Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Остеопороз у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом и его коррекция альфакальцидолом

На правах рукописи

ЦХАДАДЗЕ Ни но Давидовна

ОСТЕОПОРОЗ У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ АЛЬФАКАЛЫДИДОЛОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград, 200Б

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук,

профессор И.А. Зборовская Научный консультант: Доктор медицинских наук,

Б.В. Заводовский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор П.А. Чижов Доктор медицинских наук, профессор Л.Л. Куличенко

Ведущая организация: Оренбургская государственная

медицинская академия

Защита состоится "3 " с^^/^У^а 2005 г. в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан" Я^^Сгсрг^ 200 г

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук,

профессор А.Р. Бабаева

т38

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Остеопороз (ОП) — представляет собой метаболическое заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов. Понятие "прочность" кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) (2000г). По данным ВОЗ, метаболические заболевание скелета занимают четвертое место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету (Рожинская Л.Я. 1996).

Изучение ОП при ревматических заболеваниях, одной из важнейших причин вторичного ОП, представляет большой клинический и теоретический интерес для врачей разных медицинских специальностей (Насонов Е.Л. и соавт. 1997).

Важное значение имеет изучение остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите (ИАС). ИАС развивается у лиц трудоспособного возраста, способствует ранней инвалидизации этих пациентов, что имеет важное социально-экономическое значение. Распространенность остеопороза при ИАС мало изучена, а механизм его развития до сих пор не выяснен. Предполагается что, в развитии ОП при этом заболевании может играть роль тяжесть заболевания, возраст пациента, хроническое аутоиммунное воспаление. Многие авторы считают, что основными факторами риска развития ОП являются применение глюкокортикостероидов и других противовоспалительных препаратов. В то же время очевидно, что ИАС приводит к снижению физической активности больных и инвалидизации, что позволяет

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИЕ.1!йОТ£КА

рассматривать функциональную недостаточность как один из основных факторов риска развития этого осложнения.

Среди большого числа антиостеопоретических препаратов большой интерес представляют активные метаболиты витамина Э, которые наряду с собственно антиостеопоротической активностью, проявляют широкий спектр других важных терапевтических эффектов (иммуномодулирующий, противовоспалительный и др.), которые могут иметь важное терапевтическое значение при ИАС (ОатЬасЬегМ.А., а). 1996).

Пациенты с ИАС страдают преимущественно от болей в позвоночнике. Данное заболевание приводит к значительному ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста. Очевидно, сопутствующий остеопороз может усиливать болевой синдром и способствовать прогрессированию заболевания. Имеются данные, что применение этидроната для лечения ОП у больных ИАС, приводит к уменьшению болевого синдрома. Таким образом, выяснение клинических особенностей остеопороза при ИАС и разработка способов коррекции остеопенического синдрома с использованием активных метаболитов витамина Р при данной нозологии представляется весьма актуальной и перспективной задачей

Цель работы

Изучить распространенность, клиническое значение остеопороза у больных ИАС и возможность использования альфакальцидола для лечения ОП при этом заболевании

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

2. Изучить связь между остеопорозом и основными клинико-лабораторными показателями идиопатического анкилозирующего спондилоартрита.

3. Изучить факторы риска развития остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите

4. Путем изучения маркеров костного ремоделирования исследовать особенности метаболизма костной ткани при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

5 Оценить антиостеопоротический эффект и переносимость альфакальцидола по сравнению с монотерапией препаратами кальция в лечении больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом

6 Изучить влияние терапии альфакальцидолом на уровень лабораторных показателей, определяющих активность костного ремоделирования.

Научная новизна работы

Впервые при ИАС изучена распространенность остеопороза в зависимости от особенностей течения заболевания, оценена клиническая значимость данного осложнения, выявлена роль ОП в развитии болевого синдрома в позвоночнике при ИАС, изучены биохимические маркеры костного метаболизма при этом заболевании. Продемонстрировано динамика минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне терапии альфакальцидолом у больных ИАС. Оценена возможность использования альфакальцидола в

комплексной терапии пациентов с идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали распространенность, клинические проявления, частоту переломов костей у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом. Выявлены факторы риска развития остеопороза при ИАС Продемонстрировано положительное влияние терапии альфакальцидолом в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки по сравнению с монотерапией препаратами кальция на течение остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите

Основные положения, выносимые на защиту

Остеопенический синдром является частым осложнением ИАС. Развитие остеопороза при этом заболевании ассоциируется с высокой активностью, тяжестью идиопатического анкилозирующего спондилоартрита, приемом глюкокортикостероидов. У больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом, осложненным остеопорозом, имеется более выраженный болевой синдром в позвоночнике по сравнению с пациентами, не имеющими остеопороза. Альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки является препаратом выбора для лечения остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите

Внедрение в практику

Результаты диссертации используются в практике ревматологического отделения Муниципального медицинского учреждения клинической больницы №25 г.Волгограда. С

результатами работы систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах, из которых 4 - в центральной печати. Результаты были представлены на Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), Конференции "Медицина будущего" (Краснодар, Сочи, 2002), Конференции врачей Астраханской области (Астрахань, 2002), Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), Юбилейной конференции "Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии", посвященной 60-летию российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2001-2004 г).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, посвященных изложения полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 8 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 296 источников, в том числе 59 отечественных и 237 зарубежных.

g

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Под нашим наблюдением находилось 104 пациента с идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом. Диагноз ИАС ставился в соответствии с критериями, предложенными на международном Симпозиуме в Риме (1961) и Нью-Йорке (1968).

