Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения

ДИССЕРТАЦИЯ
Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения - тема автореферата по медицине
Еремеева, Ирина Геннадьевна Саратов 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения

Еремеева Ирина Геннадьевна

ОСТРЫЕ МЕНИНГИТЫ У ДЕТЕЙ: СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА, УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ - 2008

003447913

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Михайлова Елена Владимировна.

Официальные оппоненты: доктор'медицинских наук, профессор

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 6 » ноября 2008 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава.

Горелов Александр Васильевич; доктор медицинских наук, профессор Энберман Александр Семенович.

Автореферат разослан

2008года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекций составляет 40%. При этом менингиты и менингоэнцефалиты являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний; 75% заболевших - дети [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н., 2001; Учайкин В.Ф.,2003]. Менингиты вирусной и бактериальной этиологии характеризуются остротой течения, возможностью тяжелых осложнений и резидуапьных изменений нервной системы, что делает данную патологию одной из сложных и актуальных проблем здравоохранения. Заболеваемость менингитами остаётся на высоком уровне до настоящего времени [Куприна, 1999; Оншценко Г.Г., 2000; Венгеров ЮЛ., Ющук Н.Д., 2003].

От грамотного и своевременного проведения исследований по определению этиологического агента заболевания и как можно более раннего начала соответствующего этиотропного лечения зависят исход заболевания, показатели летальности, число и тяжесть постинфекционных осложнений [Королёва И.С., 2005].

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) представляет собой универсальный генерализованный ответ организма на различные повреждающие воздействия, то есть на системную и локальную ишемию, и обусловлен выбросом в циркуляторное русло медиаторов воспаления [Останин A.A., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., 2002].

В качестве медиаторов воспаления выступают белки острой фазы (БОФ). Основные критерии ССВО, такие как тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз, температура тела [Bone R.C., 1992] являются, по сути, суррогатными признаками СВО и не в полной мере характеризуют ССВО как ключевой фактор СВО [Гусев Е.Ю, Осипенко A.B., 2001]. Проблема идентификации качественных уровней ССВО в целях обеспечения принятия клинического решения является весьма актуальной и злободневной. В связи с этим ценность тестов на белки ОФ для мониторинга течения заболеваний и контроля эффективности лечения трудно переоценить [Pate VB., 2001]. Однако наблюдение только за одним маркером воспаления рискованно; у некоторых больных возможен дисгармоничный острофазньш ответ. Среди медиаторов воспаления особая роль принадлежит цитокинам. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций [Ковальчук Л.В.,2000]. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень [Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C., 2003]. Комплексных работ по изучению ССВО при острых менингитах у детей с целью усовершенствования ранней диагностики и лечения в доступной литературе не найдено.

Медикаментозное воздействие на цитокиновый каскад при тяжелых инфекциях представляется перспективным компонентом патогенетической терапии [Титов Л.П.,1998; Coll R.,2000]. Циклоферон способен вызывать образование а, р, у - интерферонов в организме, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антитуморогенной). Препарат относится к перспективной группе противовирусных средств с иммунокорригирующим действием, широко используется для лечения заболеваний, протекающих на фоне вторичных иммунодефицитных состояний.

Таким образом, поиск новых лабораторных критериев диагностики ССВО при менингитах различной этиологии и препаратов, обладающих комплексным дезинтоксикационным, иммунокорригирующим действием, а также оценка эффективности препаратов, используемых для лечения менингитов, являются актуальными для врачей педиатров-инфекционистов.

Цель исследования

Усовершенствовать раннюю диагностику и лечение острых менингитов у детей с учётом клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических и лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа в острый период менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.

2. Оценить клинико-прогностическую значимость показателей синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от течения менингококкового менингита.

3. Выявить влияние циклоферона на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей при включении его в комплексную терапию больным менингококковым и энтеровирусными менингитами.

4. Рассчитать и дать оценку экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии острых менингитов у детей.

Научная новизна

• Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при различных нозологических формах острых менингитов.

• Впервые определена роль белков острой фазы в прогнозировании течения и исхода менингококкового менингита у детей.

• Впервые доказано положительное влияние циклоферона в комплексной терапии на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей, больных острыми менингитами.

• Впервые клинически, патогенетически и экономически дано обоснование целесообразности применения циклоферона в комплексной терапии менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.

Практическая значимость

1. Изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при менингококковом менингите у детей позволяет рекомендовать подсчёт лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора в качестве важных прогностических критериев для определения характера течения и исхода болезни.

2. Установлено, что у больных менингококковым менингитом повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 963 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются прогностически неблагоприятными критериями.

3. Определение прокальцитонина является ранним лабораторным тестом в дифференциальной диагностике вирусных и бактериальных менингитов.

4. Клинически и патогенетически обоснованное включение в комплексную терапию циклоферона у детей, больных острыми менингитами, позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение заболевания и сократить длительность лечения больных

Основные положения, выносимые на защиту

Все нозологические формы острых менингитов у детей сопровождаются синдромом системного воспалительного ответа.

Изменения концентрации лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) у больных менингококковым менингитом позволяют прогнозировать течение и исход болезни.

Циклоферон обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием; он позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение и сократить сроки терапии больных острыми менингитами.

Включение циклоферона в комплексную терапию менингитов у детей экономически эффективно, так как сокращает длительность пребывания больных в стационаре.

Внедрение в практику

По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедре детских инфекционных болезней

Саратовского государственного медицинского университета; в отделении ГУЗ «ОДИКБ» г. Саратова; МУЗ «Городская больница № 2» г. Энгельса.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 4-м, 5-м и 6-м конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005, 2006, 2007); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета СГМУ. Доклад на тему: «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковым менингитом» отмечен дипломом III степени на 4-м конгрессе детских инфекционистов России (2005); научная статья «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных различными нейроинфекциями» награждена дипломом 1 степени на конкурсе молодых учёных СГМУ (Саратов, 2006).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 33 таблицами, 7 рисунками. Указатель литературы включает 189 отечественных и 162 иностранных источника.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Проводили клинико-лабораторное наблюдение за 274 детьми в возрасте с 6 месяцев до 14 лет. Основную группу составили 106 больных менингококковым менингитом и 126 пациентов с энтеровирусным менингитом, находившихся на лечении с 2003 по 2007гг. в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова. В контрольной группе обследованы 30 практически здоровых детей и 12 человек с нейротоксикозом того же возраста. Перед началом исследования получали информированное согласие законного представителя больного на участие в нем. Текст информированного согласия был одобрен локальным независимым этическим комитетом СГМУ.

Диагноз устанавливали на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с классификацией МКБ-10. Диагноз «Менингококковая инфекция» ставился в соответствии с клинической классификацией В.Н. Тимченко (2006); диагноз «Энтеровирусный менингит» - согласно методическим указаниям МУ 3.1.1.2130-06 "Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика" (утв. и введены в действие главным государственным санитарным врачом РФ 9 сентября 2006 г.).

Расшифровка этиологии менингита проводилась путём бактериоскопии ликвора, бактериологическим методом (посев спинномозговой жидкости и носоглоточной слизи), серологическими методами диагностики (ВИЭФ и РИГА). Вирусологическая диагностика менингита осуществлялась путём выявления вируса из ликвора, фекалий и идентификации его на культуре клеток, а также обнаружением РНК энтеровирусов в ликворе и крови с помощью ПЦР.

У больных менингококковым менингитом этиология подтверждена в 17,9% (19 чел.) бактериологически, в 52,9% (56 чел.) - методом иммуноэлектрофореза, 6,6% (7чел.) - РИГА, в 4,7% (5 чел.) - бактериологически и методом РИГА, 17,9% (19 чел.) - бактериологически и методом ВИЭФ. Диагноз «Энтеровирусный менингит» поставлен в 10,3% (13чел.) вирусологически; 69,8% (88чел.) -методом ПЦР-диагностики; 8,7% (Пчел.) - вирусологически и методом ПЦР-диагностики.

Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на несколько групп:

• по этиологии менингита: энтеровирусный, менингококковый;

• по тяжести заболевания: легкая, среднетяжелая, тяжелая формы;

• по характеру течения и исходу ММ: гладкое неосложнённое течение ММ с благоприятным исходом, негладкое течение ММ, осложнённое отёком и набуханием головного мозга с благоприятным исходом и негладкое течение, осложнённое отёком и набуханием головного мозга с летальным исходом.

Лабораторные показатели исследовались трижды - при поступлении, на 5-й-6-й дни лечения и на момент санации ликвора. Общеклинические исследования: общие анализы крови, мочи, ликвора. Исследовались показатели СЭИ: МСМ крови - скрининговым методом на спектрофотометре [Габриэлян Н.И., 1984], ЛИИ [Кальф-Калиф Я.Я., 1940]. Изучали показатели ССВО: С-реактивный белок крови - полуколичественным методом, лактоферрин крови и ликвора - методом ИФА, ИНФ-гамма и ИЛ-4 ликвора методом ИФА, прокальцитонин крови -иммунохроматографическим методом экспресс-тестом, ЦИК крови [Косицкая А.С., 1986].

Среди всех больных нейроинфекциями лёгкая форма отмечалась у 7,3% детей, среднетяжелая встречалась у 44%, тяжелая регистрировалась у 48,7% заболевших.

Среди больных мальчики составили 72,4 % пациентов, девочки - 27,6 %.

Менингококковым менингитом чаще болели дети в возрасте до 3 лет - 64 ребёнка; энтеровирусным менингитом страдали преимущественно дети старше 7 лет - 81 человек, что составило соответственно 60,4% и 64,3% заболевших.

Лечение всех больных было комплексным и проводилось в соответствии с общепринятыми стандартами (приказ 375 от 23.12.1998г. и методические указания МУ 3.1.1.2130-06). Всем больным с целью дезинтоксикации и дегидратации проводилась инфузионная терапия.

У больных тяжелой неосложнённой формой менингококкового менингита в зависимости от метода лечения были сформированы две группы. В первую (основную) группу (33 ребёнка), наряду с традиционными препаратами, в программу терапии был включен циклоферон в дозе 10мг/кг*сут, но не более 250 мг/сут по схеме 1,2,4,6,8,11-е дни терапии.

Вторую группу (сравнения) составили 30 пациентов, получавших стандартную терапию, без иммуномодуляторов.

Больные энтеровирусным менингитом со среднетяжёлой формой также были разделены на группы в зависимости от назначенной терапии. Первую

(основную) группу составили 38 детей, получавших наряду со стандартной терапией циклоферон в дозе 10мг/кг*сут, но не более 250 мг/сут по схеме 1,2,4,6,8,11,14-е дни терапии.

Во вторую группу (сравнения) включён 31 ребёнок, получавший стандартную терапию, без иммуномодулятора.

Группы были репрезентативны по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.

Проведен анализ экономической эффективности изменения схемы лекарственной терапии ММ и ЭМ у детей по сравнению со стандартной, общепринятой терапией, без индукторов интерферона.

Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения в обоих случаях оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости курсового медикаментозного лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре.

Статистическую обработку цифрового материала проводили путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т), критерия Стьюдента (t), достоверности различий (р) (Урбах В.Ю.,1975; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б.,2000). В ходе обработки применялись следующие пакеты программного обеспечения:

программа Microsoft Excel Windows ХР (Microsoft Corp). Проведение автоматизированных табличных расчетов и определение силы и характера связей качественных признаков.

пакет прикладных программ статистической обработки данных SPSS 13.0 (Apache Software Foundation, USA, 2004).

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение

При анализе клинических материалов выяснено, что у всех детей ММ протекал в тяжёлой форме. У 12 (16,5%) заболевание осложнялось отёком и набуханием вещества головного мозга, из них летальный исход наступил у 4 пациентов (5,5%).

ЭМ протекал преимущественно в среднетяжёлой форме (81%), летальных исходов не было.

Дети с ММ поступали в стационар в первые двое суток от начала заболевания (84,9%) в среднем на 1,91±0,6 дня, с ЭМ несколько позже - на 2,42±0,7сутки.

Заболевания начиналось остро, с резкого повышения температуры тела до высоких цифр, появлением сильной головной боли и рвоты. У 100% больных ММ при поступлении регистрировалось повышение температуры до фебрильных цифр. Для больных ЭМ также была характерна лихорадка при поступлении, однако степень выраженности её была меньше: фебрильные цифры отмечались у 79 (62,7%) чел, у остальных 47 детей (37,3%) - субфебрильные. На фоне высокой температуры у всех детей наблюдались симптомы интоксикации: дети становились вялыми, сонливыми, резко снижался аппетит. Одновременно у всех детей старше 2 лет появлялись жалобы на сильную головную боль распирающего характера без четкой локализации; у детей младшего возраста - монотонный постоянный крик. Головная боль усиливалась при движениях головы, световых, звуковых раздражителях. У 89(84%) детей ММ и 110 (87,3%) больных ЭМ появлялась рвота: многократная была более характерна для больных ММ, одно -

двукратная - для ЭМ. Рвота была не связана с приёмом пищи, не приносила облегчения. Гиперестезия фиксировалась у 60 (56,6%) человек ММ и 18 (14,3%)-ЭМ, светобоязнь и боль в глазных яблоках соответственно у 21(16,7%) и 12 (11,3%) заболевших ММ и у 11 (8,7%) у 15 (11,9%) больных ЭМ.

