Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Острая декомпенсация сердечной недостаточности: влияние левосимендана и добутамина на клинико-гемодинамические показатели, почечную функцию и уровень мозгового натрийуретического пептида

КАРЛУШ Жсрмаму Паулу

ОСТРАЯ ДЕКОМПЕНСАЦИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ВЛИЯНИЕ ЛЕВОСИМЕНДАНА И ДОБУТАМИНА НА КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ПОЧЕЧНУЮ ФУНКЦИЮ И УРОВЕНЬ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА.

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О июн 2011

Москва-2011

4851096

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Моисеев Валентин Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Жиров Игорь Витальевич Коровина Елена Панасовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится 30 июня 2011г. в 13 ч. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, 61, ГКБ № 64.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая,6

Автореферат разослан «30» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Сердечная недостаточность (СН) является самым частым осложнением многих сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [Remme W. 2001]. Пациентам с СН часто требуется госпитализация, а смертность в этой популяции выше, чем при многих онкологических заболеваниях. До 16% больных СН, прошедших стационарный курс лечения по поводу декомпенсации, через месяц вновь обращаются за медицинской помощью с той же проблемой, через 3 месяца количество повторных обращений достигает 30%. Смертность при острой декомпенсации СН (ОДСН) составляет =10% за 30 дней и 20-40% за 6-12 месяцев [Ю.Н.Беленков, 2004].

Нарушенная функция почек является важнейшим предиктором неблагоприятного прогноза у больных с СН, даже более значимым, чем тяжесть СН и фракция выброса (ФВ) ЛЖ [Dixon S., 2001]. Распространенность нарушения функции почек при ОДСН колеблется от 17 % до 53% [ Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2004].

При лечении больных с декомпенсацией СН и тяжелыми клиническими проявлениями низкого сердечного выброса (СВ), доля которых в общей популяции пациентов с СН достигает 10%, очевидна потребность в инотропной поддержке для улучшения гемодинамики [Cleland J., Takala А., 2003].

Для кратковременной коррекции гемодинамических нарушений при тяжелой декомпенсации СН чаще всего применяют добутамин, хотя этот препарат не изучался в крупных контролируемых исследованиях, а его влияние на прогноз не вполне ясно [Моисеев B.C., 2005]. Допамин также не изучался в перспективных контролируемых исследованиях, а эффект препарата на прогноз не определен.

Более перспективным представляется применение левосимендана-представителя нового класса инотропных препаратов - сенситизаторов кальция. Эффективность левосимендана была доказана при СН у больных инфарктом миокарда (ИМ) [Moiseyev V.S., 2002]. В контролируемом клиническом исследовании LIDO у больных с ОДСН левосимендан по эффективности и безопасности имел преимущества перед добутамином [Follath F., 2002]. Тем не менее, результаты двух крупных клинических исследований SURVIVE и REVIVE показали неоднозначные данные об эффективности и безопасности препарата у больных с СН.

В связи с вышесказанным актуальной задачей является дальнейшее изучение эффективности и безопасности наиболее часто применяемых препаратов с положительным инотропным эффектом, левосимендана и добутамина. Цель исследования: у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности сравнить влияние левосимендана и добутамина на клинические показатели, состояние гемодинамики, функцию почек и уровень мозгового натрийуретического пептида. Задачи исследования.

1. Изучить клиническую характеристику и гемодинамические показатели у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом.

2. У больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом выяснить распространенность, степень и прогностическое значение нарушения функции почек.

3. Выявить клинико-гемодинамические особенности больных острой декомпенсацией сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом, нуждающихся в применении инотропных средств.

4. У больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом сравнить безопасность, клинические и гемодинамические эффекты, влияние на функцию почек инотропных средств: левосимендана и добутамина.

Научная новизна.

У больных ОДСН и низким СВ подробно изучена клиническая и гемодинамическая характеристики. Установлено, что ИБС и ДКМП являются основными этиологическим факторами СН. Основными кардиапьными триггерами декомпенсации СН являются нарушение ритма сердца и повышение АД, а несердечными - низкая приверженность к лечению и перегрузка объемом. Отмечено, что 40,8% больных этой категории нуждаются в инотропной поддержке. Установлено, что потребность в назначении инотропных препаратов чаще возникает у больных старших возрастных категорий, страдающих сахарным диабетом (СД) или ДКМП, с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), а также прямо зависит от длительности и тяжести хронической СН (ХСН), Продемонстрировано, что за период госпитализации острое повреждение почек (ОПП) развивается у 40,8% больных ОДСН и ассоциируется с высокой летальностью. Установлено, что при ОДСН инфузия левосимендана по сравнению с инфузией добутамина сопровождается более выраженным и продолжительным улучшением систолической функции ЛЖ и статистически значимым снижением мозгового натрийуретического пептида (МНП). Продемонстрирована безопасность 24 часовой инфузии левосимендана и добутамина у больных ОДСН. Практическая значимость.