Всем больным проводилось ультразвуковая остеоденситометрия пяточной кости, с использованием аппарата "UBIS-3000" (Франция).

Концентрация остеокальцина в крови и Cross Laps в моче определялись иммуноферментным методом с использованием наборов OSTEOMETER (Дания) Концентрация кальция в крови и моче, концентрация креатинина в моче, концентрация кислой и щелочной фосфатазы в сыворотке определялась биохимическим методом с использованием наборов фирмы "LACHEMA"

Обработка полученных результатов проводилась с использованием программного пакета "STATISTICA FOR WINDOWS 5.2

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ Средний возраст пациентов ИАС составил 38,52±1,41 лет. 53,8% от общего их числа имели инвалидность по основному заболеванию. Средняя длительность заболевания у пациентов составила 5,8±0,68 года. У 5,76% из обследуемых больных, выявлена продолжительность заболевания менее одного года, у 37,54% - от 1 года до 4 лет, у 30,76% больных - от 5 до 9 лет, у 25,94% обследуемых - более 10 лет. Минимальную степень активности ИАС (I) имели 17,3% человек, среднюю (II) - 71,2%, максимальную (III) - 11,5% пациентов. Медленнопрогрессирующее

течение диагностировано у 61 (58,65%) - больных, быстропрогрессирующее - у 43 (41,35%) пациентов. I рентгенологическая стадия поражения илеосакральных сочленений выявлено у 11 (10,5%) больных, II - у 60 (57,7%), III - у 22 (21,3%), IV стадия - у 11 (10,5%) пациентов. У 49 (47,1%) пациентов отмечалась функциональная недостаточность суставов I степени, у 55(52,9%) -II степени. Центральная форма болезни выявлена у - 29 (27,9%) больных, ризомелическая у - 30 (28,84%), периферическая у - 39 (37,5%), скандинавская - у 6 (5,76%) Висцеральные проявления были выявлены у - 11 (9,16%) больных: поражение сердца (миокардит) - у 5 больных (4,8%), глаз (ирит) - у 6 (5,8%) больных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании 104 больных с ИАС методом ультразвуковой денситометрии у 50 обследуемых обнаружено снижение показателей BUA, Z и Т, что составляет 48% от общего числа обследуемых пациентов (рисунок 1).

Как видно из диаграммы, остеопороз был выявлен у 10 (9,6%) больных, остеопения - у 40 (38,4%) пациентов. Надо отметить, что у большей части пациентов (53,7%), не имеющих остеопороз, показатели Т й Z были ниже нуля, то есть ниже возрастной нормы. Это может говорить о том, что ОП является частым осложнением ИАС, что подтверждают и другие авторы (Bessant R. et al. 2003). Остеопенический синдром у больных ИАС, встречается чаще, чем в популяции здоровых мужчин. По данным эпидемиологических исследовании частота остеопенического синдрома у здоровых мужчин, не превышает 14% (Беневоленская Л.И. и соавт. 2000).

Рисунок 1.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОП У БОЛЬНЫХ ИАС ПОДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОСТЕОДЕНСИТОМЕТРИИ

остеоления

10%

остеопороэ ж остеопения 0 норма

В настоящей работе мы провели исследование биохимических маркеров костного ремоделирования у больных ИАС Результаты исследования показателей костного формирования (Остеокальцин крови, щелочная фосфатаза) и костной резорбции (Cross-laps мочи, кислая фосфатаза) представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, у больных ОП по сравнению с контрольной группой достоверно были повышены показатели костной резорбции: концентрация продуктов деградации коллагена 1 типа - Cross-Laps в моче в пересчете на креатинин (Р<0,001), кислая фосфатаза (Р<0,05), кальций мочи (Р<0,001). Показатели костного формирования - остеокальцин и общая щелочная фосфатаза, а также кальций крови, были в пределах нормы и у больных ОП, и у пациентов, не имеющих остеопенического синдрома (Р>0,05) Эти данные могут говорить о том, что у больных ИАС, имеющих ОП, повышена активность остеокластов, а активность остеобластов остается в пределах нормы, что совпадает с литературными данными (Yilmaz N., et al 2000).