Достоверно сильнее симптомы эндогенной интоксикации (СЭИ) были выражены у больных ММ (р<0,05).

У больных ММ менингеальный синдром наблюдался в 100% случаев, ЭМ -в 86,5% соответственно. Более выраженный менингеальный синдром фиксировался у заболевших ММ; менее, соответственно, у пациентов с ЭМ. Продолжительность менингеального синдрома варьировала в широких пределах -от 2 до 7 суток - и в среднем составляла 4,6±1,4 дня для больных ММ и 3,24±1,4 у заболевших ЭМ.

Судорожная готовность и клонико-тонические судороги были характерны преимущественно для пациентов с ММ. Данная симптоматика отмечалась у детей с отягощенным анамнезом: гипертензионно-гидроцефальным синдромом, с наличием закрытой черепно-мозговой травмы.

Симптомы отёка и набухания головного мозга в виде нарушения сознания (сомналентность), преходящей очаговой симптоматики (сходящееся косоглазие, сглаживание носогубной складки) наблюдались в остром периоде болезни достоверно чаще у больных ММ. Обращает на себя внимание, что достоверно чаще дети с ЭМ, чем больные ММ в начале заболевания, отмечали боли в животе, учащение и разжижение стула, что, по-видимому, было связано с тропизмом энтеровируса к эпителиоцитам кишечника.

У больных ММ лабораторные показатели СЭИ были более выражены, чем у пациентов с ЭМ и значительно отличались от контрольных значений (р<0,05).

Лейкоцитоз сыворотки крови соответственно составлял 15,6±0,9 и 9,2±0,3х109/л (р<0,05), ЛИИ 5,3±0,3 усл. ед при ММ и 3,5±0,3 усл. ед при ЭМ (р<0,05) Уровень МСМ был 0,46±0,04 усл. ед. опт. плот у больных ММ и 0,25±0,02 у детей ЭМ (р<0,05). Уровень БОФ у всех обследованных детей был достоверно выше контрольных значений и более высоким у больных ММ (Р<0,05).

У больных ММ и ЭМ уровень СРБ на момент поступления соответствовал -48,2±5,8 и 7,2±1,5 мг/л (р<0,05), лактоферрина ликвора - 270,4±15,9 нг/мл при ММ и 75,1±8,8 нг/мл у больных ЭМ (р<0,05). Исключение составлял уровень ЛК, показатель которого у больных ММ был достоверно ниже, чем у пациентов с ЭМ (р<0,05). Наиболее точным из всех лабораторных показателей, помогающим в проведении дифференциальной диагностики между менингитами вирусной и бактериальной природы, являлся ПКТ крови. Его уровень при ЭМ никогда не отличался от контрольных показателей и составлял менее 0,5 нг/мл. При ММ концентрация данного белка не опускалась ниже 2 нг/мл.

Выявлен регуляторный дисбаланс иммунной системы: снижение провоспалительного цитокина ИНФ-гамма и одновременное повышение уровня ИЛ-4 - цитокина, обладающего мощным противовоспалительным действием в цереброспинальной жидкости. Более выраженный регуляторный дисбаланс иммунного ответа определялся у детей с ММ.

Таким образом, менингиты любой этиологии сопровождаются ССВО. ССВО проявляется симптомами эндогенной интоксикации, повышением лабораторных показателей СЭИ (лейкоцитоз, ЛИИ, МСМ) и БОФ (СРБ, лактоферрина, ПКТ, ЦИК и цитокинов). Выраженность клинических и лабораторных показателей ССВО зависела от нозологической формы менингита и характера воспалительного ответа (вирусный или бактериальный). Основным лабораторным показателем, помогающим в дифференциальной диагностике между вирусной и бактериальной этиологией менингитов при смешанном цитозе ликвора, является ПКТ сыворотки крови. При ЭМ уровень ПКТ не превышает 0,5 нг/мл; при ММ данный показатель всегда превышает уровень 2 нг/мл. Дополнительными диагностическими лабораторными критериями являются МСМ, СРБ, ЛК, ЛЛ и цитокины.

73 больных тяжёлой формой менингококкового менингита в возрасте от 6 мес. до 14 лет согласно общепринятой классификации [Тимченко В.Н., 2006] распределены на группы в зависимости от характера течения и исхода заболевания. У 61 (83,5%) больного ММ отмечали гладкое течение и благоприятный исход, у 12 (16,5%) больных тяжёлая форма осложнилась отёком и набуханием головного мозга, из них у 4 детей ММ - с летальным исходом (5,5%).

Нами проводилось сравнение продолжительности основных клинических симптомов и лабораторных показателей ССВО больных с тяжёлой формой, гладким течением ММ и негладким течением, осложнённым ОГМ.

У всех больных ММ независимо от характера течения отмечаются симптомы эндогенной интоксикации, выраженный менингеальный синдром. Достоверно чаще больные ММ с ОГМ жалуются на боль в глазных яблоках, гиперестезию; при поступлении у них чаще отмечаются сонливость, поза «легавой собаки», судорожный синдром, нарушение сознания и преходящая очаговая симптоматика.

У больных с гладким течением ММ длительность тяжёлого состояния, гипертермии, менингеальных симптомов и нарушение сознания достоверно были короче, чем у больных с ОГМ (р<0,05).

У больных ММ с гладким неосложнённым течением наблюдалось повышение уровня лейкоцитоза в 2 раза, МСМ - в 1,46 раза (р<0,05), ЛИИ - в 4,75 раза (р<0,05), ЛК - в 2,39 раза (р<0,05), ЛЛ - в 39,8 раза (р<0,05), СРБ - до 26,5 мг/л (р<0,05), ПКТ - в диапазоне от 2 до 10 нг/мл (р<0,05).

Выявлена быстрая положительная динамика лабораторных показателей ССВО на фоне проводимой терапии. К 5-6-му дню лечения при гладком течении ММ показатели лейкоцитоза, ЛИИ снизились до нормальных значений, уровни остальных значительно уменьшились (р<0,05).

У больных ММ с ОГМ благоприятным исходом выявлены повышение уровней лейкоцитоза, МСМ и ЛИИ крови соответственно в 2,94, 2,1 и 7,5 раза по сравнению с контролем (р<0,05) и статистически достоверное отличие по сравнению с гладким течением ММ (р<0,05). Отмечались повышение ЛЛ в 52,64 раза по сравнению с контролем (р<0,05) и достоверное отличие с гладким

течением ММ (р<0,05). Уровень повышения ЛК по сравнению с контрольными значениями был ниже, чем в группе больных с гладким течением ММ, и составлял 1,82 раза (р<0,05). Показатель СРБ достигал 77,1±2,8 мг/мл и также достоверно отличался от группы контроля и группы с гладким течением (р<0,05). ПКТ регистрировался выше 10 нг/мл (табл.1).

К 5-6-му дню лечения у больных ММ с ОГМ, благоприятным исходом уровни всех показателей ССВО снижались, но не достигали контрольных значений и достоверно отличались от соответствующих показателей у больных с гладким течением ММ в те же сроки (р<0,05) (табл.1).

У больных с неблагоприятным исходом ММ подъем уровней показателей ССВО был следующим: лейкоцитоза - в 4 раза, МСМ - в 4,2 раза, ЛИИ - в 10 раза, ЛЛ - в 66,8 раза по сравнению с контрольными значениями и достоверно отличался от соответствующих показателей в двух предыдущих группах (р<0,05) (табл.1). Показатель ЛК в этой группе повышался в 1,42 раза и был достоверно ниже, чем в группах с благоприятным исходом (р<0,05) (табл.1).

Таким образом, у больных ММ выявлена зависимость между лабораторными показателями ССВО, характером течения и исходом заболевания. Уровни лейкоцитоза, ЛИИ, МСМ, СРБ, ЛК, ЛЛ, ПКТ были наибольшими у больных ММ с неблагоприятным исходом, в то время как ЛК в данной группе больных был наименьшим (табл.1).

Установлено, что повышение концентрации ЛЛ более 300,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 1280 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются важными прогностическими критериями манифестации отёка и набухания головного мозга у больных ММ.

Одной из основных задач патогенетической терапии менингитов является борьба с ССВО, который проявляется симптомами эндогенной интоксикации и регуляторным дисбалансом иммунной системы.

Проведено исследование клинико-лабораторной и экономической эффективности применения циклоферона в качестве иммунокорригирующего препарата при различных менингитах, что включало в себя сравнительную оценку клинических и лабораторных показателей ССВО и стоимости лечения пациентов с учетом клинической эффективности всех используемых препаратов.

Циклоферон (метилглюкамина акридонацетат) - отечественный синтетический низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона, относящийся к классу акридонов.

Для этого препарата характерен ряд свойств, далеко выходящих за рамки простой индукции интерферона, что в значительной степени объясняет необычный диапазон его клинической активности [Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г., 2004], (производитель НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург).

Циклоферон способен вызывать образование а, Р, у - интерферонов в организме. Это определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и антитуморогенной).

Таблица I

Лабораторные показатели синдрома воспалительного ответа у детей, больных менинтококковым менингитом, в группах с различным характером течения

Показатель Контроль Тяжёлая форма (П=б1) Тяжёлая с ОГМ, благоприятный исход (п=8) Тяжелая с ОГМ, летальный исход (п=4)

при поступлении На 5-6-й день от начала лечения при поступлении На 5-6-й день от начала лечения при поступлении

Кол-во лейкоцитов (*109/л) 6,9±0,2 *13,9±0,6* 10,4±0,5 *20,3±0,3* *14,4±1,2* *27,6±1,4*

ЛИИ усл.ед. 0,8±0,1 **3,8±0,3 0,93±0,06 *6,Ш:0,3* *1,7±0,1* *8,0±0,2*

МСМ опт.ед 0,24±0,02 *0,35±0,03 *0,29±0,02 *0,50±0,01* *0,38±0,01* *1,0±0,07*

СРБ (мг/л) 0 *26,5±3,1 *8,3±0,99 *77,1±2,8* *22,0±3,7* *100,5±5,1*

ЛЛ (нг/мл) 6,18±0,98 *246,1±8,3 *130,7±2,6 *325,3±4,2* *180,8±4,4* *412,6±4,9*

ЛК (нг/мл) 612,8±40,7 *1460,4±15,9 *1170,5±17,6 *1114,8±18,03* *988,7±21,7* *874,2±26,2*

ПКТ (нг/мл) <0,5 *>2,0 ->10 — ♦>10 — *>10

ИНФ-гамма (пг/мл) 32,2±8,4 *20,6±0,8 *22,4±0,2 *16,7±0,2* *17,4±0,15* *15,6±0,1*

ИЛ-4 (пг/мл) 23,8±7,2 *42,8±1,5 *40,9±1,1 *49,9±0,97* *46,4±0,2 *54,5±0,3*

Обозначения: п- число наблюдений, *- достоверность отличия: слева - при сравнении с контролем, справа - при сравнении

между изучаемыми группами.

Исследование бьио выполнено в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Характер исследования согласован с этическим комитетом ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и медицинскими службами данного учреждения.

Для оценки влияния препарата «циклоферон» проведен анализ сроков течения заболевания (продолжительность и выраженность симптомов, температурная реакция); изучено влияние препарата на показатели СЭИ (лейкоцитоз, ЛИИ, МСМ) и продукцию БОФ (СРБ, ЛЛ, Ж, ЦИК, ИЛ-4, ИНФ -гамма) в ликворе и сыворотке крови.

Клинический анализ результатов включения циклоферона в комплекс терапевтических мероприятий у больных тяжелой неосложнённой формой ММ позволил установить, что в первой группе (циклоферон) под влиянием циклоферона почти на сутки быстрее уменьшалась длительность тяжелого состояния, быстрее снижалась температура, купировалась головная боль, исчезала вялость. По всем перечисленным параметрам различия между группами достоверны (р<0,05), только длительность фебрильной температуры не имела достоверных отличий в двух группах (р>0,05) (рис. 1).

К 5-6-му дню стационарного лечения в первой группе (циклоферон) одновременно с клиническими симптомами достоверно ниже снижались лабораторные показатели интоксикации и ССВО. Концентрация МСМ крови снижалась до 0,23 ±0,02 опт.ед., уровень лейкоцитоза - до 8,8 ±0,7*10%, ЛИИ - до 0,8±0,07 усл. ед. В группе сравнения эти показатели находились соответственно на уровнях: 0,3±0,02 опт.ед. , 10,9±0,6Х 109/л, 1,2±0,09 усл. ед. (р0,05).

Введение циклоферона в комплексную терапию ММ позволило достоверно быстрее восстановить уровень БОФ, в частности, СРБ, ЛЛ, ЦИК (р<0,05).В основной группе при повторном обследовании СРБ находился на уровне 3,3±0,9 мг/л, ЛЛ-100,8±5,6 нг/мл, ЦИК-181,4±5,2 опт.ед. Соответственно в группе сравнения уровень СРБ снижался до 7,6±0,8 мг/л, ЛЛ до 135,9±6,4 нг/мл, ЦИК до 214,1±6,5 опт.ед.

