Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование иммунокоррегирующей терапии при гнойных менингитах у детей

На правах рукописи

005004493

Карнаева Наргиз Сабировна

«Клинико-патогенетическое обоснование иммунокоррегирующей терапии при гнойных менингитах у детей»

14.01.08 - педиатрия

- 1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2011

005004493

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская Государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития РФ».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Идармачев Али Магомедович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шамшева Ольга Васильевна доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович

Ведущая организация: ФГОУ ДПО Институт повышения квалификации ФМБА (Федерального медико-биологического агентства)

Защита диссертации состоится «_»_2011 года в 14 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Наталья Павловна Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Инфекции центральной нервной системы (ЦНС) занимают первое место в структуре заболеваемости и смертности детей первого года жизни, как в Республике Дагестан, так и в Российской Федерации в целом. Бактериальные гнойные менингиты (БГМ), несомненно, являются наиболее тяжелой нейроинфекцией, представляя собой не только важную медицинскую, но и социально-экономическую проблему [Сорокина М.Н. с соавт. 2003.,Куприна Н:П. 2006., Шарапова В.А.2009., Королева И.С., 2009]. БГМ характеризуются тяжёлым течением, большим процентом осложнений и остаточных явлений, приводящих в значительном проценте случаев к инвалидизации, а в наиболее тяжелых случаях - к летальному исходу

Течение и исход заболевания у детей раннего возраста во многом зависит от иммунного статуса и сопутствующих фоновых заболеваний. Проведенными ранее исследованиями продемонстрировано, что при инфекционных заболеваниях ЦНС отмечается изменение как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. По данным ряда авторов [Shoichi О, 1999., Coutinho L.G, 2004., Н.П. Куприна с соавт. 2005., Молочный В.П. 2007. и др.], при менингитах различной этиологии имеет место значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит комплемента, Ти B-лимфоцитов, активно изучается роль цитокинов в патогенезе менингитов вирусной и бактериальной этиологии, что указывает на ведущую роль в патогенезе нарушений иммунного гомеостаза с депрессией местного и системного иммунитета (Ершов Ф.И 1996, Edwards M.R., Slater L., Johnston S.L. 2007, Narita R., Yoneyama M., Fujita T. 2007). Однако эти исследования в основном посвящены менингитам вирусной этиологии, в то время как роль клеточного иммунитета в иммунопатогенезе БГМ у детей изучена недостаточно, также как и методы иммунотерапии. Используемые в настоящее время методы иммунокоррекции при данной патологии ограничиваются рекомендациями по применению индукторов интерферона и внутривенных иммуноглобулинов [Ершов Ф.И. 1996., Mousa 2002.,Yuka Kanno 2005., Скрипченко Н.П. 2009]. Причем, до настоящего времени не определена тактика иммунотерапии при гнойных менингитах различной этиологии, что определяет необходимость дальнейшего изучения иммунопатогенеза БГМ и разработки на этой основе новых более рациональных подходов к его лечению с использованием иммунокоррегирующих препаратов.

Цель исследования: Оптимизировать тактику иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов у детей с учетом изменения показателей Т- и B-клеточного звеньев иммунитета в остром периоде заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру и современные особенности течения бактериальных гнойных менингитов у детей.

2. Изучить частоту встречаемости и продолжительность клинических симптомов бактериальных гнойных менингитов различной этиологии.

3. Выявить клинические особенности течения БГМ у детей в зависимости от возраста.

4. Оценить состояние Т- и В-клеточного звеньев иммунитета у детей с бактериальными гнойными менингитами.

5. Оценить клииико-иммунологическую эффективность виферонотерапии у детей с бактериальными гнойными менингитами.

Научная новизна:

1. Впервые изучена этиологическая структура бактериальных гнойных менингитов у детей Республики Дагестан, продемонстрировано увеличение доли стафилококкового менингита (18,6%), а также менингитов неуточненной этиологии (61,4%). Также показано наличие в структуре бактериальных гнойных меЕШнгитов у детей высокого процента участия менингококка-до 20%.

2. Изучены современные клинико-иммунологические особенности течения гнойных менингитов различной этиологии у детей в зависимости от возраста. Установлено, что особенностью современного менингококкового менингита (ММ) у детей является подострое начало в 77,8% случаев, запаздывание появления менингеальных симптомов в среднем на 3-4 дня. Течение стафилококкового менингита у детей остается тяжелым, с высоким процентом инвалидизации (53,8%).

3. Впервые установлено, что у детей с гнойными менингитами, не зависимо от этиологии, на фоне лейкоцитоза, лимфопении отмечается снижение содержания общих Т-клеток в 76%, Т-хелперов - в 56%, Т-супрессоров - в 84% случаев и В-клеток- в 68% случаев.