ПОКАЗАТЕЛИ, ОТРАЖАЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ИАС

Клинико-лабораторные показатели Группа пациентов Достоверность

Остеопенжеский синдром п=50 Норма п=54 (X2. t, Р)

Остеокалыдин крови (норма 8,8-37,6 нг/мл) 27,70 ± 2,9 30,12 ± 3,3 t=0,75 Р>0,05

Cross-laps мочи (норма 49-460 мкгЛилмоль креагтинина) 490,6 ± 20,4 88,5 ±19,6 Т=14,57 Р<0,001

Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмольАхп) 195,6 ±20,4 130,2 ±19,5 t=2,31 Р<0,05

Щелочная фосфатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л) 1,8 ±0,3 1,7 ± 0,5 t=0,16 Р>0,05

Кальций фоеи (норма 2.25-2.75 ммаль/л) 2,2 ±0,8 2,3 ±0,9 Т=0,008 Р>0,05

Выраженная кальцийурия (>300 мг/сут) 30 (75%) 5(11,35%) Х2=34,9 Р<0,001

Были исследованы клинические показатели, отражающие

тяжесть остеопороза, такие как, боли в костях, мышечная сила, переломы костей. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ ИАС

Клинические показатели остеопороза Группа пациентов Достоверность

Остеопенический синдром п=50 Норма П=54 (х2. t, Р)

Боли в костях (баллы) 2,45 ±0,12 1,4 ±0,09 Т=7,079 Р<0,001

Мышечная сила (кг) 53,37 ± 3,22 67,5 ± 3,24 Т=3,085 Р<0,01

Переломы костей 21(42%) 8 (14,8%) /=3,01 Р<0,05

Из таблицы видно, что больные имеющие ОП чаще предъявляли жалобы на боли в костях (Р<0,001) и снижение

мышечной силы (Р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Это может говорить о том, что боли в спине, у больных ИАС имеющих ОП, обусловлены не только воспалительным процессом зтого заболевания, но и остеопорозом.

Частота переломов костей у больных ИАС с остеопеническим синдромом, было достоверно выше (Р<0,05), чем у больных ИАС не имеющих, ОП и составила 42% от общего числа больных ИАС с ОП (см. рисунок 2).

Рисунок 2

ЧАСТОТА ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ИАС

Из диаграммы видно, что у 12% больных ИАС имеющих ОП, были выявлены переломы предплечья, у 14% - лодыжки, что достоверно выше (Р<0,05), чем частота переломов у больных, не имеющих ОП Переломы позвоночника и трубчатых костей также встречались чаще у больных с ОП, но различия были не достоверны Таким образом, переломы костей является частым осложнением ОП у больных ИАС, они встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. По данным эпидемиологических

исследований среди здоровых мужчин в возрасте до 50 лет частота переломов костей не превышает 5% (Беневоленская Л.И. и соавт. 2003). Мы предполагаем, что причиной переломов костей у больных ИАС может быть не только ОП, но и нарушения координации движений, вызванной болевым синдромом, нарушением нервно-мышечной проводимости, приводящей к повышению частоты падений и, соответственно, переломов.

В патогенезе развития остеопороза при ревматических заболеваниях придается значение нескольким факторам: применению глюкокортикостероидов (ГКС), активности патологического процесса и иммобилизации. Факторами риска развития ОП также являются низкий индекс массы тела (ИМТ), возраст пациента, алкоголь, курение. Было изучено влияние этих факторов риска на развитие ОП у больных ИАС. Для изучения влияния стероидной терапии на развитие остеопороза больные были разделены на 3 группы: получающие только НПВП, получающие ГКС длительного действия (кеналог, дипроспан) околосуставно, внутрисуставно и паравертебрально и принимающие ГКС per os Полученные данные представлены в > таблице 3.

Из таблицы видно, что пациенты ИАС принимающие ГКС чаще имели ОП (85%), чем больные не применяющие ГКС (15%). Это

i

может говорить о том, что более интенсивная терапия ГКС связана с развитием, остеопороза (/2=8,63 Р=0,013). У больных ОП ИМТ был достоверно ниже, чем в группе сравнения (Р<0,05). Не было выявлено зависимости между выраженностью остеопенического синдрома и злоупотреблением алкоголя, курением, занятием спортом (во всех случаях Р>0,05).

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА НА РАЗВИТИЕ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ С ИАС

Факторы риска остеопороза Частота факторов риска у пациентов имеющих нормальную и сниженную Минеральную плотность кости Достоверность

Остеопенический синдром N=50 Норма п=54 (У.2, Р)

Прием ГКС per os Прием ГКС местно Прием НПВС 11 (22%) 30 (60%) 9 (18%) 2 (3,7%) 33(61,1%) 19(35,2%) />8,63 Р=0 013

Индекс массы тела (кг/м2) 22,55 ± 0,78 25,24 + 0,79 Т=2 415 Р<0 05

Злоупотребление алкоголем 25 (62,5%) 28 (63,6%) Х2=0,011 Р=0,91

Курение 25 (62,5%) 22 (50%) Х2=1.32 Р=0,24

Занятия спортом 27 (67,5%) 33 (75%) Х2=0,88 Р=0,34

Известно, что развитие ОП связано с активностью воспалительных ревматических заболеваний (Lange U., et al 2001). Поэтому, мы исследовали зависимость между выраженностью остеопенического синдрома и клинико-лабораторными показателями, определяющих тяжесть ИАС. Результаты представлены в таблице 4.

Из таблицы видно, что имелась корреляционная связь между прочностью кости и степенью активности патологического процесса. Остеопороз чаще встречался у больных, имеющих III степень активности ИАС по сравнению с I (р<0,001 %г =22,36) Имелась положительная корреляционная связь между частотой выявления остеопенического синдрома и скоростью оседания эритроцитов (Р<0,01).

