Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оценка эффективности внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у пациентов ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка

на правах рукописи

005007786

БОБОШКО Владимир Александрович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНУТРИАОРТАЛЬНОЙ БАЛЛОННОЙ КОНТРПУЛЬСАЦИИ И ЛЕВОСИМЕНДАНА У ПАЦИЕНТОВ ИБС С НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.01.20 Анестезиология и реаниматология 14. 01. 26 Сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ЯНВ 2012

Новосибирск - 2012

005007786

Работа выполнена в лаборатории анестезиологии и реаниматологии отдела

анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкнна» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель;

Доктор мед. наук, профессор Ломиворотов Владимир Владимирович

Научный руководитель:

Доктор мед. наук, профессор Чернявский Александр Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор мед. наук профессор Шевченко Владимир Петрович

(отделение анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздравсоцразвития РФ)

Доктор мед. наук, профессор Железиев Сергей Иванович

(центр хирургии приобретенных пороков сердца и биотехнологий ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Минздравсоцразвития России)

Ведшая организация:

Научно-исследовательский институт кардиологии СО РАМН, г.Томск

Защита состоится 15.02.2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совет Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешапкина» Минздравсоцразвита России.

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: ds-meshalkin@yandex.ru http://www.meshalkin.ru/dis_council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИПК

Автореферат разослан 13.01.2012 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BNP мозговой натрийуретический пептид

NTproBNP N-терминальный предшественник мозгового

патрийуретического пептида

NYHA Нью-Йоркская классификация функционального состояния

хронической сердечной недостаточности

ROC Receiver Operator Characteristic

АКШ аортокоронарное шунтирование

АПФ ангиотешинпревращяющий фермент

АТФ аденозишрифосфат

БЦА брахиоцефальные артерии

ВАБК внутриаортальная баллонная контрпульсация

ДЗЛА давление заклинивания легочной артерии

ДЛА среднее давление в легочной артерии

ЖЭС желудочковая экстрасистолия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИК искусственное кровообращение

иОПСС индекс общего периферического сопротивления

КФК креатинфосфокиназа

ЛЖ левый желудочек

МВ-КФК миокардиальная фракция креатинфосфокиназы

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

САД среднее артериальное давление

СИ сердечный индекс

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН хроническая почечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В связи со значимым прогрессом коронарной хирургии в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), сопровождающимся увеличением числа операций у больных с данной патологией, неуклонно растёт количество пациентов с осложненными формами ИБС (постинфарктная аневризма левого желудочка (ЛЖ), постинфарктный разрыв межжелудочковой перегородки, постинфарктная недостаточность митрального клапана, дисфункция ЛЖ, сопровождающаяся нарушениями ритма сердца), число которых составляет более 75 % всех пациентов, по данным разных источников (O'Connor С. М., Velazquez Е. J, 2002, Jones R. Н. et al, 2010; Cleland J. G.etal., 2011).

Синдром низкого сердечного выброса, возникающий в интра- и раннем послеоперационном периодах, является самым распространенным осложнением у больных ИБС с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), что требует в послеоперационном периоде длительного введения высоких доз катехоламинов, использования методов вспомогательного кровообращения, применения продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и следственно многодневного пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). (Kirklin J.K. et al., 2003; Ammirati E. et al., 2010)

В настоящий момент наиболее часто используемым и эффективным средством, применяемым в кардиохирургии для поддержания насосной функции сердца у пациентов с дисфункцией миокарда ЛЖ, является внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК) (Cohen М. et al., 2003; Miceli А. et al., 2009).

Использование превентивной ВАБК ведет к увеличению СВ, улучшению перфузии коронарных артерий и как следствие увеличению доставки кислорода к миокарду, повышению среднего артериального

давления (САД), снижению постнагрузки, снижению конечно-диастолического давления в ЛЖ (Kantrowitz A. et al., 1968, Quaal S. J.et al., 1984, Park S. B. et al., 1986).

Тем не менее, несмотря на успех в области применения ВАБК, всегда существует риск возможных осложнений в связи применением данной процедуры. К основным из них относятся: ишемия конечности, повреждение катетеризируемой артерии, расслоение аорты, инфекционные осложнения, кровотечение, развивающиеся ввиду инвазивности метода при установке ВАБК (Benchmark Registry 2003; Elahi М. М. et al., 2005; Riaz W. et al., 2008)

Другим способом гемодинамической поддержки при острой сердечной недостаточности является профилактическое использование левосимендана, представителя нового класса препаратов - сенситизаторов кальция, обладающего выраженными инотропными и вазодилатирующими свойствами, оказывающими эффект в том числе и на коронарные артерии (Figgit D. P. et al., 2001; Lehtonen L. 2001; McBride В. F., White С. M. 2003).

Использование левосимендана при операциях прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения (ИК) способствует увеличению силы сердечных сокращений, снижению пред- и постнагрузки, что благоприятным образом сказывается на течении послеоперационного периода (Nierainen М. S. et al., 2000; Slawsky М.Т. et al., 2000; Rajek A. M. et al., 2003; Poder P. et al., 2004; Labriola C. et al., 2004;, De Hert S. G. et al., 2007).