4. С учетом полученных данных разработаны терапевтические подходы к Е1азначению иммунокоррегирующей терапии.

Практическая значимость:

Выявленные клинико-лабораторные особенности течения БГМ разной этиологии у детей позволяют обосновать дифференцированный подход к диагностике менингитов в ранние сроки заболевания и оптимизировать тактику профилактики и лечения. Полученные данные о клинической и иммунологической эффективности «Виферона» в терапии менингитов различной этиологии способствуют улучшению результатов лечения, снижению процента осложнений и инвалидизации пациентов на 70%.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с бактериальными гнойными менингитами используется в клинической практике педиатрами Республиканской центральной инфекционной больницы г.Махачкалы. Материалы диссертационного исследования были

внедрены в учебный процесс и использованы при чтении лекций и проведении практических занятий па кафедре пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций педиатрического факультета ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия».

Апробация диссертации Основные результаты работы были доложены:

• на VII конгрессе детских инфекционистов России, Москва, 2008 г.;

• на научно-практической конференции детских врачей Дагестана, посвященной 40-летию педиатрического факультета ДГМА, Махачкала, 2009г.;

• на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедр пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, госпитальной и факультетской педиатрии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Дагестанская госмедакадемия МЗ CP РФ» от 31.05.2011г.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 работы в издании, рекомендуемом ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных наблюдений и результатов их обсуждения, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 243 ссылки (в том числе на 154 отечественных и 89 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 9 рисунками, 3 выписками из историй болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде бактериального гнойного менингита у детей, независимо от возраста и тяжести течения заболевания отмечается уменьшение циркулирующего пула Т-лимфоцитов (СДЗ, СД4, СД8) в сыворотке крови наряду с нормальным уровнем В-лимфоцитов (CD20), что связано с нарушением кооперации иммунорегуляторных клеток и подавлением процессов пролиферации и дифференцировки Т-клеток.

2. Использование «Виферона» в комплексной терапии детей с бактериальным гнойным менингитом значительно повышает терапевтическую эффективность лечебных мероприятий, облегчая течение острого периода болезни, за счет уменьшения длительности интоксикационного, судорожного и менингеального синдромов, и сокращает сроки нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических).

3. Применение «Виферона» при бактериальном гнойном менингите у детей наряду с клинической эффективностью оказывает выраженное иммунокоррегиругощее влияние, что проявляется достоверным снижением уровня лейкоцитов за счет нейтрофилов и активацией всех звеньев

иммунитета с увеличением Т-хелперов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов, в среднем в 1,5 раза.

4. Применение «Виферона» в комплексной терапии детей с бактериальным гнойным менингитом является экономически целесообразным, сокращая сроки антибиотикотерапии в среднем на 3 дня и длительность пребывания в стационаре - на 4 дня.

Материалы и методы исследования

Работа выполнялась за период с сентября 2007г. по май 2010г. на базе кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ CP РФ» (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор A.M. Идармачев). Клиническая часть работы проводилась в приемно-диагностическом отделении Республиканского Центра инфекционных болезней (РЦИБ) г.Махачкалы (главный врач М.М. Магомедов).

Для выполнения поставленных целей и задач было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование 70 детей с бактериальным гнойным менингитом (БГМ).

Возраст больных варьировал от 1 мес. до 14 лет, средний возраст составил 2,4±1,2 года. Из 70 исследуемых детей 37 (53%) составили мальчики и 32 (47%) - девочки.

Как видно на рисунке 1, в возрастной структуре заболеваемости подавляющее большинство составляли дети от 1 месяца до года - 68,5% (48 детей), в возрасте от 1 года до 5 лет наблюдалось 17,2% (12 детей) и от 5 до 14 лет - 14,3% (10 детей).

V

Количество больных

504540353025>' 20151050-

Рис. 1. Распределение детей по возрасту.

Диагноз БГМ был подтвержден у всех детей, включенных в исследование на основании данных комплексного обследования,

включающего клинико-неврологические, лабораторные, электрофункциональные и лучевые методы исследования.

Лечение детей с ГМ включало комплексную этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотропная терапия ГМ проводилась с применением антибиотиков пенициллинового ряда и группы цефалоспоринов, карбапенемов.

Все исследуемые пациенты были распределены на 2 группы.

Основная группа, включающая 50 детей с гнойным менингитом, в составе комплексной терапии получала препарат «Виферон» в ректальных суппозиториях в дозировке: 150 тыс. ME 2 раза в день - детям до 6 мес., 300 тыс. ME 2 раза в день - детям с 6 мес. до 1 года, 500 тыс. ME 2 раза в день с 1 года 1 мес. до 14 лет. Препарат вводился в течение 10 дней.

Контрольная группа включала 20 детей с гнойным менингитом, получавших стандартную антибактериальную и симптоматическую терапию.

В таблице 1 представлены основные клинические симптомы БГМ у исследуемых детей.

Как видно из таблицы, дети обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения заболевания.

В большинстве случаев, как в основной, так и в контрольной группах, начало БГМ было острым: в 84% и 85% случаев соответственно; сопровождалось снижением аппетита, повторной рвотой - в 58% случаев в основной и в 60% случаев в группе сравнения. Повышение температуры тела до фебрильных цифр отмечалось у 46% детей в основной и 45% - в контрольной группе. Менингеальные симптомы чаще выявлялись у детей контрольной группы - в 75% случаев против 66% случаев в основной группе, однако эти различия были статистически не достоверны. В большинстве наблюдений, как в основной, так и в контрольной группах, отмечено тяжелое течение БГМ - в 70% и 75% случаев соответственно.

Таблица 1.

Клинические особенности БГМ у исследуемых детей_

Характеристика Основная группа (п = 50) Контрольная группа (п = 20)

Возраст 2,8±1,6 2,0±1,8

Мальчики 27 (54%) 12 (60%)

Девочки 23 (46%) 8 (40%)

Клиника ГМ

Острое начало 42 (84%) 17 (85%)

Подострое начало 8 (16%) 3 (15%)

рвота 29 (58,0%) 12 (60%)

Снижение аппетита 50(100%) 20(100%)

Т 37,0-39,0 "С 27 (54,0%) 11 (55%)

Т выше 39,0 иС 23 (46,0%) 9 (45%)

Менингеальные симптомы 33 (66,0%) 15 (75%)

Степень тяжести ГМ

Средней степени 15(30%) 5 (25%)

Тяжелый 28 (56%) 12 (60%)

Очень тяжелый 7(14%) 3 (15%)

Начальный 19 (38%) 8(40)

выраженный 31 (62%) 12(60%)

Всем больным проводилось общеклиническое обследование - сбор жалоб, анамнеза жизни, заболевания, эпидемиологического анамнеза и оценка объективного состояния больных с применением специальных методов исследования функционального состояния нервной системы и привлечения специалистов: окулиста, отоларинголога, невропатолога, педиатра, инфекциониста.

Дополнительные методы исследования включали: рентгенографию легких, черепа, ЭКГ, ЭЭГ, Эхо-ЭГ, по показаниям: КТ и УЗИ головного мозга.

Лабораторное обследование включало: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), осуществляемые унифицированными методами.

Бактериологические методы исследования включали: бактериоскопию и выделение чистой культуры возбудителя из крови, ЦСЖ, слизи из носоглотки путем посева исследуемого материала на питательные среды и определения чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам. Чувствительность к антибиотикам определяли методом диффузии в агаре с использование бумажных дисков с антибиотиками. Забор материала для проведения бактериологической диагностики гнойных менингитов проводился в полном объеме с соблюдением: сроков забора, доставки патологического материала и условий транспортировки.

Состояние иммунологического статуса изучалось у 50 детей с гнойными менингитами 2-жды: в остром периоде заболевания и в периоде ранней реконвалесценции (перед выпиской из стационара).

Иммунологические методы и методы анализа иммунограмм. Иммунологические исследования осуществлялись с помощью тестов I - II уровня по Петрову Р.В. и соавт. (1984). Пределы нормальных колебаний иммунологических параметров были уточнены по данным обследования 30 здоровых детей того же возраста.

Количество циркулирующих лимфоцитов и отдельных субпопуляций лимфоцитов определялись методом окрашивания клеток в иммунофлуоресцентном тесте с помощью моноклональных антител к рецепторам Т-клеток (СД3), В-клеток (СД20), Т-хелперов (СД4), Т-супрессоров (СДв).

Исследование ЦСЖ (ликвородиагностика) включала следующие методы: общеклинический (давление ЦСЖ, прозрачность, цвет, клеточный состав, количество белка, сахара), бактериоскопический, бактериологический, биохимический.

Статистическая обработка материала

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании

программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Включали расчет коэффициента диагностической ценности и частотный анализ с определением степени иммунологической несостоятельности.

Для решения поставленной цели определялись статистические показатели для нормально распределённого признака: средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (±SD), ошибка средней арифметической (±т).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием как параметрических (t-критерия Стыодента), так и непараметритических критериев (Вилконсона), при оценке разности между долями вычислялся показатель Z, выводился критерий X2 , наличие связи между признаками проводилось с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г), для параметрических данных или Спирмена (для непараметрических данных). Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,001 (99%-й уровень значимости). Корреляционный анализ взаимосвязи различных признаков был проведен с вычислением коэффициента корреляции Спирмана rS. За достоверную границу разницы были приняты значения rS при уровне значимости <0,05.