Определена характеристика больных, госпитализированных с ОДСН и низким СВ, изучены триггеры декомпенсации СН. Продемонстрирована целесообразность динамической оценки функции почек для контроля безопасности проводимого лечения и определения прогноза больных ОДСН. Показана целесообразность определения уровня ИТ-проМИП в динамике для оценки эффективности проводимого лечения.

Показаны эффективность и безопасность применения инотропных препаратов левосимендана и добутамина у больных с ОД СП и низким СВ. Положения, выносимые на защиту.

1. У больных ОДСН и низким СВ основными причинами СН являются ИБС (59,1%) и ДКМП (23%). Основными триггерами декомпенсации СН являются - ФП, повышение АД, низкая приверженность к лечению и перегрузка объемом.

2. У больных ОДСН и низким СВ в 40,8% случаев требуется назначение инотропных препаратов. Факторами, прямо связанными с потребностью в инотропной терапии, оказались возраст пациентов, наличие СД, ДКМП, низкая ФВЛЖ, а также длительность и тяжесть ХСН.

3. При ОДСН почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73м ) выявляется в 45% случаев при поступлении в стационар. За период госпитализации ОПП развивается у 40,8% больных, причем чаше в группе, потребовавшей в последующем назначение инотропных препаратов (53,6%). Летальность в группе больных с ОПП была достоверно выше (30%), чем в группе без ОПП (16%).

4. У больных ОДСН инфузия левосимендана по сравнению с инфузией добутамина приводит к более значимому повышению ФВЛЖ и снижению МНП за период госпитализации, снижению риска повторных госпитализаций после выписки из стационара.

5. У больных ОДСН применение левосимендана и добутамина, не приводит к увеличению вероятности развития ОПП по сравнению со стандартной терапией.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней, а также в практической деятельности ГКБ№ 64 г. Москвы.

Апробация работы проведена 20 апреля 2011 г. на заседании сотрудников кафедр факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях сотрудников ГКБ № 64 г. Москвы. Материалы диссертации представлены на Конгрессе Европейского общества по СН 2010 г. (Стокгольм).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель содержит источников, из которых отечественных и зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на кафедре факультетской терапии РУДН на базе кардиореанимационного отделения ГКБ № 64 г. Москвы. Работа состояла из 3-х частей:

Первая часть - заключалась в изучении клинической характеристики, гемодинамических показателей, этиологии и факторов декомпенсации СН, а также выяснение распространенности, степени и прогностического значения нарушения функции почек у больных ОДСН с низким СВ.

Вторая часть - изучение частоты применения инотропных препаратов у больных ОДСН, а также клинико-гемодинамических особенностей больных ОДСН, нуждающихся в применении инотропных средств.

Третья часть - проспективное сравнительное изучение безопасности, клинико-гемодинамической эффективности и влияния на функцию почек левосимендана и добутамина у больных ОДСН с низким СВ.

В исследование было включено 169 больных (105 мужчин и 64 женщин), обоего пола в возрасте от 34 до 86 лет (средний возраст 65,5±11 лет), госпитализированных с ОДСН, имеющих ФВЛЖ < 30%. Больные с клиникой

острого коронарного синдрома исключались из исследования. Потребность в назначении инотропных препаратов по причине неэффективности стандартной терапии возникла у 69 (40,8%) из общего числа больных.

Сравнительная оценка эффективности левосимендана и добутамина была проведена на группе пациентов (п=60), которые методом простой рандомизации (методом конвертов) были разделены на 2 группы: I группе (основная) (п=28, 46,7%) был назначен левосимендан и II группе (контрольная) (п=32, 53,3%) -добутамин. В группу лечения не включали больных с систолическим АД < 85 мм рт. ст., ЧСС в покое > 130 в мин, К* в сыворотке < 3,5 ммоль/л, гемоглобин <80 г/л, СКФМ[Ж0 < 30 мл/мин/1,73м".

Все больные получали стандартную терапию СН (нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), спиронолактон, фуросемид и при необходимости дигоксин). В случае отсутствия положительного эффекта от проводимой терапии назначали внутривенную инфузию левосимендана или добутамина. Левосимендан вводился в дозе 24 мкг/кг в виде болюса в течение 10 мин с последующей 24-часовой инфузией в дозе 0,1мкг/кг/мин., добутамин вводился в виде внутривенной инфузии в дозе 5мкг/кг/мин. Период наблюдения составил 6 месяцев.

Методы исследования.

1. Стандартные общеклипические методы: перед началом введения левосимендана и добутамина оценивались клинические проявления СН со слов больного: одышка в покое, общее самочувствие; по окончании больным предлагалось заполнить опросник самостоятельной оценки самочувствия, в котором интенсивность изменения указанных выше симптомов оценивалась по 7 бальной шкале [В.А.Доскиным, (Тест САН) 1973]. Проводилось анкетирование для определения приверженности к лечению по опроснику Мориски-Грина [Morisky DE, Greem LW,1986], приверженными к лечению считались пациенты, набравшие 4 балла.

