Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Новые подходы к нехирургическому лечению хронической сердечной недостаточности у больных ИБС

На правах рукописи

КАМАРДИНОВ ДЖАМШЕД ХУШКАДАМОВИЧ

Новые подходы к нехирургическому лечению хронической сердечной недостаточности у больных ИБС

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

18 АПР 2013

Москва, 2013

005052217

005052217

Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. АН. Бакулева РАМН

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, академик РАМН,

Бокерия Лео Антонович

Доктор медицинских наук, профессор,

Мацкеплишвили Симон Теймуразович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович - заведующий кафедрой госпитальной терапии № 1 Московского Государственного медико-стоматологического университета.

Доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович -руководитель отдела реабилитации и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины.

Доктор медицинских наук, профессор Ключников Иван Вячеславович — главный научный сотрудник отделения хирургического лечения ИБС и малоинвазивной коронарной хирургии ФГБУ «НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» РАМН.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится » а ЛР 2013 года в « ^ » часов

на заседании диссертационного совета Д 001.015.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (117931, Москва, Рублевское шоссе, 135).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан « ^ » си ар гя.2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук Газизова Д.Ш.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) одно из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы во многих развитых странах. По результатам крупных эпидемиологических исследований, ежегодная смертность в этой популяции по-прежнему остается крайне высокой, достигая 60% среди пациентов III-IV функционального класса (ФК). Причиной № 1, ответственной за развитие этого симптома комплекса практически повсеместно выступает ИБС (Tang W., 2010; Ramani G., 2010).

Современная кардиология располагает мощным арсеналом консервативных и хирургических стратегий. Тем не менее, проблема лечения сердечной недостаточности - одна из актуальнейших задач. Потребность в разработке и внедрении новых методов, которые позволили бы эффективно устранять или уменьшать выраженность ХСН, остается. Как и 40-50 лет назад, одним из главных патофизиологически обоснованных принципов терапии является улучшение параметров гемодинамики и насосной функции сердца. Наиболее действенными в этом направлении признаны средства инотропной поддержки и вспомогательного кровообращения.

Классические инотропные агенты (сердечные гликозиды, ß-стимуляторы, ингибиторы фосфодиэстеразы III)-' вызывают кратковременное улучшение клинических и гемодинамическйх параметров, но накопленный опыт свидетельствует, что они могут привести к неблагоприятным отдаленным результатам с увеличением смертности, что лимитирует их широкое применение в клинической практике (Dickstein, К., 2008; Felker, G., 2001). В настоящее время большие надежды возлагаются на новый класс препаратов - сенситизаторы кальция - представителем которого

является левосимендан - препарат, обладающий двойным механизмом действия: инотропным и сосудорасширяющим. Несмотря на яркое появление в клинической практике, необходимость разностороннего изучения его свойств - одна из насущных потребностей практического здравоохранения. Основываясь на критериях не включения пациентов в основные клинические исследования этого лекарственного препарата, можно сформировать малоизученные, и потому перспективные области применения левосимендана: при артериальной гипотонии, сократительной дисфункции правого желудочка, сахарном диабете, почечной недостаточности, сочетанном применении с другими инотропными препаратами, повторном ведении, сердечной хирургии.

Среди систем вспомогательного кровообращения самой распространенной является внутриаортальная баллонная контрпульсация — весьма эффективная, но инвазивная процедура. Поэтому закономерный интерес представляет наружная контрпульсация (НКП) - неинвазивный метод, уже зарекомендовавший себя при рефрактерной стенокардии (Бокерия Л.А., 2005; 2009; Бузиашвили Ю.И., 2009; Michaels А., 2004; Loh Р., 2008), но мало изученный при сердечной недостаточности. Изначально эти пациенты вообще исключались из исследований из-за опасений развития осложнений, связанных с увеличением венозного возврата вплоть до острых состояний (Lawson W., 2002; Taguchi I., 2000). Единственное рандомизированное исследование РЕЕСН подтвердило, что в рамках этой категории больных количество пациентов, не закончивших курс НКП, было выше по сравнению с группой контроля (Arora R., 2007), но остается неясным, было ли это следствием гемодинамических эффектов НКП или связано с другими обстоятельствами. Ответы должны быть получены и на многие другие вопросы, поэтому требуется дальнейшее изучение воздействия НКП для решения калейдоскопа клинических проблем, в

первую очередь относящихся к уточнению параметров отбора больных с сердечной недостаточностью на эту процедуру.

Таким образом, цель исследования: разработать критерии для стандартизации подходов к использованию современных средств инотропной поддержки и неинвазивного метода вспомогательного кровообращения наружной контрпульсации при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Сравнить непосредственную эффективность лечения и проанализировать клинические результаты в отдаленном периоде наблюдения групп пациентов ИБС и ХСН, получавших в качестве инотропной поддержки добутамин и новый препарат - левосимендан.

2. Определить критерии отбора больных ИБС с ХСН для наиболее рационального использования инотропных лекарственных средств.

3. Оценить возможности применения неинвазивного метода наружной контрпульсации у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

4. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты лечения методом наружной контрпульсации в группе больных ИБС с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью.

5. Разработать принципы отбора больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью для проведения наружной контрпульсации и определить оптимальные режимы выполнения данного вида воздействий.

6. На основании клинико-инструментальных данных разработать алгоритм для дифференцированного подхода к выбору оптимального пути

консервативного лечения больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна: В данной работе компаративным путем проведен анализ эффективности классического инотропного средства добутамина и нового негликозидного средства для инотропной поддержки — левосимендана у пациентов с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. На основании полученных данных продемонстрированы преимущества последнего в воздействии на клинические проявления заболевания, функцию миокарда и основные параметры центральной и периферической гемодинамики. Важной научной разработкой следует считать положение о перспективности применения левосимендана в зависимости от результата пробы с малыми дозами добутамина. В доступной литературе подобной информации встретить не удалось.

Впервые в нашей стране обобщены и подытожены данные о терапевтических возможностях неинвазивного метода вспомогательного кровообращения — Наружной Контрпульсации - в группе пациентов с выраженными проявлениями хронической сердечной недостаточности на фоне ИБС. На основании проведенного исследования доказано положительное влияние данного лечебного подхода на показатели центральной и периферической гемодинамики, функциональное состояние сердца и функцию эндотелия, на позитивную динамику наиболее точного биохимического маркера сердечной недостаточности ЫТ-ргоВЫР.

Разработаны принципы, допускающие возможность сочетанного использования левосимендана и наружной контрпульсации; проанализирован терапевтический потенциал комбинации двух инотропных агентов (добутамин + левосимендан). В мировой литературе о таком опыте практически не сообщается (имеется только 5-6 публикаций о

двукомпонентной инотропной поддержке: левосимендан + допмин или добутамин).

На основании полученных данных выявлены факторы, прогнозирующие эффективность применения той или иной стратегии и обоснована значимость их оценки при выборе каждого из методов лечения.

Практическая значимость: Диссертационное исследование направлено на оценку эффективности использования неинвазивных стратегий в лечении больных с сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС. В результате проведенной работы уточнены показания, оценены возможности и выявлены ограничения при использовании традиционных (добутамин) и новых (левосимендан) средств инотропной стимуляции, наружной контрпульсации, а также различных комбинаций данных терапевтических подходов.

Разработанные диагностические и лечебные алгоритмы могут быть включены в стандарты медицинской помощи у этой сложной категории пациентов. Основные положения работы представляют несомненный интерес для практического здравоохранения и рассчитаны на широкий круг специалистов, задействованных в сфере кардиологии, интенсивной и общей терапии,кардиохирургии.

Положения, выносимые на защиту: Главным принципом лечения больного ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью должна стать оптимизация фармакотерапии в соответствии с современными «Рекомендациями...» по лечению данного контингента пациентов. Применение инотропных средств - высокоэффективный компонент в комплексной терапии пациентов ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью, которое должно осуществляться только при наличии обоснованных показаний и только в стационарных условиях.

Применение нового инотропного препарата - левосимендана - на фоне оптимальной фармакотерапии больных ИБС с клинически выраженной ХСН приводит к статистически достоверному уменьшению клинических проявлений как стенокардии, так и сердечной недостаточности; расширению физической активности; существенно улучшает основные параметры сократимости миокарда ЛЖ, центральной и периферической гемодинамики, значимо снижает систолическое давление в правом желудочке, оказывает выраженное воздействие на биохимический маркер сердечной недостаточности — ЫТ-ргоВЫР. При этом демонстрируются явные преимущества по сравнению с традиционным добутамином. Повторные курсы лечения могут пролонгировать первоначально достигнутый эффект сроком до 3х лет.

Наличие/отсутствие жизнеспособного миокарда посредством фармакологической ЭхоКГ пробе - высокоинформативный метод неинвазивной диагностики при прогнозировании его эффективности. При отсутствии жизнеспособного миокарда — терапия левосименданом бесперспективна.

В группе больных с сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, = в 84% случаев НКП может эффективно и безопасно использоваться в качестве вспомогательного метода. Оптимизация медикаментозной терапии в сочетании с курсом наружной контрпульсации приводит к стойкому уменьшению клинических проявлений стенокардии и сердечной недостаточности. Несмотря на отсутствие значимых изменений сократительной способности миокарда по данным ЭхоКГ после НКП терапии (включая повторные курсы лечения), отмечается увеличение сердечного индекса и снижение концентрации ТчГТ-ргоВ№, а также достоверное уменьшение общего периферического сопротивления. Высокие показатели расчетного давления в ПЖ (>45 мм рт. ст.) - основное

противопоказание для данного вида терапии у пациентов с сердечной недостаточностью. Значимое снижение расчетного давления в ПЖ (<45 мм рт. ст.) в результате гемодинамических эффектов левосимендана дает возможность расширить показания к последующему безопасному использованию НКП.

Реализация результатов работы: Результаты исследования внедрены и находят применение в клинической практике ряда отделений НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, а также могут быть рекомендованы к использованию в других кардиохирургических, кардиологических центрах, специализированных отделениях многопрофильных стационаров, кардиодиспансерах и районных поликлиниках Российской Федерации.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на XII, XIII XIV и XVI ежегодных сессиях НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2008, 2009, 2010, 2012); на XIII, XIV, XV, XVI и XVII Всероссийских съездах сердечнососудистых хирургов (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); на объединенной научной конференции НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 28 декабря 2011 года).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 45 работ, в том числе 19 статей в центральных журналах.

Структура работы: Диссертационная работа изложена на 269 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 76 отечественных и 251 иностранный источник. Работа иллюстрирована 52 таблицами и 63 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования: Проанализированы результаты динамического наблюдения 173 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС (89,6% мужчин и 10,4% женщин), находившихся на лечении в Научном Центре сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН в период с января 2007 по март 2011 года.

На момент включения в исследование средний возраст больных составил 60,3 ± 0,73 года, длительность заболевания ИБС - 78,6 ± 5,35 месяцев; длительность ХСН - 14,0 ± 1,3 месяцев. Функциональный класс стенокардии (CCS) соответствовал 2,4 ± 0,11; функциональный класс сердечной недостаточности (NYHA) - 3,29 ± 0,06. Инфаркт миокарда в анамнезе перенесен у 81,5% пациентов (в 42,8% случаях сформировалась постинфарктная аневризма). Прямая реваскуляризация миокарда ранее выполнена у 32,9% пациентов. В 72,8% случаях проведено ангиографическое исследование; среднее количество пораженных артерий -2,46 ± 0,08. Перед началом исследования у всех пациентов плановая консервативная терапия была оптимизирована в соответствии с имеющимися на сегодняшний день «Рекомендациями...» ВНОК/ОССН (2010).

Для решения поставленных цели и задач все пациенты были разделены на 5 групп: 1 группа (п = 26) - пациенты с традиционной фармакотерапией (группа Контроля); 2 группа (п = 43) - пациенты, которые дополнительно к проводимому медикаментозному лечению получили однократную 24х-часовую инфузию левосимендана (группа Левосимендана); 3 группа (п = 28) - пациенты, которые дополнительно к проводимому медикаментозному лечению получили однократную 24х-часовую инфузию добутамина (группа Добутамина); 4 группа (п = 45) -

пациенты, которые дополнительно к проводимому медикаментозному лечению прошли курс наружной контрпульсации (группа НКП); 5 группа (п = 31) - пациенты с сочетанными методами лечения: подгруппа А (п = 12) -пациенты, которые дополнительно к проводимому медикаментозному лечению получали краткосрочную (до 3х дней) инотропную поддержку добутамином и однократную 24х-часовую инфузию левосимендана (группа Добутамин + Левосимендан); подгруппа В (п = 19) - пациенты, которые дополнительно к проводимому медикаментозному лечению получили однократную 24"-часовую инфузию левосимендана и прошли курс наружной контрпульсации (группа Левосимендан + НКП).

Методы диагностики включили в себя: общеклиническое обследование, электрокардиографию (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию (ЭхоКГ) в покое, фармакологическую ЭхоКГ пробу с малыми дозами добутамина/дипиридамола, пробу на эндотелий-зависимую (ЭЗВД) вазодилатацию, тетраполярную грудную импедансметрию, определение уровня NT-proBNP; селективную коронарографию. Для объективизации функционального состояния использовали стандартный протокол теста 6-минутной ходьбы (ТШХ) и шкалу оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации Мареева В.Ю. (2000). Обследование проводилось исходно, через 1-2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 1,2 и 3 года от начала лечения.

Статистический анализ: Полученные нами результаты обработаны при помощи статистической программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Анализ проводился на основании вычисления процентного соотношения, средних величин, стандартного отклонения и стандартной ошибки среднего. Средние величины сравнивали с помощью стандартных методов вариационной статистики. Для выявления существенных различий между средними значениями различных совокупностей применяли t-

критерий Стьюдента. В исследовании использовались стандартные методы определения чувствительности, специфичности и предсказательной ценности. Индивидуальное влияние каждой конкретной переменной на выживаемость с отсутствием кардиальных событий оценивали с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Во всех случаях данные считались статистически достоверными при значении р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка воздействия Левосимендана на клинико-функциональные параметры проводилась в сравнении с группами Добутамина и Контроля. По исходным общеклиническим данным группы статистически не различались. Окончательное решение о необходимости назначения препаратов с положительным инотропным действием принималось только после оптимизации стандартной терапии как по ИБС, так и по ХСН.

Снижение средних значений ФК стенокардии, с наиболее выраженным эффектом в течение 1го года, мы получили во всех группах пациентов. Хотя существенных межгрупповых различий не выявлено на протяжении всех 3х лет наблюдения, необходимо отметить, однако, что только в группе Левосимендана определялась статистическая достоверность по отношению к исходным данным (р <0,05; р =0,026 и р =0,035 для 1го, 3го и 6го месяцев соответственно).

Выраженную реакцию мы наблюдали в отношении динамики функционального класса сердечной недостаточности. По результатам нашего исследования, стойкость достоверного положительного воздействия для изолированной консервативной терапии сохранялась на протяжении 3х месяцев, при дополнительном использовании Добутамина этот временной интервал удавалось продлить до 1го года, Левосимендана - до 3х лет. Такая тенденция присутствовала и при проведении теста 6-минутной ходьбы, и

при анализе динамики ШОКС, однако статистическая значимость по этим параметрам в группах с инотропной стимуляцией прерывалась на более ранних сроках, а в Контрольной группе ни на одной контрольной точке мы не выявили достоверных различий по сравнению с исходными данными.

Применение средств инотропной стимуляции подразумевает под собой воздействие на параметры гемодинамики. На протяжении всего периода проведения исследования существенных отклонений АДс, АДд и АДср по отношению к исходным результатам не выявлено. Положительная динамика в виде урежения ритма сердца прослеживалась во всех группах до 3х месяцев (р =0,008, р =0,039 и р =0,014 для 1го месяца; р =0,017, р =0,048 и р =0,038 для 3го месяца в группах Левосимендана, Добутамина и Контроля соответственно). На 6м месяце статистическая значимость различий определена для пациентов групп Левосимендана и Контроля (р <0,0001 и р =0,032 соответственно). В более поздние сроки достигнутый эффект удерживался только в группе Левосимендана (р =0,002 для 1го года и р <0,0001 для 2го и 3го годов наблюдения). По всей видимости такое несоответствие связано с наличием/отсутствием терапии р-блокаторами в указанных источниках или с разными режимами их приема.

На протяжении всего периода наблюдения при ЭхоКГ ни в одной из групп средние величины КСО и КДО существенно не отклонялись и от исходных значений, однако тенденцию к их увеличению можно отметить для группы Контроля. Аналогичная ситуация складывается и в отношении ОФВ: статистически значимых различий по сравнению с исходными результатами ЭхоКГ в покое для всех анализируемых групп мы не получили. Исключение составляет группа Левосимендана, где на протяжении 1го месяца имелся достоверный прирост ОФВ ЛЖ (р =0,010).

Одним из факторов, отвечающих за значимое клиническое улучшение больных с сердечной недостаточностью при использовании Левосимендана,

можно рассматривать выраженное снижение средних величин расчетного давления в ПЖ, которое оценивалось неинвазивно по расчетному давлению в ПЖ при ЭхоКГ в покое. В отличие от групп Добутамина и Контроля, где достоверных различий по отношению к исходным данным мы не выявили, в группе Левосимендана более низкие значения этого параметра стабильно держались на протяжении 2х лет наблюдения (р <0,0001 для 1го; р =0,004 -для 3го и р =0,034 - для 6го месяцев; р =0,006 и р =0,045 для 1го и 2го годов).

В качестве интегральных показателей для центральной гемодинамики мы определяли характер изменений сердечного (СИ) и ударного индексов (УИ), для периферической - общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) по данным тетраполярной грудной импедансметрии.

Величина УИ превышала исходные значения после инотропной стимуляции (р <0,0001 и р =0,002 через 1 месяц; р <0,0001 и р =0,007 через 3 месяца для групп Левосимендана и Добутамина соответственно). В дальнейшем он снизился фактически до исходного уровня в группе Добутамина, в группе же Левосимендана сохранялся стойкий положительный эффект до 3х лет включительно. Величина сердечного индекса отреагировала только при лечении Левосименданом и только до 6го месяца (р <0,0001 через 1 и 3 месяца; р =0,010 через 6 месяцев).

Наиболее эффектные изменения при анализе степени и продолжительности снижения ОПСС наблюдались в группе Левосимендана (р <0,0001 через 1, 6 месяцев и 1 год; р =0,005 через 3 месяца и р =0,003 через 2 года). Существенного положительного результата, хоть и менее стойкого, удалось также добиться и в Контрольной группе (р =0,015 через 1 месяц; р = 0,011 через 3 месяца; р =0,026 через 6 месяцев; р = 0,035 через 1 год). В группе Добутамина статистически значимых различий не выявлено ни на одном контрольном сроке.

Некоторое улучшение функции эндотелия к концу 1го месяца наблюдения в целом отмечено у всех пациентов. При этом достоверность различий (р =0,035) имела место только в группе Левосимендана. К концу года появилась даже некоторая отрицательная тенденция, несмотря на то, что пациенты принимали весь активный спектр препаратов.

Со степенью снижения концентрации ЫТ-ргоВЫР, в ответ на любую терапевтическую стратегию, связывают улучшение в отношении клинических проявлений сердечной недостаточности и прогноза. По итогам нашей работы ни в группе Добутамина, ни в группе Контроля существенных различий по сравнению с исходными данными не выявлено ни на одном из контрольных сроков. Статистическая значимость различий определялась только для группы Левосимендана на протяжении всех 3х лет наблюдения (р <0,0001 для 1го, 3го и 6го месяцев; р =0,003 для 1го и 2го годов наблюдения и р =0,02 для 3го года). Таким образом, преимущества Левосимендана совершенно очевидны, но стойкость эффекта обусловлена, скорее всего, повторными курсами лечения и регулярной коррекцией терапии.

Для более наглядного восприятия выраженности и длительности воздействия средств инотропной поддержки на фоне оптимальной медикаментозной терапии на комплекс клинико-функциональных параметров по отношению к моностратегии оптимальной медикаментозной терапии, обобщенные данные представлены на рис. 1.

За 3"-летний период наблюдения среди пациентов Контрольной группы умерло 6 (23,1%) больных; в группе Левосимендана также зарегистрировано 6 (14%) летальных исходов; в группе Добутамина летальность составила 17,9% (5 больных). Кроме того, ожидаемый клинический эффект от использования инотропной стимуляции не достигнут в 27,9% случаях при применении Левосимендана и в 46,4% -

Добутамина. Здесь необходимо отметить, что отсутствие положительных изменений в группе Левосимендана наблюдалось у 5 из 6 умерших пациентов; в группе Добутамина - у всех 5.

Яиосимендая | Шобутамш | 1&паярслъ\

Q Воздействие на клинические проявления

✓ ИБС + - -

сердечной недостаточности +++ ++ +

а Воздействие на ЭхоКГ критерии

' КДО.КСО - _ _

✓ ОФВ + _ _

✓ Расчетное давление в ПЖ +++ _ _

о Воздействие на параметры гемодинамики

✓ УИ +++ + _

✓ СИ + _ _

✓ ОПСС +++ _ +

о Воздействие на функцию эндотелия + _ _

о Воздействие на концентрацию Г(Т-ргоВ№ +++ - -

'Рис. 1. Эффекты средств инотротюй поддержи на фоне оптимальной медикаментозной терапии по сравнению с моностратегией оптимальной медикаментозной терапии

При проведении регрессионного анализа с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса, наиболее вескими предикторами, отвечающими за неэффективность лечения Левосименданом определены параметры фармакологической ЭхоКГ пробы с добутамином/дипиридамолом (ДИНСС <-0,3; ОФВ на малых дозах <35%; ИНСС на малых дозах >1,8; ДОФВ <5%) и исходный уровень NT-proBNP >1650 пг/мл (табл. 1).

К прогностически неблагоприятным критериям относятся также УИ <20 мл/м2; ТШХ <216 м; ОФВп <33%; IV ФК (NYHA) ХСН; множественное поражение коронарных артерий; MP <18%; ШОКС >8 баллов; КСОп >140 мл и СИ <1,7 л/мин/м2. Сомнительная достоверность получена для АДд, АДср и ИНССп. Остальные критерии в данной ситуации оказались

индифферентны. На основании полученных данных составлен алгоритм для оптимального решения вопроса о целесообразности использования Левосимендана (рис. 2).

Таблица 1

Предикторы прогноза эффективности лечения Левосименданом

Параметры Р Р х2 Р

ДИНСС(<гО,3) 10,352 =0,0005 15,65 <0,0001

т-ргоВМ (>1650 пг/мл) 0,002 =0,0002 15,30 <0,0001

ОФВмд (<35%) -0,144 =0,0008 14,49 =0,0001

ИНССмд (>1,8) 3,021 =0,004 10,14 =0,0015

АОФВ (<5%) -0,221 =0,005 9,04 =0,003

УИ (<20 мл/м2) -0,257 =0,020 7,94 =0,0049

ТШХ (<216 м) -0,009 =0,028 7,00 =0,008

ОФВ в покое (<33%) -0,097 =0,008 6,80 =0,009

IV ФК (ШНЛ) ХСН 1,152 =0,040 6,20 =0,013

Кол-во пораженных артерий 1,186 =0,015 6,16 =0,013

МР(<18%) -0,052 =0,031 5,19 =0,023

ШОКС (>8 баллов) 0,266 =0,047 5,10 =0,025

КСО в покое (>140 мл) 0,010 =0,019 4,86 =0,027

СИ (<1,7 л/мин/м2) -0,771 =0,048 4,74 =0,029

АДд -0,062 =0,050 4,25 =0,039

ИНСС в покое 2,062 =0,053 4,06 =0,043

АДср -0,053 =0,054 3,88 =0,049

КДО в покое 0,006 =0,070 2,93 =0,090

АДс -0,031 =0,108 2,60 =0,107

Длительность ИБС 0,006 =0,105 2,45 =0,117

Давление в ПЖ 0,029 =0,180 1,64 =0,200

Длительность ХСН 0,024 =0,181 1,50 =0,220

чсс 0,019 =0,299 1,06 =0,304

опсс 0,001 =0,458 0,58 =0,447

Кол-во перенесенных ИМ 0,208 =0,477 0,49 =0,483

ЭЗВД -0,038 =0,660 0,20 =0,659

ФК стенокардии -0,015 =0,937 0,01 =0,938

Возраст 0,002 =0,943 0,01 =0,943

ИБС В СОЧЕТАНИИ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Стандартное обследование

<Рис. 2. Алгоритм определения перспективности использования ЛсЕ<ВОС№М<ЕЭГФЯЮ1

В отличие от Левосимендана, негативный результат применения Добутамина в первую очередь ассоциируется с высоким (>1900 дин/сек/см'

5) ОПСС. Определенное значение для этой группы имеют также ЫТ-ргоВЫР >1350 пг/мл; АДс <100 мм рт. ст.; АДд <65 мм рт. ст.; АДср <70 мм рт. ст. и расчетное давление в ПЖ. С позиции просто здравого смысла понятно, что при неудовлетворительных показателях фармакологической ЭхоКГ-пробы с добутамином/курантилом, положительного эффекта лечения добутамином ожидать не приходится. Но наиболее значимыми из этой группы факторов определены ОФВмд <38%; ДОФВ <5%; ОФВп <34%; ИНССмд >1,8; ИНССп >2,2; КСОп >110 мл. Наиболее существенными клиническими маркерами стали ШОКС >7 баллов и IV ФК (ЫУНА) ХСН. Сомнительной достоверностью обладает тест 6-минутной ходьбы (табл. 2).

Таблица 2

Факторы прогноза эффективности лечения Добутамином

Параметры Р Р х2 Р

ОПСС (>1900 дин/сек/см5) 0,005 =0,0009 17,40 <0,0001

ОФВмд (<38%) -0,138 <0,0001 16,43 <0,0001

NT-proBNP (>1350 пг/мл) 0,002 =0,0003 13,69 =0,0002

АОФВ (<5%) -0,353 =0,0015 11,33 =0,0008

АДс (<100 мм рт. ст.) -0,068 =0,0024 10,83 =0,0010

Давление в ПЖ (>40 мм рт. cm) 0,093 =0,0025 10,04 =0,0015

ОФВ в покое (<34%) -0,104 =0,0012 9,48 =0,0021

ИНССмд (>1,8) 2,431 =0,0027 9,35 =0,0022

АДср (<70 мм рт. cm) -0,079 =0,0082 9,16 =0,0025

ИНСС в покое (>2,2) 2,533 =0,0073 7,89 =0,005

ШОКС (>7 баллов) 0,399 =0,016 7,36 =0,007

АДд (<65 мм рт. ст.) -0,070 =0,021 6,89 =0,0087

IV ФК (NYHA) ХСН 1,137 =0,032 6,01 =0,014

КСО в покое (>110 мл) 0,010 =0,011 5,61 =0,018

ТШХ -0,007 =0,090 3,93 =0,048

КДО в покое 0,007 =0,060 3,33 =0,068

ШНСС 4,894 =0,108 2,89 =0,089

СИ -0,585 =0,120 2,75 =0,097

УИ -0,068 =0,116 2,55 =0,110

МР -0,039 =0,221 1,75 =0,186

Кол-во перенесенных ИМ -0,392 =0,213 1,71 =0,191

Возраст -0,038 =0,206 1,68 =0,195

Длительность ХСН -0,019 =0,369 0,94 =0,332

ФК стенокардии 0,154 =0,406 0,73 =0,394

чес 0,004 =0,784 0,07 =0,787

ЭЗВД 0,030 =0,813 0,06 =0,814

Длительность ИБС 0,001 =0,828 0,05 =0,830

Кол-во пораженных артерий -0,049 =0,887 0,02 =0,888

Алгоритм для оптимального решения вопроса о целесообразности

использования Добутамина представлен на рис. 3. Наибольшее затруднение, скорее всего, вызывает вопрос выбора между этими двумя

инотропными агентами при наличии такой возможности. В его решении можно руководствоваться алгоритмом, представленным на рис. 4.