Результаты собственных исследований

Изучение этиологической структуры БГМ у 70 детей, госпитализированных в РЦИБ г. Махачкала, выявило, что в 20% случаев (14) возбудителем явился менингококк, в 18,6% (13) - стафилококк. Доля детей с БГМ неучтенной этиологии составила 61,4% (43) (рис.2).

Рис. 2. Этиология БГМ в исследуемых группах детей.

Следующим этапом нашего исследования стала оценка особенностей течения гнойных менингитов в зависимости от их этиологии.

При анализе течения различных этиологических форм БГМ было установлено, что достоверные различия между ними по срокам проявления и

18,6%

61,4%

□ N.meningitidis

В Staphylococcus aureus

□ неустановленная этиология

длительности основных клинических симптомов, как правило, отсутствовали, особенно в остром периоде заболевания.

В проведенном исследовании было показано, что менингококковый менингит характеризовался острым началом, подъемом температуры до фебрильных цифр, в среднем в течение недели и появлением интоксикационного и менингеального синдромов у всех детей. Однако развитие менингеальных знаков у большинства детей (77,8%) с изолированным ММ запаздывало в среднем на 3-4 дня. В ликворе у всех детей выявлялся высокий нейтрофильный лейкоцитоз, повышение белка и глюкозы; в общем анализе крови - лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево и высокая СОЭ. Обращает на себя внимание появление «атипичных» форм МИ, когда начало заболевания характеризовалось субфебрилитетом, наличием катарального синдрома (28,6%), отсутствием геморрагической сыпи (35,7%). При бактериологическом исследовании носоглоточной слизи только у 5 (35,7%) детей с ММ определялся рост N. meningitidis.

Из бактериальных гнойных менингитов различной этиологии наиболее тяжело протекал стафилококковый, при котором достоверно чаще, по сравнению с ММ и ГМНЭ, отмечались тяжелые формы течения заболевания с нарушением сознания (в 84,6% случаев), осложнениями (в 53,8%), а также достоверно более продолжительной лихорадкой (8,5±1,2) и менингеальным синдромом (6,8±1,2).

Частота встречаемости судорожного синдрома, выраженность и длительность интоксикационного и менингеального синдромов также была достоверно выше у детей со стафилококковым менингитом.

Среди осложнений БГМ наблюдались нейросенсорная тугоухость (23,1%), краниальные (абсцесс мозга) - в 15,4% случаев и внекраниальные (острый средний отит) - в 7,7% случаев очаги инфекции, и отек головного мозга (7,7% пациентов). Наиболее тяжелые осложнения (отек головного мозга и нейросенсорная тугоухость) также достоверно чаще регистрировались у детей со стафилококковым менингитом.

Для менингита стафилококковой этиологии были характерны самые длительные сроки санации ликвора (18±1,2 дня); достоверные различия при сравнении данного показателя выявлены с ГМНЭ и ММ (8,8±1,2 и 10,5±0,4 дней соответственно).

По сравнению с ММ и СМ, ГМНЭ, характеризовался наиболее благоприятным течением с лихорадкой, не превышающей 39,0°С; в первые дни был выражен общеинфекционный синдром (рвота, симптомы интоксикации, головная боль) с присоединением только на 3-4 сутки менингеального симптомокомплекса. Показатели ЦСЖ и OAK - умеренные, а остаточные явления развивались в 6,9% случаев.

В целом, при изучении показателей ЦСЖ, независимо от этиологии БГМ, выявлялся высокий нейтрофильный плеоцитоз, наиболее выраженный при менингококковой инфекции (при остром ее начале - до 4437±189,9 клеток/мл, р<0,001) и протеинрахия, наиболее высокая при стафилококковом менингите (4,4±0,85 г/л, р<0,05), наименьшие воспалительные изменения

ликвора были характерны для менингита неуточненной этиологии, плеоцитоз при котором остром начале которого составил 1541±217 клеток/мл, протеинрахия - 1,8±0,4 г/л.

При изучении показателей общего анализа крови установлено, что лейкоцитоз был достоверно выше при стафилококковом менингите и составил 25,6±1,32х109/л против 18,1±6,8х109/л при ГМНЭ и 19,2± 1,5x10% при менингококковом менингите (р<0,001). По остальным показателям общего анализа крови достоверных отличий получено не было.

Полное выздоровление отмечалось в 93,1%, 80%, и 46,2% соответственно при ГМНЭ, ММ и СМ. Среди осложнений чаще всего выявлялась нейросенсорная тугоухость - 2,3%, 21,3% и 23,1% соответственно.

Таблица 2.

Сроки появления и длительность клинических симптомов у исследуемых детей с БГМ различной этиологии.

Симптомы Теченйс^^ темпер-ра 39-40°С рвота гол. боль менинг. симпт. наруш. сознания симпт. И11ТОКС.