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ У БОЛЬНЫХ ИАС

Клинические проявления Группа пациентов с ИАС Досто-

Остеопенический синдром N=50 Норма п=54 верность (х2Л Р)

Степень активности. Минимальная(1) Средняя(П) Высокая(Ш) 6(12%) 26 (52%) 18 (36%) 23(42,6%) 26 (48,1%) 5 (9,3%) Х2=22,36 Р<0,001

Рентгенологическая стадия сакроилеита Э1(1) 81(11) ЭКШ) ЭК IV) 4 (8%) 26 (52%) 12 (24%) 8 (16%) 8 (14,8%) 37 (68,5%) 9 (16,7%) 0 (%) Х2=13,306 Р=0,004

Форма заболевания. Центральная Ризомелическая Периферическая Скандинавская 12(24%) 13(26%) 25 (50%) 0(%) 17(31,5%) 14 (25,9%) 21 (38,9%) 2 (3,7%) Х2=3,37 Р=0,337

Висцеральные проявления (поражение глаз и сердца) 8 (20%) 1 (2,27%) х2=6,88 Р=0,008

Длительность заболевания (годы) 6,89 ± 0,70 4,89 ± 0,67 Т=2,06 Р<0.05

Соэ (мм/час) 26,63 ±2,12 16,26 ±26 Т=3,32 Р<0 01

Это может говорить о том, что у больных ИАС с увеличением степени активности патологического процесса растет частота выявления остеопороза, что совпадает с данными литературы (Ме1ге11е8 Е.Б., е1 а1. 1999). Считается, что этому способствует выработка некоторых интерлейкинов, оказывающих негативное влияние на минеральную плотность кости. В развитии остеопороза при ИАС важное значение придают выработке ТЫР-а, И-б, 11.-1

(Bessant R Et al 2002) В связи с этим большой интерес представляют работы, где для лечения остеопороза при ИАС были использованы моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа ("Инфликсимаб") На фоне проводимой терапии было отмечено увеличение МПК в позвоночнике и шейке бедра на 2-3% за 6 месяцев (Allali F Et al. 2003). Отмечалась достоверная зависимость между выраженностью остеопенического синдрома и рентгенологической стадией сакроилеита. У пациентов с III и IV стадией показатели BUA, Z и Т были ниже, чем у больных с первой стадией (Р=0,004, -/2= 13,306). Наблюдалась достоверная связь между формой заболевания и частотой развития ОП У больных, имеющих висцеральные поражения, чаще встречается ОП (Р=0,008) Подобная тенденция отмечалась и в отношении периферической формы заболевания, но она не являлась достоверной (Р=0,337) Это, вероятно, связано с тем, что при висцеральных поражениях воспалительный процесс выражен сильнее, что способствует развитию ОП Отмечалась достоверная корреляционная связь между длительности ИАС и частотой развития ОП. С увеличением продолжительности заболевания, увеличивается частота развития остеопороза (Р< 0,05). Это можно объяснить тем, что с увеличением длительности заболевания прогрессирует воспалительный процесс, растет кумулятивная доза ГКС, более длительное время снижена физическая активность, что способствует развитию ОП

Нами также была изучена зависимость между выраженностью ОП и индексами, отражающими тяжесть суставного синдрома (таблица 5).

Таблица 5.

ЗАВИСИМОСТЬ ОСТЕОПОРОЗА ОТ СУСТАВНЫХ СИНДРОМОВ, _ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ТЯЖЕСТЬ ИАС_

Клинические проявления Группа пациентов с ИАС Досто-

Остеопенический синдром N=50 Норма п=54 верность (1, Р)

Индекс припухлости (баллы) 4,69+1,32 0,92 ± 0,3 Т=2,90 Р<0 01

Индекс Ли (баллы) 10,19 ±0,65 6,69 ±0,7 Т=3.64 Р<0.001

Индекс Лансбури (баллы) 88,36 ± 5,91 80,33 ±5,19 Т=1,02 Р>0.05

Длительность утренней скованности (мин) 141,72 + 55,93 164,07±60,71 Т=0,26 Р>0 05

Число пораженных суставов 38,38 ± 2,30 35,23 ±1,95 Т=1 05 Р>0.05

Общая боль (баллы) 2,16 ±0,16 2,17 ± 0,15 Т=0,04 Р>0.05

Счет боли (баллы) 38,5 ±3,51 33,5 ± 2,78 Т=1,12 Р>0,05

Суставной индекс (баллы) 38 69 ± 3,56 33,46 ±2,82 Т=1 16 Р>0 05

Из таблицы видно, что у пациентов с тяжелым суставным синдромом остеопороз встречался чаще. Была выявлена достоверная связь между выраженностью ОП и показателями индекса Ли (р<0,001) и индекса припухлости (р<0,01). Подобная тенденция отмечалась и в отношении таких показателей как, индекс Лансбури, число пораженных суставов, счет боли, общая боль, продолжительности утренней скованности, суставной индекс, но она не являлась достоверной (во всех случаях р>0,05).