Однако, несмотря на многообразие существующих публикаций и исследований, касающихся использования ВАБК и левосимендана в кардиохирургии, нами не найдено работ, в которых проводится сравнительная оценка клинической эффективности профилактического использования левосимендана и превентивной ВАБК у пациентов с осложненными формами ИБС (постинфарктный кардиосклероз, постинфарктная аневризма ЛЖ, постинфарктная недостаточность митрального клапана) с ФВЛЖ <35% при операциях аортокоронарного

шунтирования (АКШ) в условиях ИК, что и послужило основанием для выполнения данной работы.

Целью исследования являлась сравнительная оценка профилактического использования внутриаорталыюй баллонной контрпульсации и левосимендана у больных ишемической болезнью сердца с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка, при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

Задачи исследования:

1. Изучить параметры центральной гемодинамики у больных с использованием превентивной внутриаортальной баллонной контрпульсации и инфузии левосимендана на этапах операционного и ближайшего послеоперационного периодов.

2. Оценить динамику маркеров повреждения миокарда (тропонин I, миокардиальная фракция креатинфосфокиназы) у больных с использованием внутриаортальной баллонной контрпульсации и инфузии левосимендана на этапах операциошюго и ближайшего послеоперационного периодов.

3. Дать сравнительную оценку клинического течения операционного и послеоперационного периодов у больных с использованием превентивной внутриаортальной баллонной контрпульсации и инфузии левосимендана.

4. Изучить прогностическую значимость предоперационного содержания маркеров сердечной недостаточности (мозговой натрийурстический пептид, М-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид) в плане развития осложнений в послеоперационном периоде у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка.

Научная новизна:

1. Впервые установлено, что профилактическое использование левосимендана при выполнении операций аортокоронарного

шунтирования у пациентов ишемической болезнью сердца с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка позволяет поддерживать более стабильные показатели гемодинамики в периоперационном периоде по сравнению с методикой превентивной внутриаортальной баллонной контрпульсации.

2. Впервые выявлено, что интраоперационное применение левосимендана у кардиохирургических пациентов высокого риска сопровождается достоверным снижением концентрации тропонина I в послеоперационном периоде по сравнению с методикой внутриаортальной баллонной контрпульсации, свидетельствующим о кардиопротективных свойствах препарата.

3. Показано, что определение предоперационной концентрации мозгового натрийуретического пептида (>360 пг/мл), является диагностически значимым и достоверным предиктором потребности в инотроппой терапии в послеоперационном периоде, независимо от применяемой стратегии гсмодинамической поддержки.

Отличие новых полученных результатов от результатов, полученных другими авторами.

Группа исследователей во главе с Seven L. впервые провели сравнительную оценку использования ВАБК и левосимендана у пациентов ИБС с дисфункцией ЛЖ при выполнении операций прямой реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения (Seven L., Lappa A., Landoni G. 2011). В ходе своей работы авторы выявили, что применение левосимендана достоверно снижает срок пребывания пациентов в ОРИТ. Однако исследование, посвященное применению ВАБК и левосимендана у пациентов с дисфункцией ЛЖ, включало небольшую группу пациентов (22 пациента) и ограничивалось сравнением длительности пребывания больных в отделении интенсивной терапии. В большинстве других работ, существующих на данный момент, приведены лишь результаты отдельного изучения ВАБК и левосимендана у

7

кардиохирургических пациентов. В выполненной диссертации впервые проведен комплексный сравнительный анализ использования ВАБК и левосимендана у 90 кардиохирургических пациентов высокого риска с ФВЛЖ (<35%) при выполнении операций прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения.

Впервые установлено, что профилактическое использование левосимендана при выполнении операций аортокоронарного шунтирования у пациентов ИБС с исходно низкой ФВЛЖ позволяет поддерживать более стабильные показатели гемодинамики в периоперационном периоде по сравнению с методикой превентивной ВАБК. Сведений об этом в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые выявлено, что интраоперационное применение левосимендана у кардиохирургических пациентов высокого риска сопровождается достоверным снижением концентрации тропонина-1 в послеоперационном периоде по сравнению с методикой ВАБК, свидетельствующим о кардиопротективных свойствах препарата. Сведений об этом в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Практическая значимость полученных новых знаний

На основании полученных данных установлено, что с целью достижения оптимальной гемодинамической поддержки и кардиопротекции у пациентов высокого риска следует использовать левосимендан в нагрузочной дозе 12 мкг/кг в течение 10 минут после индукции анестезии с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов.

В ходе работы выявлено, что предоперационное содержание в плазме мозгового натрийуретического пептида В-типа (>360 пг/мл), можно использовать в качестве лабораторного показателя, указывающего на потребность в инотропной терапии в послеоперационном периоде.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы ФГБУ «НИИ патологии кровообращения им. академика E.H. Мешалкина Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Достоверность выводов и рекомендаций

Достаточный клинический материал (90 обследованных и оперированных пациентов ИБС с ФВЛЖ (<35%), высокий методический уровень выполненных исследований, а также обобщенный опыт одного из ведущих кардиохирургических центров страны являются свидетельством высокой достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. У каждого пациента при выполнении статистического анализа обработано более тридцати параметров клинических и инструментальных исследований. Все выводы и рекомендации были опубликованы в реферируемых изданиях и не получили критических замечаний.