1-Острое (п=9)

Сроки 1,3±0,05 1,4±0,2 1,6±0,2 1,7±0,8 1,б±0,3 1,7±0,3

п с Длительность 7,2±0,5 1,6±0,3 2,9±0,5 5,3±0,2 1,9±0,7 3,9±0,3

Я 2.Подострое (п=5)

Сроки 2,2±0,7* 1,7±0,4 2,1 ±0,8 2,6±0,6* 0 3,2±0,9*

Длительность 5,6±1,1 * 1,3±0,4 3,3±0,2 4,7±0,3 0 4,1 ±0,8

т Сроки 1,2±0,6* 1,5±0,4* 1,3±0,5* 1,1 ±0,3 1,0±0,4 1,1±0,3

II Длительность 8,5±1,2* 4,7±1,5* 6,3±1,3* 6,8±1,2 1,5±0,7 8,5±1,7*

? С 1.0строе(п=35)

Сроки 1,2±0,3 2,4±0,6 1,3±0,2 2,8±0,5 1,2±0,7 1,4±0,3

л Длительность 7,5±1,3 2,2±0,5 2,7±0,4 5,5±0,6 1,3±0,3 3,5±0,8

и 2.Подострое (п=8)

Сроки 2,5±1,2* 2,0±0,8 1,0±0,2 3,2±0,8 0 1,2±0,2

Длительность 5,6±0,5* 1,4±0,3 2,7±1,4 3,5±0,4* 0 3,0±0,6

*- р<0,05

Следующим важным этапом проводимого исследования стала оценка особенностей течения БГМ в различных возрастных группах.

Среди детей до года стафилококковый менингит выявлялся чаще всего - у 11 пациентов (в 22,9% случаев), менингококковая инфекция чаще диагностировалась у детей в возрасте от 1 до 5 лет - у 8 детей (66,7%). В группе детей в возрасте от месяца до года и от 5 до 14 лет в большинстве случаев этиология БГМ не была установлена (68,8% и 80% соответственно).

Таблица 3.

Клиническая картина ГМ у детей в зависимости от возраста (п=70).

Характеристика Дети до 1 года (п = 48) От 1-5 лет (п = 12) От 5-14 лет (п=10)

острое начало 43 (89,6%) 8 (66,7%) 8 (80%)

подострое начало 5 (10,4%) 4 (33,3%) 2 (20%)

с-м угнетения 48 (100%) 12 (100%) 10(100%)

снижение аппетита 48 (100%) 12(100%) 10(100%)

рвота 25 (52,0%) 8 (66,7%) 7 (70,0%)

Т 37,0-39,0°С 22 (45,8%) 5(41,7%) 6 (60%)

Т выше 39,0"С 30 (62,5%) 7 (58,3%) 2 (20%)

Менингеальные симптомы: ригидность затылочных м-ц 28 (58,3%) 12 (100%) 7 (70%)

С-м Кернига 32 (66,7%) 9 (75%) 100%

С-м Лессажа 27 (56,3%) - -

Брюшные рефлексы 15(31,3%) 12(100%) 8 (80,0%)

Большой родничок: напряжение 48 (100%) - -

выбухание 48 (100%) - -

пульсация 45 (93,8%) - -

гиперестезия 20 (41,7%) 5(41,7%) 0%

судороги 41 (85,4%) 0% 0%

Тремор рук и подбородка 48 (100%) 0% 0%

При анализе течения БГМ было отмечено, что независимо от возраста, в большинстве случаев (84,3%) начало заболевания было острым, сопровождающимся синдромом угнетения, снижением аппетита, общей слабостью. Подострое начало отмечено лишь в 15,7% случаев.

Подъем температуры тела до фебрильных цифр наиболее часто наблюдался у детей до года (62,5%) и редко - у детей 5-14 лет (20%).

Из свойственной менингитам триады синдромов (менингеального, инфекционного токсикоза и изменений спинномозговой жидкости) у детей первого года жизни преобладали два последних симптомокомплекса, причем во всех случаях на первое место в клинике выступал синдром инфекционного токсикоза.

Менингеальные симптомы определялись в среднем у каждого второго ребенка первого года жизни, в том числе ригидность затылочных мышц (58,3%), синдром Кернига (66,7%), синдром Лессажа (56,3%). Гиперестезия кожных покровов наблюдалась в 41,7%, напряжение и выбухание большого родничка - в 100%, пульсация - в 93,8% случаев. У детей первого года жизни также преобладала очаговая симптоматика в виде клонико-тонических судорог (85,4%), тремора рук и подбородка (100%).

У детей от 1 года до 5 лет и от 5 до 14 лет чаще определялась ригидность затылочных мышц (100% и 70%), симптом Кернига (75% и 100%), брюшные рефлексы (100% и 80% соответственно).