2. Биохимическое исследование крови проводилось при поступлении и ежедневно в течение 7 дней, определяли уровень креатинина и рассчитывали СКФ по формуле MDRD и определяли стадии ОПП по AKIN. Диагноз ОПП установили при быстром снижении функции почек, которое определяется как нарастание абсолютных значений сывороточного креатинина на 26,4 мкмоль/л или более) | Mehta RL,2007].

• Определение уровня NTpro-BNP при поступлении и в динамике через 24 и 48 часов и на 7 день методом иммуноферментного анализа (набор Biomedica) в ЭДТА-плазме крови.

3. Для оценки нарушений ритма сердца в течение 48 часов от начала инфузии препаратов проводилось мониторирование ЭКГ.

4. Рентгенография легких проводилась при поступлении в стационар и по окончании инфузии левосимендана и добутамина.

5. ЭХОКГ выполнялось в режимах М-, В- и импульсно-волновом допплеровском, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «General Electrics» (США). Определяли ФВ, КСР и КДР левого желудочка исходно и в динамике через 24 часов и 7 день после начала лечения.

6. Учет неблагоприятных исходов осуществлялся на протяжении периода госпитализации и в течение 6 месячного периода наблюдения: оценивали клинические исходы - повторная госпитализация, смерть от кардиалышх и других причин.

Статистический анализ производился с использованием пакета программ Statistica 6,0 и SPSS 16,0. Количественные непрерывные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также но величине асимметрии и эксцесса. В случаях, когда распределение отличалось от нормального (Гауссовского), показатели сравнивали методами непараметрической статистики с использованием критериев Маина-Уитни или Вилкоксона. Количественные непрерывные показатели с нормальным распределением сопоставляли с помощью критерия t Стьюдента. При этом данные представлены как M±SD. Сравнение дискретных величин проводили с использованием критерия Пирсона с коррекцией на непрерывность или точного теста Фишера. Результаты считали статистически значимыми при значениях двустороннего Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-демографическая характеристика болышх ОДСН и таким СВ.

Из 169 больных включенных в исследование АГ имели 65,6% пациентов, ИМ в прошлом - 59,1%, ФП - 60,3%, СД - 28,4 %, ДКМП - 23%, ХСН в анамнезе -67,4%. Доля курящих составила 44,3%, ожирение выявлено у 40,2%. Средняя длительность ХСН до эпизода декомпенсации составляла 4,2±1 года. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ОДСН и

Показатель п=169

Возраст, лет (M+SD) 65,5+11

Мужчины, п (%) 105(62,1)

ГБ, п(%) 111 (65,6)

СД, п (%) 48 (28,4)

Ожирение, п (%) 68 (40,2)

ИМ в прошлом, п (%) 100(59,1)

ФП, п (%) 102(60,3)

СКФ<60 мл/мин/1,73м2, п (%) 76(45)

Анемия, п (%) 48 (28,4)

Длительность ХСН, лет (M±SD) 4.2±1

ХСН (NYHA) до декомпенсации, п (%) 114(67,4)

III функциональный класс, п (%) 34 (29,8)

IV функциональный класс, п (%) 80 (70,2)

Этиология ОДСН (п=169)

При анализе этиологии ОДСН в общей группе наблюдения (п=169), отмечено, что ИБС являлась основной причиной развития СН у 100 (59,1%), ДКМП - 39 (23%), ГБ - 17 (10%). У небольшого количества больных 9 (5,3%) ОДСН была связанна с различными пороками сердца. У 4 (2,4%) основная причина развития СН осталась не уточненной.

При изучении факторов способствовавших декомпенсации СН, в общей группе больных отмечено, что наибольшее значение имели несердечные факторы -97 (57,4%), среди которых наиболее часто встречались низкая приверженность к лечению - 42 (43,3%), и нарушение диеты: перегрузка объемом 26 (26,8%) и злоупотребление алкоголем 13 (13,4%). Среди сердечных причин, приведших к ОДСН - 72 (42,6%), наибольшее значение имели нарушения ритма сердца - 55 (76,4%) и повышение АД -17 (23%).

Гемодинамнческая характеристика больных ОДСН Анализа структуры исходного систолического АД (САД) показал, что 146 (86,3%) больных были госпитализированы с нормальными цифрами САД (90-140 мм рт.ст.), 17 (10%) имели при поступлении повышенное САД - более 140 мм рт.ст и 6 (3,6%) пациентов- пониженное САД - < 90 мм рт. ст. Среднее значение ФВЛЖ составило 26,3±4%, при этом у 27 (75,1%) пациентов ФВЛЖ была в пределах 2530%, в остальных случаях - 42 (24,9%) ФВ ЛЖ была ниже 25% (Р<0,001).

Терапия, предшествующая ОДСН (п=169) Проведенный анализ лекарственной терапии, регулярно применяемой больными на догоспитальном этапе показал следующее: пациенты получали диуретики - 59,8%, ингибиторы АПФ - 62,7% и ß-адреноблокаторы - 45,6%, ниттраты длительного действия - 31,4%, антиагреганты - 69,2% (чаще всего аспирин - 96,5%), амиодарон - 23,7%.