У больных, получавших в комплексной терапии циклоферон, на 5-6-е

сутки отмечается значительное снижение концентрации ИЛ-4 в ликворе (до

35,7±1,2пг/мл), в то время как у больных в группе сравнения этот показатель уменьшается до 42,2±1,2 пг/мл (р<0,05). Это свидетельствовало о

выраженности местного патологического процесса даже на фоне

антимикробной терапии у больных ММ, не получавших циклоферон.

На момент санации ликвора у больных первой группы (циклоферон) уровни ИНФ-гамма ликвора и ЦИК крови достигали нормальных значений,

соответственно в 93,9% и 81,8% случаев, в то время как во второй группе эти показатели были достоверно ниже (73,3% и 40,0%). Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий иммунокорректора «циклоферон» у больных ММ с неосложнённым течением оказывало благоприятное влияние на течение и исход заболевания, способствовало более быстрому купированию клинических и лабораторных показателей ССВО.

□ 1 группа-циклоферон Ш 2группа-сравнения

Рис. 1. Длительность основных симптомов у больных ММ в двух группах с различными методами терапии

У больных ЭМ включение в комплексную терапию циклоферона способствовало сокращению сроков снижения температуры, купированию головной боли, исчезновению вялости, уменьшению длительности менингеальных знаков и сроков санации ликвора (рис.2). По всем перечисленным параметрам различия между группами достоверны (р<0,05) (рис. 2).

На фоне проводимого лечения все лабораторные показатели интоксикации в двух группах достоверно снижались по сравнению с исходными цифрами. Показатели крови (ЛИИ, ЦИК, лактоферрин) на 5 - 6-е сутки у больных первой группы (циклоферон) стали достоверно ниже по сравнению с группой сравнения. Показатели ЛИИ, ЦИК, ЛК у больных первой группы соответствовали 1,0±0,08усл.ед., 373,5±20,7 опт.ед, 1046,3±36,6 нг/мл, в то

время как у детей группы сравнения они фиксировались на цифрах 1,43±0,08 усл.ед., 522,2±35,3 опт.ед., 1218,2±46,3 нг/мл. (р<0,05).

К 13-14-м суткам от начала лечения у больных первой группы (циклоферон) отмечались достоверно ниже концентрации лактоферрина ликвора, ЦИК и цитокинов, чем во второй группе (сравнения) (р<0,05). На момент санации ликвора нормальные цифры ИЛ-4 и ИНФ-гамма определялись у 81,6 % (31чел) и 92,1% (35чел) детей, получавших циклоферон, в то время как у больных, леченных традиционно, соответственно лишь у 53,3% (16чел) и 73,3% (22чел).

ликвора

□ 1группа-циклоферона Ш 2группа-сравнения

Рис. 2. Длительность основных симптомов у больных ЭМ в двух группах с различными методами терапии

Таким образом, включение циклоферона в комплексную терапию больных острыми менингитами способствовало улучшению течения болезни. Отмечали более раннее купирование клинических симптомов эндогенной интоксикации, сокращение сроков санации ликвора, более быстрое восстановление лабораторных показателей ССВО, улучшение иммунологических характеристик (восстановление цитокинового дисбаланса). Выявленные достоверные различия в уровне ЛИИ, ЦИК, ЛК, ЛЛ, ИЛ-4 и ИНФ - гамма ликвора в группе больных, получавших в комплексной терапии циклоферон, свидетельствовали о наличии противовоспалительного и иммунокорригируюшего действия данного препарата.

При анализе экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии детей ММ установлено, что у пациентов первой группы (циклоферон) продолжительность стационарного лечения составила 15,7±1,18 суток, что на 4,4 дня меньше, чем в группе сравнения, где продолжительность лечения равнялась 20,1± 1,06 дня.

Стоимость медикаментов на курс терапии в группе сравнения с пребыванием в стационаре до 16 койко-дней - 1565 руб., более 16 койко-дней -

2034 руб., в основной (при добавлении циклоферона) соответственно - 1674 руб. и 2143 руб. Общий объем дополнительных затрат на лечение больных основной группы составил 3597 рублей [33*(1674-1565)]. Общий объем экономии ресурсов оценивался, исходя из стоимости койко-дня пребывания в отделении инфекционной больницы (505 рублей, по данным на 1.02.2008) и составил 73326 рублей [4,4*505*33].

Коэффициент экономической эффективности составил 20,38.

При анализе экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии детей с ЭМ установлено, что у пациентов первой группы (стандартная терапия плюс циклоферон) средний срок составляет 17,1±0,52 койко-дня, а пациенты группы сравнения (получавших стандартную терапию) находились в аналогичных условиях - 19,7±0,73 койко-дня. Стоимость медикаментозного курса лечения больных с ЭМ в среднем 316 руб. При добавлении циклоферона - соответственно 532 руб. Стоимость удорожания составляет 216 рублей. Общий объем дополнительных затрат на лечение больных первой группы (циклоферон) составил 8208 рублей [38*(532-316)]. Общий объем экономии ресурсов оценивался, исходя из стоимости койко-дня пребывания в отделении инфекционной больницы (505 рублей по данным на 1.02.2008), и составил 49894 рубля [2,6*505*38].

Коэффициент экономической эффективности составил 6,1.

Таким образом, внедрение новой схемы медикаментозного лечения пациентов с менингитами имеет экономический эффект - у больных ММ на каждый рубль дополнительных затрат получено 19,38 рубля условного дохода, у больных ЭМ на каждый рубль дополнительных затрат - 5,1 рубля условного дохода.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод о целесообразности использования препарата «Циклоферон» как средство патогенетической терапии менингитов бактериальной и вирусной природы.

Выводы

1. Особенностью современного клинического течения острых менингитов у обследованных детей являлось преобладание тяжёлых форм при менингококковом менингите (100%), в 16,5% - осложнённых отёком и набуханием головного мозга, закончившихся летальным исходом, - 5,5 % . Энтеровирусный менингит чаще протекал в среднетяжёлой форме (81%). Клинически синдром системного воспалительного ответа при острых менингитах у детей проявлялся симптомами интоксикации (лихорадка, головная боль, вялость, тахикардия, тахипноэ), с наибольшей выраженностью при менингококковом менингите.

2. Синдром системного воспалительного ответа при менингококковом и энтеровирусных менингитах у детей лабораторно характеризовался изменением концентрации белков острой фазы: повышением уровней С-реактивного белка до 100,5 мг/л, прокальцитонина сыворотки крови - до 10 нг/мл, лактоферрина крови - до 1926 нг/мл, лактоферрина ликвора - до 412,6 нг/мл и интерлейкина -4 ликвора - до 54,5 пг/мл, снижением интерферона-гамма ликвора до 15,6 пг/мл. Более медленный регресс данных показателей отмечался у больных менингококковым менингитом.

3. У больных менингококковым менингитом определение лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) позволяло оперативно отслеживать изменения тяжести состояния, течение болезни с возможным развитием отёка и набухания головного мозга и своевременно корригировать интенсивность проводимой терапии. Важными прогностическими критериями манифестации отёка и набухания головного мозга являлись: повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл, снижение данного показателя в сыворотке крови ниже 1280нг/мл, увеличение концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл.

4. Включение иммунокоррекгора «циклоферон» в комплексное лечение больных менингококковым и энтеровирусными менингитами способствовало положительной динамике основных клинических проявлений болезни: достоверному сокращению длительности тяжёлого состояния в среднем на 0,7 сут., головной боли, менингеальных знаков и лихорадки - на 1 сут., сокращению сроков санации ликвора - на 1,5 сут.

5. Включение циклоферона в комплексную терапию острых менингитов у детей оказывало нормализующее действие на лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, циркулирующие иммунные комплексы крови, лактоферрина крови и ликвора, цитокинов ликвора), что свидетельствовало о существенном противовоспалительном действии циклоферона.

6. Применение иммуномодулятора «Циклоферон» в комплексной терапии при менингитах энтеровирусной и менингококковой этиологии позволило снизить продолжительность сроков пребывания в стационаре и получить экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат 5,1 и 19,38 руб. условного дохода.

Практические рекомендации

1. Лабораторными показателями синдрома системного воспалительного ответа являются белки острой фазы, концентрация которых зависит от нозологической формы острого менингита.

При менингококковом менингите уровень белков острой фазы определяется в пределах: МСМ крови - от 0,33 до 1,2 опт.ед., С-реактивного белка - от 18 до124 мг/л, лактоферрина ликвора - от 127 до 450нг/мл, лактоферрина крови - от 690 до 1583 нг/мл, прокальцитонина крови - >2 нг/мл, ИЛ-4 выше 38 пг/мл, ИНФ- гамма ниже 26,2 пг/мл.

При энтеровирусном менингите уровень белков острой фазы находится в диапазоне: МСМ крови - 0,22 -0,26 опт.ед., С-реактивный белок - 0-18 мг/л, лактоферрин ликвора -29,7 - 157 нг/мл, лактоферрин крови - 1530- 1966 нг/мл, прокальцитонин крови- <0,5нг/мл, ИЛ-4 -22,661,8 пг/мл, ИНФ- гамма -21,4 -48 пг/мл.

2. При смешанном цитозе спинномозговой жидкости рекомендуется проводить больным с острыми менингитами определение уровня прокальцитонина сыворотки крови. При вирусной этиологии менингита уровень ПКТ не превышает 0,5 нг/мл; при бактериальной этиологии данный показатель находится на уровне выше 2 нг/мл.

3. Определение уровней ЛИИ, МСМ, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора служит важным критерием прогнозирования характера течения менингококкового менингита у детей. Манифестация отёка и набухания головного мозга у больных менингококковым менингитом детектируется следующими показателями: повышением уровней МСМ крови выше 0,46 опт.ед., ЛИИ крови более - 4,9 усл.ед., СРБ крови - выше 66 мг/л, прокальцитонина крови - выше Юнг/мл, лактоферрина ликвора - более 300,2 нг/мл, лактоферрина крови - ниже 1280нг/мл.

4. Больным острыми менингитами с первых дней заболевания в состав комплексной терапии рекомендуется включать циклоферон в/м в дозе 10мг/кг в сутки, но не более 250 мг по схеме введения в 1,2,4,6,8,11-е дни терапии при менингококковом менингите и по схеме введения в 1,2,4,6,8,11,14-е дни терапии при энтеровирусном менингите.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Еремеева, И.Г. Динамика показателей интоксикации и гемореологии у больных серозными менингитами на фоне квантовой терапии / И.Г. Еремеева //Материалы научно- практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2004.-С.79.

2. Еремеева, И.Г. Гемореологические нарушения и методы их коррекции у больных серозными менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, Е.Е.Раскина // Педиатрия в ПФО. Нижегородский медицинский журнал: Материалы научно- практической конференции - Нижний Новгород,

2004.-С. 183.

3. Еремеева, И.Г. Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных серозными менингитами / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет): Материалы конгресса. - М., 2005. - С.74.

4. Клинические особенности течения серозных менингитов энтеровирусной этиологии у детей / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Б.А.Кащаев //Актуальные вопросы здравоохранения. Проблемы, поиски, решения: Материалы 40-й научно- практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2005.-С.21.

5. Eremeeva, I.G. The clinico-laboratory characteristics of children enterovirus meningitis / E. V. Michaylova. I.G. Eremeeva, A.V.Korzhenevich //4th world congress of the world society for pediatric infectious diseases - wspid.-Warsaw, Poland, 2005.- P.106.

6. Опыт лабораторной диагностики сезонных серозных менингитов энтеровирусной и арбовирусной этиологии / Т.Ю. Красовская, Е.В.Михайлова, И.Г.Еремеева и др. //Санитарная охрана территорий государств участников содружества независимых государств: проблемы биологической безопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях: Материалы VI межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ.- Волгоград,

2005.- С.250.

7. Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковыми менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Н.С. Исаева //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы четвёртого конгресса детских инфекционистов. - М„ 2005. - С.124.

8. Клинические особенности и вирусологическая диагностика серозных менингитов у детей / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, Т.Ю. Красовская //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы четвёртого конгресса детских инфекционистов. - М., 2005.-С.125.

9. Еремеева, И.ГАсептические менингиты энтеровирусной этиологии (диагностика, клиника, лечение) / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, А.В.Корженевич // Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста: Сб. науч. трудов.- М.,2005,- С.39-44.

Ю.Различные формы менингококковой инфекции по данным детской инфекционной больницы г. Саратова / И.Г. Еремеева, Е.В Михайлова, Б.А Кащаев и др. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Материалы VII российского съезда инфекционистов,- Нижний Новгород, 2006,- С.80.

П.Еремеева, И.Г Значение острофазового белка - лактоферрина в дифференциальной диагностике менингитов у детей / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, A.B. Корженевич // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Материалы VII российского съезда инфекционистов,- Нижний Новгород, 2006,- С.247.

12.Поражение сердечно-сосудистой системы при энтеровирусных менингитах у детей / И.Г, Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич, О.В. Жужукина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы пятого конгресса детских инфекционистов. - М.,2006.-С.107.

13.Определение прокальцитонина при менингитах у детей /Е.В.Михайлова, И.Г. Еремеева А.В.Корженевич, С.А. Каральский // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы пятого конгресса детских инфекционистов,- М.,2006.-С.107.

14. Еремеева, И.Г. Патогенетическая терапия асептических менингитов у детей / Е.В. Михайлова, И.Г, Еремеева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2007.-№1.-С.49-52.