У детей грудного возраста в клинике БГМ любой этиологии преобладал интоксикационный синдром, менингеальный синдром выявлялся реже и протекал более стерто. У детей данной возрастной группы также достоверно чаще, по сравнению с другими возрастными группами, регистрировались фебрильная температура тела, судорожный синдром и наиболее тяжелое течение заболевания.

У детей старшего возраста заболевание начиналось с приступов головной боли и повторной рвоты, уже в первые сутки заболевания в более чем 60% случаев возникали менингеальные симптомы, а на 2-3-й день, выявлялась очаговая неврологическая симптоматика (нарушение сознания, судороги, параличи) - у 30% пациентов.

Следующей важной задачей исследования явилось изучение Т- и В-клеточного звена иммунитета у детей с БГМ.

Из 50 детей, получавших иммунокоррегирующую терапию, исследовались сыворотки 9 детей со стафилококковым менингитом, 14-ти - с ММ и 27 детей - с ГМНЭ.

Показатели иммунограммы в исследуемых группах больных представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Показатели Т- и В-клеточного звеньев иммунитета в исследуемых группах больных детей.

Показатель Исследуемая группа (п=50) норма

Лейкоциты (хЮ'/л) 22,11 ±3,36 5-12

Палочкоядераые (%) 14,48±3,80 0,5-5

СДЗ (%) 53,71±11,69 55-80

СД4 (%) 35,34±16,63 31-49

СД8 (%) 16,25±9,34 19-37

СД20 (%) 4,25±2,54 5-20

Как видно из данных таблицы, ответ иммунной системы у детей с БГМ характеризовался развитием лимфопении с уменьшением циркулирующего пула лимфоцитов всех субпопуляций: СОЗ+, С04+, С08+ Т-лимфоцитов, и СБ20+ В-лимфоцитов у большинства исследуемых детей, хотя средние значения указанных параметров иммунограммы находились в границах нормы. Увеличение уровня лейкоцитов отмечалось у всех 70 детей (100%), в среднем до 22,11±3,36x10%, которое сформировалось на фоне снижения содержания общих Т-клеток в 76% , Т-хелперов в 56% у и Т-супрессоров в 84% случаев.

Выявленные изменения отражают ослабленные клеточные механизмы защиты и негативное состояние Т-зависимых иммунных реакций. Вместе с падение количества В-лимфоцитов, выявленное в 68% случаев, указывает на наличие выраженного иммунодефицитного состояния, как по клеточному, так и по гуморальному типу, что, в общем, характеризует данное состояние как системный иммунодефицит, развившейся на фоне воспалительной

реакции. Представленные данные подтверждают, что развитие нейроинфекции зависит не только от агрессивных свойств бактериального агента, но и степени угнетения защитных функций организма.

Назначение «Виферона» в комплексной терапии БГМ у детей основной группы привело к достоверному снижению уровня лейкоцитов с 21,76±4,62х109/л до 12,85±2,33х10% (р<0,001) и палочкоядерных нейтрофилов, уровень которых снизился с 15,92±3,51% до 7,6±1,75% (р<0,001). В основной группе произошла активация всех звеньев иммунитета за счет повышения Т-лимфоцитов (Тл), Т-хелперов (Тх) и В-лимфоцитов (Вл).

Динамика иммунологических и гематологических показателей при ГМ в исследуемых группах детей представлена в таблице 5.

Как видно из данных таблице, после традиционного лечения повышения активности иммунной системы отмечено не было, напротив, наблюдалась тенденция к снижению как Т-лимфоцитов (преимущественно Тх) так и В-лимфоцитов, субпопуляция Тс оставалась неизменной. Эти данные демонстрируют иммупосупрессивное влияние базисного лечения заболевания. В случае применения больными «Виферона» выявлялось достоверное увеличение Тх, Тс и Вл, в среднем в 1,5 раза, однако, при этом гиперфункции иммунной системы отмечено не было, поскольку все исследуемые показатели иммунного статуса оставались в пределах нормы.

Таблица 5.

Динамика иммунологических и гематологических показателей при ГМ в исследуемых группах детей.

Показатель Контрольная группа (п=20) Основная группа (п=50)

лейкоциты До лечения 19,06±3,51 21,76±4,62

После лечения 15,65±2,17 12,85±2,33

Р 0,022 0,0001

палочкоядерные До лечения 15,36±8,74 15,92±3,51

После лечения 9,13±0,62 7,6± 1,75

Р 0,022 0,0005

Cd 3 До лечения 53,44±10,11 53,98±13,26

После лечения 5б,0б± 10,62 65,81±11,32

Р 0,086 0,0001

Cd 4 До лечения 36,75±14,57 33,94±19,56

После лечения 31,62±17,22 42,6±19,15

Р 0,290 0,0002

Cd 8 До лечения 17,81±10,5 14,26±8,15

После лечения 18,5±8,08 17,97±6,36

Р 0,811 0,003

Cd 20 До лечения 10,19±8,98 9,885±7,11

После лечения 9,688±3,61 12,4±4,87

Р 0,258 0,008

Помимо положительных сдвигов в иммунном статусе детей с БГМ под влиянием «Виферона» произошли и выраженные изменения в клинической картине заболевания (рисунок 3).