Ранее для лечения остеопороза при ИАС применяли бисфосфонаты (этидронат). Мы использовали другой антиостеопоретический препарат - активный метаболит витамина й

- альфакальцидол (Альфа-ДЗ-Тева). Выбор был обусловлен влиянием препарата на оба процесса костного ремоделирования -торможение костной резорбции и стимуляция костеобразования, иммуномодулирующим эффектом, проявляющимся положительным влиянием на выработку интерлейкинов, способствующих развитию остеопороза (IL-1, IL-6, IL-2, IL-8, у-интерферона), влиянием на нервно-мышечную проводимость, проявляющуюся в увеличении мышечной силы, улучшении координации движений и, как следствие, снижением частоты падений. Кроме того, в последние годы получены данные о нарушении метаболизма витамина D при ИАС Так, показано, что сывороточный уровень 1,25(OH)2D3 снижено и отрицательно коррелирует с активностью ИАС (Lange U , -2001).

Для исследования эффекта апьфакальцидола больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 15 пациентов с ОП, которые получали альфакальцидол (Альфа ДЗ ТЕВА, Израиль) в дозе от 0,5 мкг до 1,0 мкг в сутки в течение 12 месяцев под контролем уровня общего кальция сыворотки крови один раз в месяц Группу сравнения составили 25 больных с остеопорозом и остеопенией, принимающие препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеопороза, а также биохимические маркеры костного ремоделирования. Все показатели изучались до лечения и через 12 месяцев от его начала.

Данные, отражающие динамику остеопенического синдрома у больных ИАС на фоне лечения альфакальцидолом и в группе сравнения, представлены в таблице 6.

ДИНАМИКА ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ИАС НА ФОНЕ ПРИЕМА АЛЬФАКАПЬЦИДОЛА И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ

Клинико-лабораторные показатели 1 группа (альфакальцидол 0,5-1 мкг/сут) п= 15 2 группа (препараты кальция в дозе ЮООмг/сут) п = 25

BUA 57,2±2,1 60,2+3,1

63,8+1,9* 58,3±2,5

Z -1,38+0,4 -1,1 ±0,3

-0,26±0,3* -1,52±0,2

Т -2,35+0,3 -1,84±0,4

-1,23±0,4* -2,21±0,5

Примечание' Верхняя строка до лечения, Нижняя строка после лечения. *Р<0,05 , " Р<0,01, *"Р<0,001

Из таблицы видно, что на фоне проводимой терапии альфакальцидолом, у больных ИАС достоверно увеличились показатели BUA, Z и Т (Р<0,05) У пациентов, не получающих препарат, динамика этих показателей не наблюдалось Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что у больных ИАС, имеющих ОП, на фоне 12-месячного лечения альфакальцидолом наблюдается положительная динамика остеопенического синдрома. Терапия препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки, на показатели BUA, Z и Т не влияет

Данные о влияния альфакальцидола на показатели костного ремоделирования представлены в таблице 7.

Из таблицы видно, что при приеме альфакальцидола достоверно снижаются изначально повышенные показатели костной резорбции Cross Laps. Показатели костного формирования (остеокальцин) в первой группе несколько повысились. Применение препаратов кальция не влияло на процессы костного ремоделирования. Это может говорить о том, что в механизме

действия альфакальцидола играет роль повышение костеобразования и снижение костной резорбции, что совпадает с литературными данными (Беневоленская ЛИ и соавт 2003). Это можно объяснить тем, что одной из основной функции альфакальцидола является поддержание кальциевого гомеостаза. Он усиливает абсорбцию кальция в кишечнике за счет интенсивного синтеза кальций-связывающего белка, ответственного за транспорт Са++ через кишечную стенку и ингибирует синтез ПТГ (Baylink D.J., et al. 1996), что вызывает уменьшение резорбции кости. Механизм действия альфакальцидола многообразен, он связан как с влиянием на обмен кальция, так и на функциональную активность остеокластов и остеобластов, а также мышечную ткань, ЦНС и систему иммунитета (Dambacher М.А., Schacht Е. 1996).

Таблица 7.

ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ИАС НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ

Клинико-лабораторные показатели 1 группа льфакальцидол (0,5-1 мкг/сут) п = 15 2 группа препараты кальция (в дозе ЮООмг/сут) п = 25

Остеокальцин (норма 8,8-37,6 нг/мл) 26.6±8 6 33.3±9.0 28.2±7.6 28.9±8 1

Cross-laps мочи (норма 49-460 мкг/мл) 395 3±50 5 210 8±40.6** 389 8±60.1 365 6±50 2

Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмоль/схл) 197,4+17,3 162,6±15,4 194 6±20 5 181.3±17.9

Общая щелочная фоофатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л) 1 9±0 1 2.1±0 15 1 8+0 35 1.9±0 4

Кальций в сыворотке крови (норма 2 25-2 75 ммоль/л) 1,9 ±0,8 2,4 ±0,3 2,2 ± 0,6 2,2 + 0,4

Примечание' Верхняя строка до лечения, Нижняя строка после лечения * Р<0,05; ** Р<0,01, *"Р<0,001

Больные ИАС, имеющие ОП, часто предъявляли жалобы'на боли в костях и снижение мышечной силы. Данные, касающиеся динамики клинических показателей ОП у больных ИАС на фоне лечения альфакальцидолом и в контрольной группе, не получавших препарат, представлены в таблице 8

Таблица 8.