Краткая характеристика клинического материала (объекта

исследования) и научных методов исследования

В исследовании участвовали 90 пациентов с ИБС с низкой ФВЛЖ, оперированные в условиях ИК. Критериями включения являлись ФВЛЖ<35% по данным ЭХОКГ, стенокардия напряжения или прогрессирующая стенокардия с характеристиками, присущих II - IV классу стенокардии по классификации Канадского Сердечно-Сосудистого Общества, и показания к операции коронарного шунтирования в условиях ИК. Критериями исключения больных из исследования явились: экстренная операция, давность инфаркта миокарда менее 3 месяцев, выраженный атеросклероз бедренных артерий.

Рандомизация пациентов в исследовании на группы проводилась методом конвертов.

Для оценки сократимости миокарда использовалась трансторакальная и чрезпищеводная эхокардиография согласно протоколу, принятому в клинике. Методика ВАБК выполнялась согласно медицинской технологии, основанной на опыте работы ФГБУ «НИИ патологии кровообращения им. академика E.H. Мешалкина министерства здравоохранения и социального развития РФ». В зависимости от стратегии периоперационной гемодинамической поддержки пациенты, удовлетворявшие критериям включения, были рандомизированы на три группы.

Пациентам первой группы (группа «А»), согласно институтскому протоколу, за 16-18 часов до операциии в ОРИТ устанавливали ВАБК. Установка ВАБК производилась пункционно через бедренную артерию без использования интродьюсера.

У пациентов второй группы (группа «В») ВАБК начиналась за 16-18 часов до операции и дополнялась введением левосимендана (Simdax; Orion Pharma, Finland) после индукции анестезии с нагрузочной дозой 12 мкг/кг в течение 10 мин и дальнейшей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов.

У пациентов третьей группы (группа «С»1 использовался только левосимендан, инфузия которого начиналась после индукции анестезии с начальным болюсом 12 мкг/кг в течение 10 мин и дальнейшей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов.

Изучение параметров гемодинамики было основано на методике термодилюции. Всем пациентам после вводной анестезии в легочную артерию устанавливали катетер Сван-Ганс 7Fr («В. Braun», США). Проводилась оценка параметров центральной гемодинамики (среднее артериальное давление - САД, частота сердечных сокращений - ЧСС, сердечный индекс - СИ, ударный индекс - УИ, центральное венозное давление - ЦВД, давление легочной артерии - ДЛА, давление заклинивания легочных капилляров - ДЗЛК, индекс общего периферического сопротивления - иОПСС), которые фиксировали с помощью компьютерной программы мониторинговой системы Philips V24 (Нидерланды). Были

определены следующие этапы исследования: 1 - после вводной анестезии (ТО); 2 - перед началом ИК (Т1); 3 - на 5-ой минуте после завершения ИК (Т2); 4 - через 30 минут после завершения ИК (ТЗ); 5 - в конце операции (Т4); 6 - через 2 часа после завершения ИК (Т5); 7 - через 4 часа после завершения ИК (Т6); 8 - через 6 часов после завершения ИК (Т7); 9 - на первые сутки после операции (Т8).

В качестве маркеров повреждения миокарда исследовалась динамика активности МВ-КФК, общей КФК и концентрации тропонииа I на этапах периоперационного периода. Забор крови осуществлялся на следующих этапах: 1 -перед операцией; 2 - в конце операции; 3 - через 6 часов после ИК; 4 - на первые сутки после операции; 5 - на вторые сутки после операции.

Для оценки динамики маркеров СН (BNP и NTproBNP) забор крови с целью их определения осуществлялся на следующих этапах: 1 - перед операцией; 2 - на 1-е сутки после операции. Образцы крови центрифугировались со скоростью 3000 об/мин., полученная сыворотка замораживалась при температуре -20°С.

Для установления необходимого количества пациентов в проведенном исследовании был выполнен анализ по методике Sample size с двусторонней ошибкой первого порядка 5% и мощностью 80% по уровню тропонина I. На основе результатов пилотного исследования установлено, что необходимо обследовать по 30 пациентов для каждой группы. Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения с последующей оценкой нормальности с использованием критериев Шапиро-Уилка и Д'Агостино. Параметрические признаки описаны в виде среднего значения и стандартного отклонения (в скобках). Непараметрические количественные признаки приведены в виде медианы и границ межквартилыюго интервала [в скобках]. Для бинарных признаков приведена доля и 95%-ный доверительней интервал для доли (в скобках).

Сравнительный анализ количественных признаков выполнен с помощью дисперсионного анализа (при нормальном распределении признака; после проверки однородности дисперсии критерием Бартлетга) либо критерием Крускала-Уолиса. Последующие (post hoc) межгрупповые сравнения проведены с помощью критерия Тьюки-Крамера (для параметрических признаков), либо критерием Коновера.

Сравнения качественных признаков проводились точным критерием Фишера-Фримена-Холтера с последующим поиском межгрупповых различий критерием Тьюки (после арксинусной трансформации долей). Корреляционный анализ выполнен с помощью критерия Спирмена. Результаты корреляционного анализа представлены в виде коэффициента корреляции и (в скобках) его 95%-го доверительного интервала.