15.Еремеева, И.Г. Клинико-патогенетическое обоснование применения циклоферона у детей с асептическими менингитами / И.Г. Еремеева, Е.В. Михайлова //Серозные менингиты у детей: Сб. науч. тр. - СПб., 2007.-С.19.

16. Еремеева, И.Г. Роль белков острой фазы в диагностике нейроинфекций / И.Г. Еремеева, Е.В.Михайлова, А.В.Корженевич // Детские инфекции: Материалы конференции VI конгресса педиатров-инфекционистов. -

2007.-Приложение. - С.110.

17. Иммунокорригирующая терапия при нейроинфекциях у детей /И.Г. Еремееева, Е.В. Михайлова, A.B. Штейнберг и др. // Врач-аспирант,-

2008.-№2(23).-С. 113-117.

18. Еремеева, И.Г. Менингиты энтеровирусной этиологии у детей: современные подходы к диагностике и особенности клинического течения /Е.В. Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г. Еремеева// Инфекционные болезни .-2008,- Т.6.- №1,- С.31-34.

19.Еремеева, И.Г. Клинико-экономическое обоснование использования противовирусных препаратов в комплексной терапии нейроинфекций у детей / Е.В. Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г. Еремеева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2008,- №1.-С.43-47.

Список принятых сокращений

БОФ - белки острой фазы

ВИЭФ - встречный иммуноэлектрофорез

ИЛ-4 - интерлейкин 4 ликвора

ИНФ - гамма - гамма-интерферон ликвора

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛК - лактоферрин сыворотки крови

ЛЛ - лактоферрин ликвора

ММ - менингококковый менингит

МСМ - молекулы средней массы сыворотки крови

ПКТ - прокальцитонин сыворотки крови

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИГА - реакция непрямой гемагглютинации

СВО - системный воспалительный ответ

СМЖ - спинномозговая жидкость

СРБ - С - реактивный белок сыворотки крови

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы сыворотки крови

ЭМ - энтеровирусный менингит

Подписано в печать 18 09 2008 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 069.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

 
 

Оглавление диссертации Еремеева, Ирина Геннадьевна :: 2008 :: Саратов

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Синдром системного воспалительного ответа при инфекционных заболеваниях.

1.2.Понятие «острой фазы воспаления». Острофазовые белки - реактанты, их роль как медиаторов воспаления у больных инфекционными заболеваниями и нейроинфекциями.

1.3.Применение в лечение инфекционных заболеваний индуктора интерферона

- циклоферона.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2.Методы обследования.

2.3.Статистический анализ.

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика синдрома системного воспалительного ответа у больных острыми менингитами.

3.1 Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей энтеровирусным и менингококковым менингитом в острый период.

3.2. Клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей больных менингококковым менингитом в зависимости от характера течения и исхода заболевания.

Глава 4. Циклоферон в комплексной терапии острых менингитов у детей.

4.1 .Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию менингококкового менингита у детей.

4.2. л'Эффективность включения циклоферона в комплексную терапию энтеровирусных менингитов у детей.

4.3 Анализ экономической эффективности применения циклоферона у больных менингококковым и энтеровирусными менингитами.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Еремеева, Ирина Геннадьевна, автореферат

Менингиты вирусной и бактериальной этиологии характеризуются остротой течения, возможностью тяжелых осложнений и резидуальных изменений нервной системы, что делает данную патологию одной из сложных и актуальных проблем здравоохранения. Заболеваемость менингитами остаётся на высоком уровне до настоящего времени. [21,84, 119]

Серозный менингит - одна из самых частых и тяжелых форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы довольно широко распространены и шанс "встретиться" с ними весьма велик. Ежегодно то в одном, то в другом регионе отмечаются вспышки вирусного менингита.

Среди бактериальных менингитов особое значение имеет менингококковый менингит, склонный к эпидемическому распространению. [91,124,130]. В настоящее время смертность при бактериальном менингите составляет по разным данным от 5—10% до 25-35% [92].

Решение вопроса об этиологии менингита в ранние сроки заболевания является важным моментом, определяющим выбор рациональной терапии и организацию адекватных противоэпидемиологических мероприятий в окружении больных. Как свидетельствуют данные литературы, именно на этапе первичного диагноза частота диагностических ошибок достигает 50-70%. Существенным обстоятельством, затрудняющим диагностику менингитов, является выявление нейтрофильного или смешанного плеоцитоза и увеличенных показателей белка в ранние сроки заболевания [84].

Анализ литературы показывает, что тяжёлому течению менингитов способствует возникновение антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, недостаточная эффективность противовирусных препаратов i и иммунодефицитное состояние заболевших. Развитие иммунодефицита у детей характеризуется рядом обстоятельств: а) неконтролируемым выбросом медиаторов воспаления, б) дисбалансом Т- и В-лимфоцитов с функциональной недостаточностью мононуклеарных фагоцитов, в) наличием общего рецепторного аппарата в иммунной системе к нейромедиаторам и в нервной системе к эндогенным иммуномодуляторам. Исходя из всего вышесказанного, восстановление функциональной активности иммунной системы приобретает важное значение в комплексной интенсивной терапии у больных с нейроинфекциями, в связи с чем включение в комплексное лечение нейроинфекций индукторов эндогенного интерферона, в частности циклоферона, является перспективным.

Исходы острых нейроинфекций, как непосредственные, так и отдаленные, находятся в прямой зависимости от своевременной постановки диагноза и начала проведения адекватной целенаправленной терапии, поэтому углубленное изучение клинико-патогенетических аспектов острых менингитов с последующей коррекцией терапии - актуально. с л

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Усовершенствовать раннюю диагностику и лечение острых менингитов у детей с учётом клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинических и лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа в острый период менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.

2. Оценить клинико-прогностическую значимость показателей синдрома системного воспалительного ответа в зависимости от течения менингококкового менингита.

3. Выявить влияние циклоферона на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей при включении его в комплексную терапию больным менингококковым и энтеровирусными менингитами.

4. Рассчитать и дать оценку экономической эффективности применения циклоферона в комплексной терапии острых менингитов у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при различных нозологических формах острых менингитов.

Впервые определена роль белков острой фазы в прогнозировании течения и исхода менингококкового менингита у детей.

Впервые доказано положительное влияние циклоферона в комплексной терапии на клинико-лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа у детей больных острыми менингитами.

Впервые клинически, патогенетически и экономически, дано обоснование целесообразности применения циклоферона в комплексной терапии менингококкового и энтеровирусных менингитов у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение клинико-лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа при менингококковом менингите у детей позволяет рекомендовать определение лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора в качестве важных прогностических критериев для определения характера течения и исхода болезни.

Установлено, что у больных менингококковым менингитом повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл и снижение его в сыворотке крови ниже 963 нг/мл в совокупности с подъёмом концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл являются прогностически неблагоприятными критериями.

Определение прокальцитонина является ранним лабораторным тестом в дифференциальной диагностике вирусных и бактериальных менингитов.

Клинически и патогенетически обоснованное включение в комплексную терапию циклоферона у детей больных острыми менингитами, позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение заболевания и сократить длительность лечения больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Все нозологические формы острых менингитов у детей сопровождаются синдромом системного воспалительного ответа.

Изменения концентрации лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) у больных менингококковым менингитом позволяют прогнозировать течение и исход болезни.

Циклоферон обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием; позволяет повысить качество лечебного процесса, облегчить течение и сократить сроки терапии больных острыми менингитами.

Включение циклоферона в комплексную терапию менингитов у детей экономически эффективно, так как сокращает длительность пребывания больных в стационаре.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедре детских инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в отделении ГУЗ «ОДИКБ» г. Саратова; МУЗ «Городская больница № 2» г. Энгельса. и

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на 4-м, 5-м и 6-м конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005, 2006, 2007); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, детских болезней лечебного факультета СГМУ. Доклад на тему: «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных менингококковым менингитом» отмечена дипломом III степени на 4-ом конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2005год); научная статья «Эффективность циклоферона в комплексной терапии больных различными нейроинфекциями» награждена дипломом I степени в конкурсе молодых учёных СГМУ (Саратов,2006).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения"

ВЫВОДЫ

1. Особенностями современного клинического течения острых менингитов у обследованных детей являлось преобладание тяжёлых форм при менингококковом менингите (100%), в 16,5% - осложнённых отёком и набуханием головного мозга, закончившихся летальным исходом - 5,5 % . Энтеровирусный менингит чаще протекал в среднетяжёлой форме (81%). Клинически синдром системного воспалительного ответа при острых менингитах у детей проявлялся симптомами интоксикации (лихорадка, головная боль, вялость, тахикардия, тахипноэ), с наибольшей выраженностью при менингококковом менингите.

2. Синдром системного воспалительного ответа при менингококковом и энтеровирусных менингитах у детей лабораторно характеризовался изменением концентрации белков острой фазы: повышением уровней С» реактивного белка до 100,5 мг/л, прокальцитонина сыворотки крови - до 10 нг/мл, лактоферрина крови - до 1926 нг/мл, лактоферрина ликвора - до 412,6 нг/мл и ИЛ-4 ликвора - до 54,5 пг/мл, снижением интерферона-гамма ликвора до 15,6 пг/мл. Более медленный регресс данных показателей отмечался у больных менингококковым менингитом.

3. У больных менингококковым менингитом определение лабораторных показателей синдрома системного воспалительного ответа (лейкоцитарного индекса интоксикации, молекул средней массы, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора) позволяло оперативно отслеживать изменения тяжести состояния, течение болезни с возможным развитием отёка и набухания головного мозга и своевременно корригировать интенсивность проводимой терапии. Важными прогностическими критериями манифестации отёка и набухания головного мозга являлись: повышение концентрации лактоферрина в ликворе более 385,2нг/мл, снижение данного показателя в сыворотке крови ниже 1280нг/мл, увеличение концентрации прокальцитонина сыворотки крови выше 10 нг/мл.

4. Включение иммунокорректора «циклоферон» в комплексное лечение больных менингококковым и энтеровирусными менингитами способствовало положительной динамике основных клинических проявлений болезни: достоверному сокращению длительности тяжёлого состояния в среднем на 0,7 сут./'головной боли, менингеальных знаков и лихорадки - на 1 сут., сокращению сроков санации ликвора - на 1,5 сут.

5. Включение циклоферона в комплексную терапию острых менингитов у детей оказывало нормализующее действие на лабораторные показатели синдрома системного воспалительного ответа (молекул средней массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, С-реактивного белка, циркулирующие иммунные комплексы крови, лактоферрина крови и ликвора, цитокины ликвора), что свидетельствовало о существенном противовоспалительном действии циклоферона.

V» I

6. Применение иммунокорректора «циклоферон» в комплексной терапии при менингитах энтеровирусной и менингококковой этиологии '■ позволило снизить продолжительность сроков пребывания в стационаре и получить экономический эффект - на каждый 1 рубль дополнительных затрат 5,1 и 11,01 ы рубля условного дохода.

V* 1

И» i

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лабораторными показателями синдрома системного воспалительного ответа являются белки острой фазы, концентрация которых зависит от нозологической формы острого менингита.

При менингококковом менингите уровень белков острой фазы определяется в пределах: МСМ крови - от 0,33 до 1,2 опт.ед., С-реактивного белка - от 18 до124 мг/л, лактоферрина ликвора - от 127 до 450 нг/мл, лактоферрина крови - от 690 до 1583 нг/мл, прокальцитонина крови->2 нг/мл, ИЛ-4 выше 38 пг/мл, ИНФ- гамма ниже 26,2 пг/мл. При энтеровирусном менингите уровень белков острой фазы находится в диапазоне: МСМ крови - 0,22 -0,26 опт.ед., С-реактивный белок - 0-18 мг/л, лактоферрин ликвора - 29,7 - 157 нг/мл, лактоферрин крови — 1530 - 1966 нг/мл, прокальцитонин крови- <0,5нг/мл, ИЛ-4 - 22,661,8 пг/мл, ИНФ- гамма -21,4 -48 пг/мл.

2. При смешанном цитозе спинномозговой жидкости рекомендуется проводить больным с острыми менингитами определение уровня прокальцитонина сыворотки крови. При вирусной этиологии менингита уровень ПКТ не превышает 0,5 нг/мл; при бактериальной этиологии данный показатель показывает уровень выше 2 нг/мл.

3. Определение уровней ЛИИ, МСМ, С-реактивного белка, прокальцитонина крови, лактоферрина крови и ликвора служит важным критерием прогнозирования характера течения менингококкового менингита у детей. Манифестация отёка и набухания головного мозга у больных менингококковым менингитом детектируется следующими показателями: повышением уровней МСМ крови выше 0,46 опт.ед., ЛИИ крови более - 4,9 усл.ед., СРБ крови - выше 66 мг/л, прокальцитонина крови - выше Юнг/мл, лактоферрина ликвора - более 300,2 нг/мл, лактоферрина крови - ниже 1280нг/мл.

4. Больным острыми менингитами с первых дней заболевания в состав комплексной терапии рекомендуется включать «циклоферон» в/м в дозе 10мг/кг в сутки, но не более 250 мг по схеме введения 1,2,4,6,8,11-е дни терапии при менингококковом менингите и по схеме введения в 1,2,4,6,8,11,14-е дни терапии при энтеровирусном менингите.