<Рис. 3. Алгоритм определения перспективности использования ОСЯУУЩЯЯОСНЯ

ИБС В СОЧЕТАНИИ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Стандартное обследование

Оптимизация медикаментозной терапии

НЕОБХОДИМОСТЬ ИНОТРОПНОЙ СТИМУЛЯЦИИ

Оценка резервов сократимости (Э&к? с малыми дозами добутамина) Оценка параметров гемодинамики (УГГетраполярная грудная импедансметрия)

опсс-

УИ220МП/М2; ОФВмд >35,4%;

ЛОФВ >5%; ИНСС мд <1,8; ЛИ НСС «1,3%; МР £18%; рПЖ - не имеет значен АДс-ж

ь МТ-рто8МР <1650 пг/к

ОПСС >1900 дин/сви/см4;

ОФВмд 238,3%; ЛОФВ >5%; ИНСС мд <1,8; ЛИ НСС - не имеетзнгченмя; МР - не имеет значетя; рПЖ 540 мм рт. ст.;

Яевосимендан

Юобутамин

<Рис. 4. Алгоритм выбора мехфу Л<Е<ВООСМ<Е<ОЯН(Ш и ФОБ<УШЯЖИЖт

Таким образом, в качестве средства инотропной поддержки у больных с сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ИБС, Левосимендан, как препарат нового класса, предпочтительнее классического Добутамина, однако назначение его должно учитывать не только расширяющийся круг показаний, но и имеющиеся и вновь выявляемые ограничения.

Столкнувшись с фактом отсутствия ожидаемого положительного ответа на Добутамин (при инфузии в течение 3х дней), мы предприняли попытку усилить его инотропное действие путем присоединения Левосимендана (стандартная схема). Такой подход уже апробирован в мировой практике.

Обобщенный анализ результатов лечения наших пациентов с использованием 2х инотропных агентов свидетельствует об отсутствии выраженного влияния на параметры как центральной, так и периферической гемодинамики. Применение схемы

Левосимендан+Добутамин существенно (р <0,05) отразилось только на уменьшении клинических проявлений сердечной недостаточности (рис. 5).

Ясеосимгндан | фобутамин фоВутамин + Левосимендан

в Воздействие на клинические проявления

^ ИБС + -

у сердечной недостаточное™ +++ ++

а Воздействие на ЭхоКГ критерии

^ КДО, КСО - - -

✓ ОФВ + - -

Расчетное давление в ПЖ ++ -

а Воздействие на параметры гемодинамики

✓ УИ +++ + -

^ СИ + - -

✓ опсс +++ - -

□ Воздействие на функцию эндотелия + -

з Воздействие на концентрацию Г*ГГ-ргоВМР +++

(Рис. 5. Эффекты сочетанного применения Фобутамина и Левосимендана

Группу Левосимендан+Добутамин можно расценивать как наиболее тяжелую и по клиническим, и по функциональным параметрам. Несмотря на максимальную оптимизацию терапии, летальность у этой категории пациентов высокая: за весь период наблюдения умерло 4 больных, что составило 33,3%.

Ожидаемый клинический эффект от использования комбинированной инотропной стимуляции не получен в 6 (50%) случаях. Отсутствие положительной динамики на фоне проводимых лечебных мероприятий наблюдалось у всех 4х умерших пациентов и у 2х выживших. При этом, осложнений, связанных непосредственно с самой инотропной стимуляцией, мы не зарегистрировали.

Учитывая очень небольшой состав группы, анализируемой в нашей работе, от каких-либо конкретных заключений мы все-таки воздерживаемся. Это только предварительные данные, и, вероятно, другие режимы и схемы инотропной поддержки с уточнением клинических профилей пациентов, у которых можно ожидать наибольшего эффекта будут более успешны.

В мировой медицинской практике уже накоплен достаточно большой клинический материал, свидетельствующий об эффективности и безопасности Наружной Контрпульсации у больных с рефрактерной стенокардией. Текущая работа еще раз это подтверждает. В отличие от группы, медикаментозной терапии применение наружной контрпульсации привело к достоверному снижению ФК стенокардии по окончании курса лечения (р <0,0001) с удовлетворительными показателями в сроки до 3х лет (р <0,0001 для 3го и 6го месяцев; р =0,003, р =0,024, р =0,032 для 1го года, 2х и 3х лет соответственно).

Опыт использования НКП при сердечной недостаточности в значительной степени ограничен. По результатам нашего исследования в

группе Наружной Контрпульсации отмечено значимое (р <0,0001) снижение среднего ФК сердечной недостаточности после окончания курса лечения, и стойкое сохранение положительного результата наблюдалось на протяжении 1го года (р <0,0001 через 3 и 6 месяцев; р =0,040 для 1го года).

На фоне оптимизации медикаментозной терапии в контрольной группе ко 2му месяцу ФК сердечной недостаточности также достоверно снизился (р =0,014); эта тенденция сохранилась и через 3 месяца (р <0,05), однако на последующих сроках существенных различий с исходными данными не получено. Хотя существенное улучшение ФК сердечной недостаточности наблюдалось на протяжении года после проведенного курса Наружной Контрпульсации, по значениям теста 6-минутной ходьбы и ШОКС достоверные различия были получены по 6й месяц включительно.

Для пациентов, направленных на НКП, не характерны низкие значения АД. Такие больные гораздо чаще встречались в Контрольной группе, но без существенных различий между группами. Что же касается ЧСС, то, как в одной группе, так и в другой в подавляющем большинстве случаев его величина не превышала 90 уд/мин.

В обеих группах параметры АД не отличались значимыми колебаниями. Эффективно воздействовать удалось на величину ЧСС, которая на протяжении всего срока наблюдения была ниже исходных значений. Причем достоверные различия в Контрольной группе регистрировались через 2 (р =0,014), 3 (р =0,038), и 6 (р =0,032) месяцев; в группе НКП - на всех контрольных сроках (р =0,005 для 2го, 6го месяцев и 3го года; р =0,022 - для 3го месяца; р =0,003 - для 1го года; р =0,012 - для 2го года). Так как у всех пациентов коррекция медикаментозной терапии проводилась регулярно, данный эффект можно связывать с непосредственным воздействием НКП.

В рамках стандартного протокола ЭхоКГ в покое в обеих группах средние значения объемных показателей ЛЖ практически не изменялись в течение всего времени наблюдения. Также не выявлено достоверных изменений средних величин ОФВ.

Специфика терапевтического воздействия НКП обуславливает особую необходимость измерения давления в ПЖ при определении показаний к ее проведению. По сравнению с Контрольной группой у НКП-пациентов расчетное давление в ПЖ было существенно ниже (35,2 ± 2,02 и 53,1 ± 3,92 мм рт. ст. по группам соответственно, р <0,0001). Следует отметить, что, несмотря на оптимальность назначенного лечения, в группе Контроля имеется явная тенденция к увеличению средней величины этого параметра к 3му году.

В Контрольной группе изменения параметров центральной гемодинамики не носили достоверного характера. В то же время, после окончания курса Наружной Контрпульсации наблюдалось существенное увеличение ударного индекса и сердечного индекса (р <0,0001 и р =0,014 соответственно), регистрировавшееся и на 3 м месяце (р <0,0001 для удаоного и р =0,024 для сердечного индексов соответственно). Последующее наблюдение показало снижение этих величин фактически до уровня исходных.

При оценке ОПСС наблюдалось динамичное его снижение по окончании курса Наружной Контрпульсации, причем достигнутый результат стойко сохранялся на всех контрольных этапах (р <0,0001 во всех случаях). Оптимизация медикаментозной терапии также способствовала положительному эффекту в воздействии на периферическое сопротивление (р =0,015 на 2" месяце), но статистически значимые различия были получены только на Г году (р =0,011; р =0,026 и р =0,035 для 3го, 6та месяцев и 1го года соответственно).

У такой специфичной категории пациентов, известный интерес представлен возможностью влияния на функцию эндотелия. В обеих группах, уже к первому контрольному сроку отмечена положительная тенденция. Тем не менее, после курса НКП-терапии достоверность различий не утрачиваются на протяжении 1го года наблюдения, в то время, как в группе Контроля о существенной значимости полученных результатов говорить не приходится.

В обеих группах регистрировались позитивные сдвиги в плазменной концентрации ЫТ-проВЫР, тем не менее, на фоне изолированной фармакотерапии, статистически значимых различий по сравнению с исходными данными мы не получили. Характер достоверности принимало снижение ОТ-проВЫР в группе Наружной Контрпульсации на 2м (р =0,002) и 3м (р =0,026) месяцах обследования. В последующем наблюдалась тенденция к некоторому увеличению его значений.

Сводные данные воздействия Наружной Контрпульсации на клинико-функциональные параметры у больных с сердечной недостаточностью на фоне ИБС по сравнению с моностратегией оптимальной медикаментозной терапии представлены на рис. 6.

За 3 года среди пациентов Контрольной группы умерло 6 (23,1%) больных. В группе Наружной Контрпульсации летальных исходов не зарегистрировано. Однако в 1ом случае процедура была прекращена в связи с развитием отека легких и еще в 3х имели место осложнения в виде развития пароксизмов фибрилляции предсердий, потребовавших медикаментозного восстановления ритма, которые мы связали с проведением самой Наружной Контрпульсации, что также послужило причиной для прекращения дальнейшего лечения.

У 3 пациентов положительного влияния на уменьшение симптомов сердечной недостаточности после курса Наружной Контрпульсации не отмечено.

ю&г Контроль

а Воздействие на клинические проявления

^ ИБС +++ -

У сердечной недостаточности ++ +

о Воздействие на ЭхоКГ критерии

^ КДО, КСО - -

✓ ОФВ - -

у Расчетное давление в ПЖ - -

о Воздействие на параметры гемодинамики

^ УИ + -

✓ си + -

^ опсс +++ +

о Воздействие на функцию эндотелия ++ -

о Воздействие на концентрацию МТ-ргоВЫР + -

(Рис. 6. Эффектны Наружной 'Контрпульсации на фоне оптимальной медикаментозной

терапии по сравнению с моностратегией оптимальной медикаментозной терапии

При проведении регрессионного анализа главными предикторами

негативного исхода лечения выявлены параметры неудовлетворительного резерва сократимости при фармакологической (добутамин/курантил) ЭхоКГ-пробе: ДОФВ <5%; миокардиальный резерв <18%; ОФВ на малых дозах <39,7%; ИНСС на малых дозах >1,8 и ДИНСС <-0,3 (табл. 3).

Не меньшей значимостью обладали исходная концентрация ОТ-ргоВЫР >1600 пг/мл, расчетное давление в правом желудочке >40 мм рт. ст. и множественное поражение коронарных артерий.

Из стандартных показателей ЭхоКГ в покое для оценки перспектив лечения можно ориентироваться на ИНСС в покое >2,2; ОФВ в покое <34,4% и КСО в покое >140 мл. Хотя такие клинические критерии как длительность заболевания ХСН и ШОКС >8 баллов также могут участвовать в предсказании эффективности лечения, но их вклад в

значительной степени меньше по сравнению с: ранее указанными факторами. . ■ -

Таблица 3

Факторы прогноза эффективности лечения НКП_

Параметры Р Р х2 Р

ДОФВ (<5%) -0,490 " =0,002 17,27 <0,0001

МР (<18%) -0,172 =0,001 16,20 <0,0001

ОФВмд (<39,7%) -0,246 =0,004 14,68 =0,0001

ЫТ-ргоВЫР (>1600 пг/мл) 0,003 =0,011 12,97 =0,0003

ИНССмд (>1,8) 3,565 =0,004 11,31 =0,0008

Давление в ПЖ (>40 мм рт. ст.) 0,136 =0,003 9,88 =0,0017

ИНСС в покое (>2,2) 3,997 =0,009 ; 8,77 =0,003

Кол-во пораженных артерий 2,980 =0,052 . 7,85 =0,005

ШНСС(<-0,3) 7,510 =0,013 7,43 =0,006

ОФВ в покое (<34,4%) -0,267 =0,023 7,13 =0,008

Длительность ХСН -0,156 =0,105 6,04 =0,014

ШОКС (>8 баллов) 0,426 =0,079 4,56 =0,033

КСО в покое (>140 мл) 0,015 =0,030 ■ 4,24 =0,039

ФКХСН 1,057 =0,116 ' 3,47 =0,063

КДО в покое 0,010 =0,046 3,40 =0,065

ТШХ -0,007 =0,123 3,11 =0,078

УИ -0,091 =0,178 2,03 =0,154

ЭЗВД -0,168 =0,275 1,26 =0,262

Возраст -0,046 =0,294 1,18 =0,277

Длительность ИБС -0,006 =0,438 0,72 =0,397

ФК стенокардии 0,204 =0,511 0,48 =0,487

АДд 0,028 =0,492 0,45 =0,501

Кол-во перенесенных ИМ 0,285 =0,547 0,35 =0,552

чес 0,009 =0,660 ' 0,19 =0,661

АДср 0,017 . : =0,659 0,19 =0,663

СИ 0,131 =0,726 , 0,12 =0,732

ОПСС 0,001 =0,762 0,09 =0,760

АДс 0,001 =0,973 0,001 =0,973

Алгоритм, позволяющий оптимизировать результаты лечения Неинвазивной Контрпульсации в группе пациентов с сердечной недостаточностью представлен на рис. 7.

ИБС В СОЧЕТАНИИ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Стандартное обследование

Оптимизация медикаментозной терапии

%едш@ментоэная терапия Оценка резервов обратимости (ЭхрХХс малыми дозами до(гутамима)

Предполагаемая эффективность НКП

дОФВ >5%; МР >18%; ОФЯид 239,7%; ДИНСС 2-0.3; рПЖ 240 мм рт. ст» уровень МТ-рюВЫР <1600 пг/мл ДОФВ £5%; МР 518%; ОФВмд <39,7%; ДИНСС <-0.3; рПЖ >40 мм рт. ст.; уровень МТрговМР 21600 пг/мл

(ВЫСОКАЯ1

110СЯЯХ/0СЛ0ЖЖЮ(?\

<Рис. 7. Алгоритм определения перспективности использования ЗСКУТ

Подводя короткие итоги по данному разделу можно заключить, что Наружная Контрпульсация может эффективно использоваться при ишемической болезни сердца, осложненной сердечной недостаточности. Учет дополнительных клинико-функциональных критериев позволяет в значительной степени повысить ее безопасность.

Учитывая имеющийся мировой опыт применения НКП у данной категории пациентов, мы очень строго подошли к отбору кандидатов на эту процедуру, особенно обращая внимание на расчетное давление в ПЖ. В качестве группы сравнения выступила Контрольная группа, и именно расчетное давление в ПЖ было тем единственным критерием по которому анализируемые группы достоверно (р <0,0001) различались исходно.

Уже в ходе начавшейся работы, среди больных группы Левосимендана появились случаи выраженного снижения расчетного

давления в ПЖ после его инфузии.. Таким образом устранялось основное противопоказание для проведения НКП, и эти больные составили спонтанно образовавшуюся группу сочетанного использования Левосимендана и Наружной Контрпульсации. Понятно, что оценка клинического результата у данной категории больных проводилась по отношению к группам Левосимендана и НКП. По основным клиническим факторам группы статистически не различались. Но ряд особенностей все-таки присутствовал. В целом, анализируемая группа схожа с группой Левосимедана. Единственное отличие заключалось в разнице значений ИНСС (АИНСС) в покое и на фоне выполнения ЭхоКГ-проб на наличие/отсутствие жизнеспособного миокарда, которая была достоверно выше среди пациентов комбинированной терапии (р =0,015). По сравнению с изолированной НКП по клинико-функциональным параметрам группа Левосименда+НКП представляла собой более тяжелый контингент. Для этих больных характерны более высокий показатель ШОКС (р =0,031), несмотря на сопоставимые ФК сердечной недостаточности и ТШХ; более низкая ОФВп (р =0,019) и менее значимый ее прирост (ДОФВ) при фармакологических ЭхоКГ-пробах (р =0,036); серьезное повышение расчетного давления в ПЖ (р <0,0001) и снижение УИ (р =0,024).

По динамике ФК стенокардии у больных группы Левосимендан+НКП стабильно хороший результат определялся только в течение 1го полугодия (р =0,006; р =0,036 и р =0,038 через 1, 3 и 6 месяцев соответственно), клинические проявления сердечной недостаточности удавалось удерживать в состоянии компенсации на протяжении года во всех группах (р <0,0001 через 1 и 3 месяца; р =0,001; р =0,019 через 1 год). Наряду с общим улучшением самочувствия, определяется существенная положительная динамика результатов теста 6-минутной ходьбы и показателей ШОКС. Достоверность различий по отношению к исходным данным сохранялась до

1го года для ТШХ (р <0,0001, р =0,003, р =0,001 и р =0,033 через 1, 3, 6 и 12 месяцев соответственно) и до 6™ месяцев - для ШОКС (р <0,0001, р =0,006 и р =0,003 через 1,3 и 6 месяцев соответственно).

За весь период наблюдения значимых изменений АДс, АДд, и АДср нами не отмечено. Но на первой же контрольной точке определялось достоверное снижение ЧСС (р =0,025). В сроки через 3, 6 и 12 месяцев достоверности различий не достигнуто, хотя средние величины оставались на более низком уровне по сравнению с исходными данными. На 2м и 3м годах частота сердечных сокращений была существенно ниже исходных результатов (р =0,033 для 2го года и р =0,041 для 3го года).

По результатам ЭхоКГ в покое на протяжении всего срока наблюдения объемные показатели ЛЖ существенно не отклонялись от исходных значений. Особых изменений мы не наблюдали и в динамике ОФВ.

Расчетное давление в ПЖ в группе изолированного использования НКП было достоверно ниже по сравнению с группами, где применялась инотропная стимуляция (р <0,0001 в обоих случаях). Лечение Левосименданом приводит к достаточно стабильному и длительному уменьшению давления в ПЖ (р <0,0001 для 1го; р =0,038 - для 3го, р =0,023 -для 6го месяцев и р =0,038 для 2го года), что нивелировало исходные различия с группой НКП-терапии. Подобной закономерности мы не увидели для группы Левосимендан+НКП. Здесь статистически значимое (р <0,0001) снижение данного параметра имело место только на Iм месяце.

Анализ результатов фармакологической ЭхоКГ-пробы при оценке критериев наличия/отсутствия жизнеспособного миокарда показал более высокий прирост ОФВ (р =0,036) в группе пациентов, сразу же направляемых на НКП по сравнению с теми, кому перед проведением такого курса лечения потребовалась инотропная стимуляция. В то же время,

по отношению к группе Левосимендана, среди больных группы Левосимендан+НКП более значимой оказалась ДИНСС (р =0,015). Все остальные параметры были сопоставимы при сравнении групп Левосимендан+НКП/НКП и Левосимендан+НКП/Левосимендан рис. 8.

<Рис. 8. Оценка легочной гипертензии и мгищардиалъного резерва

На момент первичного обследования пациенты из группы НКП оказались в более выгодном положении по значению УИ в сравнении с остальными двумя группами (р <0,0001 по отношению к группе Левосимендана; р =0,024 по отношению к группе Левосимендан+НКП); анализ величин СИ и ОПСС существенных различий не показал.

В группе Левосимендан+НКП значимость различий по величине УИ по сравнению с исходными данными сохранялась до 1го года (р =0,003; р =0,018; р =0,032 и р =0,026 через 2, 3, 6 месяцев и 1 год соответственно). Увеличение СИ мы наблюдали на протяжении 6" месяцев (р =0,009, р =0,008 и р =0,029 в сроки через 2, 3 и 6 месяцев соответственно). Анализ динамики ОПСС продемонстрировал явные преимущества НКП-терапии. В этой группе позитивный результат проведенного лечения сохранился в

31

течение всего срока наблюдения (р <0,0001 во всех случаях). Для пациентов, у которых применялась комбинация Левосимендана с НКП значимый эффект мы наблюдали через 2 (р =0,019), 3 (р =0,006), 6 месяцев (р =0,011) и через 2 года (р =0,037). Аналогичный результат достигнут и в группе изолированного использования Левосимендана (р <0,0001 через 2, 6 месяцев и 1 год; р = 0,005 через 3 месяца и р =0,003 через 2 года).

По исходным результатам пробы на ЭЗВД во всех 3х группах определено существенное угнетение функции эндотелия без статистически значимых различий между ними. На фоне проведенного лечения эти показатели в значительной степени улучшились на Iм месяце наблюдения (р =0,035; р =0,005 и р =0,026 для групп Левосимендана, НКП, Левосимендана+НКП соответственно). В дальнейшем, достоверность изменений определялась только среди пациентов, прошедших курс НКП (р =0,033 для 3го и 6го месяцев и р =0,049 для 1го года).

Положительные изменения, в той или иной степени, коснулись и уровня плазменной концентрации ЫТ-проВЫР. Во всех 3х группах нами отмечено серьезное снижение величин этого параметра по сравнению с исходными данными на Iм контрольном сроке (р <0,0001 для группы Левосимендана; р =0,002 и р =0,003 для групп НКП и Левосимендан+НКП соответственно). Значимость полученных различий сохранялась и через 3 месяца (р <0,0001 для группы Левосимендана; р =0,026 для группы НКП и р =0,013 для группы Левосимендан+НКП). На полугодовом сроке наблюдения достоверность изменений нивелирована в группе НКП-терапии; для пациентов, у которых применялась инотропная стимуляция значения ЫТ-проВЫР оставались существенно ниже исходных данных (р <0,0001 для группы Левосимендана и р =0,044 для группы Левосимендан+НКП). При последующем анализе значимость различий подтверждена только для пациентов группы изолированного применения

Левосимендана (р =0,003 для 1го и 2го годов наблюдения и р =0,02 для 3го года).

Схематично обобщенные сведения по степени выраженности полученных эффектов в результате применения разных стратегических подходов, представлены на рис. 9.

Левосилитдан I JCKjr\ ] л+xwr |

о Воздействие на клинические проявления

✓ ИБС + +++ +

✓ сердечной недостаточности +++ ++ ++

о Воздействие на ЭхоКГ критерии

✓ кдо, ксо - - -

✓ ОФВ + - -

^ Расчетное давление в ПЖ ++ - +

а Воздействие на параметры гемодинамики

✓ УИ +++ + ++

V си + + +

✓ опсс +++ +++ +

о Воздействие на функцию эндотелия + ++ +

о Воздействие на концентрацию М-ргоВИР +++ + +

<Рис. 9. Эффекты сочетания инотропной стимуляции

яшося'м'шюхко'м и ня<еУЖЯохшнм<тулъслуки:

В группе Левосимендан+НКП за Зх-летний период наблюдения

летальных исходов не было. Тем не менее, в 3х (15,8%) случаях зарегистрированы осложнения, послужившие причиной прекращения терапии, и которые мы напрямую связали с проводимыми мероприятиями. Все эти негативные исходы пришлись на этап курса НКП-терапии и развились непосредственно во время одного из первых сеансов: отек легких -у 1го пациента; пароксизм фибрилляции предсердий (у пациента с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в анамнезе), потребовавший фармакологической кардиоверсии - в Iм случае и желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Lawn еще у 1го больного. Еще у 3 (15,8%) пациентов на фоне сочетанного использования

33

инотропной стимуляции и наружной контрпульсации мы не отметили ожидаемого положительного влияния на уменьшение клинических проявлений сердечной недостаточности.

Таблица 4

Факторы прогноза эффективности лечения Левосимендан+НКП

Параметры р Р х2 Р

Давление в ПЖ (>40 мм рт. ст.) 0,160 0,017 7,29 0,0069

УИ -0,115 0,175 2,83 0,093

эзвд -0,221 0,110 2,67 0,102

КСО в покое 0,020 0,132 2,28 0,131

ОФВмд -0,092 0,197 1,93 0,164

Возраст 0,054 0,241 1,48 0,223

ЛОФВ -0,199 0,255 1,41 0,235

ЧСС -0,032 0,275 1,31 0,253

ИНССмд 2,811 0,300 1,25 0,264

ОФВ в покое -0,063 0,332 0,95 0,330

Длительность ИБС -0,005 0,419 0,74 0,390

Длительность ХСН -0,036 0,483 0,74 0,390

КДО в покое 0,006 0,376 0,72 0,397

ШНСС 3,384 0,458 0,61 0,435

Кол-во пораженных артерий 0,344 0,558 0,36 0,550

ИНСС в покое 1,189 0,575 0,34 0,562

АДд 0,010 0,704 0,14 0,708

МР 0,012 0,714 0,13 0,723

ФК стенокардии -0,086 0,760 0,09 0,763

ФКХСН 0,165 0,768 0,09 0,763

АДср 0,005 0,836 0,04 0,837

ОПСС 0,000 0,862 0,03 0,863

ЯТ-ргоВКР 0,0001 0,868 0,03 0,869

тшх -0,001 0,877 0,025 0,875

Кол-во перенесенных ИМ -0,061 0,909 0,013 0,909

шоке -0,015 0,913 0,012 0,913

АДс -0,002 0,937 0,006 0,937

СИ 0,030 0,956 0,003 0,956

Согласно проведенному анализу, у данной категории пациентов эффективность лечения оказалась существенно связана только с 3м"

критериями: ДИНСС (р =0,017); миокардиальным резервом (р <0,0001) и расчетным давлением в ПЖ (р <0,0001). Несмотря на полученные различия, в качестве независимого предиктора, влияющего на исход лечения, определено только расчетное давление в правом желудочке (табл. 4).

При решении вопроса о возможности использования такого стратегического подхода, можно руководствоваться алгоритмом, представленном на рис. 10.

Исходя из уже имеющегося у нас опыта, такая схема обеспечивает более эффективное и безопасное применение НКП у больных с сердечной недостаточностью на фоне ИБС и расширяет показания для нее в рамках данной категории пациентов.

<Рис. 10. Алгоритм определения безопасности и перспективности использования Мфг после лечения Я'ЕФОСХМ'ЕЯЮЯЛСИМ

Обобщая все вышеизложенное по итогам применения НКП-терапии у больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ и «симптомных» по проявлениям сердечной недостаточности, мы приходим к заключению, что с учетом некоторых параметров фармакологического (с

добутамином/курантилом) ЭхоКГ-теста, отвечающих за наличие/отсутствие жизнеспособного миокарда и его объем, исходное значение расчетного давления в ПЖ (<40 мм рт. ст.) и уровень ЫТ-ргоВЫР (<1600 пг/мл), Наружная Контрпульсация принимает черты в достаточной степени эффективного и относительно безопасного вспомогательного метода в комплексном подходе к лечению этой сложной категории пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Инотропная стимуляция - высокоэффективной компонент в комплексной терапии пациентов с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

2. Присоединение однократной 24-часовой инфузии левосимендана к традиционной (оптимальной!) фармакотерапии больных ИБС с клинически выраженной ХСН приводит к статистически достоверному уменьшению клинических проявлений как стенокардии (снижение ФК стенокардии >1 класс; 0,023= р <0,05), так и сердечной недостаточности (снижение ФК сердечной недостаточности >1 класс, р <0,0001; показателя ШОКС, р <0,0001; увеличение дистанции при ТШХ, 0,001= р <0,0001), что позволяет не только снизить дозы традиционно используемых негликозидных инотропных препаратов и уменьшить продолжительность их введения, но также ускорить период достижения стабилизации больного и сократить этап стационарного лечения.