Для определения точки разделения параметров строилась характеристическая кривая (ROC). Площадь под ROC (AUC) представлена в виде её значения, границ ДИ и вероятности отличия AUC от площади под диагональной линией. Значение на ROC с наибольшей суммой чувствительности и специфичности определялось как точка разделения параметра. Для точки разделения приведены значения чувствительности, специфичности и отношения шансов (ОШ) с 95%-ми доверительными интервалами.

Многофакторный анализ для дихотомической переменной проводился с помощью пошаговой бинарной логистической регрессией. Независимые переменные вводились и исключались из анализа на основе критерия отношения правдоподобия (р<0,05 для включения и р>0,1 для исключения переменой). Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (р) не превышала ошибку первого рода. Статистический анализ данных проведен согласно общепринятым методам с использованием лицензионной программы Stata 11.2 (StatCorp, США).

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура

Использовались аппараты ВАБК Aitow (Arrow, USA) с катетерами размером 8.0 Fr объемом 40 мл (Arrow International, Reading, PA, USA). Определение в крови активности ферментов общей креатинкиназы и ее миокардиалыюй фракции МВ-КФК выполняли с помощью наборов реагентов фирмы «Biocon» (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60 Prime (Финляндия). Определение в крови активности тропонина-I выполняли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов фирмы Biomerica (США) на автоматическом анализаторе ELx808 Absorbance Microplate Reader (США). Образцы крови центрифугировались со скоростью 3000 об/мин., полученная сыворотка замораживалась при температуре -20°С. Исследование содержания в плазме крови BNP проводилось методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах на анализаторе «ARCHITECT i2000sr» (США) с помощью стандартных наборов реагентов фирмы «АВВОТ» (Германия). Определение концентрации NTproBNP проводилось методом иммуноферментного анализа на аппарате ELx808 (фирма Biotek Instruments, США), с помощью стандартных наборов реагентов фирмы «Biomedica» (Словакия). В послеоперационном периоде ИВЛ осуществлялась аппаратами: Draeger Evita - 4, Evita XL, Puritan Bennett - Tyco NBP 760. Мониторинг жизненноважных показателей с помощью мониторинговых систем Philips У24(Нидерланды) или Intellivue МР60/ МР70.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. В соавторстве написаны и опубликованы три печатные работы в журналах, рекомендованных «Перечнем ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований», в которых отражены полученные новые научные результаты.

Реализация и внедрение результатов исследований

Результаты кандидатской диссертации используются в клинической практике Отдела анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «ННИИПК имени академика Е.Н.Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на 23-м Ежегодном съезде Европейской Ассоциации интенсивной терапии (ЕвГСМ) (Барселона, Испания, 2010 г.), на 26-м Ежегодном съезде Европейской Ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (Вена, Австрия, 2011), на XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010 г.), на заседании Ученого совета ФГБУ «ННИИПК имени академика Е.Н.Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011 г.).

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материла, методов, главы собственного материала и его обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и иллюстрирована 15 рисунками, 18 таблицами. Библиографический указатель включает перечень из 40 отечественных и 190 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическое использование левосимендана у пациентов ИБС с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка позволяет поддерживать более стабильные показатели гемодинамики в периоперационном периоде и сокращает срок пребывания пациентов в

отделении интенсивной терапии по сравнению с методикой внутриаортальной баллонной контрпульсации.

2. Интраоперационное применение левосимендана при выполнении кардиохирургических вмешательств у пациентов высокого риска сопровождается снижением концентрации тропонина I, по сравнению с внутриаортальной баллонной контрпульсацией, что свидетельствует о кардиопротективных свойствах препарата.

3. Предоперационная концентрация мозгового натрийуретического пептида (>360 пг/мл), является предиктором потребности в инотропной терапии после кардиохирургических вмешательств у пациентов высокого риска.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В исследовании участвовали 3 группы пациентов, сопоставимые по предоперационным показателям (Табл. 1) и показателям, отражающим степень операциошюй агрессии - продолжительность операции, количество шунтируемых артерий, пластику аневризмы ЛЖ, общая продолжительность ИК и длительность окклюзии аорты (Табл. 2). Одним из главных показателей, свидетельствующим о стабильности гемодинамики является САД. Ряд авторов считает, что начало инфузии левосимендана без предварительного болюса, особенно у пациентов с низкой ФВЛЖ, предотвращает развитие таких нежелательных реакций, как гипотония (Tasouli A. et al., 2007; De Hert S. G. et al., 2008). Наши результаты показали, что использование болюса препарата (12 мкг/кг в течение 10 мин с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин) не приводило к значительному снижению САД в предперфузионном периоде.

Предоперационные показатели

Таблица 1.