132

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Еремеева, Ирина Геннадьевна

1. Абелев, Г.И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // Соросовский Образовательный Журнал. 1996.- № 5. - С. 4-10.

2. Активность естественных киллеров у больных гриппом / Г.И.Савицкий, С.В. Грищенко, В.Ф. Крылов и др. // Вопросы вирусологии.-1988.-№3.-С.290-292.

3. Арефьева, Н. А. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном / Н. А. Арефьева, Л. Ф. Азнабаева, А. Л. Коваленко и др. //Лечащий врач — 2000. №4.- Режим доступа:http://www.lvrach.ru/doctore/2000/04/4525982/.

4. Арефьева, А.А. В сб.: Циклоферон от эксперимента в клинику.-СПб.,2002. - С.242-245.

5. Аркамов, В.А. Патофизиологические аспекты эндогенной интоксикации . при кишечной инфекции / В.А. Аркамов, И.М. Межирова, З.А. Ткачук //

6. Анестезиология и реаниматология. 1990. - №5.- С. 28-32.

7. Ахмедов, Д.Р. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы при инфекционных заболеваниях / Д.Р. Ахмедов // Иммунология. 1994. - №2. - С. 25-27.

8. Базарный, В.В. Оценка лейкоцитарной реакции: значение в современных лечебно-диагностических технологиях / В.В. Базарный // Клиническая лабораторная диагностика.-1999.- №10.- С.24.

9. Баярт, Б. Особенности оценки продукции лимфокинов, регулирующих функции клеток фагоцитарной системы при воздействии циклоспорина А / Б. Баярт, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская // Бюл. экспер. биол. 1989.-№ 9. - С. 213-215.

10. Белобородов, Б.Б. Проблема антибактериальной терапии инфекций в отделениях ОРИТ с позиций доказательной медицины / Б.Б. Белобородов // Consilium medicum.-2002.-T.4-№l.

11. Белоусов, Ю.Б. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы / Ю.Б. Белоусов // РМЖ.2001.-Т.9.-№12.

12. Бенина, Н.Ф. Активность окислительно-восстановительных ферментов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями / Н.Ф. Бенина, М.И. Чеганова // Клиническая медицина. 1989. - №1. - С.17-22.

13. Биотерроризм: национальная и глобальная угроза / Г.Г. Онищенко, Л.С. Сандахчиев. С.В. Нетесов. Р.А. Мартынюк // Вестник российской академии наук.- 2003. Том 73. - № 3, С.195-204.

14. Борисов, А.А. Улучшение качества оказания медицинской помощи посредством внедрения в практику здравоохранения препарата с полифункциональной активностью / А.А. Борисов // Вестник СПб-мед. Академии им. И.И. Мечникова.-2003.-№4.-С. 179-181.

15. Боценовкий, В.А.//Успехи современной биологии.-1994.-Том.114. -Вып.6 С.741-753.

16. Бурлакова, Е.Б.Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Брлакова, И.Г. Храпова // Успехи химии. 1990. -№9. -С. 1540-1557.

17. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS-синдрома системного воспалительного ответа / В.П. Шано, Ф.И. Гюлбмамедов, А.Н. Нестеренко и др. // Анестезиол. и реаниматол., 1997.— № 6. — С. 48- 53.

18. Вейсман, И.Л. Ввведение в иммунологию / И.Л. Вейсман, Л.Е.Худ, У.Б, Вуд. М.: Медицина, 1983.

19. Вельбри, A.JI. Одновременная оценка уровня иммунных комплексов и иммуноглобулинов для характеристики патологического процесса / А.Л. Вельбри // Лабораторное дело. — 1990. №5. - С. 7-18.

20. Венгеров, Ю.Я. Инфекционные болезни / Ю.Я. Венгеров, Н.Д. Ющук. -М.: Медицина, 2003.-544с.

21. Венгеров, Ю.Я. Менингиты /Ю.Я. Венгеров// Лечащий врач.-1999.-№23.-С.17.

22. Вирусология. / Под ред. Б.Филдса, Д.Найпа.— М: Мир, 1989.—Т.2 — 494с.

23. Вирусология. Итоги науки и техники.— 1989.— Т. 17— 164с.

24. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. -№7. - С. 43-57.

25. Воеводин, С.В. Клинико-прогностическая значимость белков острой фазы при инфекционных осложнениях тяжелой черепно-мозговой: Дисс. канд. мед. наук /Воеводин С.В., Кемерово , 2006.- 189с.

26. Волкова, Л.И. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия / Л.И. Волкова, М.И. Бодаренко // Врачебноедело. 1991. - №12. - С. 35-38.

27. Гервазиева, В.Б. Цитокиновые нарушения у больных атопическим дерматитом / В.Б. Гервазиева// Иммунология . 1999. - № 6. - С.43 - 46.

28. Горячева, Л.Г. Применение циклоферона в педиатрии / Л.Г. Горячева, В.В. Ботвиньева, М.Г. Романцов.- М.: СПб., 2004.С.19-28.

29. Грачёва Л.А., Осипов С.Г. и др. //Гематология и трансфузиология.-1998.-Т.42.-№3 .-С.46-48.

30. Гуревич П.С., Барсуков B.C., Попов Н.П.// Cor et vasa (Praha).-1983.-T.25, № 6.- С.443-449.

31. Гусев, Е.Ю. Иммунология системного воспаления / Е.Ю. Гусев, А.В. Осипенко // Иммунология Урала. 2001. - №1 - С. 4-8.

32. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С.20-35.

33. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Учебное пособие / В.В. Долгов, О.П.Шевченко.- Москва.: РМАПО, КЛД, 2002.- 67с.

34. Ерин, А.И. Механизмы ПОЛ. Запуск и регуляция / А.И. Ерин //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - Т. 118. -№10. - С. 343-348.

35. Ершов, Ф. И. Антивирусные средства: справочник.-М.-1998.

36. Ершов, Ф.И Рациональная фармакотерапия гриппа и ОРВИ / Ф.И. Ершов // Фармацевтический вестник. — 2003. — № 39. — С.39-43.

37. Ершов, Ф.И. «Система интерферона в норме и при патологии» Справочник.- М.: Медицина, 1996.-с.240.

38. Ершов, Ф.И. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов / Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянова // Консилиум-медикум.2001.-№1 (3).-С.1-7.

39. Ершов, Ф.И. Современные средства терапии наиболее распространённых вирусных инфекций / Ф.И. Ершов, Н.Н. Касьянова// Consilium medicum.-2004.-№l.-C.51-57.

40. Ершов Ф.И., Касьянова Н.Н. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций // Consilium medicum. -2004. -№1--С.51-57.

41. Земсков, А.М. Комбинированная лимфостимуляция / A.M. Земсков, А.В. Караумов, В.М. Земсков. — М., 1994. — 260 с.

42. Зозуля, А.А. Опиоиды и иммунитет. / А.А. Зозуля, С.Ф. Пшеничкин // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.:

43. Иммунология.- 1990.-Т.25.- С.48 120.

44. Иванов, Д.О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.О. Иванов. — СПб.,2002. — 62 с.

45. Исаева И. В. Циклоферон в клинической практике // Методические рекомендации для врачей. — СПб., 2002; 48с.

46. Исаков, В. А. Эффективность таблеток циклоферона в терапии гриппа и ' ОРЗ / В. А. Исаков, В. JI. Максанова, Е. Б. Ченик //Лечащий врач 2000

47. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/doctore/2000/08/4526229/.

48. Исаков, 3. А. Современные подходы к терапии ВИЧ-инфекции / 3. А. Исаков, А. Л. Коваленко, Ю. В. Аспель // Лечаший врач 1999 -№ 5. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/doctore/1999/05/4527766/.

49. Использование таблеток циклоферона в терапии менингитов / В.А. Исаков, А.Л. Коваленко, В.Д. Евграфов идр. // Российский биомедицинский журнал.-2000.- Т.2.-С.49.

50. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе //Практическая онкология-w 2003.-Т.4.-№3.-С. 131-139.

51. Казимирский, А.Н. Механизмы развития иммунодефецита при неспецифическом воспалении инфекционного генеза / А.Н.Казимирский, Г.В. Порядин, Ж.М.Салмаси //Патолог.физиология и экспериментальнаятерапия.-2003.-№3.

52. Каримов, И.З. Изменение содержания с-реактивного белка и других белков острой фазы в крови больных вирусным гепатитом / И.З. Каримов, М.М. Шавловский, П.Г. Назаров// Цитокины и воспаление.-2004.-№4.-С.38

53. Карякина Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Карякина. — Саратов, 1998. — 43 с.

54. Каталог "Иммуноферментный анализ" компании "БиоХимМак", 2002. С. 123 - 136.

55. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П. Кашкин // Клин, и лабор. диагностика.- 1998.-№11.- С.5-11.

56. Кашкин, К.П.Иммунная система: морфо-функциональная организация периферических лимфоидных органов / К.П. Кашкин // Мед. Иммунология.- 1999.- Т.1.- № 1-2. С. 11-16.

57. Кетлинский, С. А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А.А.Воробьев. СПб: Гиппократ, 1992.-256с.

58. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский//Russ. J. Immunol. 1999. - Vol.4.-№l. - P.46-52.

59. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998-156 с.

60. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология,- 2002. -Том. 23. № 2. - С.77 - 79.

61. Коваленко A.JL, Алексеева JI.E. АУК-активный компонент препаратов с метилглютамином в сб.: Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии. СПб.,2002.-с.7.

62. Ковальчук, JI. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская //Иммунология. 1995. - №1. - С. 4-7.

63. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов / JI.B .Ковальчук, JI.B .Ганковская, Э.И. Рубакова.- М., Янус-К, 2000.

64. Кожарская Г.В. Клинико-иммунологические критерии диагностики и лечения Коксаки В и ЕСНО-вирусных менингитов у детей: Автореф. Дис. канд. Мед. Наук / Г.В.Кожарская; Урал. Гос. Мед.

65. Акад., НПО «Бонум».- Екатеринбург, 1998.-37с.73 .Кожемяка, A.I. Кшшко- параюпшчна характеристика меншгггу у ковонароджених / А.ГКожемяка, Т.В. CipeHKO.// Пед1атр1я, акушерство та гшеколопя.- 1999.-№4.- С.54-55.

66. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. — М., 2000. — 317 с.

67. Кокорева С.П. Клинико-лабораторные особенности и лечение серозных менингитов у детей; Автореф. Дис. Канд. мед. наук. /С.П. Кокорева; Москва, 2002.- 24с.

68. Корнева Е.А., Головко О.И., Казакова Т.В.//Вопросы мед. химии.-1997,-Т.43.-№5.-С.321-328.

69. Корниенко Е.А. применение циклоферона при эрадикационной терапии / Е.А. Корниенко.// Днепропетровск, 2000.-с78.

70. Королёва, И.С. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов/ И.С. Королёва, Г.В. Белогницкий, И.Н. Лыпкина //Журнал эпидемиология и инфекционные болезни. 2005.-№3.- С.5-7 .

71. Костюкова Н.Н. и др. "Менингококковая инфекция и гнойные менингиты" (диагностика, профилактика и лечение) Архангельск, 1986.-С. 47-50.

72. Краснопольский В.В. Гнойная гинекология / В.В. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина. — М., 2001. — 288 с.

73. Кузнецов, Н.Н. Синдром эндогенной интоксикации при критических . состояниях организма, новые диагностические и прогностическиевозможности / Н.Н. Кузнецов, Е.В. Девайкин, В.М. Егоров //Анестезиология и реаниматология. 1996. - №6. - С. 21-27.

74. Кукес, В.Г. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных тяжелой пневмонией / С.Г. Кукес, А. А. Игонин //Пульмонология. 2003. - Т. 13.- №4. - С.28 - 32.

75. Куприна Н.П. Клинико-иммунологические основы лечения гнойных и серозных менингитов у детей: Дис. док. мед. наук/ Н.П. Куприна. — Воронеж, 1999.-217с.

76. Курамшин, Д.Х. Содержание цитокинов Тх1 и Тх2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С / Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская, А.Н. Силков //Журн. микробиол. 2001-№1-С.57-61.

77. Курашвили, JI.B. Прогностическая значимость определения холестерина во фракции липопротеидов высокой плотности / J1.B. Курашвили, А.С. Волков // Клиническая диагностика. 1993. - №3. - С.5-8.

78. Левин Д.Ю. Клинико-лабораторная характеристика ротавирусной инфекции у детей, эффективность различных методов лечения: дис.кан. мед. Наук./ Д.Ю. Левин: Саратов,2006.-183с.

79. Лейдерман, И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (пон). Метаболические основы (лекция, часть 1) / И.Н.Лейдерман // Вестник интенсивной терапии.- 1999.- № 2.

80. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций // Рациональная антимикробная фармакотерапия / Под. ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М., 2003.С.195-201.

81. Лекции по иммунологии. Электронный вариант http://vs.sno.msmi.minsk.by/referat/ ALL/IMM/M.html

82. Лобзин, B.C. Менингиты и арахноидиты / B.C. Лобзин.- Л.: Медицина, u 1983.