3. Применение левосимендана существенно улучшает основные параметры сократимости миокарда ЛЖ, центральной и периферической гемодинамики, значимо снижает систолическое давление в правом желудочке, оказывает выраженное воздействие на биохимический маркер сердечной недостаточности - ЫТ-ргоВЫР. При этом демонстрируются явные преимущества по отношению к добутамину.

4. Длительность положительного клинического влияния левосимендана по субъективным ощущениям пациентов, параметрам диагностических и лабораторных тестов сохраняется до 6 месяцев. Повторные курсы лечения могут пролонгировать первоначально. достигнутый эффект сроком до 3х лет.

5. Наличие/отсутствие жизнеспособного миокарда при фармакологической ЭхоКГ пробе с малыми дозами добутамина -высокоинформативный метод неинвазивной диагностики при прогнозировании положительного результата применения левосимендана в группе пациентов с сердечной недостаточностью на фоне ИБС. Чем больше объем жизнеспособного миокарда (т.е. чем выше миокардиальный резерв, прирост ОФВ и чем интенсивнее ИНСС стремится к 1), тем больший эффект от лечения левосименданом можно ожидать. При отсутствии жизнеспособного миокарда - терапия левосименданом бесперспективна.

6. В группе больных с сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, = в 84% случаев НКП может эффективно и безопасно использоваться в качестве вспомогательного метода в комплексном лечении этой категории пациентов.

7. Оптимизация медикаментозной терапии в сочетании с курсом наружной контрпульсации приводит к уменьшению клинических проявлений стенокардии в сроки до 3х лет, сердечной недостаточности - до 1го года с положительной динамикой показателей теста 6ти-минутной ходьбы и шкалы оценки клинического состояния.

8. Несмотря на отсутствие значимых изменений сократительной способности миокарда по данным ЭхоКГ после НКП терапии (включая повторные курсы лечения), отмечается увеличение сердечного индекса и снижение концентрации ОТ-ргоВЫР с сохранением эффекта до 3х

месяцев, а также уменьшение общего периферического сопротивления до 3х лет включительно. Наружная контрпульсация приводит к достоверному снижению ОПСС, что сопряжено со снижением постнагрузки; к повышению функциональной активности эндотелия, участвующей в обеспечении длительного клинического эффекта НКП.

9. Отсутствие жизнеспособного миокарда при фармакологической ЭхоКГ пробе с малыми дозами добутамина свидетельствует о бесперспективности лечения НКП. Высокие показатели расчетного давления в ПЖ (>45 мм рт. ст.) - основное противопоказание для данного вида терапии у пациентов с ИБС и сопутствующей сердечной недостаточностью.

10. Значимое снижение расчетного давления в ПЖ (<45 мм рт. ст.) в результате гемодинамических эффектов левосимендана дает возможность расширить показания к последующему безопасному использованию НКП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Главным принципом лечения больного с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью должна стать оптимизация фармакотерапии в соответствии с современными «Рекомендациями...» по лечению данного контингента пациентов.

2. Применение инотропной поддержки у больных с сердечной недостаточностью на фоне ИБС должно осуществляться только при наличии обоснованных показаний и только в стационарных условиях. Выбор между инотропными средствами по возможности необходимо решать в пользу левосимендана, как обладающего наименьшим количеством побочных эффектов на сегодняшний день.

3. При отсутствии значимого клинического результата на фоне использования добутамина в качестве инотропного средства первой

линии, различия фармакологического действия добутамина и левосимендана допускают сочетанное их применение для достижения более выраженного и/или более продолжительного эффекта.

4. У пациентов с хорошим резервом миокарда, расчетным давлением в ПЖ <45 мм рт. ст. улучшения клинического состояния можно ожидать от проведения стандартного курса наружной контрпульсации в дополнение к оптимальному консервативному лечению. При плохой переносимости высокого давления манжет, можно варьировать показателем диастолической аугментации в более низких значениях (от 1,1 до 1,5).

5. Для оценки перспективности лечения как левосименданом, так и НКП в протокол обследования пациента ИБС в сочетании с сердечной недостаточностью должна быть включена фармакологическая ЭхоКГ проба с малыми дозами добутамина на предмет выявления наличия/отсутствия жизнеспособного миокарда. При миокардиальном резерве <18%, приросте ОФВ <5% вероятность положительного результата лечения крайне низкая.

6. С целью пролонгации достигнутого эффекта, а также в зависимости от развития клинической ситуации возможно проведение повторной инфузии левосимендана или курса НКП. При этом сроки определяются строго индивидуально.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бузиашвили, Ю.И. Применение наружной контрпульсации в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, Э.Ф. Тугеева, Д.Х. Камардинов, М.Б. Ушерзон, А.З. Рахимов, Е.М. Суркичин, В.П. Алимов, М.А. Джалилов // СагШоСоматика. -2011. -№ 3. -С. 5-12.

2. Камардинов, Д.Х. Альтернативные методы в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью: наружная контрпульсация / Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2010. -№ 6. -С. 179-183.

3. Бузиашвили, Ю.И. Возможность применения наружной контрпульсации в комплексной терапии больных ИБС с сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, М.А. Джалилов, А.З. Рахимов, В.П. Алимов // Креативная кардиология. -2010. -№ 2. -С. 106-113.

4. Бокерия, Л.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и медикаментозного лечения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, И.В. Кокшенева, Д.Х. Камардинов, С.А. Шеданиа, Ш.Х. Самадов // Грудная и сердечнососудистая хирургия. -2009. -№ 6. -С. 51-63.

5. Рахимов, А.З. Сравнение эффективности левосимендана и добутамина в улучшении основных эхокардиографических, гемодинамических и нейрогуморальных показателей у больных ИБС с ХСН / А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Сердечная недостаточность. -2009. -№ 1. -С. 22-25.

6. Бузиашвили, Ю.И. Возможности наружной контрпульсации в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца / Ю.И. Бузиашвили, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, А.З. Рахимов, М.М. Степанов, М.А. Джалилов, P.P. Мадалимов, Е.Д. Чоладзе, Б.Р. Сандухадзе // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 100-108.

7. Кокшенева, И.В. Опыт успешного лечения больного ишемической болезнью сердца с обширной постинфарктной аневризмой левого желудочка, низкой сократительной функцией миокарда, застойной сердечной недостаточностью с помощью комплекса современных «нехирургических» стратегий / И.В. Кокшенева, Т.Г. Лобжанидзе, Д.Х. Камардинов, A.B. Стаферов, С.А. Шеданиа, Ш.Х. Самадов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 179-183.

8. Бузиашвили, Ю.И. Оценка внутри- и межжелудочковой асинхронии по данным 2D ЭхоКГ и ТМДЭхоКГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, Э.У. Асымбекова, Л.С. Шахназарян, С.Т. Мацкеплишвили, Д.Х. Камардинов, Т.В. Бурдули, А.З. Рахимов, P.P. Мадалимов, Н.Г. Рахмихудоева // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 71-79.

9. Камардинов Д.Х. Возможности современных терапевтических стратегий при хронической сердечной недостаточности / Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева, А.З., Рахимов Л.С. Шахназарян, В.И. Иошина, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 55-64.

10. Рахимов, А.З. Сравнение эффективности левосимендана и добутамина у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева, Г.И. Кассирский, Н.В.

Церетели, С.Т. Мацкеплишвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1.-С. 48-54.

11. Камардинов, Д.Х. Влияние левосимендана на клинико-функциональное состояние больных ИБС с сердечной недостаточностью / Д.Х Камардинов., А.З. Рахимов, Э.Ф. Тугеева, С.Т. Мацкеплишвили, Л.С. Шахназарян, С.А. Шеданиа, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 41-48.

12. Рахимов, А.З. Возможности использования левосимендана в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 30-41.

13. Шахназарян, Л.С. Применение тканевой доплерографии у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Л.С. Шахназарян, Э.У. Асымбекова, Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 1. -С. 24-29.

14. Lapanashvili, L. Therapeutic value of muscular counterpulsation after coronary bypass grafting operation / Lapanashvili L., Buziashvili Y., Matskeplishvili S., Lobjanidze Т., Yoshina V., Kamardinov D., Tugeeva E., Bockeria L. // Journal of Cardiac Surgery. -2009. -№ 24. -C. 134-140.

15. Бокерия, Л.А. Возможности использования оригинального метода наружной мышечной контрпульсации у больных ишемической болезнью сердца в условиях кардиохирургического стационара / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Л.В. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплишвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. —№ 5. -С. 4-11.

16. Бузиашвили, Ю.И. Возможности использования аутологичных клеток костного мозга у пациёнтов с сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, Д.Х. Камардинов, М.Б. Ушерзон,

М.Р. Григорян, JI.A. Бокерия // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№ 5. -С. 79-82.

17. Бокерия, JI.A. Влияние наружной мышечной контрпульсации на показатели центральной гемодинамики у больных ИБС в раннем периоде после операции аортокоронарного шунтирования / JI.A. Бокерия, JI.B. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплищвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, М.Б. Ушерзон, Э.Ф. Тугеева, Д.Т. Чичуа, Д.Х. Камардинов, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№ 2. -С. 63-69.

18. Бокерия, Л.А. Применение аутологичных стволовых клеток костного мозга для регенерационной терапии ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2004. -№ 9. -С. 15-23.

19. Бокерия, Л.А. Применение мышечной контрпульсации в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца в раннем периоде после операции аортокоронарного шунтирования / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Л.В. Лапанашвили, С.Т. Мацкеплищвили, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов, Т.Г. Лобжанидзе, Э.Ф. Тугеева И Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2004. -№ 9. -С. 30-37.

20. Камардинов, Д.Х. Дифференцированный подход к применению инотропной стимуляции левосименданом на основании результатов фармакологической стресс-ЭхоКГ у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Д.Х. Камардинов, А.З. Рахимов, Э.Ф. Тугеева, В.И. Иошина, В.П. Алимов, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. -2012. -№ 3. -С. 114.

21. Рахимов, А.З. Диагностические критерии ожидаемой эффективности применения левосимендана при стресс-ЭхоКГ у больных ИБС с ХСН /

А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева, В.И. Иошина, В.П. Алимов, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2011. -№ 6. -С. 256.

22. Камардинов, Д.Х. Клиническая эффективность сочетания инотропной стимуляции левосименданом и наружной контрпульсации в терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Д.Х. Камардинов, А.З. Рахимов, Э.Ф. Тугеева, В.И. Иошина, В.П. Алимов, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2011. -№ 6. -С. 242.

23. Камардинов, Д.Х. Значение фармакологической стресс-ЭхоКГ с добутамином при прогнозировании эффективности применения левосимендана у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Д.Х. Камардинов, А.З. Рахимов, Э.Ф. Тугеева, В.И. Иошина, В.П. Алимов, С.Т. Мацкеплишвили, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2010. -№ 6. -С. 258.

24. Бузиашвили, Ю.И. Возможность применения наружной контрпульсации в комплексной терапии больных ИБС с сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, М.А. Джалилов, А.З. Рахимов, В.П. Алимов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 6. -С. 297.

25. Рахимов, А.З. Различие эффектов левосимендана и добутамина у больных ИБС с ХСН / А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, Н.Г. Рахмихудоева, Ш.Х. Самадов, С.А. Шеданиа, М.А. Джалилов, Е.Д. Чоладзе // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2009. -№ 3. -С. 175.

26. Бузиашвили, Ю.И. Оценка внутри- и межжелудочковой по данным 20 ЭхоКГ и ТМДЭХО-КГ у пациентов с ХСН / Ю.И. Бузиашвили, Э.У. Асымбекова, Л.С. Шахназарян, С.Т. Мацкеплишвили, Д.Х. Камардинов,

Т.В. Бурдули // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008. -№ 6. -С. 279.

27. Бузиашвили, Ю.И. Возможности наружной контрпульсации в комплексном лечении больных с ИБС / Ю.И. Бузиашвили, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, А.З. Рахимов, М.А. Джалилов, P.P. Мадалимов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008. -№ 6. -С. 279.

28. Бузиашвили, Ю.И. Сопоставление внутри-, и межжелудочковой асинхронии у пациентов ИБС с хронической сердечной недостаточностью по данным 2D ЭхоКГ и тканевой допплерографии с клинической картиной ХСН / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, Э.У. Асымбекова, Л.С. Шахназарян, Д.Х. Камардинов, Т.В. Бурдули, А.З. Рахимов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008. -№ 3. -С. 166.

29. Бузиашвили, Ю.И. Динамика сегментарной систолической функции левого желудочка по данным тканевой допплерографии на фоне лечения левосименданом / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, Д.Х. Камардинов, А.З. Рахимов, Л.С. Шахназарян, C.B. Мадоян, Б.Р. Сандухадзе, Г.О. Чахая // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008. -№3. -С. 163.

30. Рахимов, А.З. Гемодинамические эффекты левосимендана у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / А.З. Рахимов, Д.Х. Камардинов, Л.С. Шахназарян, К.Л. Гагиев, С.Т. Мацкеплишвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2008. -№ 3. -С. 169.

31. Бокерия, Л.А. Трансплантация клеток костного мозга улучшает клиническое состояние пациентов ишемической болезнью сердца / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов,

М.Б. Ушерзон, М.Р. Григорян, Е.П. Голубев // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2007. -№ 6. -С. 300.

32. Бокерия, JI.A. Результаты применения мононуклеарных клеток костного мозга в комплексной терапии сердечной недостаточности / JI.A. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов, М.Р. Григорян, Е.П. Голубев, М.Б. Ушерзон // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2007. -№ 6. -С. 300.

33. Шахназарян JI.C. Внутри- и межжелудочковая асинхрония у пациентов ИБС с хронической сердечной недостаточностью по данным 2D ЭхоКГ и тканевой допплерографии / Л.С. Шахназарян, С.Т. Мацкеплишвили, Э.У. Асымбекова, М.Б. Ушерзон, Д.Х. Камардинов, Т.В. Бурдули, М.Р. Григорян, Ю.И. Бузиашвили // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2007.-№ 6.-С. 293.

34. Рахимов, А.З. Динамика сегментарной систолической функции левого желудочка по данным тканевой допплерографии на фоне лечения левосименданом / А.З. Рахимов, Э.Ф. Тугеева, Д.Х. Камардинов, С.Т. Мацкеплишвили, Л.С. Шахназарян, C.B. Мадоян, С.Г. Амбатьелло, Т.Г. Лобжанидзе, М.Б. Ушерзон, М.М. Степанов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2007. -№ 6. -С. 292.

35. Бузиашвили, Ю.И. Возможности использования нового инотропного препарата левосимендана у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, Д.Х. Камардинов, В.И. Иошина, Э.Ф. Тугеева, А.З. Рахимов, Е.В. Жертовская, И.П. Шуваев, C.B. Мадоян // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006. -№ 5. -С. 261.

36. Бокерия, Л .А. Результаты лечения сердечной недостаточности аутологичными стволовыми клетками костного мозга у больных с ИБС / Л .А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х.

Камардинов, М.Р. Григорян // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2006. -№ 3. -С. 205.

37. Бокерия, JI.A. Применение мононуклеарных клеток костного мозга в терапии сердечной недостаточности у больных ИБС / JI.A. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов, М.Б. Ушерзон, Т.В. Бурдули, Е.П. Голубев, М.К. Чередниченко, М.Р. Григорян // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№11. -С. 298.

38. Бокерия, JI.A. Наружная мышечная контрпульсация и ее значение в комплексной терапии больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования / JI.A. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, JI.B. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплищвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№ 11.-С. 286.

39. Бокерия, Л.А. Возможности использования оригинального метода наружной мышечной контрпульсации у больных ИБС в условиях кардиохирургического стационара / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Л.В. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплищвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.-2005.-№ 11.-С. 282.

40. Бокерия, Л.А. Возможность применения мононуклеарных клеток костного мозга в терапии сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов, М.Б. Ушерзон, Т.В. Бурдули, Е.П. Голубев, М.К. Чередниченко, М.Р. Григорян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№ 4. -С. 45-46 .

41. Бокерия, Л.А. Динамика показателей центральной гемодинамики у больных ИБС в раннем периоде после операции аортокоронарного

шунтирования при терапии наружной мышечной контрпульсацией / J1.A. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, JI.B. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплищвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№ 4. -С. 44-45

42. Бокерия, Л.А. Первый опыт применения мононуклеарных клеток костного мозга в терапии сердечной недостаточности у больных с ИБС / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов, М.Б. Ушерзон, Т.В. Бурдули, Е.П. Голубев, М.К. Чередниченко, М.Р. // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№ 3. -С. 183

43. Бузиашвили, Ю.И. Трансплантация клеток костного мозга для регенеративной терапии ишемической болезни сердца / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплищвили, Д.Х. Камардинов // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№ 3. -С. 180

44. Бокерия, Л.А. Влияние наружной мышечной контрпульсации на показатели центральной гемодинамики у больных ИБС в раннем периоде после операции аортокоронарного шунтирования / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Л.В. Лапанашвили, Г.И. Кассирский, С.Т. Мацкеплищвили, Т.Г. Лобжанидзе, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов, Э.Ф. Тугеева, Б.Р. Сандухадзе, Ц.А. Гунджуа // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. -№ 3. -С. 162

45. Бокерия, Л.А. Влияние наружной мышечной контрпульсации на показатели центральной гемодинамики у больных ИБС в раннем периоде после операции аортокоронарного шунтирования / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Л.В. Лапанашвили, С.Т. Мацкеплищвили, В.И. Иошина, Д.Х. Камардинов, Т.Г. Лобжанидзе // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2004. -№ 11. -С. 314

Подписано в печать: 16.03.2013 Тираж 100 экз. Заказ №944 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский пр-т д.74 (495)790-74-77 www.reglet.ru