Группа А Группа В Группа С р

Пол (мужской/женский) 29/1 29/1 24/6* <0,04

Возраст (лет) 56,8±9,4 57,7±7,3 57,3±8,6 пэ

Индекс массы тела (кг/м") 28,8±4,0 27,2±4,2 27,8±5,4 ПБ

Фракция выброса, % 30 (29;33) 30 (28;32) 31 (28;33) П8

ПИКС, п 29 (96,6%) 29(96,6%) 30(100%) т

Аневризма ЛЖ, п 14(46,6%) 17(56,6%) 14(46,6%) ш

ДЛА, мм рт, ст. 21,7(17:25) 19,3 (15;24) 21,7 (14;26) ПБ

ЕигоЗсоте, баллы 5 (5;7) 5 (3;7) 6(4;8) Пв

Стеноз левой коронарной артерии, п 7 6 4 ПЯ

Инфаркт в анамнезе, п 29 29 30 М

Артериальная пшертензия, п 20 И 17 па

Сахарный диабет, п 4 6 2 щ

ХОБЛ, п 4 3 5 11Я

Фибрилляция предсердий, п 2 3 3 пв

ЖЭС, п 4 5 6 пя

Атеросклероз БЦА, п 6 14 11 пя

ХПН, п 5 7 6 пэ

Инсульт в анамнезе, п 2 2 3 м

Класс стенокардии

0 2 3 2 ПБ

I 0 0 0 пв

II 7 6 5 пв

III 20 20 23 пэ

IV 1 1 0 ш

Курение, п 16 18 19 1К

Принимаемые препараты, п

р-блокаторы 15 17 19 пв

Ингибиторы АПФ 10 11 13 Пв

Нитраты 14 11 11 пэ

Диуретики 10 9 10 пэ

Сахароснижающие препараты 3 1 2 пв

Дигоксин 2 1 0 Пй

Статины 10 10 11 Ш

Антиаритмики 8 7 8 пз

Примечание: Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, медиана[25й;75й процептили] или количество пациентов. * - достоверные различия между группами (р<0,04). Сравнение групп проводилось с помощью дисперсионного анализа после проверки однородности дисперсии критерием Бартлетта. Сравнение качественных признаков проводились точным критерием Фишера-Фримена-Холтера.

Однако согласно результатам нашей работы в группах, где применялся левосимендан, показатели САД имели более низкие значения по сравнению с группой ВАБК (Табл. 3).

Таблица 2,

Периоперационные показатели

Группа А Группа В Группа С р

Время ИК (мин) 71 (53;97) 76 (59;87) 74 (51 ;92) ПБ

Время окклюзии аорты (мин) 48 (30;67) 46 (34;63) 44 (28;58) м

Количество шунтов 1 4 2 4 пв

2 9 10 13 ш

3 16 17 10

4 1 1 3 гк

Пластика митрального клапана, п 1 2 1

Пластика аневризмы ЛЖ, п 15 13 12

Эндартсрэктомия 3 7 3

Примечание: Данные представлены как медиана[25й; 75й процентили] или количество пациентов. Сравнение групп выполнено с помощью дисперсионного анализа (после проверка однородности дисперсии критерием Бартлетта). Сравнения качественных признаков проводились точным критерием Фишера-Фримена-Холтера.

Таблица 3.

Динамика САД на этапах исследования

Исходно 5 мин. доИК 5 мин. после ИК 30 мин. после ИК Конец операции После ИК Первые сутки п/о

2 часа 4 часа 6 часов

Группа «А» 78 (71;87) 82 (70;92) 81 (75;85)* 79 (75;84)* 80 (74;87)# 81 (70;90) 73 (68;82) 75 (69;80) 77 (71 ;84)

Группа «В» 77 (63;83) 79 (65;90) 78 (71;81) 77 (70;82) 75 (69; 82) 78 (68,86) 73 (64;79) 74 (67;78) 84 (76;89)

Группа «С» 81 (71;87) 72 (63;85) 73 (67;79) 75 (66;79) 71 (66:77) 72 (67;77) 68 (64;74) 68 (64;76) 81 (74;87)

* - достоверные различия между группой «А» и группой «С» (р<0,01 - 5 мин. после ИК; р<0,05 - 30мин. после ИК).

#- достоверные различия между группой «А» с группами «В» и «С» (р=0,001). Сравнение групп выполнено с помощью дисперсионного анализа для параметрических признаков (после проверки критерием Бартлетта), либо критерием Крускала-Уолиса для непараиетрических признаков.

Достоверные различия в величине САД между группой «А» и группой «С» были выявлены на 5-й (р<0,01), 30-й(р<0,05) минуте после ИК (Табл. 3). К концу операции достоверно более высокие значения САД были в группе «А» по сравнению с группами «В» и «С» (р=0,001). Это согласуется с мнением ЬШеЬе^ и соавторов (1995) о том, что использование левосимендана приводит к снижению артериального давления, системного сосудистого сопротивления.

При анализе данных выполненного исследования было выявлено, что значения СИ (Рис 1.) были достоверно больше в группах «В» и «С» по сравнению с группой «А» на этапах: перед началом ИК (р=0,001); на 5-й, 30-й минуте после ИК (р<0,01); в конце операции (р<0,01) и через 2 часа после ИК (р<0,01). Через 4 часа после ИК достоверно более высокий СИ был в группе «С» по сравнению с группой «А» (р<0,01). Через 6 часов после ИК наиболее высокие значения СИ были также в группе «С» в сравнении с группами «А» и «В» (р<0,01).

Рисунок 1. Динамика сердечного индекса на этапах исследования.

# - достоверные различия между группой «А» с группами «В» и «С»

(р=(),001 - 5 мин до ИК; р<0,01 - .5 , 30мин после ИК, конец операции, 2 часа после ИК).

* - достоверные различия между группой «А» и группой «С» (р<0,01).

$ - достоверные различия между группой «С» с грумами «А» и «В» (р<0,01). Сравнение групп выполнено с помощью дисперсионного анализа для параметрических признаков (после проверки критерием Бартлетта), либо критерием Крускала-Уолиса для непараметрических признаков.