83. Лобзин, Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко. СПб.: Фолиант, 2001. - 123 с.

84. Лященко, Ю.И. Циркулирующие иммунные комплексы при инфекционных заболеваниях / Ю.И. Лященко, Трихлеб В.И. // Советскаямедицина. 1991. - №1. - С. 27-29.

85. Мавров, Г.И. Роль цитокинов в патогенезе хламидиоза / Г.И Мавров, Г.П.Чинов // Венерология.-2004.-№1.-с.53-59.

86. Макарова, Н.П. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. / Н.П. . Макарова, И.Н. Коничева // Анестезиол. и реаниматол.- 1995. — № 6. —1. С. 4.

87. Мальцев, В.И. Гриппферон в предупреждении и лечении гриппа и ОРВИ /

88. B.И. Мальцев // Здоровая Украина.- 2002. № 9.

89. Мамонтова, Н.С. Инициирование ПОЛ в сыворотке крови / Н.С. Мамонтова//Клиническая медицина. 1992. - №6. - С. 37-40.

90. Материалы III съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, Россия — 16-20 сентября 2000) / О.В.Тихонова, А.В. Ефремов, А.Н. Трунов и др. // Аллергология и иммунология.- 2000.- Т. 1.- № 2.- С. 185.

91. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маягский.- Новосибирск: Наука, 1989.- 340 с.

92. Маянский, А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении / А.Н. Маянский // Иммунология,- 1995.-№ 4.-С.8-15.

93. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе И.Д. Медвинский //Вестник интенсивной терапии. 2000. - №1. —1. C. 18-22.

94. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын.- Москва: Триада-Х, * 1999.- 272с.

95. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE / Н.В. Медуницын / / Иммунология.- 1993. № 5. - С.11 - 18.

96. Методические аспекты определения индивидуальных белков. Учебно-методическое пособие / Лабсистемс; Сост.: В. В. Долгов, К. А. Щетинович, Т. И. Лукичева, И. М. Прудник.- Москва, 2002.

97. Методические указания МУ 3.1.1.2130-06 «Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика» (утв. И введены в действие Главным государственным санитарным врачом ПФ 9 сентябрся 2006г.).

98. Методические указания по клинике, диагностике и лечению менингококковой инфекции. Приложение к приказу МЗ РФ, 1998.

99. Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуцируемых генов: описание в информационной системе TRRD/ Е.А. Ананько, С.И.Бажан, О.Е.Белова, А. Э. Кель // Мол. Биология.-1997.-№31.-С.701-713.

100. Михайлова, Е.В.Лазеротерапия как метод иммунокорреции при нейроинфекциях у детей / Е.В. Михайлова, И.А. Зайцева, Ю.С. Цека// Нейроиммунология, нейроинфекции, нейроимидж. СП6.-1995.-С.38-39.

101. Михайлова, Е.В.Бактериальные нейроинфекции у детей (вопросы патогенеза, клиника, лечение); Дис.док мед наук / Е.В. Михайлова; СГМУ.- Саратов, 2000.

102. Моргацкий, Н.В. Возрастная клинико-иммунологическая ~ характеристика клещевого энцефалита у детей: Автореф. Дис.кан. мед.наук. / Н.В. Моргацкий. СПб, 2006.- 23с.

103. Муравина, Т.И. Интерфероновый статус у больных нейроборрелиозом / Т.Н. Муравина, И.А. Иванова-Смоленская, И.А. Завалишин //Российский биомедицинский журнал medline.- 2001.-Т.2.-С.49.

104. ПЗ.Назаров, П.Г. Воспаление: локальные и системные механизмы защиты слизистых оболочек / П.Г.Назаров // Новости оториноларингол. логопатол. 2001. - № 2 (26). - С. 39-41.

105. Намазова, JT.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / JI.C. Намазова, И.И. Ревякина, И.И. Балаболкин //Педиатрия. — 2000. №1. - С.57- 62.

106. Пб.Немцова Е.Р., Иванова JI.M., Якубовская Р.И. и др. // Вопросы медиц. „ химии. 1995. Т. 41. № 3. С. 58-61.

107. Определение уровня прокальцитонина крови в педиатрической практике /Г.А. Лыскина, И.А. Дронов, Г.В. Тугаринова, Т.М. Фоменко// Педиатрия.- 2006.-№4.-С.ЗЗ-47.

108. Зинченко. Л.: Медицина, 1986.- С.23-57. 125 .Пальцев, М.А. Межклеточные взаимоотношения / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. -М: Медицина-1995.

109. Панина, О.А. Клинико-иммунологическое значение интерферонотерапии в лечении серозных менингитов у детей. Дис. канд. мед. наук. / О.А. Панина. -Воронеж.-2005.

110. Парахонский, А.П. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний / А.П. Парахонский // Успехи соврем. Естествознания.-2005.-№4.-С.63-64.

111. Пахалкова Е.В., Долгих Т.И., Гордиенко Н.Г., Утянская И.Г., Шестериков Я.А.// тез. докл. VIII Всероссийского съезда анестезиологов' реаниматологов. Анестезия и интенсивная терапия в педиатрии, 2003:режим доступа: http://anesth.medi.ru.

112. Л.А.Фаворова, Н.Н. Костюкова.- М.: Медицина, 1976. 131.Потапнев В.М. // Иммунология.-1994.-№4.-С.4.

113. Применение новых иимунотропных и антиоксидантных средств в терапии гриппа и ОРЗ. Руководство для врачей / В.А. Исаков, A.JI. Коваленко, В.В. Туркин, Ю.В. Аспель.- СПб.-Новгород, 2000.-72с.

114. Рахманова, А.Г. ВИЧ-инфекция. Клиника и лечение / А.Г. Рахманова СПб. Из-во «ССЗ», 2000.-368с.

115. Рахманова, А.Г. Противовирусная терапия ВИЧ- инфекции.

116. Химиотерапия и лечение ВИЧ инфекции у беременных иноворождённых / А.Г. Рахманова.- СПб.,2001.-159с.

117. Ройт, А. Иммунология / А.Ройт, Дж. Бростофор, Д.Мейл.- М.: Мир, 2000.- 592с.

118. МО.Ройт, А. Основы иммунологии (пер. с англ.). М.: Мир, 1991. 328 с.

119. Романцов, М.Г. Индукторы интерферона: противовирусное иммуномодулирующее действие / М.Г. Романцов // Врач.-2004.-№3.-С.56-57.

120. Романцов, М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения. СПб.-1998 .143 .Романцов, М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике. -СП6.-2000.- 100 с.

121. Руднов, В.А. Пути оптимизации диагностики, прогноза и интенсивной терапии сепсиса с органной дисфункцией: Автореф. дисс. канд. мед. наук / В.А. Руднов Екатеринбург, 1995. 23с.

122. Свищёва, Е.М. Внутрисосудистое лазерное облучение крови в комплексной терапии менингококковой инфекции у детей: Дис.кан. мед. наук. / Е.М. Свищёва; СГМУ.- Саратов, 2000.-154с.

123. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика. Практическое руководство/ М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004.130 с.

124. Серов, В.Н. Акушерская патология и синдром < системного воспалительного ответа / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал.-2004.- Т. 12.- № 13.

125. Серозные менингиты энтеровирусной этиологии. Методические рекомендации / Н.В. Скрипченко, М.Н. Сорокина, В.В. Иванова идр. СПб.,2000.-32с.

126. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. № 1. С. 9— 16.

127. Система индивидуальной иммунотерапии внутричерепных осложнений. / Старченкова А.А., Хилько В.А., Комарец С.А. и др. // иммунология,-1999.-№3.-С.43-47.

128. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев, JI.H. Юрченко // Цитокины.-2007. № 4.- С.7.

129. Современные аспекты патогенеза эндотоксического шока./ И. М.Салахов, А. И. Ипатов, Ю. В.Конев, М. Ю. Яковлев // Успехи соврем, биологии.- 1998.- 118.- С.33-50.

130. Сорокина, М.Н. Бактериальные менингиты у детей. /М.Н. Сорокина, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко.-М.Медицина.- 2003.-328с.

131. Сухарев, А.Е. Лактоферрин и лейкоциты крови у онкологических больных / А.Е.Сухарев, А.А, Николаев, М.Ю. Васильев //Лабораторное дело. 1990.-№ 8.-С. 33 35.

132. Сухарев, А.Е.Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии / А.Е.Сухарев, А.А.Николаев, М.Ю. Васильев //Вопросы медицинской химии. 1990.-Т.36.- № 3,- С. 81 83.

133. Тимченко, В.Н. Новый иммунокорректор циклоферон для педиатрической практики /В.Н. Тимченко, Л.Г. Горячева, М.Г. Романцов.// СПб.,2000.

134. Титов, В.Н. Холестерин сыворотки крови: методические аспекты и диагностическое значение / В.Н. Титов, М.Г. Творогова, С.В. Никитин // Клиническая диагностика. — 1992. №3. — С.45-51.

135. Титов, Л.П. Введение в иммунологию. Молекулы иммунной системы / Л.П. Титов// Медицина.-1997.- №4.- С.32-35.

136. Титов, Л.П. Введение в иммунологию. Цитокины / Л.П. Титов //Медицина.- 1998.- №2.- С.30-32.

137. Титов, Л.П. Введение в иммунологию. Цитокины /Л.П. Титов// Медицина.- 1998.- №1.- С.29-33.

138. Трубников, Г.А. Иммунохимические маркёры воспаления и опухолей в клинической пульмонологии / Г.А. Трубников.- Астрахань: Издательство АГМА.-2000.-208с.

139. Трунов, А.Н. К вопросу диагностической значимости лактоферрина / А.Н. Трунов, И. В.Кудрявцева //Информационный бюллетень "Новости "Вектор-Бест".-2000.-М 2( 16).-С.9-10.

140. Учайкин, В.Ф. Инфекционные токсикозы у детей / В.Ф. Учайкин, В.П. Молочный. М.: РАМН, 2002 - 248 с.

141. Учайкин, В.Ф. Решенные и нерешённые проблемы инфекционной патологии у детей/ В.Ф. Учайкин // Педиатрия. -2004.-№4. С.7-11.

142. Фомин, В. В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике / В.В. Фомин, JI.B. Козловская// Журнал доказательной медицины для практикующих врачей.- 2003.-Т. 5.- N 5.

143. Фрейдлин, И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции / И.С. Фрейдлин. СПб., 1995.

144. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков/ И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вест. РАМН. 1999. - N5. - С.28-32.

145. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов /И.С. Фрейдлин.-М.: Медицина, 1984. -272 с.

146. Фрейдлин, И.С. Фрейдлинорные, функции противовоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999. - №5. - С. 28-32.

147. Фрейдлин, И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма /И.С. Фрейдлин // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 7. С. 19-25.

148. Хаитов, P.M. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы / P.M. Хаитов. М. -2000.-С.107-110.Утверждено учёным советом Министерства здравоохранения РФ.

149. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии . рекомбинантным интерлейкином 2 / А.А.Останин, Ю.Г. Зайнутдинов,

150. Е.И. Стрельцова, А.В. Овечкин, Н.Л.Агеев, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова, Е.Р. Черных // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.- 2002.-Т.161.- №2.- С.79-84.

151. Царевский, Л.П. Индуктивная интерферонокоррекция / Л.П. Царевский, М.Г. Романцов.- Калининград.-1997.

152. Циклоферон в терапии острого вирусного гепатита у наркоманов / Мезенцева М.В., Норовлянский А.Н., Касьянова Н.В. и др. // Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных формциклоферона.- С-Пб., 2002.- С. 108-114.

153. Циклоферон в клинической практике: Метод. Рекомендации для врачей /Под. Ред. В.А. Исакова.-СПб.,2002.-48с.

154. Циклоферон в лечении заболеваний инфекционной природы. Методические рекомендации / А.А. Руденко, В.В. Вовк, А.А. Боброва с соавт.-Киев,2000.-62с.

155. Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения: аннотированный сборник / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко с соавт.- СПб., 1999.-80с.

156. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов. Пособие. / В.М. Митрейкин, Н.М.Калинина, С.П. Фабричников и др.-Спб: Изд. СПбГМУ, 2000.-64с.

157. Чагорова, Т.В. Синдром эндогенной интоксикации при злокачественных лимфомах / Т.В. Чагорова, Р.П. Савченко, И.Л. Хайдурова // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002. №10. - С. 23.

158. Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А.Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление.- 2002.-Т.1(2).-С.17.

159. Черешнев, В.А. Системное воспаление как типовой патологический феномен- миф или реальность?/ В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев, JI.H. Юрченко // Вестник РАН.-2004.- №3.- С. 18-23.

160. Шевченко, О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко// Лаборатория.- 1996.-№ 1.- С.3-6.

161. Шостакович-Корецкая Л.Р. Циклоферон в педиатрической практике. Метод. Реком.- Днепропетровск, 2000.-44с.

162. Щепкин И. А., Гердынцева Н. В., Васильев Н. В.// Иммунология. 1994. - №1. - С. 4-7.

163. Яблучанский, Н.И. Цитокиновый оркестр: дирижируют интерлейкины / Н.И. Яблучанский // Medicus Amicus.-№2.-2005.

164. Ярилин, А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. -№1. - С. 17-24.