санация ликвора

менинг.с-м

голов.боль

субфебрнль.гсмп.

фебриль.темп. нарушение сознания

В контрольная группа □ основная группа

10

15 дни

Рис. 3. Продолжительность основных клинических симптомов больных БГМ в исследуемых группах.

Было установлено, что в основной группе на одни сутки быстрее уменьшалась длительность тяжелого состояния, быстрее снижалась температура, купировалась головная боль, исчезала рвота и сокращались сроки выявления менингеальных знаков.

Под влиянием «Виферона» в основной группе вторая волна субфебрилитета отмечалась в 26% случаев, в то время как в группе сравнения она регистрировалась у 50% больных. Различия между группами достоверны (р<0,05) в отношении продолжительности выявления судорожного синдрома, длительности фебрильной температуры, менингеальных знаков, достоверные различия касались также продолжительности выявления брюшных рефлексов, выбухания и пульсации большого родничка.

Так, было установлено, что в основной группе наблюдения длительность температурной реакции сохранялась в течение 3,6±0,8 дней, против 7,5±1,2 дней в группе сравнения (р<0,001). Продолжительность головной боли у больных основной группы составила 2,1±0,3 и 2,8±0,8 дней соответственно (р>0,001). Длительность менингеального синдрома была 5,2±0,3 дня у детей, получавших «Виферон» против 7,1±1,2 дней - у детей группы сравнения (р<0,001).

Тяжелое течение наблюдалось в основной группе достоверно реже, чем в группе сравнения - 27 (54%) детей против 16 (80%) детей, также как и

частота осложнений, которая отмечена у детей основной группы в 12 (24%) случаев против 9 (45%) случаев в группе контроля (р<0,05).

Анализ данных показал, что при ММ применение комбинированной с иммунокорректором терапии приводило к достоверному сокращению сроков санации ликвора - на 7,5±0,6 день лечения, длительность интоксикационного и менингеального синдромов также уменьшилась, составив 2,5±0,4 дня и 3,8±0,4 дня соответственно (р<0,001).

При стафилококковом менингите сроки санации ЦСЖ, длительность лихорадки и менингеального синдрома также уменьшились, составив 10,0±1,2; 2,3±0,3 и 5,6±0,4 дня соответственно (р<0,001).

В целом независимо от этиологии заболевания сроки санации ЦСЖ в основной группе детей сокращались до 9,2±0,7 дней против 11,4±0,9 дней в группе сравнения (р<0,001). Сократились и сроки антибактериальной терапии в среднем на 3 дня: 10,8±4,2 дня в основной группе против 13,6±3,5 дня в группе сравнения (р<0,001). Соответственно длительность пребывания в стационаре у детей, получавших иммунотропную терапию, была достоверно меньше - 18,6±1,5 дней против 22,3±3,6 дня в группе контроля (р<0,001), в среднем на 4 дня.

Таким образом, включение «Виферона» в комбинированную терапию детей с БГМ с различной этиологией приводит к достоверно более быстрому сокращению длительности симптомов интоксикации, уменьшая количество резидуальных нарушений, а также к достоверно более быстрым срокам нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических), в итоге сокращая сроки антибиотикотерапии на 3 дня и длительность пребывания в стационаре в на 4 дня, по сравнению с детьми, не получавшими «Виферон».

Положительная динамика показателей, характеризующих состояние клеточного иммунитета, свидетельствует об активации иммуномодулирующих реакций, направленных на купирование воспалительного процесса при ГМ и коррелирует с длительностью интоксикационного, менингеального синдромов, сроками санации ликвора и длительностью стационарного лечения.

Целесообразность применения препарата «Виферон» в комплексной терапии БГМ у детей определяется его высокой клинической эффективностью и безопасностью, иммуномодулирующим действием с повышением функциональной активности эффекторных клеток иммунной системы.

Выводы

1. Доля БГМ неуточненной этиологии у детей Дагестана составляет 61,4%. Среди менингитов уточненной этиологии доля стафилококкового и менингококкового менингита практически одинакова и составляет 20% и 18% соответственно.

2. Для современного менингококкового менингита характерно появление «атипичных» форм в 55,5% случаев, когда в течение первых 2-3

дней от начала заболевания отмечается субфебрилитет, катаральный синдром, головная боль, мешшгеальный синдром развивается на 3-4 сутки от начала заболевания. При этом рост N. тет^Мскэ в бактериологическом посеве носоглоточной слизи определяется лишь в 35, 7% случаев.

3. Частота встречаемости основных клинических симптомов при ММ, СМ и ГМНЭ в остром периоде заболевания достоверно не различается. Однако для стафилококкового менингита характерно достоверно более продолжительный, по сравнению со ММ и ГМНЭ, период лихорадки и менйнгеальных симптомов, достоверно более высокий нейтрофильный плеоцитоз и протеинрахия, а также достоверно более высокая частота развития тяжелых форм заболевания (в 84,6%) и осложнений (в 54% случаев).

4. У детей до года в клинике БГМ любой этиологии преобладает интоксикационный синдром, меиингеальный синдром выявляется реже и протекает более стерто; достоверно чаще, по сравнению с другими возрастными группами, регистрируется фебрильная температура тела (50%), судорожный синдром (85,4%) и наиболее тяжелое течение заболевания (77% случаев). У детей старше года заболевание, как правило, начинается с приступов головной боли и повторной рвоты, и уже в первые сутки заболевания в 60% случаев возникают менингеальные симптомы.

5. В остром периоде БГМ средние показатели В-клеточного звена иммунитета достоверно не отличаются от нормы. Установлено уменьшение циркулирующего пула Т-лимфоцитов (СДЗ, СД4, СД8).

6. Применение «Виферона» в комплексной терапии БГМ у детей в остром периоде приводит к достоверному сокращению длительности интоксикации, менингеального синдрома и сроков санации ликвора, сокращению длительности пребывания в стационаре в среднем на 3-4 дня и способствует коррекции иммунных реакций в виде повышения уровня Т- и В-лимфоцитов в среднем в 1,5 раза.

Практические рекомендации

1. Детям с БГМ любой этиологии целесообразно проводить исследование Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, включая СЭЗ+, С04+, СБ8+ Т-лимфоцитов, и С020+ В-лимфоцитов.

2. Имеющий место Т-клеточный иммунодефицит у детей с БГМ обосновывает необходимость включения иммунокорректора в проводимую терапию.

3. В качестве иммунокоррегирующей терапии у детей с БГМ любой этиологии можно рекомендовать препарат «Виферон» в ректальных суппозиториях курсом не менее 10 дней.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Карнаева Н.С., Кузнецова М.Л. Иммунокоррегирующая терапия при лечении детей с менингококковой инфекцией II Материалы научно-

практической конференции детских врачей Дагестана, посвященной 40-летию педиатрического факультета ДГМА и 5-ти летию регионального отделения «Союзов педиатров России», Махачкала, 2009. С.80-82.

2. Идармачев A.M., Карнаева Н.С. Вопросы профилактики гнойного менингита у детей первого года жизни // Материалы научно-практической конференции детских врачей Дагестана, посвященной 40-летию педиатрического факультета ДГМА и 5-ти летию регионального отделения «Союзов педиатров России», Махачкала, 2009. С.75-76.

3. Карнаева Н.С., Шамшева О.В. Клинико-иммунологическая эффективность «Виферона» при гнойных менингитах у детей // Материалы VII Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - Москва, 3-5.12.08,-С.59.

4. Карнаева Н.С., Шамшева О.В., Курбанов К.З., Куркина Н.Г. Клиническая эффективность рекомбинантного интерферона альфа-2 при бактериальных гнойных менингитах различной этиологии у детей // Детские инфекции - 2010 г. - т.9, №2. - С. 18-22.

5. Карнаева Н.С., Шамшева О.В., Курбанов К.З, Куркина Н.Г., Улуханова Л.У. Состояние клеточного звена иммунитета и эффективность иммунокоррегирующей терапии рекомбинантным интерфероном альфа - 2 при бактериальных гнойных менингитах у детей //Детские инфекции - 2011 г.-т. 10, №2,-С.31-35.

Список сокращений:

БГМ - бактериальный гнойный менингит

ВЧГ- внутричерепная гипертензия

ГМНЭ - гнойный менингит пеуточненной этиологии

ГФМИ - генерализованная форма менингококковой инфекции

ИТШ - инфекционно-токсический шок

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

МИ -менингококковая инфекция

ММ-мепингококковый менингит

OAK - общий анализ крови

О AM- общий анализ мочи

СМ- стафилококковый менингит

ЦНС- центральная нервная система

ЦСЖ- цереброспинальная жидкость

ИЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон

Формат 60x84. 1/16. Печать ризографная. Бумага№1. Гарнитура Тайме. Усл.пл. 1,5. Заказ №125. Тираж 100 экз.

Типография ООО «А-4» г. Махачкала, ул. Пушкина, 46 тел.: 8-906-450-94-44 e-mail: ooo-a4@yandex.ru