Полученные результаты не только подтверждают высокую гемодинамическую эффективность препарата у пациентов с дисфункцией миокарда ЛЖ, но и наглядно демонстрируют, что интраоперационное использование левосимендана имеет весомое преимущество с позиции

увеличения СИ по сравнению с ВАБК. Ранее проведенные исследования,

[ посвященные применению левосимендана у кардиохирургических пациентов

I

высокого риска, не имели сравнительного характера, однако также свидетельствовали о достоверном улучшении показателей гемодинамики, в частности СИ (1^ек А. М. а а1 2003; ЬаЬпо1а С. а а1., 2004; Нацо1а V. й а1„ 2004; Тазои!1 А. е! а1., 2007).

Рисунок 2. Динамика индекса общего периферического сосудистого

# - достоверные различия между группой «А» с группами «В» и «С» (р<0,001 5 мин до ИК, 30 мин после ИК, конец операции; р=0,001 - 5 мин после ИК). $ - достоверные различия между группой «С» с группами «А» и «В» (р<0,001 б часов после ИК; р=0,001 - 4 часа после ИК;р<0,01 - 2 часа после ИК). Сравнение \ групп выполнено с помощью дисперсионного анализа для параметрических

признаков (после проверки критерием Бартлетта), либо критерием Крусксша-I Уолиса для непараметрических признаков.

Сравнительный анализ динамики иОПСС (Рис 2.) показал, что значения данного параметра были достоверно меньше в группах «В» и «С» по сравнению с группой «А» на этапах: перед началом ИК (р<0,001); через 5 I минут после окончания ИК (р=0,001); на 30-й минуте после ИК (р<0,001); в конце операции (р<0,001). Через 2 (р<0,01),4 (р=0,001) и 6 (р<0,001) часов после ИК иОПСС в группе «С» достигал наименьших значений, по сравнению с группами «А» и «В». Мы полагаем, что данный эффект

сопротивления на этапах исследования.

обусловлен одним из механизмов действия левосимендана, который заключается в открытии АТФ-зависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудистой стенки. В результате чего происходит расширение вен и артерий, что является основой снижения пред- и постнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения (Ифк А. М. е1 а12003; ЬаЬпо1а С. е! а1., 2004; Нацок V. й а!., 2004; ТаэоиП А. е! а!., 2007).

Использование левосимендана у данной категории пациентов приводит к снижению давления в легочной артерии (ДЛА), давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) (ЬаЬпо1а С. е1 а1., 2004). Согласно полученным результатам, значения ДЛА у пациентов в нашем исследовании достоверно не различались на протяжении всего периода изучения. Несколько иной выглядела динамика ДЗЛК (Табл. 4). Значения данного параметра были достоверно ниже на 5-й минуте перед началом ИК в группах, где применялся левосимендан («В», «С»), что соответствовало периоду начала действия препарата (р<0,01). Интересно, что на 5-й минуте после ИК, также как и через 4- 6 часов после ИК более низкие значения ДЗЛК были в группе с сочетанием двух методик гемодинамической под держки (р<0,01).

Таблица 4

Динамика ДЗЛК на этапах исследования

5 мин. после ИК 30 После ИК Первые сутки п/о

Исходно 5 мин. доИК мин. после ИК Конец операции 2 часа 4 часа 6 часов

Группа 15 14 17 13 13 12 11 12 14

«А» (11 *Д0) (12;20)# (14;22) (11;17) (Ю;15) (8; 14) (10;13) (10;16) <П;16)

Группа 12 11 16 13 13 9 9 10 13

«В» (10:15) (9:13) (12;19)& (10;16) (9; 16) (8;11) (7;13)Л (6;12)Л (10;14)

Группа 15 12 19 15 14 12 12 12 15

«С» (10;20) (10;15) (14;24) (12;18) (П;18) (9;17) (8;17) (10;16) (Ю;18)

#- достоверные различия между группой «А» с группами «В» и «С», р<0,01.

& - достоверные различия между группой «В» и группой «С», р<0,05.

л - достоверные различия между группой «В» с группами «Л» и «С», р<0,05 ■ 4 часа после ИК; р<0,01 - 6 часов после ИК). Сравнение групп выполнено с помощью дисперсионного анализа для параметрических признаков (после проверки критерием Бартлетта), либо критерием Крускала -Уолиса для пепараметрических признаков.

Концентрация тропонина I во всех группах достоверно увеличивалась к концу операции по сравнению с исходными значениями: группа «А» (р<0,001), группа «В» (р<0,001), группа «С» (р<0,0001) (Табл. 4). Существует несколько причин увеличения концентрации тропонина у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК. Наиболее важные из них включают неадекватную защиту миокарда, хирургические манипуляции, атриотомию и реперфузионное повреждение (Takeda S. et al., 2002). В нашем исследовании большинству пациентов выполнялась пластика аневризмы ЛЖ, что вероятно и приводило к значительному приросту концентрации данного маркера. Увеличение длительности ИК также ведет к более выраженному повреждению миокарда (MaiR J. et al., 1994). Интересно, что через 6 часов после ИК концентрация тропонина I в группе «С» была достоверно меньше по сравнению с группой «А» (р<0,05). Полученные различия наглядно демонстрируют, что левосимендан обладает определенным кардиопротективным эффектом. Рядом исследований доказаны прекондиционирующие свойства левосимендапа, связанные с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов, ответственных за дилатацию коронарных артерий (du Toit Е. F. et al., 2008; Hönisch A. et al., 2010) (Табл. 4)-

Таблица 4.

Динамика тропонина-I на этапах исследования

Перед Конец 6 часов 1-сутки п/о 2-сутки п/о

операцией операции после ИК (п=77) (п=63)

(п=80) (п=76) (п=73)

Группа «А» 0.011 1.78** 4.84#* 4.67 2.42

(0.00;0.037) (0.56;3.85) (2.74;10.30) (1.04;8.20) (0.52;6.84)

Группа «В» 0.022 1.22** 2.55 2.40 1.69

(0.004;0.05) (0.65;2.37) (1.73;4.69) (1.17,5.14) (0.71;6.81)

Группа «С» 0.01 1.12*** 2.52* 2.99 1.45

(0.00-0.036) (0.43-2.20) (1.56-4.71) (1.52-7.40) (0.90-4.63)

* -по сравнению с предыдущим этапом (р<0,001)

# - по сравнению с исходными данными (р<0,001). Сравнение групп выполнено с помощью критерия Крускала-Уолиса. Межгрупповые (post hoc) сравнения проведены с помощью критерия Коновера.

Наиболее информативными маркерами СН при выполнении кардиохирургических вмешательств у пациентов ИБС высокого риска согласно данным мировой литературы являются BNP и NTproBNP. Повышенные концентрации данных пептидов перед операцией свидетельствуют о необходимости применения инотропных препаратов в послеоперационном периоде (Hutfless R. et al., 2004; Cuthbertson В. H. et al., 2005), более длительном пребывании в ОРИТ (Hutfless R. et al., 2004) и высоких показателях госпитальной летальности после выполнения АКШ. В подтверждении вышесказанному при проведении ROC - анализа (Рис. 3) мы получили данные, достоверно свидетельствующие о прогностической значимости BNP в плане развития потребности применения инотропных препаратов. Так предоперационная концентрация данного маркера (>360 пг/мл) достоверно свидетельствовала о необходимости использования кардиотонических препаратов в послеоперационном периоде: ОШ: 4,12 (1,39-12,57), (р<0,05).

Рисунок 3. ROC - анализ

BNP перед операцией

FPR

TPR - чувствительность, FPR - специфичность

Серый вертикальный отрезок - доверительный интервал для ROC-кривой в точке разделения (BNP>360 пг/мл).

Послеоперационные осложнения в сердечно-сосудистой хирургии отмечаются у 25-40% пациентов по данным различных авторов (Ghosh, 2009). Во всех группах исследования наблюдались осложнения в течение

послеоперационного периода. Среди осложнений отмечалось развитие СН, аритмий, возникновение периоперационного инфаркта миокарда, инфекционных осложнений и нарушения мозгового кровообращения. При построении логистической регрессии мы получили данные о том, что такие показатели, как время ИК (р<0,05) и ДЛА (р<0,05), являются достоверными предикторами частоты использования инотропных препаратов в послеоперационном периоде. Однако модель правильно предсказала 71% исходов и площадь под кривой составила 0,74 (0,63-0,83), что указывает на невысокую точность модели. Другие показатели (группа исследования, пол, возраст, ИМТ, ХПН, пластика митрального клапана) не оказывали влияние на частоту применения инотропной поддержки в послеоперационном периоде.

Практически половине пациентов в каждой группе (группа «А» - 46,7 %, группа «В» - 46,7 %, группа «С» - 50,0%) потребовалась инфузия симпатомиметических препаратов для поддержания стабильных показателей гемодинамики. Достоверной разницы по спектру и суммарной дозе применяемых инотропных препаратов между группами выявлено не было (Рис. 4).

Рисунок 4. Частота использования кардиотонической поддержки, %.

Группа"А" Группа"В" Группа"С"

■ Адреналин Допмин ■ Норадреналин

Сравнение групп выполнено с помощью критерия Крускала-Уолиса. Межгрупповые (post hoc) сравнения проведены с помощью критерия Коновера.

Время ИВЛ, объем инфузионной терапии и количество дренажных потерь в первые сутки после операции было сопоставимо во всех группах

23

исследования. Нами также не было обнаружено статистически значимой разницы во времени послеоперационной ВАБК между группами «А» и «В». Течение послеоперационного периода было сопоставимо по частоте развития осложнений независимо от применяемой стратегии поддержания гемодинамики. По мнению Эеуеп Ь. и соавторов (2011) применение левосимендана достоверно снижает срок пребывания пациентов в ОРИТ по сравнению с ВАБК. Согласно результатам нашего исследования срок нахождения пациентов в ОРИТ был достоверно меньше в группе «С» (Рис. 5), по сравнению с группой «А» и группой «В» (р<0,001). Это вероятно было связано с тем, что для удаления ВАБК необходимо соблюдение довольно жестких критериев (планомерное снижение поддержки ВАБК, проведение контрольного эхокардиографического исследования, наложение давящей повязки после удаления баллона), что закономерно приводит к увеличению сроков пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии.

Рисунок 5. Срок пребывания в ОРИТ.