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОП У БОЛЬНЫХ ИАС НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ

1 группа 2 группа

Клинические альфакальцидол препараты кальция

показатели (0,5-1 мкг/сут) (в дозе ЮООмг/сут)

п = 15 п = 25

Боли в костях (баллы) 2,44 ± 0,08 2,46± 0,07

1,8 + 0,06*** 2,39 ± 0,05

Мышечная сила (кг) 54,6 ±2,8 53,1 ±2,0

63,4 ± 2,6* 53,9± 1,8

Примечание Верхняя строка до лечения, Нижняя строка после лечения *Р<0,05 , ** Р<0,01, ***Р<0,001

Из таблицы видно, что у больных через 12 месяцев терапии альфакальцидолом, боли в костях и позвоночнике уменьшились на 27,2% (Р<0,001), а мышечная сила увеличилось на 16,1% (Р<0,05). В контрольной группе положительной динамики клинических показателей не наблюдалось. Полученные результаты можно объяснить тем, что болевой синдром в позвоночнике при ИАС связан не только с воспалением, но и остеопорозом. Альфакальцидол оказывает обезболивающий эффект за счет увеличения минеральной плотности кости. Кроме того, он улучшает нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, что проявляется в увеличении мышечной силы и снижением частотой падений. Для активных метаболитов витамина О органом мишенью являются не только кости, но и скелетные мышцы. По клиническим исследованиям, при дефиците витамина О, возникает

остеопороз, остеомаляция, мышечная слабость и нарушения сократимости и релаксации мышц (Dambacher М.А., Schacht Е. 1996) Таким образом, альфакальцидол оказывает эффект, проявляющийся как в увеличении прочности кости, так и в улучшении нервно-мышечной проводимости и может рассматриваться как средство патогенетической терапии при ИАС.

Альфакальцидол переносился хорошо. Побочные эффекты были маловыраженными. У одного больного отмечалось гиперкальциемия при приеме препарата в дозе 1,0 мкг в день, другой больной после приема препарата в такой же дозе отмечал головную боль и тошноту. Данные побочные эффекты самостоятельно прошли после снижения дозы препарата Клинический эффект развивался через 2-3 месяца после начала лечения.

Таким образом, остеопороз является частым осложнением идиопатического анкилозирующего спондилоартрита

Остеопенический синдром чаще развивается у пациентов, имеющих более высокую активность заболевания, рентгенологическую стадию сакроилеита, быстропрогрессирующее течение болезни, более длительный срок патологического процесса и висцеральные проявления заболевания Показатели BUA, Z и Т у больных коррелирует с клинико-лабораторными показателями ИАС. Остеопенический синдром чаще встречается у больных, получающих глюкокортикостероиды и имеющих низкий показатель индекса массы тела Остеопороз у больных ИАС протекает с высоким костным обменом и сопровождается болями в спине, костях, переломами костей и снижением мышечной силы. Альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки улучшает клинические и лабораторные показатели остеопороза, уменьшает болевой

синдром и увеличивает мышечную силу у больных ИАС, что дает возможность рассматривать его как препарат выбора для лечения остеопороза у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом.

ВЫВОДЫ:

1. По данным ультразвуковой остеоденситометрии остеопороз является частым осложнением идиопатического анкилозирующего спондилоартрита, его признаки выявлены у 48% больных.

2 Остеопенический синдром чаще развивается у пациентов, имеющих большую активность, длительность заболевания более 5 лет, быстропрогрессирующий характер течения с висцеритами, получающих глюкокортикостероиды и имеющих низкий показатель индекса массы тела.

3. Клинически остеопороз при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите проявляется болями в костях и позвоночнике, снижением мышечной силы, переломами трубчатых костей и позвоночника.

4. Изучение маркеров костного ремоделирования показало, что для идиопатического анкилозирующего спондилоартрита характерно увеличение маркеров костной резорбции, при этом маркеры костного формирования остаются в пределах нормы.

5. Альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки является препаратом выбора в лечении остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите. Препарат достоверно увеличивает прочность костной ткани, снижает изначально повышенные маркеры костной резорбции, несколько повышает

маркеры костного формирования, увеличивает мышечную силу, уменьшает боли в костях и позвоночнике.

6. Монотерапия препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки не влияет на клинические проявления остеопороза и маркеры костного ремоделирования при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить остеоденситометрию всем больным с идиопатическим анкипозирующим спондилоартритом.

2. При направлении на остеоденситометрию рекомендуется учитывать факторы риска развития остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите: высокую активность, длительность заболевания, быстропрогрессирующий характер течения, наличие висцеритов, терапию глюкокортикостероидами, низкую массу тела.

3. Для оценки скорости костного обмена больным идиопатическим анкипозирующим спондилоартритом показано определение биохимических маркеров костного формирования. При повышении Cross-laps в моче выше 460 мкг/млмоль креатинина, рекомендуется проводить антиостеопоротическую терапию.