165. Abraham E., Wunderink R., Silverman H. et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor in patients with sepsissyndrome. JAMA 1995;273:934-941.

166. Abracham E. Physiologic stress and cellular ischemia: Relationship to immunosuppression and to infection. Crit.Care Med. 1991; 19: 613-618.

167. Adema GJ, Baas PD: A Novel Calcitonin-encoding mRNA is Produced by Alternative Procesing of Calcitonin/Calcitonin Gene-related Peptide-I. The

168. Journal of Biological Chemistry 267: 7943-7948, 1992.

169. Antigenic, electrophoretic and binding alterations of human C-reactive protein modified selectively in the absence of calcium/ LA Potempa, BA. Maldonado, P. Laurent et al.// Mol. Immunol.- 1983.-Vol. 20.-P. 1165-1175.

170. Arany I., Stephen К ., Tyring S//Sexually Transmitted Diseases.-1996.- Vol. 23.-N6-P. 475-480.

171. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, and Bohuon С (1993) High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 341:515-518.

172. Badovinac V.P., Harty J.T.// J. Immunol.-2000.-Vol.l64.-№l2.-P.6444-6452.

173. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibition on immune and inflammatory responses. J. Vira Hepatitis. 1997. -N4, suppl. 2. - P. 6-15.

174. Baumann H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // , Immunologic Today.-1994.-Vol.2.-P.74-80.

175. Beal A.L., Cerra F.B. Multiple organ failure syndrome in the 1990s: Systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA 1999; 279: 226-280.

176. Becker K, Muller B, Nylen E, Cohen R, Silva O, Snider R. Calcitonin gene family of peptides. In: Becker K, ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: J.B Lippincott; 2001. p. 520-34.

177. Becker K.I., Monaghan K.G., Silva O.L., Immuno-cytochemical localisation of calcitonin in Kulschitzky cells of human lung. Arch Path. Lab. Med. 1999;• 134: 49-55.

178. Bendtzen K.//Immunology.-1994.-Vol.43-P.l 11.

179. Bennett R. M.Lactoferrin content of peripheral blood cells / R. M. Bennett, T. Br. Kokocinski // J. Haematol.-1978.-Vol. 39.-P.509-521.

180. Beutler, B. Cahectin: More than a tumor necrosis factor / B. Beutler, A. Gerami //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.316. - P. 379 - 386.

181. Bohuon С. A Brief history of procalcitonin. Intensive Care Medicine (2000) 26: S146-S147. •

182. Bone R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the SIRS and the MODS. Ann. Intern. Med. 1996; 125 (8) 680-687.

183. Bone R.C. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS. JAMA 1992; 268: 3452-3455.,

184. Bone R.S. Sepsis, sepsis syndrome and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / R.S. Bone // JAMA, 1995. — Vol. 273. — № 2. — P. 155' 156.

185. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Critical Care Medicinel996; 24: 163-72.

186. Brunkhorst FM., Wegscheider K., Forycky ZE., Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med (2000); 26: 148-52.

187. Cannon, J.G. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor in septic shock and experimental endotoxin fever / J.G. Cannon, R.G. Tompkins, J.A.

188. Gelfand et al. // J. Infect. Dis. 1990. - Vol.161. - N 1. - P. 79-84.

189. CD30 induction and cytokine profiles in Hepatitis С virus core-specific peripheral blod T lymphocytes / R.P.Woitas, M. Lechmann, G.Jung et al. // J. Immunol.- 1997.-Vol. 159.-№2.-P .1012-1018.

190. Cerebrospinal fluid interleukin 1-beta and tumor necrosis factor concentrations and outcome from neonatal gram-negative enteric bacillary meningitis / GH. McCracken, MM. Mustafa, O. Ramilo et al.// Pediatr. Infect. Dis. J.-1989.-Vol. 8.-P.155-159.

191. Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent С It as homologous proteins displaying cyclic pentameric symmetry (pentraxins)/ AP. Osmand, B. Friedenson, H. Gewurz et al.// Proc Natl Acad Sci USA.-1977.-Vol.74.-P.739-743.

192. Christ-Crain M., MullerB. Procalcitonin on the dusty way to holy grail: a progress report. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005;461-476.

193. Circulating immmune complexes in patients with lung cancer / J.Lowe, A. Segal-Eiras, P.B. lies, R.W. Baldwin // Thorax. 1981. - Vol. 36. - P. 56-59.

194. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / PM. Ridker, N. Rifai, L.- Rose, NR.Cook //N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol.347.-P.1557-1565.

195. Complete nucleotide sequence of human mammary gland lactoferrin / M. W. Rey, S. L. Woloshuk, H. A. DeBoer, F. R. Pieper// Nucl. Acids Res. -1990.-Vol.18.-P. 5288-5295.

196. Conformational Rearrangement in C-Reactive Protein Is Required for Proinflammatory Actions on Human Endothelial Cells/ T. Khreiss, L. Jozsef, LA. Potempa, JG. Filep // Circulation.- 2004.-Vol.109.-P.2016-2022.

197. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / PM. Ridker, CH. Hennekens, JE. Buring,

198. N.Rifai //N. Engl. J. Med.- 2000.-Vol.342.-P.836-843.

199. C-reactive protein, the metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events / PM. Ridker, JE. Buring, NR. Cook, N.Rifai // Circulation.-2003.-Vol. 107.-P.391-397.

200. Crouch S. P. Regulation of cytokine release from mononuclear cells by the iron-binding protein lactoferrin / S. P. Crouch, K.J. Slater, Fletcher //J. Blood.-1992.Vol l.-P. 235-240.

201. Cytokines in acute and chronic inflammation / A. Carol, Ph.D. Feghali, M. Timothy et al. // Frontiers in Bioscience. -1997.-№1. -P. 12-26.

202. D14 is a pattern recognition receptor / J. Pugin, D. Heumann, A. Tomasz et al.// Immunity.- 1994.-Vol.l.-P.509-516.

203. Dandona P., Nix D., Wilson M. F., Aljada A., Love J., Assiscot M., et al Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J. Clin.с Endocrin. Metab. 1994; 79: 1605-8.

204. Deitch E.A., Vincent J.-l., Windsor A. Sepsis and multiple organ dysfunction: a multidisciplinary approach. W.B.Saunders; 2002. 20.

205. Dellinger R.P., Bone R.C. To SIRS with love. Crit Care Med 1998; 26:178179.

206. Differential effects of prophylactic, concurrent and therapeutic lactoferrin treatment on LPS-induced infl amatory responses in mice / M. L Kruzel, Y. Harari, D.Mailman et al.// Clin. Exp. Immunol.-2002.-Vol.130.-P. 25-31.

207. Dinarello C.A Proinflammatory cytokines / C.A. Dinarello // Chest.- 2000.-Vol.118. -P.503-508.

208. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist / C.A. Dinarello //Nutrition. -1995. -Vol.11. -Suppl.5 -P. 492-494.

209. Dinarello C.A. Role of pro- and anti-inflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findings / C.A. Dinarello // Journal of Biological Regulation & Homeostatic Agents. -1997. -Vol.11. -P.91-103.

210. Docke W.D., Reinke P., Syrbe U., et al. Immunoparalysis in sepsis — from phenomenon to treatment strategies. Transplantationmedizin. 1997; 9: 55-65.

211. Expression of human lactotransferrin receptors in phytohemagglutinin-stimulated human peripheral blood lymphocytes /J. Mazurier, D.Legrand,W.L. Hu et al.// Eur. J. Biochem.-1989.-Vol. 179.-P. 481^187.

212. Expression of scavenger receptor class A and CD 14 in lipopolysaccharide-induced lung injury / T.Yamamoto, Y.Ebe, G.Hasegawa et al. // Pathol. Int. -1999. Vol.49.-№l 1. - P.983-992.

213. Fleischhack G, Cipic D, Juettner J, Hasan C, Bode U. Procalcitonin a new sensitive inflammation marker of febrile episodes in neutropenic children with cancer. Intensive Care Med (2000) 26: 202-11.

214. Fry, D.E. Multiple system organ failure / D.E. Fry // Burg. Clin. North. Am. -1988.-Vol. 5.- P. 107- 122.

215. Fry, D.E. Multiple system organ failure / D.E. Fry. St. Louise: Mosby Year Book. - 1992.- P.158-180.

216. Galve-de Rochemonteix В., Wiktorowicz K., Kushner I. et al. J. Leukocyte Biol. - 1993. - Vol. 151. - P. 3758-3766.

217. Gando, S. Cytokines, soluble thrombomodulin and disseminated intravascular coagulation in patients with systemic inflammatory response syndrome / S. Gando, T. Kameue, S. Nanzaki et al. // Thromb. Res. 1995. -Vol. 80.-N6.-P. 519-526.

218. Gauldie J. Cytokines: 4 Cytokines and pulmonary fibrosis/ J. Gauldie, M.

219. Jordand, G. Cox // Thorax . 1993. - Vol.48, N9. - P.931-935.

220. Gendrel D, Raymond J, Assicot M, Moulin F, Iniguez JL, Lebon P, and Bohuon С (1997) Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin. Infect. Dis. 24:1240-1242.

221. Gendrel D., Raymond J., Assicot M. et al. // Presse Med.- 1998. — Vol. 27, №23. —P. 1135 — 1139.,

222. Goldring M.B. Osteoarthritis and Cartilage: The Role of Cytokines / M.B. Goldring // Current Rheumatology Reports.- 2000.-Vol. 2.-P.459—465.

223. Goris, R. Multiple-organ failure: Generalized autodestructive inflammation? / R. Goris, Т. Те Boekhorst, J. Nuytink // Arch.Surg. 1985. - Vol.120. -P.l 109-1115.

224. Gotschlich EC. C-reactive protein: a molecule composed of subunits / EC. Gotschlich, GM. Edelman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1965.-Vol.54.-P. 558-566.

225. Haakenstad A.O., Mannik M. Saturation of the reticuloendothelial system with soluble immune complexes// J. Immunol.-1974.-N. 112.-p. 1939.

226. Harty J.T., Tvinnereim A.R., White D.W. // Annu. Rev. Immunol.-2000.-Vol. 18.-№ 1 .-P.275-308.

227. HB Reith, P Lehmkuhl, W Beier, et al: Procalcitonin ein prognostischer Infektionsparameter bei der Peritonitis. Chir Gastroenterol 1995, 11 (suppl 2): 47-50.

228. HB Reith, U Mittelkotter, ES Debus, et al: Procalcitonin (PCT) immunoreactivity in critical ill patients on a surgical ICU. In: Monduzzi .(editor). The Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. Bologna 1997,1:673-677.

229. Hirano Т., Aklra S., Taga T. Biological and clinical aspects of interleukin-6 // Immunology Today 1990; 11: 443-9.

230. Human lactoferrin induces phenotypic and functional changes in murine . splenic В cells / M.Zimecki, J.Mazurier, G.Spik, J. A.Kapp // Immunology.1995.-Vol.86.-P.122-127.

231. Immunostimulatory activity of lactotransferrin and maturation of CD4- CD8-murine thymocytes / M.Zimeck, J. Mazurier, M. Machnicki et al.// Immunol. Lett.-1991.-Vol. 30.-P.119-123.

232. Johnsosn N.McI. Circulating immune complexes in tuberculosis / N.McI. Johnsosn //Thorax. 1981. - Vol.36. - P. 610.

233. Kitamura S. Role of the chemical mediators and cytokines in the lung/ S. Kitamura, N. Suzuki, Y. Shibuya // Nippon Naika Gakkai Zasshi. 1992.1. Vol.81.- N6. P.873-878.

234. Koj A. Metabolic studies of acute-phase proteins. Pathophysiology of plasma protein metabolism / A. Koj //1984, P.221-248.

235. Kolb E. Recent knowledge of the structure and function of lactoferrin and ferritin / E. Kolb // Z. Gemante Inn. Med.-1989. Vol.44.-№12.-P.345-350.

236. Kox W. J., Bone R.C., Kraush D. Interferon- gamma in the treatment of the compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) — a new approach: proof of principle. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 389-393.

237. Lactoferrin and surfactant protein A exhibit distinct binding specifi city to F protein and differently modulate respiratory syncytial virus infection/ H. Sano, K.Nagai, H.Tsutsumi, Y.Kuroki // Eur. J. Immunol.-2003.-Vol. 33.-P. 28942902.

238. Lactoferrin down-regulates the LPSinduced cytokine production in monocytic cells via NF-kappaB / L.Haversen, B. G.Ohlsson, M.Hahn-Zoric et 2Х.И Cell.- Immunol.-2002.-Vol. 220.-P. 83-95.

239. Lactoferrin inhibits the binding of lipopolysaccharides to L-selectin and subsequent production of reactive oxygen species by neutrophils /S. Baveye, E.Elass, J.Mazurier, D.Legrand // FEBS Lett.-2000.-Vol. 469.P. 5-8.

240. Lactoferrin or a fragment thereof inhibits the endotoxin-induced interleukin-6 response in human monocytic cells/ I. Mattsby-Baltzer, A. Roseanu, C. Motas et al.// Pediatr. Res.-1996.-Vol. 40.-P. 257-262.

