Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Острая иммуноопосредованная полирадикулоневропатия - синдром Гийена - Барре (клиника, диагностика, патогенез и лечение)

Н! Ь УД

_______А ПР-2002-—

На правах рукописи

СГУЧЕВСКАЯ Фатима Рамазановна

Острая им.муноогюсредованная полирадикулоневропагия-синдром Гийена-Барре (клиника, диагностика, патогенез и лечение)

Специальность: 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

.Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и в неврологическом отделении городской многопрофильной больницы № 2 Санкт-Петербурга.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.М. Казаков Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Сййковя доктор медицинских наук, профессор М.Л. Чухловина

Ведущее учреждение —Российская Военно-медицинская академия

Зашита состоится «-¿1->> и х!_2002 года в ¿5 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.090.06 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.II. Павлова (197022. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Ж I 1

Автореферат разослан «

2002 года

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

М.Д. Дидур

/>ё гг. зоб,/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В 90 голы XX столетия была ео>дана новая концепция синдрома Гийена-Барре (СГБ), которая рассматривает его как гетерогенное имму-ноопосредованное заболевание, включающее как типичные, гак и атипичные варианты (McKliann G.M. et al.. 199!, 1993. Hahn A.F. et al.. 1993. Hu RA, Rees .I.M..

1994. Ho'i'. W. et al., 1995. 1999. Rees J.H. et al.. 1995, Sobue G. el al., 1997, Bosch K.P..

1998, Van der Meche et al., 2001J. Этот клинический полиморфизм затрудняет раннее распознавание болезни и своевременное назначение патогенетического лечения (Goison К.С., Roppcr A.M., 2001).

В последние годы были разработаны злектрофизиологнческие критерии для диагностики СГБ (Asbury А.К... Cornblath D.R., 1990. Bromberg M.В., 1991. Van der Meche. 1995). Однако требует уточнения наличие взаимосвязи между обнаруженными электрофизиологическими изменениями в периферической нервной системе и формированием различных клинических вариантов.

Известно, что некоторые инфекционные возбудители специфически связаны с развитием аксональной или демиелинизирующей полиневропатии (Rees J.H. et al.,

1995, trie S et al., 1996, Visser L.H., 1996, Jacobs B.C. et al., 1997, 1998, Mori M. et al., 2000, Vittorio G., 2001). Вопрос о роли предшествующих факторов (инфекционных и неинфекциошшх) для течения и формирования отдельных клчнико-нммупологических вариапюв СГБ изучены недоааточно.

В последние годы описан большой спектр аутоантител к белкам периферическою мие н-чш и i аш лиошлам миелиповой оболочки и аксональной мембраны периферических нерпой (Richard H. et al., 1990, Koski CL., 1990, 1994, Giovannoni G et al. 1996. Kusunoki S.. 1998). Уточняются механизмы, приводящие к повреждению периферического нерпа. Изучается роль в отом процессе пропоспалительныч (11.-1. 11,-2. IL-6 IFN-a, IFN-y, TNF-a) и антивоспалительных цитокинов (1L-10, П.-13. I Gl'-p, 11.-1 Ra), матриксных металлопротеиназ и неспецифических факторов воспаления (Dinarello С.А.. 1995. ShariefM.K. ci al,, 1997, Sivicri S et al., 1997, llohnoki К et al.. 1998. Zhu .1 et al.. 1998. Putzu G.A et al.. 2000. Press R et al.. 2001).

Проведённые рандомизированные исследования показали высокую эффективность применения иммуноглобулина G (Van der Meche 1992, Plasma Fx-ehanjic/Samloglobm Guillam-Barrc Syndrome I rial Group. 199". Dalakas M.C.. 1997.

1999. Wollinsky K.ll. et al.. 2001). В нашей стране лечение СГБ высокими лозами иммуноглобулина G не проводили. Отдельные механизмы терапевтического действия иммуноглобулина G, такие как изменения синтеза провоспалительных цитокинов изучены недостаточно (Aukrust Р et al.. 1994, 1999, Mcnezes M.С. et al., 1997, Tek eu! H. et al.. 1998. Sewell W.A et al.. 1999. ShariefM.K. et a!.. 1999, Van dre Meche et a Г., 2000).

Пропеш запоздалой диагностики заболевания остаётся достаточно высоким, а неоднозначность патогенетических механизмов осложняет чыбор адекватной терапии. Леюлыюсгь при Cl Б составляет 5-10% и ряд больных (!6%) имеют тяжёлые ослаточные проявления заболевания, ограничивающие их медицинскую и социальную реабилитацию.

Всё сказанное оправдывает проведение дальнейших исследований, нацеленных на уточнение клинических особенностей и патогенеза СГБ. Актуальность исследования определяется также подбором патогенетически обоснованных способов лечения больных с СГБ.

Цель исследования: выяснить клинико-электрофизиологические и патогенетические особенности синдрома Гийена-Барре с целью улучшения диагностики и своевременного назначения патогенетического лечения. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина в у такой категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину демиелинизирующих и аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре на основании собственных наблюдений, используя современные международные критерии диагностики этого заболевания.

2. Описать электрофизиологические характеристики и провести клинико-электрофизиологические сопоставления различных вариантов синдрома Гийена-Барре.

3. Уточнить факторы (инфекционные и неинфекционные), предшествующие развитию синдрома Г ийена-Барре и влияние их на течение и формирование различных клинических фенотипов.

4. Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови и оценить их роль в воспалительном процессе у больных с синдромом Гийена-Барре.

5. Определить роль активности провоспалительных и антивоспалительных ци-токинов в сыворотке крови у больных с синдромом Гийена-Барре для течения заболевания.

6. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина С для внутривенного введения у больных с синдромом Гийена-Барре на основании клинических данных, динамики изменений уровня провоспалительных и антивоспалительных цитокинов.

7. Сопоставить эффективность лечения отечественным иммуноглобулином С с другими патогенетическими методами терапии (плазмаферезом).

Научная новизна. На основании комплексного клинико-электрофизиологического, биохимического и иммунологического исследования изучены особенности клинических проявлений синдрома Гийена-Барре, подтверждено существование клинических и электрофизиологических вариантов заболевания. При каждом варианте уточнены клинические и электрофизиологические особенности. а также изменение состава ликвора, которые необходимо учитывать для своевременной диагностики заболевания.

Выяснено значение предшествующих факторов, в частности, вирусной инфекции в формировании различных вариантов синдрома Гийена-Барре.

С новых позиций изучен патогенез синдрома Гийена-Барре: уточнена роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов и характер изменений функциональной активности нейтрофилов в сыворотке крови на разных фазах заболевания.

Впервые применено патогенетическое лечение СГБ высокими дозами отечественного мммуноиюбулина О для внутривенного введения и доказана эффективность такого лечения.

Показано модулирующее влияние отечественного иммуноглобулина О для внутривенного введения на уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов периферической крови при синдроме Гийена-Барре.

Теоретическая и практическая значимость работы. Углублены и расширены представления о роли провоспалительных (1Ь-8, !ГМ-и, 1РЫ-у) и антивоспалительного (1Ь-1Яа) цитокинов в патогенезе заболевания, что может быть использовано для обоснования цитокиновой иммуномодулирующей терапии. Установлено снижение функционального резерва нейтрофилов периферической крови продуцировать супероксидные радикалы, что может указывать на наличие воспалительных измене-

ним н периферической нервной системе при СГБ. Обоснованы направления патогенетического лечения СГЪ\ " ......

Практическое лтчение работы заключается в выявлении клинчко-хтектрофизиологической гетерогенности СГБ. Это заболевание включает как де-чиелишпирующие. так и аксональные варианты с различными типичными и атипичными субтипачи. Необходимость выделения демиелинизируюших и аксональ-иы\ вариантов СГБ обосновано различиями тяжести, течения, прогноза заболевания и особенностями патогенетического лечения. Разработанные клинические и злек-Iрофизиологические критерии могут быть использованы для ранней диагностики и дифференциации СГБ. Электрофизиологические критерии являются наиболее значимыми, чем клинические, для разграничения демиелинизируюших и аксональных варпантоз СГБ с их различными субтипачи. Разработано и обосновано лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина О.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синдром Гийена-Барре включает гетерогенную группу острых иммуноопос-редонанных невропатий с монофазным течением и различными клиническими фенотипами.

2. Причиной клинической и электрофизиологичсской неоднородности СГБ могут являться различные предшествующие инфекционные факторы (вирусные и бактериальные).

3. Иммуноопосредованное поражение периферической нервной системы при СГБ сопровождается изменением функциональной активности нейтрофидов. что

можег бы! ь использовано для чониторнронания течения выраженности воспали-1СЛЫ1Ы\ изменений в периферических нервах при С1 Б.

4 Одним из патогенети !еских механизмов, приводящих к поражению периферической нервной системы при СГБ является изменение баланса про воспалительных и антивоспалительных пигокинов

5. Терапией выбора при СГБ является назначение высоких доз человеческого иччу шп добудила О, который обладает отчётливым цитоктп/свым пмчуномоду.ти-р> ютим действием.

Апробация работы и публикации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и симпозиумах: на научно-практической конференции врачей-неврологов Ленинградской области (СПб. 2000); на заседаниях ассоциации неврологов С.Петербурга (2001); научно-практической конференции врачей-незрологоп Пскова и Псковской области (Псков, 2001): на 3-ем Международном конгрессе Всемирного общества по изучению нершю-чышечныч заболеваний (Неаполь, Италия, 1998) и на 24-ом и 25-ом Международных симпозиумах по мышечным болезням (Оксфорд, Англия, 1999, 2001).

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Внедрение результатов в практику. Рекомендации по тактике ведения и лечения больных с СГБ внедрены в практическую работу городской многопрофильной больницы Л1'2 С.-Петербурга, клиники неврологии и нейрохирурги» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений неврологии Ленинградской Областной клинической больницы, Александровской больницы С.-Петербурга, Псковской областной клинической больницы.

Полученные научные и практические данные об особенностях клиники, диагностики, патогенеза и лечения СГБ включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слушателей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на232етраницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характери-

стикой собственного материала и методов исследования, трёх глав с результатами собственных клинических исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 50 таблицами и Í3 рисунками. Указатель литературы включает J 5 ^ источников, из них ja J работы отечественных и 3 /5 зарубежных авторов. Приведено 6 клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методики исследования

На основании Международных критериев диагностики СГБ (Asbury Л.К., Согп-blath D.R., 1990, Van der Meche et al, 2001) нами были отобраны 60 больных, находившихся на стационарном лечении в неврологической клинике СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, городской многопрофильной больницы №2, Александровской больницы, Ленинградской областной клинической больницы с 1997 по 2000 годы.

Женщин было 32 (53,3%), мужчин 28 (46,6%). Возраст больных колебался от 19 до 68 лет, средний возраст 43 года. В 20% случаев начало заболевания приходилось на возраст 3 1-40 лет и в 25% случаев на возраст 61-68 лет. Наименьшее количество больных было в возрастной группе от 11 до 20 лет (8,3%). У женщин СГБ чаше встречался в возрасте 61-70 (32%) лет, у мужчин - в возрасте 31-40 (28,5%) лет. У большинства больных (98,3%) отмечалось острое течение заболевания с развитием вялых параличей в сроки от нескольких часов до 4 недель. Из них у 46 человек (76,6%) прогрессирование мышечной слабости завершалось в первые 2 недели заболевания. Стремительное течение СГБ, когда мышечная слабость развивалась до 7 дней наблюдалось у 26 больных (43,3%). У 1 больного было подострое течение болезни с прогрессированием мышечной слабости до 5 недель. У 34 больных (56,6%) обнаружено тяжёлое течение болезни, у 24 (40%) - средней степени тяжести, у 2 (3,3%) - лёгкое.

Для объективизации двигательных нарушений проводили измерение мышечной силы ручным способом по методу Daniels с соавт. (1956). Силу мышц оценивали по 6-балльной шкале MRC (Ruud, Kleyweg et al. 1991). У всех пациентов исследовали 6 мышечных групп с каждой стороны. У каждого больного подсчитывали суммарные показатели мышечной силы. У здорового человека этот показатель составлял 60 баллов.

Для оценки функциональной двигательной активности больных использовали 6-балльную шкалу Rees et al. (1995).

Выраженность болевого синдрома оценивали количественно от 0 до 10 баллов (0-отсутс'1'иие боли, 10-наибольшая степень выраженности боли) (Galer et.al., 1997, Moulin et.al.. 1997).

В течение первой недели от начала заболевания всем больным проводили электрофизиологическое исследование на электродиагностической системе Viking-IV фирмы '"Nikolet" (USA) по стандартному протоколу (Гехт Б.М., 1990, Levison, 1992). Использовали стимуляционную электромиографию, включающую определение амплитуды суммарного потенциала действия мышцы (СПДМ) и сенсорного потенциала действия нерва (СПДН), дистальную латенцию (ДЛ), скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным и чувствительным волокнам нервов и латентный период F-волны. Оценивали п. medianus, п. peroneus и n.suralis. Игольчатую ЭМГ выполняли для исключения клинически схожих заболеваний с СГБ.

Изменение функциональной активности нейтрофилов периферической крови использовали как качественный и количественный показатель текущего воспаления

(Filatov M.V. et al., 1995). С этой целью измеряли величину оксидативного взрыва nctlipo(|)ii:iou мсгодом проточной цитоф.иоромстрии у 40 больных с СТБ. If) перовых донором ну 15 больных с сахарным диабетом I типа, имевших клинические признаки моторно-сенсорной иолиневропатии. Исследование выполняли в лаборатории цитоложи отдела радиационной и молекулярной биофизики СПб института ядерной физики по стандартному протоколу, разработанному и этой лаборатории.

Одним из механихмов, приводящих к раскрытию гематоневрального барьера и последующего повреждения периферических нервов при СГБ. является активация отдельных прогаоспалительных цитокинов (IL-1. IL-2, 1L-6. Il-'N-a. IFN-y, TNF-a) (Dinarello С.A., 1995, Sliarief MX. et al., 1997, Sivieri S et al., 1997, Holinoki К et al., 1998. Zhu .1 et al., 1998. Putzu G.A et al., 2000. Press R et al.. 2001). Концентрацию прпвоспалительшлх (11,-8. IFN-и, IFN-y) и антивоспалительного цитокинов {11,-1 Ra) в сыноро[ке крови у 40 больных СТБ определяли в динамике иммуноферменгным апали.юм-«С)Мдвич-ИФА». Контрольную группу составили 10 здоровых доноров и 15 больных с диабетической полиневропатией. Исследование проводили в лаборатории биохимии белка СПб государственного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов по стандартной методике, используемой в этой лаборатории.

Молекулярно-генетические исследования с целью обнаружения вирусной и бактериальной ДНК (цитомегаловируса, Эпштейн-Барр вируса, вирусов простого герпеса 1 и 2 типов и микоплазмы пневмонии) в клетках крови и ликворе, проводили методом поличерпчнп-пепной реакции (ГЩР) п лаборатории молекулярной геие-1ики клинического центра передовых медицинских технологии больницы Л'й 31 по а ангар тому протоколу, принятому в этой лаборатории. Использовали специфические игры прайчеров. coo i ветел вующие выеококонсерватинным участкам lenon исследуемых вирусов и бактерий.

Для лечения 40 больных с СГБ использовали отечественный человеческий иммуноглобулин G для внутривенного введения во флаконах по 25 мл. содержащих 1.25 гр. иммунноглобулипа G (IVIg). Препарат был предоставлен фирмой «ИмБиО» (Нижний Новгород). Курсовая доза иммуноглобулина О составила 2 ¡/кг массы тела. который вводили в течение 5 дней, ежедневно по 0.4 г/кг массы тела. Для оценки эффективности проводимой терапии учитывали следующие показатели: длительность фазы нарастания симптомов, продолжительность фазы плато и периода вос-аановления двикпедьных функций, проводили оценку мышечной силы и функциональной активности больного, элекгромиографические исследования, оценивали уровень провоепалительных и антивоспалительных цитокинов до начала лечения и на 7 и 21 дни после лечения. Группу сравнения составили 10 больных, получавших лечение плазмаферезом (ПФ) (курсовой объём меняемой плазмы составил 200 мл/кг массы тела). 5 больным проводили лечение преднизолоном (500 мг в/в капельно в I ечение 3 дней с последующим приемом вну грь 1.5 sit/кг массы тела —1.5 месяца).

Для оценки достоверности различий использовались две модификации t-критерия Стыодсита: для данных с одинаковыми и различными дисперсиями генеральных совокупностей. Предвари [ельная оценка достоверное [ей дисперсий проводилась по F-критерию Фишера При значении р>0.05 различия считались не достоверными. Оценка взаимосвязи показателей оценивалась в два этапа. Сначала расчитывался множественный коэффициент корреляции Браве-Пирсона. Затем для представляющих интерес пар взаимосвязанных признаков строилась криволинейная регрессия с одновременной оценкой коэффициента детерминации R". В качестве аппроксимирующей кривой использовался полином, порядок которого подбирался по характеру роста коэффициента детерминации. Математическая обработка вы-

поднялась с помощью программы «Анализ данных», входящих в состав надстроек •электронных таблиц Microsoft Excel 97.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-электрофизиологические особенности СГБ

При клиническом и электрофизиологическом исследовании у 46 больных (76,6%) был диагностирован демиелиелинизирующий вариант, у 13 (21,6%) - аксо-нальный и в одном случае - синдром Миллера Фишера. Среди демиелинизирующих вариантов 44 пациента (73,3%) соответствовали острой воспалительной демиелини-зирующей полиневропатии (ОВДП) и 2 (3,3%) - острой моторной демиелинизи-рующей невропатии (ОМДН). Среди аксональных вариантов 10 больных (16,6%) были с острой моторно-сенсорной аксональной невропатией (ОМСАН) и 3 (5%) - с острой моторной аксональной невропатией (ОМАН) (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по вариантам н субтнпам___

Показатели Варианты и субтипы СГБ Всего

Демиелинизирующий вариант Аксональный вариант Синдром Миллера-Фишера

ОВДП ОМДН ОМСАН ОМАН

Количество больных 44 73,3% 2 3.3% 10 16,6% 3 5% 1 1,6% 60 100%

Частота встречаемости отдельных клинических симптомов заболевания у больных с различными субтипами СГБ представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота встречаемости отдельных клинических симптомов заболевания

Клинический признак Субтипы СГБ Всего

ОВДП ОМСАН ОМДН ОМАН Синдром Миллера Фишера

Поражение глазодвигателен (Ш, IV, VI) I 2,2% — — — 1 2 3,3%

Нарушение жевания (V) - - - - - 0

Поражение мимических мышц (VII) 12 27.2% 5 50% — 2 — 19 31,6%

Поражение бульбарных мышц (IX, X, XII) I 2,2% — — — I 1,6%

Сочетанное поражение черепных нервов 4 9% 1 10% — - 5 8,3%

Поражение черепных нерЕОв отсутствовало 26 59% 4 40% 2 ! — 33 55%

Отведение руки в сторону (средняя сила в баллах) 2,9 2,8 2,5 3 5 3,2

Сгибание предплечья (средняя сила в баллах) 3 2,9 3 3 5 3,3

Разгибание в лучезапястном суставе (средняя сила в баллах) 2,1 1.8 2,5 2,3 4 2,5

Сгибание ноги (m.iliopsoas) (средняя сила и баллах) 2.5 2.7 2.5 2.0 5 2.9

Салибанио i олени (т.quadriceps femoris) (средняя сила в баллах) 3.2 3,3 3,5 j 5 3,6

Дорзальная флексия стопы (m. tibialis ant.) (средняя сила в баллах) 1,8 1.4 1,5.. 1,6 4 2,0

Глубокие рефлексы сохранены или снижены 9 20,4% 2 20% - I _ 1 1 11 18,3%

Глубокие рс|мексы отсутствуют 35 7 4,5% 8 80% 2 100% 3 1 1 - 100% J 100% 44 81.6%

Дыхательных нарушений нет 40 90.9% 9 90% 2 100% 3 i 1 100% 1 100% 55 91.6%

Дыхаимьные нарушения (проведение ИВЛ) 4 9% 1 10% - ! 5 8.3%

Продолжительность ИВЛ до 1 мес. 3 1 - - - 4

Продолжительность ИВЛ от 1 мес ло 3 мес 1 - — 1

Beieraгивных нарушении нет 28 63,6% 8 80% 2 3 1 42 70%

Негативная дисфункция была выявлена 16 36,3% 2 20% - - 18 30%

Нарушения поверхностной чувствительности (гипестезия, гиперстсзия) 10 22,7% 3 30% — - 1 14 23.3%

Нарушения глубокой чувствительности (суставно-мышечного и вибрационной) 3 6,8% 3 5%

Сочетанное поражение поверхностной и глубокой чувствительности 31 70.4% 7 70% 38 63.3%

Ноль < 5 баллов 19 43,1% 3 30% \ 50% 1 33.3% 24 40%

Боль 5 баалов 20 45,4% 4 40% 1 33.3% 1 26 43,3%

И того больных 44 73.3% 10 16,6% 2 3.3% 3 5% 1 1.6% 60 100%

Учитывая небольшое количество наблюдений «чисто» моторных демиелинизи-рующнх и аксональных субтипов СГБ (ОМДН, ОМАН), мы объединили их с сенсорно-моторными субтипами (ОВДП или ОМСАН) и провели клинические сопоставления аксональных и демиелинизирующих вариантов СГБ в целом. Основные клинические характеристики демиелинизирующих (N=47) и аксональных (N=13) вариантов СГБ представлены в таблице 3.

Различий между демиелинизируюшим и аксональным вариантом по полу и возрасту не было. При обоих вариантах отмечались общие клинические признаки: двигательные нарушения были симметричными, сначала появлялись в ногах и были тяжелее в дисгальных отделах конечностей, чем в проксимальных. Рано снижались или исчезали глубокие рефлексы. Доля больных с дыхательными расстройствами, соче!анным нарушением поверхностной и глубокой чувствительности, наличием болевого синдрома и детальность была одинаковой в сопоставляемых группах.

Однако частота встречаемости отдельных клинических признаков была различной. При демиелинизирукнцем варианте течение заболевания в большинстве случаев (56,7%) было острым и состояние пациентов соответствовало тяжёлой степени тяжести (59%). При аксональном варианте-течение заболевания в большинстве случаев (60%) было стремительным и состояние больных соответствовало средней степени тяжести. Поражение черепных нервов встречалось реже (39,1%) при демиели-низирующем варианте, чем при аксональном (53,8%). Дисфункция вегетативной нервной системы наблюдалось чаще при демиелинизирующем варианте (36,3%). Фаза плато и фаза регресса неврологических симптомов были короче при демиели-

низирующем варианте, чем при акеональном. Как видно из таблицы 3 течение аксо-нального варианта СГБ было менее благоприятным, чем демиелинизирующего.

"I' а б л и и а 3

Клинические признаки аксональных и лемислиннзируюших вариантов СГ'1>

Пол Демиелинизирующий вариант СГБ (ОВДП, ОМДН, МФ) 47 больных Аксональный вариант СГБ (ОМСАН, ОМАН) 13 больных

Ж-25 (53,2%) М-22 (46,8%) Ж-7 (53,8%) М-6 (46,1%)

Возраст 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 старше 50 лет 4 (8,5%) 9(19,1%) 9(19,1%) 8(17%) 8(17%) 9(19,1%) 36,1% 1 (7,6%) 1 (7,6%) 3 (23%) 3 (23%) 1 (7,6%) 4 (30,7%) 38,3%

Предшествующие факторы инфекционные 58,6% 77%

Предшествующие факторы неинфекционные 13,2% 7,6%

Не установлены 28.2% 15,4%

Течение стремительное 43,1% 60%

Течение острое 56,7% 40%

Степень тяжести-тяжелая 59% 40%

Степень тяжести-средняя 36,3% 60%

Степень тяжести-лёгкая 4,5% -

Поражение черепных нервов 39.1% 53,8%

Средняя мышечная сила в баллах по шкаде МНС (проксимальные отделы рук) 2,9 балла 2,8 балла

Средняя мышечная сила в баллах по шкаде МЯС (дистальные отделы рук) 2,1 балла 1,8 батпа

Средняя мышечная сила в баллах по шкаде МКС (проксимальные отделы ног) 2,8 балла 3,0 балла

Средняя мышечная сила в баллах по шкаде МКС (дистальные отделы ног) 1.8 балла 1.4 балла

Глубокие рефлексы сохранены или снижены 20,4% 20%

Глубокие рефлексы отсутствуют 79,5% 80%

Дыхательные нарушения (проведение ИВЛ) 9% 10%

Вегетативные нарушения были выявлены 36,3% 20%

Нарушения поверхностной чувствительности 22,7% 30%

Нарушения глубокой чувствительности (сустав-но-мышечною чувства и вибрационной) 6,8% —

Сочетанное поражение поверхностной и глубокой чувствительности 70,4% 70%

!)Оль < 5 баллов 43.1% 30%

Боль > 5 баллов 45,4% 40%

Летальность 6.3% 7,6%

Концентрация белка в ликворе (0,15-0,45 г/л) 19,1% 38,4%

Концентрация белка в ликворе (0,46-0,99) 72,3% 53,8%

Концентрация белка в ликворе (>1 г/л) 8,5% 7,6%

Однако только по клиническим проявлениям отличить аксональный вариант от демиелинизирующего практически невозможно. Для этого необходимо проведение электронейромиографического (ЭНМГ) обследования (табл. 4).

Таблица 4

Средние показатели дистальной лятенции (ДЛ), амплитуды суммарного потенциала дейс твия мышцы (СПДМ), скорости проведения импульса по эфферентным волокнам (СПИэфф.), скорости проведения импульса по афферентным волокнам (СПИафф.) н Р-волны по нервам конечностей при демиелинизируюших (N=47) и

ДЛ MC Амплитуда СПДМ мВ Амплитуда СПДН мкВ СПИэфф. м/с СПИафф. м/с

п. medimis дем. вариант СГБ 6,8=0.5* (4,0-23,6) 3,5±0,2* (1.4-6,0) — 35±1* (16-50) -

п. medianus аксон, вариант СГБ 3,2±0,07 (3,0-3,8) 0,89±0,07* (0,6-1.2) — 45±1,6 (40-56) —

п. peroneus дем. вариант СГБ 9,9±0,5* (7,2-27,2) 2,7±0,1 * (0,8-4,3) — 32±1* (18-40) —

п. peroneus аксон, вариант СГБ 4,28±0,13 (3,4-4,8) 0,44±0,05* (0,1-0,8) — 40±0,2 (38-40) —

п. suralis дем. вариант СГБ 3,2±0,1* (2,7-4,2) — 5,5±0,3* (2,5-12) — 34,9±0.8* (20,5-48)

п. suralis аксон, вариант СГБ 3,22±0,04 (3,0-3,4) — 2,71±0,73* (0,8-8,0) — 44,5±1,3 (38-50)

п. medianus (норма) 3,0±0,04 7,9±0,06 58,5±0,17

п. peroneus (норма) 4,0±0,04 4,2±0,10 53,0±0,57

п. suralis (норма) \ 2,6±0,03 11,3±0,27 50,4±0.45

*р<0,05 достоверные отличия исследуемых показателей от нормальных значений

У 47 больных (78,3%) выявлены электрофизиологические признаки, соответствующие критериям демиелинизируюшей невропатии: увеличение дистальной латенции (ДЛ) в 66% случаев, увеличение СПИэфф - в 77,5%, снижение амплитуды СПДМ-в 80,8% (по п. medianus и п. peroneus); удлинение латенции или отсутствие F-волны гю п. medianus в 52,4% и по п. peroneus в 38,1%; проксимальный кондакци-онный блок в 8,6% был выявлен по п. medianus на плече, снижение амплитуды С1ЩН в 76,9% - по п. suralis.

Полученные данные электрофизиологического исследования больных с демие-линизирующим вариантом СГБ позволили выделить несколько «электрофнзиологи-ческих паттернов»:

1. Удлинение ДЛ, снижение СПИэфф и амплитуды СПДМ, сочетающееся с проксимальным кондакционным блоком-в 8,6% случаев.

2. Удлинение ДЛ, снижение СПИэфф и амплитуды СПДМ и удлинением латенции F-волны по одному или двум из тестируемых нервов-в 8,6% случаев.

3. Удлинение ДЛ. снижение СПИэфф и амплитуды СПДМ с отсутствием F-волны по одному или двум из тестируемых иервоп-в 43.4% случаев.

4. Удлинение ДЛ, снижение СПИэфф и амплитуды СПДМ, сочетающееся с нормальной латенцией F-волны в двух тестируемых нервах-в 39,1% случаев.

У 13 больных (21,6%) обнаружены электрофизиологические признаки аксо-нальной невропатии. У 10 из этих больных (76,9%) выявлялись редукция амплитуды СПДМ и СПДН при нормальной дистальной латенции и нормальных СПИэфф и СПИафф периферических нервов, что соответствовало клиническому субтипу острой моторно-сенсорной аксональной полиневропатии (ОМСАН). У 3 из 13 больных (23%) отмечалось снижение амплитуды только СПДМ при нормальных показателях дистальной латенции, СПИэфф и СПИафф, что соответствовало клиническому субтипу острой моторной аксональной невропатии (ОМАН).

Оценка состояния сенсорных волокон проводилась на основании изменений ДЛ, СПИафф. и амплитуды СПДН по п. suralis (табл.2). Средние показатели ДЛ по п. suralis при демиелинизирующих и аксональных вариантах составили 3,2±0,1 и 3,2±0,04 мс, соответственно. Данные показатели находились в пределах нормальных значений. Средние показатели амплитуды СПДН при демиелинизирующих и аксональных вариантах СГБ были ниже нормы и составили 5,5±0,3 и 2,71±0,73 мкВ, соответственно. Средние показатели скорости проведения по чувствительным волокнам при аксональных вариантах соответствовали 44,5±1,3 м/с, при демиелинизирующих вариантах - 34,9±0,8 м/с.

При сопоставлении выделенных электрофизиологических паттернов с быстротой течения и тяжестью заболевания, продолжительностью фазы плато, показателями мышечной силы и функционального статуса больных не было обнаружено их клинической специфичности.

Результаты анализа факторов, предшествующих развитию СГБ и их влияние на течение и формирование клинических фенотипов заболевания позволили отметить некоторые закономерности: за 2-3 недели до появления неврологических расстройств, инфекционные факторы предшествовали развитию как демиелинизирующих, так и аксональных вариантов СГБ, в большинстве случаев; предшествующие инфекционные факторы чаще (76,8%) вызывали развитие аксонального варианта СГБ, чем демиелинизирующего (61,7%); вирусная и бактериальная инфекция по результатам ПЦР встречалась с одинаковой частотой при обоих вариантах: CMV -33,3%, EBV - 29.6%, HSV 1,2 типов - 29,6%, МР - 7.9%; цитомегаловирусная инфекция сочеталась с развитием тяжёлого сенсорно-моторного варианта СГБ с поражением черепных нервов, как при демиелинизирующей, так и при аксональной невропатии: Эпштейн-Барр вирусная инфекция сочеталась тяжёлым демиелинизирую-щим вариантом с продолжительной фазой плато (17,6 дней) и регресса (7,4 мес.); инфекция, вызванная вирусами герпеса 1,2 типов сочеталась с тяжёлым аксональ-ным вариантом СГБ, продолжительной фазой плато (22,5 дня) и регресса (8,5 мес.).

У больных с аксоналъным и демиелинизирующим вариантом СГБ уровень белка в ликворе колебался от нормальных величин до высоких, более I г/л. Нормальные значения белка в ликворе чаще встречались у больных с аксональным (38,4%), чем с демиелинизирующим (19,1%) вариантами СГБ. Умеренное (0,46-0,99 г/л) и высокое (> 1 г/л) содержание белка в ликворе чаще (80,8%) наблюдалось у больных с демиелинизирующим вариантом и тяжёлым течением болезни. При обоих вариантах выявлено достоверное повышение концентрации белка в ликворе у больных с тяжёлой степенью тяжести и стремительным течением заболевания. При аксональ-ном варианте предшествующие факторы не оказывали влияние на концентрацию белка 6 ликворе. Уровень белка в ликворе в группе с демиелинизирующим вариантом был выше у больных, имевших в анамнезе ОРВИ и диарею (0,8± и 1,0±, соответственно).

Патогенез СГБ

I. Респираторный взрыв нейтрофилов периферической крови у больных с демиелинизирующим и аксональным вариантами СГБ.

Средние показатели интенсивности флюоресценции нейтрофилов после индукции респираторного взрыва у 42 больных с СГБ, в группе здоровых доноров и больных с диабетической невропатией составили: 81±1,4, 106,4±2,4, 124,1±1,0 ед., соответственно (табл. 5). Способность нейтрофилов к продукции активных форм кислорода в ответ на стимуляцию была минимальной у пациентов с СГБ и снижена у больных с диабетической полиневропатией. Средние показатели интенсивности флюоресценции у больных с СГБ были достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе (здоровые доноры и больные диабетической полиневропатией) (табл. 5).

----------- --------------------------- ------ Таблица 5

Средние показатели интенсивности флюоресценции неитрофилов в группе здоровых доноров, больных с диабетической невропат ей и синдромом Гийена-Барре_

Здоровые доноры N=20 Больные с диабетической невропатией N=15 Больные с СГБ N=42

интенсивность флюоресценции нейтрофилов, окрашенных гидрозтидином (ед) 16,510,4 16,4±0,4 16±0,2

интенсивное п. флюоресценции нейтрофилов после обработки форболом (ед) 124.1± 1,0 106,4±2.4 81±1,4

р<0,05 р<0,05

Регистрацию изменений окепдативного взрыва нситрофилов у больных с СГБ проводили дважды: в первую неделю от начала заболевания, т.е. в фазу нарастания симптомов и через 2 недели после наступления фазы стабилизации.

Средние показатели интенсивности флюоресценции нейтрофилов после обработки форболом у обследуемых 42 больных с СГБ в фазу нарастания были достоверно ниже, чем в фазу стабилизации клинических симптомов (81±1,4 и 111±2,0, соответственно, р<0,05) и оба показателя были также достоверно ниже, чем в группе здоровых доноров (124± 1.0, р<0,05, диаграмма 1).

□ НорМЕ.

□нарастания

□стабилизации

Диаграмма 1. Интенсивность флюоресценции нейтрофилов у пациентов с СГБ в фазе нарасшнни клинических симптомов и и фазе стабнлимцни

Средние показатели интенсивности флюоресценции нейтрофилов до и после обработки форболом у пациентов с различными предшествующими факторами (инфекцией, физической нагрузкой) не имели статистически значимых различий (15,3±0,3 и 16±0,6, 80,6±1,3 и 80±4,2 ед, соответственно). Нами не было отмечено изменений в интенсивности флюоресценции у больных с различным темпом течения заболевания (острым и стремительным). Интенсивность флюоресценции нейтрофилов у пациентов различной степени тяжести была ниже в группе пациентов с

тяжёлым течением по сравнению со средней степенью тяжести СГ"Б (75±0,7 и 89±1,7, соответственно р<0,05. диаграмма 2).

до после

Диаграмма 2. Интенсивность флюоресценции иейтрофилов у пациентов с СГБ различной степени тяжести.

Средние показатели интенсивности флюоресценции нейтрофилов в группе больных с продолжительностью фазы стабилизации свыше 30 дней составили !04±1,7 ед. и были достоверно (р<0,05) ниже, чем в группе с фазой стабилизации до 14 дней - 119±1,6. В группе больных с аксональным вариантом СГБ интенсивность флюоресценции нейтрофилов была достоверно ниже по сравнению с демиелинизи-рующим вариантом и составила 77±1,7 и 83±1,7 ед., соответственно (р<0,05).

Результаты исследования интенсивности флюоресценции нейтрофилов периферической крови показали, что у больных с СГБ отмечалось снижение функционального резерва нейтрофилов продуцировать супероксидные радикалы, что может быть следствием текущего аутоиммунного воспалительного процесса в периферических нервах у больных с СГБ. Выраженность воспалительной реакции (интенсивность флюоресценции) была обратно пропорциональна тяжести заболевания и продолжительности фазы плато. Быстрота течения заболевания, уровень белка в ликворе и предшествующие факторы не оказывали существенного влияния на функциональное состояние нейтрофилов.

2. Провоспалительные и антивоспалительные цитокины у больных с демиели-нюирующим и аксональным вариантами СГБ

У 40 больных с СГБ динамику изменения цитокинов исследовали в фазу нарастания и в фазу регресса клинических симптомов. Группу контроля составили 10 здоровых доноров и 15 больных с диабетической полиневропатией.

А. Изменение уровня провоспалительных (1Ь-8, 1РМ-а, 1РМ-у) и антивоспалительного (11,-1 Яа) цитокинов у больных с СГБ в фазу нарастания симптомов.

При сравнении средних показателей 1Ь-8, ИгЫ-а, 1П\'-у и 1Ь-Ша у пациентов с СГБ » фазу нарастания клинических симптомов с контрольной группой и больными диабетической невропатией, уровень измеряемых цитокинов был достоверно выше у больных с СГБ (р<0,005, табл.6).

Таблица 6

Уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов у больных СГБ а фа !\ и;>рис г ам I[я клинических сими гомон, контрольной группе и больных _____________диабет нчсской иепрона 1 ней________

1Ь-3 иг/чл П-'Г^-и пг/мл пг/мл пг/мл

Пациешы с СГБ в фазу нарастания клинических симптомов 220±9* 33±2,9* 153±10* 471±37*

Пациенты с диабетической полнневропатней 169±22 0* 73±10 |96±39*

Группа здоровых доноров 149±12 б±4 67±9 127±5

*р<0,05 достоверные огличия исследуемых показателей от нормальных значений

Б. Изменение уровня лропоспалительиых (1Г-8. 1РМ-о, ШЫ-у) и антивоспали-тельиот (II -1Ка) цитокинов в сыноро1ке кооьи у больных с СГБ в фазу регресса неврологических симптомов.

В фазу регресса клинических симптомов была отмечена разнонаправленная динамика концентрации провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Концентрация 1Г-8 в сыворотке крови достоверно снижалась и находилась в диапазоне установленной нормы; концентрация [ГЫ-а/у сохранялась повышенной, однако имелась тенденция к снижению их средних значений. С другой стороны концентрация II.-111а продолжала нарастать и была достоверно выше в фазу регресса по сравнению с фазой нарастания клинических симптомов (Диаграмма 3).

1ЫЗ ^N-01 1ЬШа

□ Здоровые О Нарастание И Регресс

Дна! рачма 3. Уровень цшоктшов в сыворопсс кропи у 'моровых доноров и у пациентов с СГБ в фазах нарастания и регресса клинических симптомов.

При сравнении концен транш- провоспалительных (1Ь-8 и 1П^-а, (ИЫ-у) и антивоспалительного (1Г-1Яа) цитокинов между аксональным и демиелинизирующим вариантами СГБ с тяжёлым течением в фазу нарастания клинических симптомов можно отметить достоверное повышение концентрации 1Ь-8 и ШЫ-а у больных с аксональным вариантом СГБ. Различия в концентрации 1ГК-у и 1Ы11а в сравниваемых группах были статистически не достоверны.

В группе больных с демиел и визирующим и аксонапьным вариантами СГБ в фазу регресса происходило снижение уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-8 и 1РМ-а, 1РЫ-у), что приводило к стиранию достоверности различий в концентрации провоспалительных цитокинов между больными средней и тяжёлой степенью тяжести заболевания.

Анализ динамики изменения концентрации провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в фазу нарастания и регресса клинических симптомов позволил отметить следующие закономерности, характеризующие каждую фазу: фаза нарастания клинических симптомов (как при демиелинизирующем, так и при аксональном варианте СГБ) характеризуется достоверным повышением концентрации провоспалительных (1Ь-8, 1РМ-а, №N-7) и антивоспалительного цитокинов-И.-1 Яа; фаза регресса клинических симптомов при обоих вариантах СГБ характеризуется снижением уровня провоспалительных цитокинов (111-8, 1Р>)-а, 1РМ-у) и значительным увеличением концентрации антивоспалительного цитокина-1Ь-1 Яа; при сопоставлении демиелинизирующих и аксональных вариантов СГБ между собой (как в фазу нарастания, так и в фазу регресса клинических симптомов) можно отметить тенденцию к более высокой концентрации провоспалительных цитокинов у больных с аксональным вариантом СГБ; концентрация провоспалительных цитокинов у больных с тяжёлым течением СГБ была выше, чем у пациентов со средней и лёгкой степенью тяжести, независимо от варианта СГБ (демиелинизирующего, ак-сонального).

Наличие предшествующих инфекционных факторов приводило к недостоверному увеличению уровня провоспалительных цитокинов (11^-8, 1РЫ-а, 1РМ-у). Концентрация антивоспалительного цитокина (Ь-Ша была достоверно ниже у пациентов с гастроинтестинальной инфекцией в анамнезе.

Лечение СГБ

Эффективность применения иммуноглобулина С (монотерапия) изучали у 40 больных с СГБ. Для оценки клинической эффективности препарата учитывали длительность фазы нарастания симтомов, продолжительность фазы плато и периода восстановления двигательных функций; проводили оценку двигательного статуса до начала терапии и дважды после её завершения. Помимо клинической оценки использовали динамический электронейромиографический контроль, определяли уровень провоспалительных (1Ь-8, 1Р!ч'-а. 1РМ-у) и антивоспалительных (11^-1 Яа) цитокинов до и после лечения иммуноглобулином О. Контрольную группу составили 10 больных, получавших плазмаферез1.

В исследуемую группу вошли 22 женщины (55%) и 18 мужчин (45%) в возрасте от 18 до 68 лет (средний возраст 45±3,3 и 40±4,2 года, соответственно). Стремительное течение заболевания отмечалось у 19 больных (47.5%), острое-у 21 (52,5%). Тяжёлое течение СГБ было у 23 (57,5%), средней степени тяжести-у 16 (40%), лёгкой степени тяжести-у 1 больного (2,5%). Среди предшествующих факторов ОРВИ встречалось у 18 человек (45%), гастроинтестинальная инфекция (диарея)-у 7 (17,5%); физические факторы предшествовали развитию заболевания у 3 человек (7,5%); ранний послеродовый период-у I больной (2,5%) и не было предшествующих факторов- у 11 (27,5%>). При клиническом и электрофизиологическом исследовании были установлены следующие варианты СГБ: ОВДП у-32 больных (80%); ОМДН-у 1 (2,5%); МФ-у 1 (2,5%); ОМСАН у-4 (10%); ОМАН у-2 (5%). Нормальное содержание белка в ЦСЖ соответствовало от 0.15 до 0,45 г/л и наблюдалось у 11

1 группа, больных, получавшая преднизолон, не включена для сравнения из-за малочисленности наблюдений

пациентов (27,5%); повышение белка ог 0.46 до 1.0 г/л отмечалось у 27 больных (67,5%). и выше 1 г/л - у 2 (5%). --------- - - ------ ------

Л" начала проведения терапии иммуноглобулином средняя мышечная сила по шкале MRC была 30±2 баллов, а распределение больных в соответствии с функциональной шкалой (ФШ) оценки моторного статуса было следующим: тяжёлых боль-ных-23 (57.5%), из них 5 больным проводилась искусственная вентиляция лёгких; средней степени тяжести-16 (40%); с лёгким течением-1 (2,5%) больной.

На 6-7 день у 30 больных (75%) средняя суммарная мышечная сила увеличилась (33^2 балдой) по сравнению с исходной (р<0,0001). Повторное измерение проводили на 21 день. У 30 бодьнь.х (75%) было отмечено дальнейшее увеличение суммарной мышечной силы, которая составила 38±2 баллов (р<0,0001). К этому времени у 22 больных (57,8%) обнаружено изменение их функционального состояния на 1 градацию. У 15 больных (39,4%) не произошло изменений в их функциональном состоянии. Изменение (нарастание или снижение) суммарной мышечной силы на фоне терапии иммуноглобулином G происходило в широком диапазоне без изменения функционального состояния больных, что позволяет сделать вывод, что изменение моторного сгатуса больного, связанное с нарастанием или снижением мышечной силы, предшествует изменению его функционального класса. Следовательно, измерение суммарной мышечной силы по шкале MRC является наиболее чувствительным тестом для мониторирования течения заболевания у тяжёлых больных, чем оценка по функциональной шкале.

Средний период фазы плато у больных, получавших иммуноглобулин G. составил 13±1 дней: из них у 3 (7,6%) - 7 дней, у 22. (56,4%) - от 7 до 14 дней, у 11 (28.2%) - от 14 до 30 дней и у 3 (7,6%) был больше 30 дней Продолжительность фазы регресса у лих больных и среднем составила 5±0,5 месяцев: из них у 20 (52.6%) восстановление двигательных функций продолжалось до 3 месяцев, у 11 (28.9%) - от 3,1 до 6 мее, у 4 (10.5%) - от 6.1 до 12 мес и у 3 (7.8%) - больше 12 месяцев.

')лектрооизиологическое исследования выполняли всем больным до и на 18-21 день после окончания терапии иммуноглобулином G (в конце фазы плато или в начале фазы регресса неврологических симптомов). Средние параметры ДЛ, амплитуды СП ДМ и СПИэфф. по п. medianus и п. peroneus на 21 день после лечения иммуноглобулином G не достигли нормальных величин, но достоверно отличались от исходных значении (р<0,05). В отличие от отчётливой клинической динамики в еоетянпи пациентов после терапии иммуноглобулином G, положительная динамика изменений злектрофизиологических показателей (ДЛ, амплитуда СПДМ, СГ1И-,фф) была минимальной.

Как было показано в главе 3, концентрация провоспалительных и антивоспали-тедьных цитокинов (IL-8, IFN-a, IFN-y, IL-IRa) в первые дни после поступления (в фазу парастатия клинических симптомов) была достоверно выше по сравнению с установленной нормой. Повторное измерение провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, выполненное па 21 день от начала лечения, позволило оценить поздние (отсроченные) эффекты иммуноглобулина G на цитокиновую сеть.

Уровень провоспалительных цитокинов 1L-8 (220±9-149±6 пг/мл), IFN-a (33±2,9-12xl,6 пг/мл), IFN-y (153±10-32±6 пг/мл) достоверно снижался к 21 дню от начала лечения, а уровень IL-IRa (471±37-924±52 пг/мл) достоверно увеличивался (Р<0,0001). Таким образом, снижение провоспалительных цитокинов и повышение антивоспалительного цитокинэ-IL-lRa возможно отражают иммунномодулирующее действие иммунноглобулина G на цитокиновую сеть.

Результаты, полученные при лечении больных СГБ высокими дозами иммуноглобулина G сравнили с результатами лечения сходных больных, получавших плаз-

маферез (10 человек). В группу больных, получавших ПФ, вошло 3 женщины (30%) и 7 мужчин (70%). Больные были в возрасте от 29 до 66 лет, средний возраст составил 43,7 года. Среди предшествующих факторов ОРВИ встречалось у 6 пациентов (60%), гастроинтестинальная инфекция (диарея) - у 1 (10%); физические факторы предшествовали развитию заболевания у 1 пациента (10%) и не было предшествующих факторов - у 2 больных (20%). Стремительное течение заболевания отмечалось у 2 пациентов (20%), острое - у 8 (80%). Тяжёлое течение СГБ было у 6 (60%), средней степени тяжести - у 4 (40%). При клиническом и электрофизиологическом исследовании были установлены следующие варианты СГБ: ОВДП - у 6 человек (60%); ОМДН-у 1 (10%) и ОМСАН - у 3 (30%). Повышение белка в ЦСЖ от 0,46 до 1,0 г/л отмечалось у 9 (90%) больных и выше 1 г/л - у 1 (10%).

В группе больных, получавших терапию ПФ, до начала лечения средняя мышечная сила по шкале МКС была 29±1.5 балла, а распределение больных, в соответствии со шкалой функциональной оценки моторного статуса, было следующим: тяжёлых-6 (60%) и средней степени тяжести-4 (40%). На 7 день, после 3 замены плазмы средняя мышечная сила, измеренная по шкале МЯС, увеличилась незначительно по сравнению с исходной (29±1,5 балла) и составила 31±1,7 балла. Однако данные различия в средних показателях мышечной силы были статистически достоверны (Р<0,05). В целом, к 7 дню после проведения ПФ у 70% больных произошло нарастание суммарной мышечной силы, у 20% больных мышечная сила оставалась прежней и у 10% пациентов было отмечено её снижение. Необходимо подчеркнуть, что как увеличение, так и снижение суммарной мышечной силы не приводило к изменениям функционального класса пациентов.

Повторное измерение суммарной мышечной силы и оценка функционального статуса больных проводилась на 21 день после начала терапии ПФ. У 9 пациентов (90%) было отмечено дальнейшее увеличение суммарной мышечной силы. Средняя суммарная мышечная сила к 21 дню составила 37±1,7 баллов (р<0,01). К этому времени у 8 больных (80%) отмечено изменение их функционального состояния на 1 градацию. У 2 пациентов (20%) не произошло изменений в их функциональном состоянии.

