожилых больных позволило сделать ряд интересных наблюдений и отметить некоторые закономерности: чем ниже процент бластншс клеток с фазе синтеза, тем выое степень неэффективности эритропоэза, м тем вероятнее, что острый лейкоз с такими показателями пролиферативной активности

- будет резистентным к стандартной терапии по программе 7+3.

........

ИМ, ОИМ И СТЕПЕНЬ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРИТРОПОЭЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЗУЛЬТАТОВ ИНДУКЦИИ

Рвоыльтат индыкции ИНДЕКС МЕТКИ ' 6ЛАСТОВ, СХ>- ОБЦИИ ИНДЕКС МЕТКИ эр, (%> ШК-ПОЛОЖИТЕЛЬ -НЫЕ КЛЕТКИ (7.)

Полная ремиссия 7,73 ± 1,49 16 * 1,21 26,83 + 1,42

Резистентность 2,93 4 1,93 12 ± 4 39,6 + В,6

Ранняя смерть 9,52 ±1,46 20,2 ± .3,65 27,В £ 4,6

ВЫВОДЦ

1. У пошлых больных острым миелоидным лейкозом индукция ремиссии может осуществляться по программе 7+3 без снивения расчетной дозировки препаратов.

2. Переносимость стандартного курса 7+3 и того вв курса в половинных дозировках одинакова, вероятность развития токсических осломнений одна и та вв. Оба курса должны расцениваться как разновидность интенсивной химиотерапии острых миелоидных лейкозов у повилих больных.

3. Интенсивная химиотерапия острых миелоидных лейкозов у повилых больных позволяет достичь 47,8% полн:х ремиссий при 38,8% ранней смертности и 13,8% резистентности к проводиной терапии.

4. Продолвительность визни больных, у которых достигнута ремиссия, была существенно выие (38 нед), чем у остальных пациентов (9 нед) и чем в среднем для всей группы пожилых больных (38 нед),

5. Индекс метки бластов у больных, с резистентными к проведенной терапии лейкозами и с ранними рецидивами, достоверно ниве (3,58*1,14 X) индекса метки (9,411,04 /С) остальных больных. У пациентов с индексом метки до начала терапии равным и мензг высока вероятность развития резистентности к стандартным программам, н индукции у них следует начинать малыми дозами цитозара.

9. У повилих больных с острыми ниолоидними лейкозам» выявлено угнетение эритроидного ростка кроветворения вдвое (0ИМ=1б,6%) по сравнения с нормой С 0НЫ=30Х). Потребность в заместительной терапии составила 9,9 ±1,17 доз эритроцитной массы на индукцию.

7, Обнаружен высокий процент (30% при норме 5,6%) ВИК-поло-вительнмх зритрокариоцитов в костном мозге у повилых больных острыми аиелоидными лейкозами, что свидетельствует о значительном снижении эффективности эритропоэза.

8, Процент ИИК-положительных клеток у болоных с резистентным к стандартной терапии лейкозами бил достоверно выве, чем в остальной группе: 39,0% и 27,3% соответственно;

9. Выявлена достоверная прямая корреляционная зависимость мевду индексом метки бластов и общим индексом метки эритроидного ростка (г=0,8), указывающая на то, что лейкозы с низким процентом клеток в фазе синтеза вызывают более глубокую депрессию эритропоэза.

10. Обнарувена достоверная обратная взаимозависимость мевду общим индексом метки эритроидного ряда и процентом ВИК-половительных эритрокариоцитов (г=-0,66), свидетельствующая о том, что, чем больве депрессия эритроидного ростка кроветворения, тем ниве эффективность эритропоэза.

СПЖХЖ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ГО ТЕМЕ ДОСЕРГАЦИИ:

1. Паровичникова Е.Е', Савченко а Г. Острые миелоидные лейкозы у пожилых больных. Терапевтический архив. 1990, 7, С. 148-154

2. Паровичникова Е. Е, Савченко Е Г. Энтеропатии в гематологической клинике. Терапевтический архив. 1991, 7, С. 129-154

3. Паровичникова Е. Е , Савченко & Г. Результаты терапии острых ииелоидных лейкозов у пожилых пациентов. Тезисы III Бсесосз-ного еъевда гематологов и трансфуэиодогов, 1991, 1, С. 221-222

4. V. (3. Savchenko, LS. Lubimova, L. P. Mendeleeva, E. N. Parovitohnikova Results of acute leukemia treatment. Bole of bono marrow transplantation. US' -USSR Joint Symposium on Bone Marrow Transplantatloa Ootober 24-27, 1990, Bethesda.

5. E. N. Parovitohnikova, V. a Savchenko, T. Q. Saryucheva, S. № Kulikov AM- in the elderly (clinical data). Annals of Hematology. 1992, v. 64 (suppl). Abstracts of International Symposium: Acute Leukemlas. Prognostic factors and Treatment Strategies III, Munster, 23-26 February 1992, A 66.

6. V. й Savchenko, V. a Isaev, R.A.Kuoher, E.N. Parovitohnikova Resulrs of Alt. treatment. Annals of Hematology. 1992, v. 64(suppl).

'Abstracts of International Symposium: Acute Leukemias. Prognostic Factors and Treatment Strategies III, Munster, 23-26 February 1992, A 65.