241. Lactoferrin-lipopolysaccharide interactions. Effect on lactoferrin binding to monocyte/macrophage-differentiated HL-60 cells / K.Miyazawa, C.Mantel, L.Lu et al.//J. Immunol-1991.-Vol. 146.-P. 723-729.

242. Laurell C-B. Acute phase proteins a group of protective proteins. In: price CP, Alberti KGMM, eds. Recent Advances in Clinical Biochemistry, 3. New York: Churchill Livingstone, 1985: 103-244.

243. Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J, Lasmoles F, Guilana JM, Mihaud G, Mukhtar MS: The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 167: 93-97, 1984.

244. Leen C.L.S. Adjunctive Therapy For Bacterial Meningitis/ C.L.S. Leen// . Proc. R. Coll. Physicians. Edinb.- 2000.-Vol. 30.-P.305-310.

245. Levine S.J. Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation / S.J. Levine // J. Investig.Med. 1995. - Vol.43.- №3. - P.241-249.

246. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit Care Med. — 2003. — № 3.1 -P. 1250-1256.

247. Localization of the phosphocholine-binding sites on C-reactive protein by immunoelectron microscopy / KH. Roux, JM. Kilpatrick, JE. Volanakis, JF.

248. Kearny// J. Immunol.- 1983.-Vol. 131.-P. 2411-2415.

249. M Oberhoffer, D Bogel, A Meier-Hellmann, et al: Procalcitonin is higher in non-survivors during the clinical course of sepsis, severe sepsis and septic shock.

250. Maffei F.A., Heine R.P., Whalen M.J. et al.// J. Pediatrics. 1999. -Vol. 103.-P. 987-992.

251. Mainous M., Ertel W., Chaudary I. The gut: a cytokine generating organ in systemic inflammation. Shock. 1995; 4: 193-209.

252. Marshall J.R., Aarts M.A. From Celsus to Galen to Bone: the illnesses, syndromes and diseases of acute inflammation. Year of Intensive Care and

253. Emergency Medicine 2001;3-12.

254. Martinez K., Perez J.L., Agudo O., et al. Molecular mediators and Multiple Organ Dysfunction syndrome in the Septic Patient. Intensive Care Med. -1997. V. 23, Suppl. 1. - P. 74-79.

255. McTiernan C.F. The role of tumor necrosis factor alpha in the pathophysiology of congestive heart failure/ C.F. McTiernan, A.M. Feldman // Curr. Cardiol. Rep. 2000. - Vol. 2.- № 3. - P. 189-197.

256. Mechanism for Dexamethasone Inhibition of Neutrophil Migration upon " Exposure to Lipopolysaccharide in Vitro: Role of Neutrophil Interleukin-8

257. Release / Z.Zentay, M. Sharaf, M. Qadir et al.// Pediatric Research.-1999.-Vol. 46.-№4.-P.46-49.

258. Meisner M. Procalcitonin (PCT): A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinicalaspects. — Georg Thieme Verlag. — Stuttgart; New York, 2000. — 196 p.

259. Meisner, Michael. PCT, Procalcitonin a new, innovative infection parameter/Berlin : Brahms Diagnostica, 1996 : 3-41.

260. Mincheva-Nilsson L. Activated human gamma delta T lymphocytes express functional lactoferrin receptors / L. Mincheva-Nilsson, S. Hammarstrom, M. L.Hammarstrom // Scand. J. Immunol. -1997.-Vol.46.-P. 609-618.

261. Mollaret meningitis associated with high level of cytokines in cerebrospinal fluid / H. Katayama, K.Kohara, M. Igase et al. // Nippon Ronen Iggakkai zasshi.-1997.-Vol.34.-P.65-69.

262. Monnerei G., Laroche В., Bienvenue J. Procalcitonin is not producing by circulating blood cells. Infection 1999; 27: 1-5.

263. Monton C. et al. cytokine expression in severe pneumonia: A bronchoalveolar lavage study. Crit. Care Med. 1999; 27:1745-1753.

264. Muller B, White JC, Nylen E, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-1 gene in multiple tissues in response1 to sepsis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 396-404.,

265. Oberhoffer M., Vogelsang H., Jager E., Reinhart K. Katacalcin and calcitonin immunoreactivity in different types of leukocytes indicate intracellular procalcitonin content. J. Crit. Care 1999; 14: 29-33.

266. Pate VB. C-reactive protein: A 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease Cleveland / VB. Pate , MA. Robbins, EJ. Topol//

267. Clinic Journal of Medicine.- 2001.-Vol. 88.-№ 6.-P. 521-534.

268. Pepys M. CRP or not CRP? That Is the Question Arterioscler / M. Pepys// Thromb. Vase. Biol.- 2005.- Vol.25.-№6.-P. 1091 1094.

269. Pepys M. C-reactive protein and atherothrombosis / M. Pepys, G. M. . Hirschfield// Ital. Heart. J.- 2001.-Vol. 2.-№3.-P. 196-199.

270. Pepys M. C-reactive protein: a critical update / M. Pepys, GM. Hirschfield //J. Clin. Invest.- 2003.-Vol. 111.-P.1805-1812.

271. Petrak R. A., Balk R.A., Bone R.C. Prostaglandins, cyclo-oxygenase ingibitors, and thromboxane synthesis ingibitors in the pathogenesis of multiple organ failure. Crit. Care Clin. 1989; 35: 303-314.

272. Procaccia S., Lanzanova, Caputo D. et al. // Acta neurol. scand.- 1988.-Vol.77.-P.378-381.

273. Ralf C., Williams Ir. Immune Complexes in Clinical and Experimental Medicine.-Cambrige, Massachusets, London, 1980.-565p.

274. Rifai N, Proposed cardiovascular risk assessment algorithm using high-sensitivity C-reactive protein and lipid screening / N. Rifai, PM. Ridker.// Clin. Chem.- 2001.-Vol.47.-P.28-30.

275. Rodrigez M., Santolaria F., Jarque A. et al. Prognostic value of cytokines in SIRS general medical patients. Cytokine 2001; 15: 232-236.

276. Romagnanis S. Human Thl and Th2 subsents: Eppur si muovel / S. Romagnanis //Europ. Cytokine Netw.— 1994.— Vol.5.-№ 1.—P. 7—12.

277. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease/ R. Ross // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340.- № 2. - P. 115-126.

278. Russwurms S., Wiederhold W., Oberhoffer M., Stonans I., Peiker G., Reinhart K. Procalcitonin as monocyte marker for early diagnosis in septic abortus in German. Z. Geburtsh Neonatol. 1999; 14: 29-33.

279. Salvo, I. The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and ' evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock /1. Salvo, W. de Cian,

280. Schroder J, Staubach KH, Zabel P, Stuber F, Kremer B. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock. Langenbecks Arch Surg 1999;384:33-8. Al-Nawas B, Krammer I, Shah PM. Procalcitonin in diagnosis of severe infections. 1996;1:331-3.

281. Semiqua ntitative analysis of intrahepatic cytokine mRNAs in chronic hepatitis С / F.L.Dumolin , A. Bach, L. Leifeld et al.// J. infect. Dis. -1997.-Vol. 175 .-№3 .-P.681 -685.

282. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal ' Infection / W.E. Benitz, M.Y. Han, A. Madan, P.Ramachandra// Pediatrics.-1998.-Vol. 102.-№4.-P.41.

283. Serum and Cerebrospinal Fluid Interleukin-6 and Interleukin-8 Levels in Children with Tuberculous, Bacterial and Aseptic Meningitis. / Emre Alhan, MD. Dincer Yildizdas, MD. Hayri Levent Yilmaz et al. //Ann Med Sci.-2001 .-Vol. 10.-P. 123-127.

284. Serum interleukin 4 and interleukin 10 levels in patiens with chronic hepatitis С virus infection / M.Reiser, C.G. Marousis, D.R. Nelson et al.// J. Hepatol.-1997.-Vol.26.- №3.-P.471-478.

285. Shanley T.P. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury/ T.P. Shanley, R.L.Warnes, P.A. Ward // Mol. Med. Today. 1995. - Vol.l.-№l. - P.40-45.

286. Sigurdsson G. H. , Christenson J. T. , Bader el Rakshy M. et al. Intestinal . platelet trapping after traumatic and septic shock: an early sign of sepsis and multiorgan failure in critically ill patients? J. A. M. A. 1992; 20: 458-467.

287. Simms, H.H. Polymorphonuclear leukocyte dysregulation during the systemic inflammatory response syndrome / H.H. Simms, R. D'Amico R. // Blood. -1994. Vol. 83. -N. 5. -P.1398-1407.

288. Sistino J.J., Acsell J.R. Sistemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) Following Emergency Cardiopulmonary Bypass: A case Report add Literature Review // The Journal of Extra-corporeal Technology. 1999.- Vol.31.- №1.-P.37-43.

289. Smail N., Messiah A., Edouard A. Role of systemic inflammatory response syndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe trauma. Intensive Care Medicine. 1995. - V. 21, N.10-P. 813-817.

290. Somech R., Zakuth V., Assia A., Jurgenson U. Procalcitonin Correlates with C-Reactive Protein as an Acute-Phase Reactant in Pediatric Patients. IMAJ. Vol 3 June 2001.

291. Sommer I. Immune complex mediated rheumatic disease/I. Sommer, D.J. Wallace, P.T. Fan // Ann. Clin. Research. 1980. - Vol.12. - P.77-86.

292. Spector W.G. The production of granulomata by antigen-antibody complexes /W. G. Spector, N. Hessom // J. Path. 1969. - Vol. 98. - P.31-39.

293. Sportn M., Roberts A. Nature. - 1988. - Vol. 322. - № 3. - P.217-219.

294. Stimulation of human neutrophils, monocytes, and platelets by modified C-reactive protein (CRP) expressing a neoantigenic specificity / LA Potempa, JM. Zeller, BA. Fiedel et al. // Inflammation.- 1988.-Vol.12.-P. 391-405.

295. Stimulatory effects of the C-reactive protein subunits on monocyte function, including the release of IL-1 / LA Potempa, H. Gewurz, JE. Harris , DP Braun // Protein Biol. Fluids.-1986.-Vol.34.-P.287-290.

296. Structure of human lactoferrin at 3.2- resolution / B.F. Anderson, H.M. Baker, E.J. Dodson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1987.-Vol. 84.-P. 17691773.

297. Swingler G., Delport S., Hussey G., An adult of use of antibiotics in presumed viral meningitis in children //Pediatr. Infect. Dis.J. -1994.-Vol.13, N12.-p.l 107-1110.

298. Szalai AJ. The biological functions of C-reactive protein / AJ. Szalai// Vase Pharmacol.- 2002.-Vol.39.-P. 105-107.

299. Tapper, H. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases / H. Tapper, H. Herwald // Blood.-2000. Vol.96. - N 7.-P. 23292337.

300. Tauber M.G. Cytokines and chemokines in meningeal inflammation: biology and clinical implication / M.G. Tauber, B. Moser // Clin. Infect. Dis.- 1999.-Jan.-PT.- P. 1-11; quizl2.

301. The Cytokine Handbook. / Ed. A.W. Thomson, M.T. Lotze.- London, San . Diego: -Academic Press, 2003.

302. Tillet WS. Serological reaction in pneumonia with a non-protein somatic fraction of Pneumococcus / WS. Tillet, T. Francis// J. Exp. Med.-1930.-Vol. 52.-P. 561-571.

303. Tomasz A. The nature of cell wall-derived inflammatory components of pneumococci / A. Tomasz , K. Saukkonen // Pediatr. Infect. Dis. J.- 1989.-V0I.8.-P.902-903.

304. Tracey, K.G. Cachetin/TNF-alpha in septic shock and septic adult respiratory distress syndrome / K.G. Tracey, S.F. Lowry, A. Cerami // Am. Rev. Respir.

305. Dis.-1988. -N 138 (6). P.1377-1379.

306. Transactivation of C-reactive protein by IL-6 requires synergistic interactions of CCAAT/enhancer binding protein в (С/ ЕВРв) and Rel р50/ A. Agrawal, H. Cha-Molstad, D. Samols, I. Kushner // J. Immunol 2001.-Vol.166.-P.2378-2384.

307. Tumor necrosis factor-alpha increases lactoferrin transcytosis through the blood-brain barrier // C. Fillebeen, B. Dehouck, M. Benaissa et al. // J. Neurochem.-1999.-Vol. 73.-P. 2491-2500.

308. Tunkel A.R. Bacterial meningitis. Philadelphia: Lippincott, 2001.

309. Tunkel A.R., Hartman B.J., Kaplan B.J. et al. Практические рекомендации по лечению бактериальных менингитов. /Clin. Infect. Dis. 2004; 39:1267-1284.

310. Ward P. P. Lactoferrin: role in iron homeostasis and host defense against microbial infection/ P.P. Ward. O.M. Conneely// Biometals.-2004.-Vol. 17.-P. 203-208.

311. Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker Ann. Clin. Biochem. 2001; 38: 483-493.

312. Williams R. S. Immune Complexes in Clinical and Experimental Medicine/ R.S. Wiliams.- Boston, 1980.

313. Woods, A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.I. Brull, S. E. Humphries, N.E. Montgomery // Eur Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1574-1583.

314. Wu. R., Coleman N., Stanley M. // Clin. Med. J. 1996. - Vol. 109.-№11.-P. 854—858.