Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Острые лейкозы у детей Астраханской области: частотные характеристики, качество диагностики и результаты лечения

00305Э980

На правах рукописи

ХАЛТУРИНА Ирина Леонидовна

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ: ЧАСТОТНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, КАЧЕСТВО ДИАГНОСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

2 4 МАЙ 2007

003059980

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор

- кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор

- доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

В.М. Чернов И.С. Тарасова

Е.В. Неудахин Л.А. Жеребцов

Защита состоится «__»_2007 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.050 01 при ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу. 117997, Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, дом 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава Автореферат разослан « »_2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

В.М. Чернов

J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В течение последних 10 лет в рамках Федеральной целевой программы «Детская гематология/онкология» в Российской Федерации (РФ) создана сеть Федеральных центров и региональных отделений детской гематологии, позволившая приблизить специализированную помощь детям с болезнями крови (А.Г Румянцев и соавт., 1997)

Оснащение отделений необходимым оборудованием, подготовка врачей и сестринских кадров, переход на современные протоколы лечения гемобласгозов позволили получить в ряде регионов такие же результаты лечения острых лейкозов (ОЛ) и злокачественных лимфом, как и за рубежом. Например, в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) сделан поистине революционный шаг, в результате применения программной терапии (протоколы ALL-BFM-90m и ALL-MB-91) долгосрочная выживаемость возросла с 7-12% до 70% и более (Т. Хамдам, 1992; А И. Карачунский А И , 1999, Н.В Мякова, 2002)

Совершенствование службы детской гематологии и онкологии невозможно без проведения эпидемиологических исследований по изучению основных частотных характеристик болезней крови - заболеваемости, распространенности, смертности, летальности, выживаемости Получение основных частотных характеристик не только повышает уровень наших знаний о болезнях крови у детей, но и позволяет обосновать объем специализированной помощи, провести фармакоэкономические расчеты, оценить эффективность лечения

Несмотря на важность и необходимость эпидемиологических исследований для педиатрии и детской гематологии на сегодняшний день в РФ имеются единичные работы, посвященные ОЛ, столь значимому в социальном аспекте заболеванию Изучена заболеваемость в Брянской области (Г.И. Сидорович, 1995), Республике Бурятия (ДД Будаева, 1999), Московской области (ТВ. Шаманская, 2005), Челябинской области (Е.В Жуковская, 2005), Приморском крае (Л.М Минкина, 2003).

Изучение заболеваемости и других показателей непосредственно в регионах позволяет выявить возможные их особенности, если таковые имеются.

Эта работа проводится отдельными исследователями и сопровождается, как правило, созданием баз данных, включающих больных гемобластозами в регионах РФ. Подобные базы данных при дальнейшем развитии могут явиться прообразом национального регистра гемобласгозов у детей.

В Астраханской области эпидемиологические исследования по изучению основных частотных характеристик ОЛ не проводились никогда

Отсутствие сведений о заболеваемости, распространенности ОЛ у детей Астраханской области, а также оценки эффективности терапии этих заболеваний по показателям выживаемости и смертности определило актуальность данного ретроспективного эпидемиологического исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения острых лейкозов у детей на основании выявления дефектов работы регионального отделения с помощью анализа основных медико-статистических показателей, полученных в результате ретроспективных эпидемиологических исследований

Задачи исследования:

1. Получить основные частотные характеристики острого лейкоза (заболеваемость, распространенность, смертность, летальность) у детей Астраханской области за 20-летний период (1984-2003) и выявить тенденции изменения этих показателей 2 Сравнить частотные характеристики острого лейкоза у детей Астраханской

области с аналогичными показателями в других регионах РФ. 3. Оценить объем проводимых диагностических мероприятий и эффективность лечения острых лейкозов у детей Астраханской области

Научная новизна

Впервые организованные и проведенные в Астраханской области ретроспективные эпидемиологические исследования позволили изучить показатели заболеваемости, распространенности, смертности, летальности и выживаемости детей с ОЛ

Среднегодовые показатели заболеваемости детей Астраханской области за 20-летний период наблюдения (1984-2003) составили, для всех ОЛ 3,6 ± 0,24, для ОЛЛ 3,1 ± 0,21, для острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) 0,44 ± 0,12 на 100 тыс детского населения и оказались выше среднероссийских, но ниже, чем в Германии и в США

За исследуемый период (1984-2003) показатель распространенности ОЛ увеличился в 4,7 раза- с 4,4 в 1985 г. до 21 на 100 тыс детского населения в 2003 г.

Также впервые изученные среднегодовые показатели смертности детей Астраханской области за 20-летний период наблюдения (1984-2003) составили: для всех ОЛ 2,5 ± 0,29, для ОЛЛ 2,13 ± 0,27, для ОНЛЛ 0,35 ± 0,08 на 100 тыс. детского населения и оказались выше среднероссийских. Тенденция к снижению показателя смертности детей Астраханской области от ОЛ наметилась лишь в последние годы.

Высокая летальность детей, больных ОЛ, получивших лечение в Областной детской клинической больнице (ОДКБ) Астрахани, свидетельствует о необходимости совершенствования сопроводительной терапии.

Практическая значимость

Полученные в данном исследовании основные частотные характеристики ОЛ у детей Астраханской области (заболеваемость, распространенность) обосновывают объем специализированной помощи детям с гемобластозами.

С помощью анализа структуры лейкозов у детей, соотношения ОЛЛ и ОНЛЛ, возможна косвенная оценка правильности их диагностики

С помощью изучения небольшого количества доступных медико-статистических показателей (распространенность, смертность, выживаемость) проведена интегральная оценка эффективности работы ОДКБ Астрахани и выявлены дефекты в введении больных ОЛ

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» (ФНКЦ ДГОИ) Росздрава, кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунологии с курсом социальной педиатрии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и Российской деткой клинической больницы Росздрава (Москва, б июля 2006 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 статья в центральной печати

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 76 работ отечественных и 22 работы иностранных авторов Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 38 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В данной работе применены ретроспективные эпидемиологические исследования по изучению заболеваемости, смертности и выживаемости детей, больных ОЛ, в одном из регионов РФ - Астраханской области. Площадь Астраханской области равна 44,1 тыс км2, что составляет 1,3% от всей территории РФ. Область имеет в своем составе 11 районов, закрытое административное территориальное образование - Знаменск - и областной центр - Астрахань

Период наблюдения составил 20 лет (1984-2003) Изучаемой популяцией являлись дети в возрасте от 0 до 14 лет 11 мес 30 дней За анализируемый период среднегодовая численность детского населения составила 224 502 ± 4 413,836 В эпидемиологической разработке учитывали следующие нозологические формы (коды по МКБ-10) ОЛЛ - С91.0; ОНЛЛ - С92 0; С92.4; С92.5; С92.7, С93 0, С93.3, С94 2, хронический миелолейкоз (ХМЛ) - С92 1.

Сбор информации осуществляли в медицинских учреждениях Астрахани и Астраханской области, а также в других лечебно-профилактических учреждениях, в которых лечились дети с вышеуказанными заболеваниями.

Для сбора информации о детях, больных ОЛ, изучали следующую медицинскую документацию: медицинская карта (форма 003/у), журнал учета больных и отказов в госпитализации (форма 001/у), статистическая карта выбывшего из стационара (форма Обб/у), выписка из медицинской карты стационарного больного (форма 027/у), медицинская карта стационарного больного (форма 027/у), медицинская карта амбулаторного больного (форма 02б/у), протокол патологоанатомического отделения (форма 013/у), контрольная карта диспансерного наблюдения (онко) (форма 030-б/у)

Для расчета показателя смертности, помимо вышеуказанной медицинской документации, использовали данные Городской базы летальности ЗАГС

Для сбора данных использовали специально разработанную единую карту учета больного ОЛ. Информацию вносили в специально созданную исследовательскую базу данных, получившую название «Острые лейкозы у детей 014 лет Астраханской области»

Показатель заболеваемости рассчитывали по формуле:

/7x100 ООО. N

где п - число впервые выявленных случаев заболевания в год; N - среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы

Показатель смертности рассчитывали по формуле-

/7x 100 000 . N

где п - число выявленных случаев смерти за год; N - среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы.

Показатели заболеваемости и смертности рассчитывали на 100 тыс детского населения, что дало возможность сравнивать полученные значения с аналогичными показателями, полученными в ходе других исследований в РФ и за рубежом.

Показатель летальности рассчитывались по формуле:

L = M¡/Vx 100,

где L - летальность (в %); М- число случаев смерти от заболевания за 1 год, N-число диагностированных случаев болезни за 1 год

Ожидаемое число случаев ОЛ рассчитывали по формуле.

_NjlL_,

100 тыс детского населения где N- среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы, f-показатель заболеваемости ОЛ детского населения в РФ.

Примененный в работе картографический метод анализа заболеваемости ОЛ предусматривает разделение наблюдаемой территории на несколько групп с различными показателями заболеваемости (низким, средним и высоким) и нанесением полученных данных условными обозначениями на географическую карту. Метод позволяет наглядно продемонстрировать различие показателей заболеваемости на изучаемой территории.

В работе применили общепринятые в медицинских исследованиях методы статистического анализа. Рассчитывали- М - средние величины и т- стандартную ошибку средней величины Анализ тенденции изменения показателей заболеваемости, смертности за период наблюдения с графическим построением тренда проводили с помощью программы Excel. Анализ выживаемостм с построением вероятностных кривых проводили по методу Каплана-Майера с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica for Windows. Рассчитывали общую (overall survival - OS) и бессобытийную EFS (event-free survival) выживаемость При статистическом анализе кривых выживаемости использовали непараметрический Log-rank критерий Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р i 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За анализируемый период (1984-2003 гт) было зарегистрировано 167 случаев лейкоза у детей- ОЛЛ - 139 случаев, ОНЛЛ - 20 и ХМЛ - 8 случаев Структура лейкозов у детей Астраханской области за 1984-2003 гг. представлена на рис 1, а В структуре лейкозов у детей Астраханской области значительно преобладает ОЛЛ, на втором месте - ОНЛЛ и на третьем месте - ХМЛ Таким образом, на первый взгляд, полученная структура лейкозов у детей Астраханской области соответствует таковой в других регионах РФ и в зарубежных странах. Однако при проведении более углубленного анализа структуры лейкозов по временным субкогортам (рис. 1, б, в), особенно за период 1994-2003 гг. (см рис. 1, в), выявлено, что подавляющее большинство (88,4%) случаев лейкозов у детей Астраханской области представлено ОЛЛ, в то время как в других регионах РФ и в зарубежных странах на долю ОЛЛ приходится 76-85% случаев, а остальные случаи обычно представлены ОНЛЛ - 1721% и ХМЛ - 3-7% (Н А Алексеев, 1988) Таким образом, в структуре лейкозов у детей Астраханской области наблюдается явный сдвиг в сторону преобладания ОЛЛ за счет уменьшения количества случаев ОНЛЛ.

Численность детского населения в возрасте от 0 до 14 лет, абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ОЛ и заболеваемость ОЛ в Астраханской области за период с 1984 по 2003 г. представлены в табл 1.

а

б

Ряс. 1. Структура заболеваемости лейкозами детей Астраханской области, а-1984-2003 гг.; 6~ 1984-1993 гг.; в- 1994-2003 гг.

Ежегодно регистрируемое число случаев ОЛ у детей в возрасте 0-14 лет за период 1984-2003 гг. колебалось от 3 (1986 г.) до 12 (1989 г., 2000 г.), составляя в среднем 7,95 ± 0,53 случая в год. Ожидаемое число случаев ОЛ в год составило 7,2, что говорит о полноте сбора информации о больных с ОЛ в Астраханской области. Число ежегодно регистрируемых в Астраханской области случаев ОЛЛ у детей за период 1984-2003 гг. варьировало от 2 до 10 (среднем 6,95 ± 0,53 случая), ОНЛЛ -от 0 до 5 (в среднем 1,0 ± 0,28 случая). Ожидаемое число случаев ОЛЛ в год для Астраханской области составило 5, для ОНЛЛ - 0,74, что также говорит о наличии сдвига в сторону преобладания ОЛЛ за счет уменьшения количества случаев ОНЛЛ,

Таблица 1

Численность детского населения, абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ОЛ и показатель заболеваемости (на 100 тыс. детского населения в год) в Астраханской области за период 1984-2003 гт._

Год Численность олл онлл ОЛ

детского населения абс. число случаев показатель заболеваемости абс. число случаев показатель заболеваемости абс. число случаев показатель заболеваемости

1984 222312 8 3,6 2 0,9 10 4,5

1985 227205 8 3,5 0* 0* 8 3,5

1986 229529 2* 0,9» 1 0,43 3* 1,3*

1987 239000 7 3,0 0* 0* 7 3,0

1988 240437 7 3,0 1 0,42 8 3,4

1989 243408 7 2,9 5*» 2,1" 12" 5,0

1990 246034 4 1,6 0* 0* 4 1,6

1991 248346 8 3,2 1 0,4 9 3,6

1992 246273 5 2,0 1 0,41 6 2,4

1993 239961 7 3,0 3 1,3 10 4,3

1994 233379 8 3,4 1 0,43 9 3,8

1995 229808 9 4,0 1 0,44 10 4,4

1996 225473 8 3,5 0» 0* 8 3,5

1997 223993 9 4,0 0* 0* 9 4,0

1998 216073 5 2,3 1 0,46 6 2,8

1999 210382 9 4,3 0» 0* 9 4,3

2000 203027 10« 4,9" 2 1,0 12" 5,9"

2001 193639 6 3,1 0* 0* 6 3,1

2002 189231 5 2,6 1 0,52 6 3,1

2003 182477 7 3,8 0* 0« 7 3,8

Итого - 139 - 20 - 159 -

М±т 224502 ±4413,836 6,95 ±0,53 3,1 ±0,21 1,0 ± 0,28 0,44 ± 0,12 7,95 ± 0,53 3,6 ±0,24

Примечание Здесь и в табл 2 * минимальные значения, ** максимальные.

За период с 1984 по 2003 г. соотношение заболевших мальчиков и девочек составило 1,4 ' 1 для всех ОЛ, 1,3 : 1 для ОЛЛ и 3 . 1 для ОНЛЛ Таким образом, в Астраханской области характеристика детей с ОЛ по полу соответствует общим закономерностям эпидемиологии данного заболевания (H.A. Алексеев, 1988; Н И. Клубовская и соавт, 2002)

Значения среднегодовых показателей заболеваемости ОЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг варьировали минимальное значение зафиксировано в 1986 г. (1,3 на 100 тыс детского населения), максимальное - в 2000 г (5,9 на 100 тыс детского населения) (см табл. 1)

Среднегодовой показатель заболеваемости ОЛ детей Астраханской области за анализируемый период составил 3,6 ± 0,24 на 100 тыс детского населения (см табл. 1), что несколько превышает аналогичный среднероссийский показатель - 3,2 на 100 тыс детского населения (В М Чернов и соавт., 2000) Заболеваемость ОЛ в детской популяции за 20-летний (1984-2003) период характеризуется положительным трендом (рис 2)

Рис 2 Динамика показателей заболеваемости и смертности от ОЛ детей Астраханской области за период 1984—2003 гг. и их линейные тренды.

Среднегодовой показатель заболеваемости ОЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. составил 3,1 ± 0,21 на 100 тыс. детского населения, что выше аналогичного показателя по РФ, составляющего 2,25 на 100 тыс. детского населения (В И Чиссов, 2000) Минимальное значение зафиксировано в 1986 г (0,9

на 100 тыс. детского населения), максимальное - в 2000 г. (4,9 на 100 тыс детского населения) (см табл 1). Для показателя заболеваемости ОЛЛ детей Астраханской области за 20-летний период (1984-2003) получен положительный тренд (рис. 3).

0.0611Х + 2.4989

^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ / / /

Годы

—♦—Смертность —в—Заболеваемость

— Линейный тренд (смертность) Линейный тренд (заболеваемость)

Рис 3. Динамика показателей заболеваемости и смертности от ОЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. и их линейные тренды.

Случаи ОНЛЛ регистрировались в 1984, 1986, 1988, 1989, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1998, 2000 и 2002 гг. Среднегодовой показатель заболеваемости ОНЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг составил 0,44 ± 0Д2 на 100 тыс. детского населения, что выше аналогичного показателя по РФ - 0,28 на 100 тыс. детского населения (В.И. Чиссов, 2000). Максимальное значение показателя зафиксировано в 1989 г. (2,1 на 100 тыс. детского населения), минимальное - в 1985,1987, 1990, 1996, 1997, 1999, 2001 и 2003 гг. - 0 (см. табл. 1) Для показателя заболеваемости ОНЛЛ детей Астраханской области за 20-летний период (1984-2003) получен отрицательный тренд (рис. 4).

Также проведен картографический метод анализа заболеваемости ОЛ за 1984-2003 гг. Для этого территория Астраханской области условно разделена на 4 зоны по показателю заболеваемости (низкий показатель заболеваемости от 0 до 3,0 на 100 тыс детского населения, средний - от 3,0 до 4,0, относительно высокий - от 4,0 до 5,0 и от 5,0 и выше на 100 тыс. детского населения) Полученные данные представлены на рис 5 Самый высокий показатель заболеваемости отмечен в Лиманском районе Астраханской области - 6,2 на 100 тыс детского населения

Большинство районов Астраханской области расположены в зонах с низкой (п = 4) или средней (п = 4) заболеваемостью ОЛ. Средний показатель заболеваемости ОЛ получен и для Астрахани - 3,9 на 100 тыс детского населения.

_ е г

» О 1

та о ф

м т- с

1 5 §

О О ГО

Ю * I

8 о Б

£ % 2

>> Ь £

Й & |

2 и

у = -0,0179х +0,6289 -(^-»«¡6384-

^ V

у =-0,0114х +0,4676

И1 = 0,0337

-Смертность

-Линейный тренд (смертность)

—О-Заболеваемость •—Линейный тренд (заболеваемость)

Рис 4. Динамика показателей заболеваемости и смертности от ОНЛЛ детей Астраханской области за 1984-2003 гг. и их линейные тренды.

Число детей, умерших от ОЛ, колебалось от 0 до 12, составляя в среднем 5,6 ± 0,69 случая в год Среднегодовой показатель смертности от ОЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. составил 2,5 ± 0,29 на 100 тыс. детского населения Максимальный показатель смертности детей от ОЛ зафиксирован в 1995 г - 5,2 на 100 тыс. детского населения, минимальный - в 1984 г - 0 (табл 2) Тренд показателя смертности от ОЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гт горизонтальный (см рис 2)

Число детей, умерших от ОЛЛ, за анализируемый период колебалось от 0 до 11, составляя в среднем 4,8 ± 0,61 случая в год Показатель смертности детей Астраханской области от ОЛЛ за период 1984-2003 гг. составил 2,13 ± 0,27 на 100 тыс детского населения Максимальный показатель смертности детей от ОЛЛ зафиксирован в 1995 г. - 4,8 на 100 тыс. детского населения, минимальный - в 1984 г.- 0 на 100 тыс. детского населения (см табл. 2) Тренд показателя смертности от ОЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. положительный (см. рис. 3)

За&олав&емасть острыми г.ейкозйми детского населения Астраханской области - 2003 гг. ля 100 ООО детского населения

■ саъгше 5 О 4 - 5

□ Э -1 ЙО-Э

Рис. 5. Заболеваемость ОЛ детей в разных районах Астраханской области в период 1984-2003 гг. (на 100 тыс. детского населения).

Таблица 7

Численность детского населения, абсолютное число умерших больных от ОЛ и показатель смертности (на 100 тыс. детского населения б год) в Астраханской области за период 1984-2003 гг.

Год Численность олл онлл ОЛ

детского населения абс. число умерших показатель смертности абс. число умерших показатель смертности абс число умерших показатель смертности

1984 222312 0* 0» 0* 0* 0* 0*

1985 227205 9 4,0 1 0,44 10 4,4

1986 229529 4 1,7 1 0,44 5 2,2

1987 239000 1 0,4 0* 0* 1 0,4

1988 240437 7 2,9 1 0,41 8 3,3

1989 243408 7 2,9 2*. 0,82 9 3,7

1990 246034 5 2,0 2». 0,81 7 2,8

1991 248346 5 2,0 2 0,81 7 2,8

1992 246273 3 1,2 1 0,41 4 1,6

1993 239961 6 2,5 2** 0,83 8 3,3

1994 233379 4 1,7 1 0,43 5 2,1

1995 229808 11*« 4,8»* 1 0,44 12** 5,2**

1996 225473 6 2,7 0* 0* 6 2,7

1997 223993 7 3,1 0* 0* 7 3,1

1998 216073 3 1,4 0* 0* 3 1,4

1999 210382 1 0,5 0* 0* 1 0,5

2000 203027 б 3,0 0» 0* 6 3,0

2001 193639 5 2,6 0* 0* 5 2,6

2002 189231 3 1,6 0* 0* 3 1,6

2003 182477 3 1,6 2*» 1,1" 5 2,7

Итого - 95 - 16 - 112 -

М±т 224502 ±4413,836 4,8 ± 0,61 2,13 ±0,27 0,8 ±0,19 0,35 ± 0,08 5,6 ±0,69 2,5 ± 0,29

Число детей, умерших от ОНЛЛ, за анализируемый период колебалось от 0 до 2, составляя в среднем 0,8 ± 0,19 случая в год Показатель смертности от ОНЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. составил 0,35 ± 0,08 на 100 тыс детского населения Максимальный показатель смертности детей от ОНЛЛ зафиксирован в 2003 г. -1,1 на 100 тыс детского населения, минимальный - в 1984, 1987, 1996-2002 гг.- 0 на 100 тыс детского населения (см табл 2) Тренд показателя смертности от ОНЛЛ детей Астраханской области за период 1984-2003 гг. отрицательный (см. рис. 4).

Проведен анализ хода кривых (трендов) показателей заболеваемости и смертности от ОЛ детей Астраханской области В идеальном виде при почти постоянной заболеваемости детей ОЛ кривая смертности должна иметь явную тенденцию к снижению Таким образом, происходит накопление больных, перенесших ОЛ, и по этим совмещенным кривым возможно получение количественной характеристики популяции выживших больных. Анализ динамики показателей заболеваемости и смертности детей от ОЛ (см рис 2), а также их средних значений за исследуемый период (1984-2003 тт.) (3,6 ± 0,24 против 2,5 ± 0,29 на 100 тыс детского населения, соотношение 1,4-1) свидетельствует о неблагоприятных тенденциях на территории Астраханской области, отсутствует тенденция к снижению показателя смертности, более того, в течение последних 3 лет периода наблюдения выявлено сближение показателей заболеваемости и смертности, а в 1985 и 1995 гг. выявлено преобладание смертности над заболеваемостью

Анализ динамики показателей заболеваемости и смертности от ОЛЛ (см. рис.

3), а также их средних значений за анализируемый период (1984-2003) (3,1 ± 0,21 против 2,13 ± 0,27 на 100 тыс детского населения, соотношение 1,5 : 1) также свидетельствует о неблагоприятной тенденции, наблюдаемой на территории Астраханской области, однако в течение последних 2 лет (2002-2003) наметилась тенденция к снижению показателя смертности от ОЛЛ

Анализ динамики показателей заболеваемости и смертности от ОНЛЛ (см. рис

4), а также их средних значений за анализируемый период (1984-2003) (0,44 ± 0,12 против 0,35 ± 0,08 на 100 тыс. детского населения, соотношение 1,3 : 1) также свидетельствует о неблагоприятной тенденции, наблюдаемой в Астраханской области, несмотря на то, что тренд показателя смертности детей от ОНЛЛ отрицательный Более того, выявляется сближение показателей заболеваемости и

смертности, что связано со сдвигом в сторону преобладания ОЛЛ за счет уменьшения количества случаев ОНЛЛ

Показатель летальности детей от ОЛ за период 1984-2003 гг колебался от 0 до 175%, в среднем составляя 76,2 ± 10,17%, а в 1990 г. составил рекордную цифру -175%, когда число умерших больных (/7 = 7) превысило число заболевших (л = 4). Высокие показатели летальности свидетельствуют о нарушении технологии лечения больных и, прежде всего недооценке роли сопроводительной терапии

Явный сдвиг в сторону преобладания ОЛЛ за счет уменьшения количества случаев ОНЛЛ, выявленный при анализе структуры лейкозов, а также динамика показателей заболеваемости и смертности от ОЛ, отличная от наблюдаемой в мире и других регионах РФ, высокие показатели летальности заставили нас изучить причины неблагоприятных тенденций, происходящих на анализируемой территории. Мы провели оценку объемов первичного обследования и эффективности лечения ОЛ у детей Астраханской области

Большинство (109, или 68,5%) детей получали лечение в ОДКБ Астрахани, остальные дети лечились в Москве, других городах РФ и Германии Поскольку у большинства детей первичное обследование и лечение проведено на территории Астраханской области, мы сосредоточили свое внимание именно на этой наиболее многочисленной группе, результаты обследования и лечения которой стали причиной тех неблагоприятных тенденций, которые были выявлены в процессе эпидемиологических исследований. Объем первичного обследования детей с подозрением на ОЛ, выполненный в ОДКБ Астрахани, представлен в табл. 3, из которой видно, что цитохимическое исследование бластных клеток костного мозга, являющееся абсолютно необходимым для точной диагностики ОЛЛ и ОНЛЛ (Н.И Клубовская и соавт., 2002), было выполнено лишь у половины больных, иммунологическое исследование вообще не проводилось; даже такие рутинные методы обследования, как цитологическое исследование ликвора, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости, стали применяться в обследовании больных ОЛ лишь в последние годы. Форма ОЛ (ОЛЛ или ОНЛЛ) определялась лишь на основании морфологической характеристики бластных клеток, что является явно недостаточным Таким образом, невыполнение всего комплекса диагностических мероприятий зачастую приводило к ошибочному определению формы лейкоза и неправильному выбору программы лечения Сравнение результатов лечения проведено в группе детей, получавших программную и непрограммную терапию

Таблица 3

Объем первичного обследования детей с подозрением на ОЛ, выполненный в ОДКБ Астрахани за период 1984-2003 гг._

Исследование 1984-1993 гг. 1994-2003 гг. 1984-2003 гт.

58) (п- 51) (п- 109)

абс. % абс. % абс. %

Общий анализ 58 100 51 100 109 100

крови с лейкоцитарной формулой

Исследование

костного мозга

морфологическое 58 100 51 100 109 100

цитохимическое 30 51,7 27 52,9 57 52,3

иммунологическое 0 0 1 2 1 0,9

цитогенетическое 0 0 0 0 0 0

Исследование 14 24,1 51 100 65 59,6

ликвора

Рентгенография грудной клетки 25 43,1 30 58,8 55 50,5

УЗИ органов брюшной полости 12 20,7 39 76,4 51 46,8

Из 99 больных с ОЛЛ, находившихся на лечении в ОДКБ Астрахани, программную терапию получили 30 детей по протоколу АИ-ВРМ-90т - 17 детей, по протоколу АЦ.-МВ-91/2002 -13 детей, непрограммную терапию - 69 детей В первые годы внедрения протокола АИ-ВРМ-ЭОт в практику работы ОДКБ Астрахани он зачастую выполнялся не полностью и дети получали лечение, приближенное к протоколу А1±-ВРМ-90т Тем не менее, для удобства анализа это лечение мы считали программным На рис. б и 7 представлены результаты программного лечения (ОБ и ЕЕ>) 8-летняя ОБ составила 0,26 ± ОД, ЕР5 - 0,32 ± 0,09 8-летняя ОБ и ЕРБ детей с ОЛЛ, получавших непрограммное лечение, составила 0,0 ± 0,0.

1 7

1 О О ©

о в о т о в о в о А О 3 О 2 О 1 О О

N-30, Ю живы (О 26±0 X)

Годы

Рис. 6 Общая выживаемость детей с ОЛЯ, получавших программное лечение в ОДКБ Астрахани.

1 о о © о в о г о в

О в О А О 3 О 2 О 1 О о

ЗО ДО в ППР (О 32±0 сгэ)

Годы

Рис 7. Бессобьггийная выживаемость детей с ОЛЛ, получавших программное лечение в ОДКБ Астрахани.

Здесь и на рис. 9. ППР - полная продолжительная ремиссия.

Ввиду малочисленности группы детей (10, или 50%) с ОНЛЛ, получивших лечение в ОДКБ Астрахани, прицельный анализ результатов их лечения мы не проводили На рис 8 и 9 представлены результаты программного и непрограммного лечения (ОБ и ЕРБ) детей с ОНЛЛ, независимо от места их лечения. 14-летняя ОБ и ЕРБ детей с ОНЛЛ, получивших непрограммную терапию, составила 0,0 ± 0,0, а детей, получивших программную терапию (по протоколу АМЬ-ВРМ-87), - 0,40 ± 0,15

Хотя результаты программной терапии значительно лучше, чем непрограммной, различия оказались статистически незначимыми (р = 0,1 и р = 0,054 соответственно)

Рис. 8 Общая выживаемость детей с ОНЛЛ в зависимости от вида терапии.

- Напротокольноа лечения, N=10 О в ППР(0,0±0.0) Годы

--- Протокольное лечение, N=10, в ППР(0 •*±0,16)

Рис 9. Бессобытийная выживаемость детей с ОНЛЛ в зависимости от вида терапии.

На примере Астраханской области еще раз наглядно продемонстрировано, что переход на программное лечение позволил значительно улучшить результаты

лечения больных ОЛ. Однако результаты программного лечения детей в ОДКБ, особенно больных ОЛЛ, далеки от результатов, полученных при применении аналогичных протоколов по РФ в целом Так, по многочисленным данным мультицентрового исследования, долгосрочная выживаемость детей с ОЛЛ при применении протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 составляет более 70% (ЕВ Самочатова и соавт., 1997; А И. Карачунский, 1999, Н.В Мякова, 2002; А М Тимаков, 2003). Даже в не имеющем специализированного детского гематологического отделения регионе (например, в Республике Бурятия) 5-летняя OS детей с ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ALL-BFM-90m, составила 42% (ДД Будаева и соавт, 2000)

Результаты программной терапии ОНЛЛ у детей Астраханской области оказались ниже, но были сопоставимы с результатами, полученными другими исследователями при использовании аналогичного протокола: по данным группы BFM долгосрочная выживаемость (5-летняя EFS) детей с острым миелобластным лейкозом при использовании протокола ALL-BFM-87 составляет порядка 50% (U Creutzig, et al, 2005). Сходные с данными других клиник результаты лечения ОНЛЛ у детей Астраханской области могут объясняться тем, что половина детей с ОНЛЛ получала лечение в других центрах РФ (не в ОДКБ Астрахани), в которых результаты лечения ОЛ принципиально отличаются от таковых в ОДКБ Астрахани.

В июле 2003 г ОДКБ Астрахани вступила в мультицентровое исследование ОЛЛ под руководством ФНКЦ ДГОИ Росздрава, на базе ОДКБ организовано самостоятельное гематологическое отделение, что позволяет надеяться на улучшение качества диагностики, мер сопроводительной терапии и в конечном счете результатов лечения детей с ОЛ в Астраханской области По крайней мере, первые шаги в этом направлении сделаны

Таким образом, изучение основных медико-статистических показателей (заболеваемость, смертность) и сравнение их со средними показателями по РФ позволяют выявить неблагоприятные тенденции, происходящие на анализируемой территории, и диктуют необходимость установить возможные причины наблюдаемых изменений

выводы

1. С помощью специально организованных ретроспективных эпидемиологических исследований, впервые проведенных на территории Астраханской области, получены данные о показателях заболеваемости, распространенности и смертности детей от острых лейкозов и их динамике.

2 Предложен перечень медико-статистических характеристик, включающий структуру, показатели заболеваемости, распространенности, смертности, летальности, выживаемости, совокупность которых позволяет оценить качество диагностики и эффективность лечения детей с острым лейкозом в условиях регионального отделения детской гематологии.

3. Анализ динамики показателей заболеваемости и смертности детей от острых лейкозов в целом и от отдельных форм, а также их средних значений за исследуемый период свидетельствует о неблагоприятных тенденциях на территории Астраханской области отсутствует тенденция к снижению показателя смертности и наблюдается сближение показателей заболеваемости и смертности.

4. Невыполнение всего комплекса диагностических мероприятий приводит к ошибочному определению формы лейкоза и неправильному выбору программы лечения

5. Выживаемость детей Астраханской области с острым лейкозом в последние годы повысилась в связи с переходом на программную терапию (8-летняя общая выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом составила 0,26 ± 0,1, бессобытийная - 0,32 ± 0,09), но не достигла значений, характерных для зарубежных и передовых отечественных отделений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение ретроспективных эпидемиологических исследований рекомендуется в регионах РФ для получения показателей заболеваемости, распространенности и смертности от острых лейкозов у детей и изучения их динамики.

2 Правильность структуры лейкозов у детей рекомендуется использовать в качестве косвенной оценки качества их диагностики.

3. Среднегодовые показатели заболеваемости детей острыми лейкозами рекомендуется использовать для планирования специализированной помощи детям в Астраханской области.

4. Некоторые медико-статистические показатели (распространенность, смертность, летальность, выживаемость) рекомендуется использовать для оценки эффективности работы регионального отделения детской гематологии и выявления дефектов его работы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Халтурина И.Л, Арешева М Н Динамика заболеваемости острыми лейкозами у детей Астраханской области в 1994-2003 гг // Труды Астраханской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы современной педиатрии» (по материалам научно-практической конференции, посвященной 87-летию вуза) - Астрахань 2005 -Tom31(LV) -С. 187-189.

2 Халтурина И Л, Черкасов Н С Лечение острого лимфобласгного лейкоза. Материалы конференции IV Астраханской региональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» - Астрахань, 21-23 сентября 2005 - С 94-95.

3 Халтурина И.Л., Тарасова И С, Чернов В.М. Значение регистра «Болезни крови, иммунной системы и опухолевые заболевания у детей и подростков» в оценке состояния специализированной помощи больным лейкозами (на примере Астраханской области) // Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М, 6-9 февраля 2006 г Вопросы современной педиатрии. - М., 2006. - Том 5, №1 - С. 608.

4. Халтурина И.Л. Заболеваемость лейкозами в детской популяции Астраханской области за период 1983-2003 гг. // Труды Астраханской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы педиатрии» (к 40-летию педиатрического факультета).-Астрахань, 2006.-Том 34 (XUX) - С 55-59.

5. Халтурина И.Л, Тарасова И.С., Чернов В М Заболеваемость и смертность от острых лейкозов у детей Астраханской области // Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М, 6-5 февраля 2006 г. Вопросы современной педиатрии - М , 2006 - Том 5, №1. - С 608-609

6 Халтурина И.Л., Тарасова И.С., Чернов В.М. Заболеваемость острыми лейкозами у детей Астраханской области. // Материалы съезда гематологов и трансфузиологов «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях» -М, 11-13 апреля 2006 г. Проблемы гематологии и переливания крови. - М , 2006 -№1 -С. 81.

7. Халтурина И.Л., Шабанов Д И , Тарасова И С, Чернов В М Острые лейкозы у детей Астраханской областп за период 1984-2003 гг. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - М , 2007. - Том б, №1. -С. 11-17.

Список сокращений

ОДКБ - Областная детская клиническая больница

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОНЛЛ - острый нелимфобластный лейкоз

ППР - полная продолжительная ремиссия

РФ - Российская Федерация

ФГУФНКЦДГОИ - Федеральное государственное учреждение «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава ХМЛ - хронический миелолейкоз

EFS - event free survival - бессобытийная выживаемость

OS - overall survival - общая выживаемость

Подписано в печать 20.04 07 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Гармпура ТаЬота Печать трафаретная Усл. печ. л 1,63. Заказ № 839 Тираж 100 экз

ООО «Типография «Новая Линия» 414040, г Астрахань, ул Ак. Королева, 26 тел • 54-06-88, 54-06-99, 54-54-16