4. Для лечения остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите рекомендуется использовать альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Распространенность остеопороза у больных с анкилозирующим спондилоартритом по данным ультразвуковой денситометрии. // VI региональная конференция молодых исследователей

Волгоградской области. - 2001. - С 103.

2. Опыт лечения вторичного остеопороза в Волгоградской области. // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 2002. - Т.58. - №8. -С.88-89 (соавт. Зборовская И.А., Варгина В.Н., Никитина Н.В., Абрамов Н.Б., Сердюкова Т.В., Заводовский Б.В.)

3. Эффективность терапии альфакальцидолом вторичного остеопороза в Волгоградской области. II Научно-практическая ревматология. - 2002. - №4. - С.91 (Зборовская И.А., Варгина В.Н., Никитина Н.В., Сивордова Л.Е., Заводовский Б.В.).

4. Остеопороз при анкилозирующем спондилоартрите: влияние терапии альфакальцидолом. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. - Волгоград. - 2002. - С 136137. (Л.Е.Сивордова, Л И.Деревянко, Б.В.Заводовский, И.А.Зборовская).

5. Распространенность остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите по данным ультразвуковой денситометрии. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. - Волгоград. - 2002. - С.137-138. (Сивордова Л.Е., Фофанова H.A., Заводовский Б.В., Зборовская И.А.).

6. Роль аяьфакальцидола в терапии вторичного остеопороза в Волгоградской области. // Конференция врачей Астраханской области. Тезисы докладов. Астрахань. 20-21 октября 2002 года. С.68. (Заводовский Б.В., Варгина В.Н., Никитина Н.В., Сивордова Л.Е., Фофанова H.A.).

7. Остеопенический синдром у больных с болезнью Бехтерева и возможности его коррекции альфакальцидолом. // Научно-практическая ревматология. - 2003 - №2 ( Приложение ) - С.40. (Зборовский А Б., Заводовский Б.В , Сивордова Л.Е , Фофанова Н.А.)

8. Остеопороз у пациентов с болезнью Бехтерева и пути его коррекции альфакальцидолом // Российский конгресс по остеопорозу Москва, 20-22 октября 2003 года. Тезисы докладов. - С.151 (Зборовская И А , Варгина В Н , Заводовский Б В , Сивордова Л Е.)

РНБ Русский фонд

2005-4 47738

Подписано в печать 21.12.2004 г.

Тираж 100 экз. > Бумага офсетная № 1. Уч. изд. л. 1,1. !

Отпечатано в типографии Ч

400131 Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 4

-

Остеопороз — заболевание, характеризующееся низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, что ведет к повышенной ломкости кости и, как следствие, к увеличению риска переломов (108, 109).

По данным ВОЗ, метаболические заболевания скелета занимают четвертое место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету (52). Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза и связанных с ним переломов различных костей скелета, многофакторностью заболевания, частой инвалидизацией больных, смертностью, а также большими социально-экономическими потерями для общества и государства. Механизм развития остеопороза состоит в нарушении процессов костного ремоделирования: костной резорбции и костеобразования (38). Скорость потери костной массы и увеличение уровня биохимических маркеров костной резорбции является индикатором системного катаболического процесса, отражающего активность воспаления, исследование которого в динамике имеет очень важное клиническое и прогностическое значение.

Ревматические заболевания относятся к числу распространенных, и с клинической точки зрения, являются одной из наиболее тяжелых форм хронической воспалительной патологии человека. В последние годы стало очевидным, что ОП занимает важное место среди разнообразных осложнений этих заболеваний. Изучение ОП при РЗ, одной из важнейших причин вторичного ОП, представляет большой клинический и теоретический интерес для врачей разных медицинских специальностей (37). Это обусловлено следующими обстоятельствами. Именно воспалительные ревматические заболевания, в клиническом отношении представляющие наиболее тяжелые формы хронической воспалительной патологии человека, являются уникальной моделью для расшифровки роли иммунных медиаторов в патогенезе ОП (39).

Особенно большой интерес вызывает изучение остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите. ИАС развивается у лиц трудоспособного возраста и способствует ранней инвалидизации этих пациентов, что имеет важное социально-экономическое значение. Распространенность остеопороза при ИАС мало изучена, а механизм его развития до сих пор не выяснен. Предполагается, что в развитии ОП при этом заболевании может играть роль тяжесть заболевания, возраст пациента, хроническое аутоиммунное воспаление. Многие авторы считают, что основными факторами риска развития ОП являются применение глюкокортикостероидов и других противовоспалительных препаратов. В то же время очевидно, что ИАС приводит к снижению физической активности больных и инвалидизации, что позволяет рассматривать функциональную недостаточность как один из основных факторов риска развития этого осложнения.

Среди большого числа антиостеопоротических препаратов особенно большой интерес представляют активные метаболиты витамина D, которые наряду с собственно антиостеопоротической активностью проявляют широкий спектр других важных терапевтических эффектов (иммуномодулирующий, противовоспалительный и др.), которые могут иметь важное терапевтическое значение при ИАС (14).