и:! |-

ш I 4 Л--------1---

№

Группа"А" Группа"В" Группа"С"

* - достоверные различия между группами (р<0,001). Сравнение групп выполнено с помощью критерия Крускала-Уолиса.

выводы

1. Профилактическое использование левосимендана у пациентов ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка при операциях прямой реваскуляризации миокарда в условиях ИК является эффективной методикой поддержки кровообращения в псриоперационном периоде, что выражается в улучшении показателей гемодинамики и позволяет получать результаты сопоставимые с применением внутриаорталыюй баллонной контрпульсации.

2. Динамика маркеров повреждения миокарда при использовании левосимендана и внутриаортальной баллонной контрпульсации показала, что использование препарата обладает большим кардиопротективным эффектом по сравнению с методикой ВАБК, что отражается в достоверном снижении концентрации тропонина I в послеоперационном периоде -2,52 (1,56;4,71) и 4,84 (2,74; 10,30) нг/мл р<0,05.

3. Клиническое течение послеоперационного периода показало, что применение кальциевого сенситизатора (левосимендана) достоверно улучшает течение раннего послеоперационного периода, что выражается в достоверном снижении срока пребывания пациентов в отделешш интенсивной терапии (2 (1;3) дня, р<0,05), по сравнению с группой механической поддержки кровообращения. Течение послеоперационного периода сопоставимо по количеству осложнений при использовании внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана.

4. Выявленный прогностически значимый предоперационный уровень мозгового натрийуретического пептида (>360 пг/мл), является абсолютным предиктором потребности в инотропной терапии у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка в раннем послеоперационном периоде (ОШ: 4,12 (1,39-12,57)).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью достижения оптимальной гемодинамической поддержки и кардиопротекции у пациентов высокого риска следует использовать левосимендан в нагрузочной дозе 12 мкг/кг в течение 10 минут после индукции анестезии с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов.

2. Комбинированное применение двух стратегий поддержки кровообращения нецелесообразно в связи с отсутствием достоверного положительного суммарного эффекта и связано с риском развития ВАБК - ассоциированных осложнений.

3. С целью выявления группы пациентов с высоким риском развития послеоперационной сердечной недостаточности необходимо предоперационное определение мозгового натрийуретического пептида, концентрация которого (>360 пг/мл), является достоверным предиктором применения инотропной поддержки.

4. Для снижения риска развития сосудистых осложнений, катетеризацию бедренной артерии для установки внутриаортального баллонного контрпульсатора целесообразно проводить без использования интродьюсера.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК

1. Сравнительная оценка профилактического использования внутриаортальной баллонной контрпульсации и левосимендана у пациентов ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка / В.А Бобошко, В.В. Ломиворотов, А. М. Чернявский, И. А. Корнилов, Л. Г. Князькова // Патология кровообращения и кардиохирургия. Новосибирск, 2011. № 2. С.49 - 54.

2. Превентивная ваутриаортальная баллонная контрпульсация или левосимевдаи? Что лучше у кардиохирургических пациентов высокого риска? / В.А Бобошко, В.В. Ломиворотов, А. М. Чернявский, И. А. Корнилов, Л. Г. Князькова // Патология кровообращения и кардиохирургия. Новосибирск, 2011. № 3. С.39 -46.

3. Levosimendan vs. intra-aortic balloon pump in high-risk cardiac surgery / Boboshko V.A., Lomivorotov V.V., Cherniavskiy A. ML, Kornilov I.A., Lomivorotov V.N., Karaskov A.M. // Asian Cardiovascular & Thoracic Annals, 2011. № 2. C. 154-162.

Прочие публикации

4. Сравнительная оценка использования ВАБК и левосимендана у пациентов с ИБС с фракцией выброса левого желудочка <35% / В.А. Бобошко, В.В. Ломиворотов, И.А. Корнилов, Л.Г. Князькова, М.Н. Дерягин // Материалы 12 съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов (Москва 2010). С. 46.

5. Levosimendan versus intra-aortic balloon pump in high risk cardiac patients operated under cardiopulmonary bypass: a pilot study / Boboshko V.A., Lomivorotov V.V., Cherniavskiy A. M., Kornilov I.A., Lomivorotov V.N., Karaskov A.M. // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia Vol. 25, Issue 3, Supplement, Page S33.

6. Сравнительная оценка использования ВАБК и левосимендана у пациентов с ишемической болезнью сердца со сниженной фракцией выброса левого желудочка / В.А. Бобошко, В.В. Ломиворотов, В.А. Шмырев, Д. Н. Пономарев, Л. Г. Князькова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Москва, 2010. Т.11, №6 (приложение) «XVI Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов». С.198.

Использование ВАБК и левосимендана у пациентов с ишемической болезнью сердца со сниженной фракцией выброса левого желудочка. / В.А. Бобошко, В.В. Ломиворотов, И.А. Корнилов, Л.Г. Князькова, М.Н. Дерягин // Многопрофильная больница: проблемы и решения. Новосибирск, 2010. С.271-272.

Соискатель

- Бобошко В.А.

Подписано в печать 11.01.2012. Формат 60x84/16 _Печ. л. 1,6. Зак. 2. Тир. 120._

Отпечатано в типографии ОАО «НИИсистем» Новосибирск,58, ул. Русская, 39, т. 306-67-39.