Кардиоренальные отношения у пациентов с ОДСН и низким СВ (п=169) Проведена оценка функции почек в общей группе пациентов с ОДСН (п=169). При поступлении в стационаре у 67 (39,6%) пациентов уровень креатинина превышал нормальные значения, в то время как сниженная СКФмп^ (< 60 мл/мин/1.73м2) отмечена у 76 (45%) больных. При анализе степени выраженности нарушения функции почек в зависимости от СКФ тяжелая степень нарушения (СКФ < 30 мл/мин/1,73м2) обнаружена у 14 (8,3%) больных. Терминальная стадия нарушения функции почек (СКФ < 15 мл/мин/1,73м2) не отмечена ни у одного пациента. У 62 (36,7%) больных нарушение функции почек было умеренным. За период госпитализации ОПП развилось у 69 (40,8%) больных. При этом обращало внимание, что ОПП развилось у 14 (20,3%) и 55 (79,7%) больных с исходно нормальной и сниженной СКФ соответственно.

Таблица 2. Характеристика больных ОДСН в зависимости от развития 01111

(нарастание уровня креатиинна > 26,4 мкмоль/л от исходного уровня)

Признак ОПП Р

Да (п=69) Нет (п=100)

Возраст, лет (М+вЭ) 65,8±11 65,2±11 0,72

ГБ, п (%) 56(81,1) 55 (55) 0,0004

СД, п (%) 25(36,2) 23 (23) 0,06

Ожирение, п (%) 22 (31,9) 46 (46) 0,065

Общ. холестерин, (М+ЗЭ) ммоль/л 5,3+1,8 4,3+1,4 0,0001

Анемия п (%) 25 (36,2) 23 (23) 0,06

Длительность ХСН, (М±8Е>) лет 4,4±1 4+1 0,64

ХСН (ТЧУНА) до декомп, п (%) 45 (65,2) 69 (69) 0,6

САД, мм рт.ст (М±вО) 128,6+22,1 123,98+21,9 0,09

ФВ ЛЖ, %(М±вО) 25,4 ± 4,4 27,2 ±3,6 0,002

Из представленных данных следует, что в группе больных с ОПП было достоверно больше пациентов с ГБ, СД, ожирением и анемией. Также в этой группе уровень общего холестерина был достоверно выше, а ФВЛЖ ниже. По остальным показателям достоверных различий между группами не выявлено (таблица 2).

Таким образом, в исследование были включены пациенты в основном мужского пола, с длительным анамнезом тяжелой ХСН. Обращало внимание снижение СКФ у значительной части пациентов; также необходимо отметить высокую распространенность анемии в обследованной популяции. При этом, основными причинами СН являлись ИБС и ДКМП, а главными триггерами декомпенсации явились недостаточная приверженность к лечению и нарушение ритма сердца. Большинство больных при поступлении имели нормальный уровень АД. Исходное нарушение почечной функции было выявлено у 45% больных, а ОПП за время госпитализации возникло у 40,8% больных. Развитие ОПП ассоциировалось с наличием ГБ, СД, анемией, более высоким уровнем холестерина, а так же с низкой ФВЛЖ.

Клинико-демографическая и гемодипамическая характеристики больных ОДСН и низким СВ, нуждающихся в инотропной терапии (п=69).

За время наблюдения у 69 (40,8%) пациентов ОДСН возникла необходимость в назначение инотропных препаратов. В отличие от группы больных не нуждающихся в инотропной терапии, пациенты, которым потребовалась инотропная поддержка, были достоверно старше (69,2+10,9 против 61,8+11,1; Р<0,001), чаще имели указания на СД (43,4% против 18%; Р=0,0003), ДКМП (31,8% против 17%; Р=0,024). В этой группе достоверно чаще встречалась ХСН в анамнезе (79,7% против 59%; Р=0,0047), а длительность существования ХСН была больше (5,2±0,2против 3,2±1,8; Р<0,001). По остальным признакам достоверных различий не получено, однако стоит отметить тенденцию к большей встречаемости анемии (34,7% против 24%; Р=0,12), нарушения функции почек (49,3% против 42%; Р=0,21) и большей тяжести ХСН (78,2% против 62,7%; Р=0,072) у больных, потребовавших и не потребовавших инотропного лечения, соответственно. Подробная информация указана в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика больных ОДСН с и без инотропной терапии_____

(-) (+) Р

общая инотропная ипотропная между

группа терапия терапия (-) и (+)

(п=169) п=100 п=69 ИНТ

Возраст, лет (М±БО) 65,5±11 61,8±11,1 69,2+10,9 <0,001

СД, п (%) 48 (28,4) 18(18) 30(43,4) 0,0003

Курение, п (%) 75 (44,3) 39(39) 36(52,1) 0,09

ДКМП, п (%) 39(23) 17(17) 22 (31,8) 0,024

СКФ<60 мл/мин/1,73м'!, п (%) 76(45) 42(42) 34(49,3) 0,35

Анемия п(%) 48 (28,4) 24(24) 24(34,7) 0,12

Длительность ХСН, лет 4,2+1 3,2+1,8 5,2±0,2 <0,001

(М+БО)

ХСН (ОТНА) до деком., п (%) 114(67,4) 59(59) 55(79,7) 0,0047

IV Ф.К., п(%) 80 (70,2) 37(62,7) 43 (78,2) 0,072

Таким образом, пациенты с клиникой ОДСН, низким СВ и нуждавшиеся в инотропной поддержке, отличались достоверно более старшим возрастом и достоверно чаще встречающимися в анамнезе СД и ДКМП. Эта группа также отличалась частотой встречаемости, длительностью и тяжестью ХСН.

При изучении сравнительных гемодинамических параметров пациенты, нуждавшиеся в инотропной поддержке, отличались достоверно более низкими показателями САД (117±14 против 135,58±30; Р<0,001), ДАД (62,9±7,6 против 77,7±21,8; Р<0,001), и ФВЛЖ (25,3±4,2 против 27,3±3,8; Р=0,002) по сравнению с группой пациентов, не нуждавшихся в назначении инотропных препаратов. Кроме того, в группе с инотропной поддержкой отмечались достоверно большие размеры ЛЖ: КДР ЛЖ (6,3±1,1 против 5,9±1,1; Р<0,027), КСР ЛЖ (4,4±0,9 против 3,8±0,9; Р<0,001) (таблица 4).

Таблица 4. Сравнительные исходные гемодинамические показатели больных ОДСН с и без инотропной терапии (М+ЭР)___

общая (") (+) Р

группа инотропная инотропная между

(п=169) терапия терапия (-)и

п=100 п=69 (+)

ИНТ

САД, мм рт. ст. 126,29±22 135,58±30 117±14 <0,001

ДАД, мм рт. ст. 70,3± 14,7 77,7±21,8 62,9±7,6 <0,001

ЧСС, уд в мин. 89,7±16,2 8 8,2± 17,4 91,2±15 0,26

ФВ ЛЖ, % 26,3±4 27,3±3,8 25,3±4,2 0,002

КДР ЛЖ, см 6,1±1,1 5,9±1,1 6,3±1,1 0,027

КСР ЛЖ, см 4,1±0,9 3,8±0,9 4,4±0,9 <0,001

При распределении больных в зависимости от степени нарушения систолической функции ЛЖ отмечено, что в группе, нуждавшихся в инотропной поддержке, выявлены достоверно более тяжелые нарушения систолической функции ЛЖ: у 23 (33,3%) против 20 (20%) больных (Р=0,05) ФВ ЛЖ была <25% (рисунок 1).

|-| ИНТ (п=101>)

Рисунок 1. ФВЛЖ у пациентов ОДСН с и без инотропной терапии

Кардиоренальные отношения у пациентов с ОДСН и низким сердечным выбросом, нуждающихся в инотропной терапии (п=69 из 169)

За период госпитализации ОПП наблюдалось чаще - 37 (53,6%) против 32 (32%) в группе больных потребовавшей в последующем назначение инотропных

препаратов и в группе больных не нуждавшихся в инотропной поддержке соответственно (Р=0,0049) (Рисунок 2).

40% 30%

0%

53,6%

40,8% ■

32% □ все больные (п=169)

В(-)ИНТ(п=100)

Щ! ■ (+)ИНТ(п=69)

Рисунок 2. ОГШ у больных ОДСН.

Анализ смертности у больных ОДСН и низким сердечным выбросом за 6 месяцев наблюдения показал, что из 169 больных умерли 37 (21,9%). В группе больных, потребовавших назначения инотропных препаратов умерло 19 (27,5%) против 18 (18%) пациентов в группе не нуждавшихся в инотропной поддержке (Р=0,14) (Рисунок 3).

27,5%

С все больные [п=16Э] П(-|ИВТ|г>=100) ■ МИнт1п=»1

Рисунок 3. Общая летальность у больных ОДСН

В группе больных, где развилось ОПП, наблюдалась достоверно более высокая летальность, чем в группе без ОПП: 21 случай (30,4%) против 16 (16%) соответственно (Р=0,027). (Рисунок 4).

30,4%

□ 8«б&льные ¡п-159)

В Без ОПП |п=100|

Рисунок 4. ОДСН: летальность больных в зависимости от развития ОПП

Таким образом, общая летальность больных с ОДСН и низким СВ за 6 месяцев составила 21,9% больных, при этом в группе больных, потребовавшей в последующем назначения инотропных препаратов, смертность была не выше, чем в группе без необходимости в инотропным поддержке. В то время как, в группе больных с ОПП отмечена достоверно более высокая летальность, чем в группе без ОПП.

Эффективность и безопасность певоышендана и добутамишу больных с

ОДСН (п=60)

Средний возраст пациентов в группах левосимендана (ч=28) и добутамина (п=32) составил 68,9±18,1 и 69,5±3,7 лет соответственно (р>0,05). ГБ в анамнезе имела место у 21 (75%) больных I группы и у 20 (62,5%) второй группы (р=0,29). Количество больных с СД было несколько больше в группе левосимендана -14 (50%) против 12 (37,5%) в группе добутамина (р=0,32). Также, группы достоверно не отличались по количеству больных с перенесенным ИМ, ФП и ХСН. Сравнительная характеристика исследуемых групп представлена в таблице 5. Таблица 5. Клинико-демографическая характеристика больных, включенных

в группы лечения.

Показатель Левосимендан п=28 Добутамин п=32 Р

Средний возраст, лет (М±80) 68,9±18,1 69,5±3,7 0,12

Мужчины, п(%) 20(71,4) 21(65,6) 0,62

ГБ. п(%) 21(75) 20(62,5) 0,29

СД, п(%) 14 (50) 12 (37,5) 0,32

Ожирение, п(%) 10(35,7) 17(53,1) 0,17

Перенесенный ИМ, п (%) 17(60,7) 22(68,8) 0,51

Фибрилляция предсердий, п(%) 20(71,4) 20(62,5) 0,46

ДКМП, п (%) 9(32,1) 10(31,2) 0,94

Общ. холестерин (М±БЭ) 5,3±0,1 5,2+0,5 0,3

Среднее значение СКФ мл/мин/1,73м2, (М±ЯО) 66,7±29,2 70,1+27,1 0,63

Анемия, п (%) 11(39,3) 13(40,6) 0,91

Длительность ХСН, лет (М+БО) 5,1+1,0 5,3+0,8 0,39

ХСН (КУНА) до деком, п (%) Шфункциональный класс п (%) IV функциональный класс п(%) 23(82,1) 5(17,9) 18(64,3) 25 (78,1) 5 (15,6) 20 (62,5) 0,69 0,58 0,58

Из анализа представленных данных следует, что распределение больных по полу и возрасту было сопоставимо в обеих группах. По частоте встречаемости других факторов риска ССЗ и сопутствующей патологии также достоверной разницы между группами не было выявлено. При сравнительном анализе этиологии СН в обеих группах статистически достоверных различий не получено. В группе левосимендана и добутамина основными причинами СН являлись: ИБС (53,6% против 59,4% соответственно), ДКМП (32,1% и 31,3% соответственно), ГБ (7,1% против 9,3% соответственно). Пороки сердца, как причина СН, зарегистрированы всего в 2 (7,1%) случаях в группе левосимендана.

Базовая терапия была сопоставима в обеих группах и состояла из диуретиков, нитратов, иАПФ и при необходимости дигоксина.

Влияние левосимендана и добутамина на ФВЛЖ.

До начала инфузии препаратов значение ФВЛЖ в обеих группах существенно не различалось. В группе левосимендана средняя ФВЛЖ составила 25,3%, в группе добутамина - 25,4%. В динамике (через 24 часа и 7 дней от начала лечения) на фоне инфузии левосимендана ФВЛЖ достоверно увеличилась до 35,5% (р<0,05) и 35,8% (р<0,05) соответственно. Увеличение составило 40,3% и 41,5% соответственно по сравнению с исходным значением. В группе добутамина ФВЛЖ достоверно увеличилась только через 24 часа, и составила 31,5% (увеличение составило 24% от исходного уровня). Через 7 дней наблюдалось снижение ФВЛЖ до 27,2%, что существенно не отличалось от исходного уровня. Между группами отмечена достоверная разница через 24 часов и на 7 день, (рисунок 5). Стойкий эффект левосимендана, по-видимому, связан с наличием активного метаболита OR-1896, период полувыведения которого достигает 75-80 ч [Kivikko М.2002,]. Таким образом, гемодинамический эффект левосимендана увеличивался во время инфузии и сохранялся после ее завершения, в то время как действие добутамина ослабевало [Follath F. 2003].

Г исходно □ через24 ч ■ через7 дней

Левосимендан Добутэмин

Рисунок 5. Изменение ФВЛЖ на фоне инфузии левосимендана и добутамина

Влияние левосимендана и добутамина на уровень NT-проМНП

Средний исходный уровень NT-проМНП в группе добутамина был несколько выше, чем в группе левосимендана (6679,9 пг/мл против 4961,4 лг/мл в группе левосимендана, Р>0,05). В динамике через 24, 48 часов и 7 дней на фоне инфузии левосимендана отмечалось достоверное снижение уровня NT-проМНП на 46,4%, 57% и 61,4% соответственно. При лечении добутамином уровень NT-проМНП снизился на 21,9%, 25,8% и 26%, соответственно. Отмечена достоверная разница между группами на протяжении 7 дней.(рисунок 6).

3000

В исходно ©24 ч □ 48 ч О 7 дней

Лмосимендвн

Добугамин

Рисунок 6. Динамика уровня NT- проМНП на фоне лечения левосименданом и добутамином.

Влияние левосимендана и добутамина на почечную функцию.

Средний исходный уровень, креатинина плазмы у пациентов обеих групп достоверно не отличался. В группе больных, получавших левосимендан, он составил 114,1±53 мкмоль/л., в группе добутамина - 100±28,3 мкмоль/л. К завершению инфузии левосимендана отмечено недостоверное увеличение креатинина на 1,2% (р=0,92) по сравнению с исходным уровнем. К 48 часу и 7 дню после завершения инфузии левосимендана креатинин снизился на 8,1% (р=0,5) и 15% (р=0,21) соответственно. Во II группе также отмечено снижение креатинина на 3,9 % (р=0,58), 7,3% (р=0,28) и 7,8% (р=0,25) соответственно к 24, 48 часам и 7 дню по сравнению с исходным уровнем. Достоверной разницы между группами не отмечено.Средний исходный уровень СКФ у пациентов I группы составил 66,7±29,2 мл/мин/1,73 м2, во II -70,1±27,1 мл/мин/1,73 м2. В момент завершения инфузии левосимендана (к 24 часу) снижение СКФ составило 2,2% (Р>0,05), через 48 часов от начала инфузии наблюдалось увеличение уровни СКФ на 12,1% (Р<0,05), а к 7 дню СКФ снизилась на 4,5% (Р>0,05). В группе добутамина отмечено недостоверное увеличение уровни СКФ к 24,48 часу и 7 дню на 1,8, 4,2 и 2,5% соответственно (Р>0,05) по сравнению с исходным уровнем.

За время госпитализации было зарегистрировано 9 случаев развития ОПП. В группе левосимендана зарегистрировано 4 случая (14,3%), в группе добутамина 5 случаев (15,6%) (Р=0,58). По данным различных авторов, ОПП во время стационарного лечения наблюдается у 30-40% больных с ОДСН.

Влияние левосимендана и добутамина на уровни систолического и диастолического АД.

К моменту завершения инфузии левосимендана отмечено достоверное снижение САД на 6,9% (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Через 7 дней после завершения инфузии у пациентов, получавших левосимендан, сохранялось достоверное снижение САД на 8,3% (р<0,05). В группе добутамина отмечено достоверное снижение САД на 4,7% (р<0,05) через 24 часа от начала инфузии. Через 7 дней - сохранялась тенденция к снижению САД и составило 3 % (р>0,05). В обеих группах также отмечено достоверное снижение уровня ДАД через 24 часа и 7 дней (разница между группами недостоверна).

Исходы заболевания.

Средняя продолжительность госпитализации между группами не отличалась. В группе левосимендана она составила 21,8 ± 7,4 против 20,2±5,9 дней в группе добутамина (р=0,37). Продолжительность госпитализации спорно считать критерием эффективности проводимого лечения в Российской федерации в связи с особенностями стационарного ведения данной категории пациентов. За 6 месяцев периода наблюдения зарегистрировано 14 повторных госпитализаций в группе левосимендана и 24 - в группе добутамина (р=0,045). Количество смертельных исходов было одинаковым в обеих группах. В каждой группе за 6 месяцев умерло по 8 пациентов, что составило 28,6% в группе левосимендана и 25% в группе добутамина (р=0,75). Во время госпитализации в I группе отмечено 2 летальных исхода (через 8 и 11 часов с момента начала инфузии левосимендана), во второй группе умер 1 на 10 сутки наблюдения. Остальные пациенты умерли после выписки из стационара. Полученные результаты не отличаются от данных крупных исследований, в которых смертность в этой категории пациентов составляла около 26%. [МеЬагаа А. 2007].

выводы

1. При острой декомпенсации СН с низким сердечным выбросом основными этиологическими факторами СН являются ХИБС и ДКМП, при этом основным сердечным триггером декомпенсации СН является остро возникшая аритмия, а несердечными - низкая приверженность к лечению и перегрузка объемом.

2. При острой декомпенсации СН с низким сердечным выбросом необходимость в инотропной поддержке возникает в 40,8% случаев. Назначение инотропных препаратов ассоциируется со старшим возрастом пациентов, наличием сахарного диабета, ДКМП в качестве причины СН, более низкой ФВЛЖ, а также длительностью и тяжестью ХСН.

3. При острой декомпенсации СН почечная дисфункция (СКФ<60 мл/мии/1,73м2) выявляется в 45% случаев, но тяжелые нарушения (СКФ<30 мл/мин/1,73м2) встречаются у 8% больных. За период госпитализации острое повреждение почек, определенное как повышение уровня креатинина в динамике на 26,4 мкмоль/л, наблюдалось у 40,8% больных, причем чаще в группе, потребовавшей в последующем назначение инотропных препаратов (53,6%). Летальность в группе больных с острым повреждением почек была достоверно выше (30%), чем в группе без острого повреждения почек (16%).

4. У больных с острой декомпенсацией СН инфузия левосимендана по сравнению с инфузией добутамина сопровождается более выраженным и продолжительным улучшением систолической функции левого желудочка, значимым снижением мозгового натрийуретического пептида, меньшей частотой повторных госпитализаций без значительных различий в смертности.

5. У больных с острой декомпенсацией СН применение левосимендана и добутамина не приводит к увеличению вероятности развития острого повреждения почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Учитывая высокую частоту развития ОПП у больных ОДСН, особое внимание следует уделить больным ОДСН с факторами, связанными с развитием ОПП -пожилых больных, пациентам, страдающим АГ и СД.

У больных ОДСН, требующих инотропной поддержки, при выборе между левосименданом и добутамином, предпочтительным является левосимендан. Его применение сопровождается более убедительным и стойким улучшением функции левого желудочка, уменьшением уровня натрийуретического пептида, маркера тяжести СН, и частоты повторных госпитализаций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Карлуш Ж. Паулу, И.А. Мерай, Л.Г. Александрия, B.C. Моисеев Эффективность и безопасность левосимендана и добутамина у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и низким сердечным выбросом. Клиническая фармакология и терапия, 2011, 20 (3) 8-12.

1. S. Sujeebun, I. Мегау, С. Paulo, G.K. Kiakbaev, V.S. Moiseev. Efficacy and safety of early administration of nebivolol and bisoprolol in patients with acute decompensated chronic systolic heart failure. European Heart Journal 2010;Vol.31 (Abstract Supplement):858 P4882

Карлуш Жерману Паулу (Ангола) «Острая декомпенсация сердечной недостаточности: влияние левосимендана и добутамина на клинико-гемодинамические показатели, почечную функцию и уровень мозгового натрийуретического»

У 169 пациентов с клиникой ОДСН с низким СВ изучены клиническая характеристика, гемодинамические показатели, этиологии и факторы декомпенсации СН, а также распространенность, степень и прогностическое значение нарушения функции почек. С целью изучения эффективности и безопасности левосимендана и добутамина у больных ОДСН из основной группы была выделена группа пациентов (п=60), которым потребовалось назначение инотроппых препаратов, в связи с неэффективностью стандартной терапии. Показано, что основными этиологическими факторами приводящими к СН являются ХИБС и ДКМП, при этом главными сердечными триггерами декомпенсации СН являются нарушение ритма сердца и повышение АД, а несердечными - низкая приверженность к лечению и перегрузка объемом. У 40,8% больных ОДСН возникала необходимость в инотропной поддержке. Выявлено, что при ОДСН с низким СВ исходная почечная дисфункция выявлялось почти у половиной пациенты, а ОПП наблюдалось у 40% больных. Летальность в группе больных с ОПП была достоверно выше (30%), чем в группе без ОПП (16%). Продемонстрировано, что у больных ОДСН инфузия левосимендана сопровождается более выраженным и продолжительным улучшением систолической функции ЛЖ и значимым снижением мозгового натрийуретического пептида. Применение левосимендана и добутамина не приводит увеличению вероятности развития ОПП.

Carlos Germano Paulo (Angola) "Acute decompensation of heart failure: Effect of levosimendan and dobutamine on clinico-hemodynamic parameters, renal function and brain natriuretic peptide level"

In 169 patients with ADHF with low CB we studied clinical characteristics, hemodynamic parameters, etiology, and factors of decompensation of heart failure, as well as the incidence and prognostic significance of renal dysfunction. To study the efficacy and safety of levosimendan and dobutamine we selected group of patients (n = 60), which required treatment with inotropic agents due to insufficient efficacy of standard therapy. It was shown that the main etiological factors leading to heart failure are CAD and dilated cardiopathy, Where as the main cardiac triggers of decompensation of heart failure was arrhythmia and high BP, and noncardiac - low compliance to treatment and volume overload. In 40.8% of patients with ADHF there was a need for inotropic support. Renal dysfunction was found in almost half of the patients on administration to hospital and acute kidney injury developed in 40,8% of patients. Mortality in patients with acute kidney injury was significantly higher (30%) than in the group without acute kidney injury (16%). It was demonstrated that in patients with ADHF infusion of levosimendan led to more pronounced and prolonged improvement in left ventricular systolic function and significant decrease in brain natriuretic peptide. The use of levosimendan and dobutamine does not increase the likelihood of developing acute kidney injury.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ- артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГКБ - городская клиническая больница

ДАД - днастолическое артериальное давление

ДКМП - Дилатационная кардиомиопатия

иАПФ - ингибитор ангиотензин превращающий ферменты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КМП - кардиомиопатия

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МНП - мозговой натрийуретический пептид

ОД СН - острая декомпенсация сердечной недостаточности

ОПП - острое повреждение почек

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПН - почечная недостаточность

САД - систолическое артериальное давление

СВ - сердечный выброс

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечнососудистая заболевания

СН - сердечная недостаточность

ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечной сокращения ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО КГ - эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца) AKI - Acute Kidney Injury (острое повреждение почек)

AKIN - Acute Kidney Injury Network (система критериев диагностики и оценки

выраженности повреждения почек) NYHA - классификация ХСН, предложенная Нью-Йоркской ассоциацией сердца

(+) ИНТ - нуждающиеся в инотропной терапии (-) ИНТ - не нуждающиеся в инотропной терапии

Подписано в печать 23 мая 2011 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,0 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 150611371

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912X772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47,989-15-83.

http://www.univerprint.ru