Сопоставление изменений суммарной мышечной силы, функционального класса, продолжительности фазы плато и фазы регресса симотомов у больных СГБ, получавших различную терапию (иммуноглобулин в или ПФ) представлено в таблице 7.

Таблица 7

Динамика изменений суммарной мышечной силы, функционального класса, продолжительности фазы плато и регресса клинических симптомов в группах больных,

получавших лечение иммуноглобулнном С (N=40) или нлазмаферезом (N=10)

(N=40) ПФ (N=10)

Средняя мышечная сила (МЯС) до начала терапии 30±2 29±1,5

Число пациентов в %, имеющих увеличение мышечной силы к 7 дню 75% 70%

Число пациентов в %, не имеющих увеличение мышечной силы к 7 дню 25% 20%

Число пациентов в %, имеющих снижение мышечной силы к 7 дню 0 10%

Средняя мышечная сила (МЯС) к 7 дню от начала терапии 33±2. 31±1,7

Число пациентов в %, имеющих увеличение мышечной силы к 21 дню 100% 90%

Число пациентов в %, не имеющих увеличение мышечной силы к 21 дню 0 10%

Число пациентов в %, имеющих снижение мышечной силы к 21 дню 0 0

Средняя мышечная сила (МКС) к 21 дню от начала терапии 38±2. 37±1,7

Средняя продолжительность фазы плато в днях 13±1,1 16± 1,3

Средняя продолжительность фазы регресса в мес. 5±0,6 4,8±0,8

К 21 дню средняя мышечная сила в сравниваемых группах (получавших иммуноглобулин О или ПФ) составила 38+2 и 37*1.7 балла,-соответственно (табл. 7).-К этому времени процент больных, имевших увеличение мышечной силы, в группе, получавших иммуноглобулин С составил 100%. в группе ПФ-90%. Процент пациентов. не имевших изменение в мышечной силе к 21 дню. в группе ПФ составлял 10%. Динамика изменений функционального класса пациентов в сопоставляемых группах показала схожие закономерной и. а именно: изменение мышечной силы (увеличение или снижение), наблюдаемое к 6 дню от начала терапии не сопровождалось изменением функциональною класса больных. Среднее увеличение мышечной силы, приводящее к изменению функционального класса, составило 34,7%. что соответствует 20,8 баллам по шкале \ШС. Средняя продолжительность фазы плато у больных, получавших иммуноглобулин О были минимальной и составила 13+1,1 дней, п группе ПФ-16+1.3 дней Средняя продолжиIельнос1ь фазы ре1ресса клинических симшомов была практически одинакова как в группе больных, получавших иммуноглобулин в, так и в группе ПФ (5±0,6 и 4,8±0,8 мес, соответственно).

Помимо клинической оценки влияния различных методов терапии на течение болезни, нами проводился анализ динамики изменений провоспалительных и анти-воснал и тельных цитокинов в сыворотке крови у этих больных. Терапия ПФ обладала отчётливым модулирующим влиянием на уровень цитокинов, приводя к снижению проиоспалительных и увеличению анп-шоспалительных цитокинов. Однако выраженность иммуномодуляторного действия в сравниваемых группах (иммуноглобулин О и 11Ф) была различной 'табл. 8).

Т а б л и и а 8

Сопоставление средних показателей копнет рации провоевали тельных и ан 1 мпосна.зм имьных пнтокпновдо и на 21 лень от начала терапии иммуноглобулином С

(40 Сольны.у) или Г1Ф (10 больных)

Вил 11.-8 11.-8 та/мл 1ГК- а ^К'-а ! 1- \! -у И;К-у П.-1 Ка 11.-1 На

тераиш; 111 /мл на 21 день Г1Т/МЛ п г/мл ш /мл ш/мл пг/мл 111/мл

до лече- до лече- на 21 день ло лече- на 21 день до лече- на 21 день

ния ния ния ния

IV!« 220=9 149+6 33+2,9 12-4=1,6 153=10 82=6 471+37 924=52

Р р<0,0001 р<0.0001 р<0.0001 р<0,0000)

ПФ 241±22 155=14 35±6 10+3 167+12 84+7 381+56 857+77

Р Р<0,005 р<0,001 р<0,0001 р<0,0001

Кон- 149±12 6+4 67+9 127+5

1 роль

Как видно из таблицы средние показатели ¡Ь-8, 1г'1Ч-а, в сравниваемых

группах снижались к 21 дню от начала терапии, вто время как концентрация !ЫЯа во всех группах увеличивалась. Динамика изменений концентрации провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в сравниваемых группах была схожей.

Таким образом, лечение иммуноглобулином С приводило к изменению уровня цитокинов в сыворот ке крови у больных с СГ'В. Эффективность терапии высокими дозами иммуноглобулина О сопоставима с терапией плазмаферезом.

ВЫВОДЫ

1. Подтверждено существование демиелинизирующих и аксональпых вариантов и различных субтипов (острой воспалительной демиелинизирующей невропатии. острой моторной демиелинизирующей невропатии, острой моторно-сенсорной аксональной невропатии, острой моторной аксональной невропатии) синдрома Гий-

ена-Барре, что позволяет рассматривать это заболевание как фенотипически неоднородную группу иммуноопосредованных полиневропатий с острым монофазным течением.

2. Наиболее распространенными субтипами синдрома Гийена-Барре являются острая воспалительная демиелинизируюшая невропатия (73.3%) и острая моторно-сенсорная аксональная невропатия (16.6%). Для разграничения основных вариантов синдрома Гиена-Барре необходимо проведение ЭМГ исследований, так как по клиническим проявлениям и особенностям изменений белка в спинномозговой жидкости. демиелинизируюшие и аксональные варианты различить невозможно.

3. Для '}М1 диагностики демиелинизирукицего варианта синдрома Гийена-Барре наряду с уменьшением амплитуды суммарного потенциала действия мышцы (80,8%) и скорости проведения импульса по эфферентным волокнам (77,5%) важным показателем является удлинение латенпии (8,8%) или отсутствие Г-волны (43,4%) и наличие проксимального кондакционного блока (8,6%) по тестируемым нервам. Отсутствие Г-волны позволяет предположить вовлечение_мотонейронов спинного мозга при синдроме Гийена-Барре.

4. Электрофизиологические паттерны, выявленные при демиелинизирующем и аксонапьном вариантах синдрома Гийена-Барре, не отражают быстроту течения и тяжесть заболевания, время появления отдельных симптомов, а также эффективность проводимого лечения.

5. Уровень белка был достоверно выше у больных со стремительным и тяжёлым течением заболевания. Отсутствует достоверная корреляция между уровнем повышения белка в ликворе и вариантом, субтипом синдрома Гийена-Барре, а также с предшествующими заболеванию инфекционными факторами. У 23,4% больных уровень белка в спинномозговой жидкости оставался в пределах нормы. У этих больных увеличение латенции Г-волны подтверждало поражение корешков спинного мозга.

6. В 60% случаев гаетроинтестинальные нарушения предшествуют развитию демиелинизирующих и аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре. Имеется ассоциация отдельных форм вирусной инфекции с развитием определённого субтипа синдрома Гийена-Барре: цитомегаловирусная инфекция сочетается с тяжёлой сенсорно-моторной (демиелинизирующей и аксональной) полиневропатией с поражением черепных нервов; Эпштейн-Барр вирус-с тяжёлой демиелинизирующей полиневропатией, вирус герпеса 1 и 2 типов-с тяжёлой аксональной полиневропатией.

7. Отмечается снижение функционального резерва нейтрофилов у больных с синдромом Гийена-Барре. что указывает на наличие текущего воспалительного процесса в периферической нервной системе, выраженность которого прямо пропорциональна тяжести заболевания и продолжительности периода стабилизации симтомов.

8. Наблюдается изменение баланса про- и антивоспалительных цитокинов в разные фазы заболевания. Так, фаза нарастания клинических симптомов при демиелинизирующем и аксональном вариантах синдрома Гийена-Барре характеризуется достоверным повышением концентрации провосналительных (1Ь-8, 1Г'М-и, |РМ-у) и антивоспалительных (И-'Ша) цитокинов в соответствии с тяжестью болезни, тогда как в фазу регресса-отмечается снижение уровня провоспалительных цитокинов и увеличение концентрации антивоопалительного цитокина.

9 Использование высоких лоз отечественного иммуноглобулина в является -эффективным для лечения больных с демиелинизирующим и аксональным вариантами синдрома Гийена-Барре.

10. Установлены ранние и отсроченные клинические эффекты препарата. К ранним эффетгам. возникающим к 6-7 дню от начала лечения, относятся нарастание s больных с) нмарпой мышечной силы. Омраченные jî|)(|)cktы препарата oiмечаЮ!-си Hcpci 2 нетели посте окончании лечения и проявляются и дальнейшем увеличении суммарной мышечной силы и в повышении функционального класса пациентов на одну ci) пень.

11. Высокие дозы иммуноглобулина О обладают отчётливым модулирующим действием на концентрацию про- и антивоспалительных цитокинов в разные фазы болезни Ото можег быть использовано, наряду с динамикой изменения суммарной мышечной силы, для объективной оценки эффективности лечения больных синдромом Гийена-Барре иммуноглобулином G.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Синдром Гийена-Барре представляет собой клинически гетерогенную группу острых иммучоопосредованных демиелинизирующих и аксональных невропатий с монофазным течением. Дифференциальный диагноз между демиелинизирующим и аксональным вариантами СГБ не может основываться только на клинических данных и требует обязательного проведения комплексного электромиографического обследования.

2. Олектромиографические показатели (ДЛ. амплитуда СПДМ. СПИ) плохо коррелируют с восстановлением мышечной силы и изменениями функционального kuaei.i больных н к'иении первой) месяца от начала заболевания, з связи с чем по mois [ бы п. рекомендованы гля оценки Пронина к-чения заболевания

3. Наличие предшествующей инфекции (CMV. RBV. 1ISV 1.2, ¡VIР) можег рассматриваться как одни из небла! оприят ных факторов для последующего течения заболевания.

4. Измерение оксидатмвного вгрыва нейтрофилов методом проточной цитоф-люором л рии может использоваться для качественной и количественной характери-ешки гекушего воспалительного процесса при СГБ

5. Определение уровня протиноспалительных (11,-8, 1FN-, 1FN-.) и антивоспалительного (lL-IRa) цитокинов может использоваться как маркёр выраженности им-м\ноопосрсдсваппого поражения периферической нервной системы

6. Лечение человеческим иммуноглобулином (¡для внутривенного введения в дозе 0.4 1м массы ¡ела в ючепие пяти дней янляеия терапией выбора при СГБ. Лечение иммуноглобулином G по эффективности сопоставимо с терапией 11Ф, но имеет ряд преимуществ: не требует специального оборудования, может использоваться у пациентов с тяжелой вегетативной дисфункцией и не имеет тяжёлых осложнений.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Acute sensorimotor polyneuropaty with dry gangrene of feet fingers as an earlier sign of the polyarteritis nodosa // 3 Congress of the World Muscle Society: Book of abstr. - Naples, Italy, 1998. - P. 29-30 (соавт.: Kazakov V., Rudenko D., Posokhina O. et. al.).

2. Acute porphyrias. Report of three cases// 3rd Congress of the World Muscle Society: Book of abstr. - Naples, Italy. 1998. - P. 261-262 (соавт.: Kazakov V.. Pishchik E„ Rudenko D., PosokhinaO).

3. Острые порфирии: опыт лечения больных в ГМПБ №2 // Сборник «Новые методы диагностики, лечения и организации работы».-СПб., 1999.,-С. 91-93 (в соавт.: Пищик Е, Казаков В, Руденко Д.).

4. Неврологические нарушения при острой порфирии. Этиология, патогенез, диагностика, лечение // Международная информационно-практическая конференция по реабилитации детей инвалидов с редкими генетическими заболеваниями «Врачи Мира-пациентам». - СПб., 1999. - С/ 14 (в соавт.: Пищик Е, Казаков В, Руденко Д.).

5. Acute sensorimotor polyneuropathy as an early sign of polyarteritis nodosa // XXlV-th Oxford symposium on muscle disease: Book of abstr.- Oxford, 1999.-P.29 (соавт.: К.Kazakov, D.Rudenko, O.Posokhina et.al.).

6. Неврологические осложнения при узелковом периартереите // Избранные вопросы клинической неврологии, академия последипломного образования. - СПб., 1999. - С. 117-120 (соавт.: Казаков В., Зимин А., Романов А.).

7. Поражение нервной системы при острых порфириях // Избранные вопросы клинической неврологии, академия последипломного образования. - СПб., 1999. -С. 196-200 (соавт.: Пищик Е.. Казаков В., Руденко Д.).

8. Mononeuritis multiplex of cranial neurves in a patient with nonheriditari primari AL amyloidosis // XXV-th Oxford Symposium on muscle deasise: Book of abstr. - Oxford, 2000. - P. 15 (соавт.: Rudenko D„ Kazakov V.).

9. Синдром Гийена-Барре. Новая концепция и подходы к лечению // Мир медицины. - 2000. 1-2. - С. 26-28 (соавт.: Руденко Д., Казаков В.).

10. Клинический полиморфизм синдрома Гийена-Барре-Штроля (обзор литературы) // Учёные записки. - 2000. - Т. VII, №3. - С. 27-33 (соавт.: Посохина О., Пищик Е.).

11. Острые порфирии: этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение // Учёные записки. - 2000. - Т. VII, № 3. - С. 27-33 (соавт.: Пищик Е.. Посохина О., Казаков В.).

12. Иммунно-опосредованные невропатии (острая и хроническая воспалительные демиелинизирующие полирадикулоневропатии). - СПб.: Медицинские системы, 2000. - 120 с. (соавт.: Казаков В., Руденко Д., Скоромец А).

13. Иммуноглобулин G в неврологической практике // Ремедиум.- 2001. - № 3. -С. 46-52 (соавт.: Руденко Д., Казаков В., Скоромец А.).

14. Hodgkin's lymphoma associated with polyradiculoneuritis Guillain-Barre and a pseudo tumour cerebri // XXVI Oxford Symposium on Muscle Disease: Book of abstr. -Oxford, 2001. - P. 16 (соавт.: Rudenko D., Kazakov V., Nuraliev S. et.al.).

15. Acute toxic thallium polyradiculoneuropathy resembling Guillain-Barre polyradiculoneuritis // XXVI Oxford Symposium on Muscle Disease: Book of abstr. - Oxford, 2001. - P. 2-3. (в соавт. Rudenko D., Kazakov V.. PosokhinaO. et.al.).

Актуальность темы.

В 90 годы XX столетия была создана новая концепция синдрома Гийена-Барре (СГБ), которая рассматривает его как гетерогенное иммуноопосредован-ное заболевание, включающее как типичные, так и атипичные варианты (McKhann G.M. et al., 1991, 1993, Hahn A.F. et al., 1993, Hu RA., Rees J H., 1994, Ho T.W. et al., 1995, 1999, Rees J.H. et al., 1995, Sobue G. et al., 1997, Bosch E.P., 1998, Van der Meche et al., 2001). Этот клинический полиморфизм затрудняет раннее распознавание болезни и своевременное назначение патогенетического лечения (Gorson К.С., Ropper А.Н., 2001 ).

В последние годы были разработаны электрофизиологические критерии для диагностики СГБ (Asbury А.К., Cornblath DR., 1990, Bromberg М.В., 1991, Van der Meche, 1995). Однако требует уточнения наличие взаимосвязи между обнаруженными электрофизиологическими изменениями в периферической нервной системе и формированием различных клинических вариантов.

Известно, что некоторые инфекционные возбудители специфически связаны с развитием аксональной или демиелинизирующей полиневропатии (Rees J.H. et al., 1995, Irie S et al., 1996, Visser L H., 1996, Jacobs B.C. et al., 1997, 1998, Mori M. et al., 2000, Vittorio G., 2001 ). Вопрос о роли предшествующих факторов (инфекционных и неинфекционных) для течения и формирования отдельных клинико-иммунологических вариантов СГБ изучен недостаточно.

В последние годы описан большой спектр аутоантител к белкам периферического миелина и ганглиозидам миелиновой оболочки и аксональной мембраны периферических нервов (Richard H. et al., 1990, Koski C.L., 1990, 1994, Giovan-noni G et al., 1996, Kusunoki S., 1998). Уточняются механизмы, приводящие к повреждению периферического нерва. Изучается роль в этом процессе провоспа-лительных (IL-1, 1L-2,1L-6, IFN-a, IFN-y, TNF-a) и антивоспалительных цитокинов (IL-10, IL-13, TGF-0, IL-IRa), матриксных металлопротеиназ и неспецифических факторов воспаления (Dinarello С.А., 1995, Sharief М.К. et al., 1997, Sivieri S et al., 1997, Hohnoki К et al., 1998, Zhu J et al., 1998, Putzu G.A et al., 2000, Press Retal., 2001).

Проведённые рандомизированные исследования показали высокую эффективность применения иммуноглобулина G (Van der Meche 1992, Plasma Ex-change/Sandoglobin Guillain-Barre Syndrome Trial Group, 1997, Dalakas M.C., 1997, 1999, Wollinsky K.H. et al., 2001). В нашей стране лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина G не проводили. Отдельные механизмы терапевтического действия иммуноглобулина G, такие как изменения синтеза провоспалительных цитокинов изучены недостаточно (Aukrust Р et al., 1994, 1999, Menezes М.С. et al., 1997, Tekgul H. et al., 1998, Sewell W.A. et al., 1999, Sharief M.K. et al., 1999, Van dre Meche et al., 2000).

Процент запоздалой диагностики заболевания остаётся достаточно высоким, а неоднозначность патогенетических механизмов затрудняет выбор адекватной терапии. Летальность при СГБ составляет 5-10% и ряд больных (16 %) имеют тяжёлые остаточные проявления заболевания, ограничивающие их медицинскую и социальную реабилитацию.

Всё сказанное оправдывает проведение дальнейших исследований, нацеленных на уточнение клинических особенностей и патогенеза СГБ. Актуальность исследования определяется также подбором патогенетически обоснованных способов лечения больных с СГБ.

Цель исследования

Выяснить клинико-электрофизиологические и патогенетические особенности синдрома Гийена-Барре с целью улучшения диагностики и своевременного назначения патогенетического лечения. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина G у такой категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину демиелинизирующих и аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре на основании собственных наблюдений, используя современные международные критерии диагностики этого заболевания.

2. Описать электрофизиологические характеристики и провести клинико-электрофизиологические сопоставления различных вариантов синдрома Гийена-Барре.

3. Уточнить факторы (инфекционные и неинфекционные), предшествующие развитию синдрома Гийена-Барре и влияние их на течение и формирование различных клинических фенотипов.

4. Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови и оценить их роль в воспалительном процессе у больных с синдромом Гийена-Барре.

5. Определить роль активности провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с синдромом Гийена-Барре для течения заболевания.

6. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина в для внутривенного введения у больных с синдромом Гийена-Барре на основании клинических данных, динамики изменений уровня провоспалительных и антивоспалительных цитокинов.

7. Сопоставить эффективность лечения отечественным иммуноглобулином в с другими патогенетическими методами терапии (плазмаферезом).

Научная новизна.

На основании комплексного клинико-электрофизиологического, биохимического и иммунологического исследования изучены особенности клинических проявлений синдрома Гийена-Барре, подтверждено существование клинических и электрофизиологических вариантов заболевания. При каждом варианте уточнены клинические и электрофизиологические особенности, а также изменение состава ликвора, которые необходимо учитывать для своевременной диагностики заболевания.

Уточнено значение предшествующих факторов, в частности вирусной инфекции, в формировании различных вариантов синдрома Гийена-Барре.

С новых позиций изучен патогенез синдрома Гийена-Барре: уточнена роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов и характер изменений функциональной активности нейтрофилов в сыворотке крови на разных фазах заболевания.

Впервые применено патогенетическое лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина в для внутривенного введения и доказана эффективность такого лечения.

Показано модулирующее влияние отечественного иммуноглобулина в для внутривенного введения на уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов периферической крови при синдроме Гийена-Барре.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Углублены и расширены представления о роли провоспалительных (1Ь-8, ^N-(1, ^N-7) и антивоспалительного (И^-Ша) цитокинов в патогенезе заболевания, что может быть использовано для обос^вания цитокиновой иммуномоду-лирующей терапии. Показано снижение функционального резерва нейтрофилов периферической крови продуцировать супероксидные радикалы, что может указывать на наличие воспалительных изменений в периферической нервной системе при СГБ. Обоснованы направления патогенетического лечения СГБ.

Практическое значение работы заключается в выявлении клинико-электрофизиологической гетерогенности СГБ. Это заболевание включает как демиелинизирующие, так и аксональные варианты с различными типичными и атипичными субтипами. Необходимость выделения демиелинизирующих и ак-сональных вариантов СГБ обоснована различиями тяжести, течения, прогноза заболевания и особенностями патогенетического лечения. Разработанные клинические и электрофизиологические критерии могут быть использованы для ранней диагностики и дифференциации СГБ. Электрофизиологические критерии являются наиболее значимыми, чем клинические, для разграничения демиелини-зирующих и аксональных вариантов СГБ с их различными субтипами. Разработано и обосновано лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина в.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синдром Гийена-Ьарре включает гетерогенную группу острых иммуно-опосредованных невропатий с монофазным течением и различными клиническими фенотипами.

2. Причиной клинической и электрофизиологической неоднородности синдрома Гийена-Барре могут являться различные предшествующие инфекционные факторы (вирусные и бактериальные).

3. Иммуноопосредованное поражение периферической нервной системы при СГБ сопровождается изменением функциональной активности нейтрофи-лов, что может быть использовано для мониторирования течения выраженности воспалительных изменений в периферических нервах при СГБ.

4. Одним из патогенетических механизмов, приводящих к поражению периферической нервной системы при СГБ является изменения баланса провоспа-лительных и антивоспалительных цитокинов.

5. Терапией выбора при СГБ является назначение высоких доз человеческого иммуноглобулина в, который обладает отчётливым цитокиновым иммуномо-дулирующим действием.

Апробация работы и публикации.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и симпозиумах: на научно-практической конференции врачей-неврологов Ленинградской области (СПб, 2000); на заседаниях ассоциациии неврологов С. Петербурга (2001); научно-практической конференции врачейневрологов Пскова и Псковской области (Псков, 2001); на 3-ем Международном конгрессе Всемирного общества по изучению нервно-мышечных заболеваний (Неаполь, Италия, 1998) и на 24-ом и 25-ом Международных симпозиумах по мышечным болезням (Оксфорд, Англия, 1999, 2001).

По теме диссертации издана монография и опубликовано 14 научных работ.

Внедрение результатов в практику

Рекомендации по тактике ведения и лечения больных с синдромом Гийена-Барре внедрены в практическую работу городской многопрофильной больницы №2 С.-Петербурга, клиники неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений неврологии Ленинградской Областной клинической больницы, Александровской больницы С.-Петербурга, Псковской областной клинической больницы.

Полученные научные и практические данные об особенностях клиники, диагностики, патогенеза и лечения синдрома Гийена-Барре включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слушателей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГ МУ им. акад. И.П. Павлова.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой собственного материала и методов исследования, трёх глав с результатами собственных клинических исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 53 таблицами и 13 рисунками. Указатель литературы включает 365 источников, из них 37 работы отечественных и 328 зарубежных авторов. Приведено 6 клинических наблюдений.

ВЫВОДЫ

1. Подтверждено существование демиелинизирующих и аксональных вариантов и различных субтипов (острой воспалительной демиелинизирующей невропатии, острой моторной демиелинизирующей невропатии, острой моторно-сенсорной аксональной невропатии, острой моторной аксональной невропатии) синдрома Гийена-Барре, что позволяет рассматривать это заболевание как фено-типически неоднородную группу иммуноопосредованных полиневропатий с острым монофазным течением.

2. Наиболее распространёнными субтипами синдрома Гийена-Барре являются острая воспалительная демиелинизирующая невропатия (73.3%) и острая моторно-сенсорная аксональная невропатия (16.6%). Для разграничения основных вариантов синдрома Гиена-Барре необходимо проведение ЭМГ исследований, так как по клиническим прояьлениям и особенностям изменений белка в спинномозговой жидкости, демиелинизирующие и аксональные варианты различить невозможно.

3. Для ЭМГ диагностики демиелинизирующего варианта синдрома Гийена-Барре наряду с уменьшением амплитуды суммарного потенциала действия мышцы (80,8%) и скорости проведения импульса по эфферентным волокнам (77,5%) важным показателем является удлинение латенции (8,8%) или отсутствие Р-волны (43,4%) и наличие проксимального кондакционного блока (8,6%) по тестируемым нервам. Отсутствие Р-волны позволяет предположить вовлечение мотонейронов спинного мозга при синдроме Гийена-Барре.

4. Электрофизиологические паттерны, выявленные при демиелинизирую-щем и аксональном вариантах синдрома Гийена-Барре, не отражают быстроту течения и тяжесть заболевания, время появления отдельных симптомов, а также эффективность проводимого лечения.

5. Уровень белка был достоверно выше у больных со стремительным и тяжёлым течением заболевания. Отсутствует достоверная корреляция между уровнем повышения белка в ликворе и вариантом, субтипом синдрома Гийена-Барре, а также с предшествующими заболеванию инфекционными факторами. У 23,4% больных уровень белка в спинномозговой жидкости оставался в пределах нормы. У этих больных увеличение латенции F-волны подтверждало поражение корешков спинного мозга.

6. В 60% случаев гастроинтестинальные нарушения предшествуют развитию демиелинизирующих и аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре. Имеется ассоциация отдельных форм вирусной инфекции с развитием определённого субтипа синдрома Гийена-Барре: цитомегаловирусная инфекция сочетается с тяжёлой сенсорно-моторной (демиелинизирующей и аксональной) полиневропатией с поражением черепных нервов; Эпштейн-Барр вирус-с тяжёлой демиелинизирующей полиневропатией, вирус герпеса I и 2 типов-с тяжёлой аксональной полиневропатией.

7. Отмечается снижение функционального резерва нейтрофилов у больных с синдромом Гийена-Барре, что указывает на наличие текущего воспалительного процесса в периферической нервной системе, выраженность которого прямо пропорциональна тяжести заболевания и продолжительности периода стабилизации симтомов.

8. Наблюдается изменение баланса про- и антивоспалительных цитокинов в разные фазы заболевания. Так, фаза нарастания клинических симптомов при де-миелинизирующем и аксональном вариантах синдрома Гийена-Барре характеризуется достоверным повышением концентрации провоспалительных (IL-8, IFN-а, IFN-y) и антивоспалительных (IL-IRa) цитокинов в соответствии с тяжестью болезни, тогда как в фазу регресса-отмечается снижение уровня провоспалительных цитокинов и увеличение концентрации антивоспалительного цитокина.

9. Использование высоких доз отечественного иммуноглобулина в является эффективным для лечения больных с демиелинизирующим и аксональным вариантами синдрома Гийена-Барре.

10. Установлены ранние и отсроченные клинические эффекты препарата. К ранним эффектам, возникающим к 6-7 дню от начала лечения, относятся нарастание у больных суммарной мышечной силы. Отсроченные эффекты преп ата отмечаются через 2 недели после окончания лечения и проявляются в дальнейшем увеличении суммарной мышечной силы и в повышении функционального класса пациентов на одну ступень.

11. Высокие дозы иммуноглобулина в обладают отчётливым модулирующим действием на концентрацию про- и антивоспалительных цитокинов в разные фазы болезни. Это может быть использовано, наряду с динамикой изменения суммарной мышечной силы, для объективной оценки эффективности лечения больных синдромом Гийена-Барре иммуноглобулином в.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Синдром Гийена-Барре представляет собой клинически гетерогенную группу острых иммуноопосредованных демиелинизирующих и аксональных невропатий с монофазным течением. Дифференциальный диагноз между де-миелинизирующим и аксональным вариантами СГБ не может основываться только на клинических данных и требует обязательного проведения комплексного электромиографического обследования.

2. Электромиографические показатели (ДЛ, амплитуда СПДМ, СПИ) плохо коррелируют с восстановлением мышечной силы и изменениями функционального класса больных в течении первогс месяца от начала заболевания, в связи с чем не могут быть рекомендованы для оценки прогноза течения заболевания

3. Наличие предшествующей инфекции (CMV, EBV, HSV 1,2, МР) может рассматриваться как один из неблагоприятных факторов для последующего течения заболевания.

4. Измерение оксидативного взрыва нейтрофилов методом проточной цитофлюорометрии может использоваться для качественной и количествен ной характеристики текущего воспалительного процесса при СГБ.

5. Определение уровня провоспалительных (IL-8, IFN-a, IFN-y) и ант воспалительного (IL-lRa) цитокинов может использоваться как маркер выраженности иммуноопосредованного поражения периферической нервной системы.

6. Лечение человеческим иммуноглобулином G для внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг массы тела ежедневно в течение пяти дней является терапией выбора при СГБ. Лечение иммуноглобулином G по эффективности сопоставимо с терапией ПФ, но имеет ряд преимуществ: не требует специального оборудования, может использоваться у пациентов с тяжелой вегетативной дисфункцией и не имеет тяжёлых осложнений.