Пациенты с ИАС страдают преимущественно от болей в позвоночнике. Данное заболевание приводит к значительному ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста. Очевидно, сопутствующий остеопороз может усиливать болевой синдром и способствовать прогрессированию заболевания. Имеются данные, что применение этидроната для лечения ОП у больных ИАС приводит к уменьшению болевого синдрома. Таким образом, выяснение клинических особенностей остеопороза при ИАС и разработка способов коррекции остеопенического синдрома с использованием активных метаболитов витамина D при данной нозологии представляется весьма актуальной и перспективной задачей.

Цель работы:

Изучить распространенность, клиническое значение остеопороза у больных ИАС и возможность использования альфакальцидола для лечения ОП при этом заболевании.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

2. Изучить связь между остеопорозом и основными клинико-лабораторными показателями идиопатического анкилозирующего спондилоартрита.

3. Изучить факторы риска развития остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

4. Путем изучения маркеров костного ремоделирования исследовать особенности метаболизма костной ткани при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

5. Оценить антиостеопоротический эффект и переносимость альфакальцидола по сравнению с монотерапией препаратами кальция в лечении больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом.

6. Изучить влияние терапии альфакальцидолом на уровень лабораторных показателей, определяющих активность костного ремоделирования.

Научная новизна работы:

Впервые при ИАС изучена распространенность остеопороза в зависимости от особенностей течения заболевания, оценена клиническая значимость данного осложнения, выявлена роль ОП в развитии болевого синдрома в позвоночнике при ИАС, изучены биохимические маркеры костного метаболизма при этом заболевании. Продемонстрирована динамика минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне терапии альфакальцидолом у больных ИАС. Оценена возможность использования альфакальцидола в комплексной терапии пациентов с идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали распространенность, клинические проявления, частоту переломов костей у больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом. Выявлены факторы риска развития остеопороза при ИАС. Продемонстрировано положительное влияние терапии активными метаболитами витамина D в дозе 0,5-1,0 мкг по сравнению с монотерапией препаратами кальция на течение остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

Основные положения, выносимые на защиту

Остеопенический синдром является частым осложнением ИАС. Развитие остеопороза при этом заболевании ассоциируется с высокой активностью, тяжестью идиопатического анкилозирующего спондилоартрита, приемом глюкокортикостероидов. У больных идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом, осложненным остеопорозом, имеется более выраженный болевой синдром в позвоночнике по сравнению с пациентами, не имеющими остеопороза. Альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки является препаратом выбора для лечения остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

Внедрение в практику

Результаты диссертации используются в практике ревматологического отделения Муниципального медицинского учреждения клинической больницы №25 г. Волгограда. С результатами работы систематически знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования и научно-практических конференциях.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, из которых 6 - в центральной печати. Результаты были представлены на Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), Конференции "Медицина будущего" (Краснодар, Сочи, 2002), Конференции врачей Астраханской области (Астрахань, 2002), Российский конгресс по остеопорозу (Москва, 2003), Юбилейной конференции "Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии", посвященной 60-летию российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2001-2004 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены обобщенные сведения о патогенезе идиопатического анкилозирующего спондилоартрита, а также современные представления о патогенезе остеопороза и его лечении, части II - собственных исследований, состоящих из 4 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, результаты исследования и их обсуждения, выводы, практические рекомендации и приложение.

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвуковой остеоденситометрии остеопороз является частым осложнением идиопатического анкилозирующего спондилоартрита, его признаки выявлены у 48% больных.

2. Остеопенический синдром чаще развивается у пациентов, имеющих большую активность, длительность заболевания более 5 лет, быстропрогрессирующий характер течения с висцеритами, получающих глюкокортикостероиды и имеющих низкий показатель индекса массы тела.

3. Клинически остеопороз при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите проявляется болями в костях и позвоночнике, снижением мышечной силы, переломами трубчатых костей и позвоночника.

4. Изучение маркеров костного ремоделирования показало, что для идиопатического анкилозирующего спондилоартрита характерно увеличение маркеров костной резорбции, при этом маркеры костного формирования остаются в пределах нормы.

5. Альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки является препаратом выбора в лечении остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите. Препарат достоверно увеличивает прочность костной ткани, снижает изначально повышенные маркеры костной резорбции, несколько повышает маркеры костного формирования, увеличивает мышечную силу, уменьшает боли в костях и позвоночнике.

6. Монотерапия препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки не влияет на клинические проявления остеопороза и маркеры костного ремоделирования при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить остеоденситометрию всем больным с идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом.

2. При направлении на остеоденситометрию рекомендуется учитывать факторы риска развития остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите: высокую активность, длительность заболевания, быстропрогрессирующий характер течения, наличие висцеритов, терапию глюкокортикостероидами, низкую массу тела.

3. Для оценки скорости костного обмена больным идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом показано определение биохимических маркеров костного формирования. При повышении Cross-laps в моче выше 460 мкг/млмоль креатинина, рекомендуется проводить антиостеопоротическую терапию.

4. Для лечения остеопороза при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите рекомендуется использовать альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки.