Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом

Юшина, Светлана Анатольевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Юшина, Светлана Анатольевна Оренбург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом

005057238

На правах рукописи

ЮШИНА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА КОСТ НОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.22 Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 ДЕК 2012

Оренбург-2012

005057238

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор,

профессор кафедры терапии института последипломного образования «Ярославской государственной медицинской академии» Марасаев Вячеслав Владимирович

д.м.н., профессор,

профессор кафедры поликлинической терапии «Оренбургской государственной медицинской академии»

Чернышева Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится «^Х 2012г

в часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при

Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан »

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Анкилозирующий спондилоартрит (АС) -хроническое системное воспалительное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений, нередко также периферических суставов и энтезисов [Насонов Е.Л., 2010]. Социальное значение АС подчеркивается тем обстоятельством, что болезнь поражает чаще мужчин молодого трудоспособного возраста, средний возраст начала болезни - 24 года [Бадокин В.В., 2004]. Ведущим в клинике болезни является мучительный болевой синдром, что часто требует бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств, хотя механизм боли при АС неоднозначен и может быть обусловлен не только воспалением.

Нередким осложнением анкилозирующего спондилоартрита является остеопороз (ОП). Имеются данные о том, что у больных АС уже на ранних стадиях болезни наблюдается существенное снижение костной массы [Насонов Е.Л., 1997].

Распространенность ОП, а также механизм его развития при АС мало изучены. Так, H.-R. Kim et al. (2006) при обследовании 60 больных АС выявили снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) у 74% больных, причем имелась обратная корреляция между МПК в шейке бедра и показателями активности АС, такими как уровень индекса BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). В исследовании D. Reid et al. (1996), напротив, отмечено парадоксальное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника у больных с поздней стадией АС, что объяснялось формированием у них синдесмофитов между телами позвонков. В то же время К. Karberg et al. (2005) выявили остеопороз у 31% больных АС, имеющих синдесмофиты, и у 15% больных без синдесмофитов.

Существуют также различные данные о частоте переломов позвоночника у больных АС, что связано с трудностью визуализации переломов у больных с выраженными изменениями в позвоночнике [A.Sivri, S.Kiling, 1996]. Считается, что ОП и переломы позвоночника являются частыми, но плохо диагностируемыми осложнениями АС [Насонов ЕЛ., 1997].

Предполагается, что в патогенезе ОП при АС играют роль ограничение подвижности позвоночника вследствие воспалительной боли и образования синдесмофитов, локальная реакция на воспаление, высвобождение цитокинов [A.Sivri, S.Kiling, 1996]. В свою очередь, остеопенический синдром сопровождается усилением боли в позвоночнике и снижением мышечной силы, что ухудшает течение АС [Заводовский Б.В. с соавт., 2005].

В ряде исследований показано, что костный метаболизм у пациентов с АС характеризуется повышенной костной резорбцией [W.Morhoffer et al., 1995; J. Grisar et al., 2002]. Причем выявлена положительная корреляция между экскрецией с мочой маркеров костной резорбции и уровнем СРВ [H.Franck et al., 2004]. В то же время имеются противоречивые данные о сывороточном уровне остеокальцина -(ОК) — основного маркера костеобразования. В ряде исследований обнаружено повышение уровня ОК у больных АС [J. Grisar et al., 2002; К. Karberg et al., 2005]. По данным других исследователей, ОП при АС развивается на фоне нормального или сниженного уровня ОК [H. Franck, Е. Keck, 1993; E.Toussirot et al., 1999 ].

Разноречивы и данные об уровне регуляторов остеокластогенеза у больных АС. Ряд исследователей сообщили о повышении концентрации основного стимулятора остеокластогенеза - лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (PAHKJI) и снижении уровня остеопротегерина (ОПГ) - остеокласт-ингибирующего фактора [H.Franck et al., 2004; H.-R. Kim, H.-Y. Kim, 2006]. В другом исследовании получены противоположные результаты, и повышение содержания ОПГ объяснялось

оссификацией паравертебральных тканей, характерной для АС у. впват й а1., 2002].

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить ведущие

причины возникновения остеопороза и определить роль в них нарушений костного обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани у обследуемых больных в зависимости от степени активности, формы, рентгенологической стадии и длительности течения анкилозирующего спондилоартрита.

2. Определить состояние костного метаболизма и регуляторов остеокластогенеза у больных анкилозирующим спондилоартритом.

3. Выявить основные клинические и параклинические факторы риска развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Научная новизна работы. В результате проведенного исследования получены новые сведения о взаимосвязи клинических особенностей течения анкилозирующего спондилоартрита и показателей, характеризующих костный метаболизм. Впервые изучено в комплексе состояние показателей формирования и деградации костной ткани (остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа - Сго5БЬарз), а также основных регуляторов остеокластогенеза (системы остеопротегерин/ лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в) у больных АС.

таблица выявления вероятного нарушения МПК у пациентов с АС, позволяющая осуществлять скрининг больных для направления их в дальнейшем на денситометрическое обследование с целью диагностики остеопороза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Более чем у половины (55%) больных анкилозирующим спондилоартритом имеется снижение минеральной плотности костной ткани: у 19% - соответствующее критериям остеопороза, у 36% — остеопении.

2. Изменения метаболизма костной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом характеризуются повышением костной резорбции и снижением костного формирования. Данные процессы усугубляются при наличии высокой активности спондилоартрита, прогрессировании рентгенологических изменений, с увеличением давности болезни.

3. У пациентов с анкилозирующим спондилоартритом наблюдается нарушение регуляции костного метаболизма, проявляющееся ростом уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина и отношения остеопротегерин/ лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в.

4. Ведущие факторы риска развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом: высокая активность болезни, поражение периферических суставов, длительный анамнез заболевания и наличие у больных выраженных функциональных нарушений. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные об особенностях метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом и их связи с активностью и особенностями течения АС, способствуют уточнению механизмов развития остеопороза у пациентов с АС. Практическое значение исследования заключается также в выделении

основных факторов риска развития осггеопороза у больных АС, оформленных в виде диагностической таблицы, позволяющей с вероятностью ошибки не более 5% прогнозировать наличие у больного возможного снижения костной плотности и осуществлять скрининг больных, которым показано проведение денситометрического обследования. Полученные данные способствуют своевременной диагностике остеопороза у больных АС и предотвращению негативных последствий его, утяжеляющих течение АС.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации были

неоднократно доложены и обсуждены на заседаниях областного отделения Ассоциации ревматологов России (Оренбург, 2009-2012г.), Областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008г.), Областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2010г.), Областной научно-практической конференции нефрологов (Оренбург, 2011г.), V Съезде ревматологов России (Москва, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, изложена на 161 странице машинописного текста. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 17 рисунками, 3 клиническими примерами. Указатель литературы включает 219 источников, из них 52- на русском языке, 167 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На базе ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» было обследовано 72 больных АС (66 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 1В до 58 лет. Верификация диагноза проводилась в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими (1984г.) и критериями ASAS [Rudwaleit М.; 2009].

В исследование не включались женщины в менопаузе, пациенты с эндокринопатиями, бронхиальной астмой, тяжелыми заболеваниями печени, хронической почечной недостаточностью.

Среди обследованных больных преобладали мужчины в возрасте до 50 лет (80%), средний возраст составил 43,2±9,1 года. У большинства (71%) диагноз АС был установлен более 10 лет назад. Средняя длительность заболевания составила 17,2±7,8 лет. Преобладали больные с аксиальной формой болезни

- 50 (69%), периферическая диагностирована у 22 (31%). Большинство пациентов имели очень высокую и высокую активность АС (35% и 58% соответственно) и лйшь у 7% активность болезни была умеренной. Среднее значение индекса активности ASDAScp6 составило 3,4±0,8, BASDAI

- 4,5±1,0. Среднее значение индекса MASES, отражающего счет воспаленных энтезисов, - 2,8±1,1. Так как обследованные больные имели длительный анамнез АС, у большинства из них на спондилограммах выявлялись множественные синдесмофиты, вплоть до формирования симптома «бамбуковой палки», что соответствует 3 и 4 рентгенологическим стадиям АС (46% и 49% больных соответственно). Среднее значение функционального индекса BASFI было высоким - 5,2±1,3, что можно объяснить преобладанием у обследованных больных высокой степени активности АС и поздней рентгенологической стадии.

Признак Число больных %

Пол мужчины 66 92%

женщины 6 8%

Возраст до 40 лет 24 33%

40-50 лет 34 47%

старше 50 лет 14 20%

Длительность болезни до 5 лет 2 3%

5-10 лет 19 26%

более 10 лет 51 71%

Форма болезни аксиальная 50 69%

периферическая 22 31%

Активность по индексу АБОАБсрв умеренная 5 7%

высокая 42 58%

очень высокая 25 35%

Рентгенологическая стадия спондилита 2 стадия 4 5%

3 стадия 33 46%

4 стадия 35 49%

У всех обследованных при поступлении в стационар, помимо общепринятого клинического обследования оценивались следующие показатели: позвоночные индексы (тест Шобера, симптомы Томайера, Отга и Форестье, экскурсия грудной клетки, расстояние «подбородок-грудина»), уровень боли и скованности в позвоночнике и суставах по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индексы активности ASDAScp6 (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) и BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), счет энтезисов MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), суставной счет по 44 суставам, функциональный

индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondyiitis Functional Index), глобальная оценка самочувствия пациентом и оценка утомляемости по ВАШ.

Для определения рентгенологической стадии АС всем больным была выполнена рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника в прямой и боковой проекции, а также рентгенография крестцово-подвздошных сочленений.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии в' дистальном отделе (точке 1/3) лучевой кости не доминантной руки на аппарате DEXA Scan DX10 (Израиль). Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводится на основании Т и Z-критериев.

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2011г.), у всех обследованных выявлялись факторы риска развития остеопороза: наличие предшествующих переломов, произошедших при минимальной травме; индекс массы тела (ИМТ) менее 20 кг/м2; системный прием глюкокортикоидов (ГКС) более 3 месяцев непрерывно; злоупотребление алкоголем; недостаточное потребление кальция; низкая физическая; снижение скорости клубочковой фильтрации рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study). Изучались также такие факторы, как курение и семейный анамнез остеопороза.

Для оценки костного метаболизма определяли уровни остеокальцина (ОК) - маркера костеобразования и продукта деградации коллагена 1типа -С-концевых телопептндов (CrossLaps) - маркера костной резорбции в сыворотке крови с помощью тест-системы ELISA «Nordic Bioscience Diagnostics» (Великобритания) для иммуноферментного анализа на лабораторном оборудовании STAT FAX-2100 (США). Для определения концентрации основных регуляторов остеокластогенеза - остеопротегерина и PAHKJI в сыворотке крови использовался иммуноферментный набор фирмы Biomedïca Gruppe Elisa (Австрия). Кроме того, исследовали уровень

щелочной фосфатазы, кальция и фосфора в сыворотке крови, суточной потери кальция с мочой.

Контрольную группу, сопоставимую по полу, возрасту, сопутствующей патологии с пациентами основной группы, составили 20 человек без АС.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft inc.) методами вариационной статистики (средний показатель - М, стандартное отклонение - SD). Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни) при асимметрии - при проверке достоверности показателей разницы. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми (достоверными) при уровне значимости р<0,05. Для выделения факторов, влияющих на изучаемые параметры и объясняющие связи между ними, был использован также факторный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение Минеральная плотность костной ткани у 72 обследованных больных АС в целом была достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,001). При этом низкая МПК (таблица 2) была обнаружена у 40 (55%) пациентов с АС: у 14 (19%) соответствующая критериям остеопороза (среднее значение Т-критерия -2,76±0,63SD, Z-критерия -2,56±0,7SD), у 26 (36%) - остеопении (Т-критерий -1,57±0,33 SD, Z-кригерий -1,53±0,32SD).

Таблица 2.. Минеральная плотность костной ткани у больных АС и лиц контрольной группы. ________

Критерий Контроль п=20 Больные АС п=72 Группы пациентов с АС (п=72)

Норма МПК п=32 Остеопения п=2б Остеопороз п=14

Т-критерий (SD) -1,3±1,1* -0,36*0,5 -t,S7±0,33* -2,76±0,6*

Z-кркгерий (SD) - -0,13±0,5 -1,12±0,9* -0,1 ±0,69 -1,53±0,32* -2,56±0,7*

Примечание: *- р<0,001 при сравнении больных АС с кошрольной группой

Больные АС со сниженной МПК были достоверно старше, имели большую длительность заболевания, более тяжелые функциональные нарушения - индекс ВА8Р1 достоверно превышал таковой у больных с нормальной костной плотностью (5,7±1,3 против 4,4±0,8, р<0,001), и высокую степень активности АС, которая проявлялась достоверно более высокими индексами АБОАБсрв (3,7±0,8 против 3,1±0,7, р<0,01), ВАБОА! (5,0±0,9 против 3,8±0,6, р<0,001) и большим числом воспаленных суставов (ЧВС), главным образом тазобедренных, коленных и плечевых (3,4±3,1 против 1,8±1,9, р=0,012). Больные с низкой МПК имели достоверно более выраженные рентгенологические изменения в позвоночнике, чем . с нормальной (таблица 3).

Таблица 3 Клиническая характеристика обследованных больных АС в зависимости от МПК _

Клинические показатели Больные АС п=72 Группы пациентов с АС (п=72)

Остеопороз и осгеопения п=40 Нормальная МПК п=32

Возраст, лег 43,2±9,1 44,9±10,2 41,2±7,2

Длительность болезни, лег 17,2±7,8 18,7±9,1 15,4±5,6

Степень активности 2,27±0,6 2,4*0,5* 2,03±0,6

А50А5срб 3,4±0,8 3,7±0,8* 3,1±0,7

ВАЗОА1 4,5±1,0 5,0±1,0* 3,8±0,6

ВАЗИ! 5,2±1,3 5,7±1,3* 4,4±0,8

ЧВС 2,7±2,7 3,4±3,1* 1,8±1,9

Рентгенологическая стадия спондилита 3,4±0,6 3,7±0,5* 3,1±0,5

Примечание: *р<0,05 при сравнении больных АС с низкой и нормальной МПК

ASDAS срб - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

ЧВС - число воспаленных суставов

По уровню гемоглобина группы больных АС между собой достоверно не различались, однако параметр был достоверно снижен во всех группах по сравнению с контролем. Уровень тромбоцитов был сопоставим у больных с нормальной и сниженной МПК, хотя у пациентов с низкой костной плотностью имелась тенденция к повышению количества тромбоцитов, очевидно, как отражение более значительного воспаления. В целом по группе АС уровень тромбоцитов был достоверно выше при сравнении с контролем.

По уровню СОЭ во всех группах больных АС имелось достоверное повышение по сравнению с контрольными значениями, причем максимальное повышение СОЭ отмечено в группе остеопороза и остеопении. Аналогичная динамика была отмечена и в отношении уровня СРБ, хотя различия параметра в группах с низкой и нормальной МПК не были достоверными (таблица 4).

Таблица 4. Лабораторные показатели обследованных больных АС и лиц контрольной группы.____

Клипико лабораторные показатели Контроль п=20 Больные АС п=72 Группы пациентов с АС (п=72)

Остеопороз и остеопения п=40 Нормальная МПКТ п=32

Гемоглобин, г/л. 143,5±12,1 126±17,3Л 125,5±16,3Л 126,6±18,9А

Тромбоциты крови, х109/л 215±15,5 325,6±101,9Л 341,6±113,8Л 305,7±82ДЛ

СРБ, мг/л 1,64±0,65 21,8±22,4Л 23,5±25,9Л 19,7±17,4Л

СОЭ, мм/ч 10±5,8 28,6±13,3Л 33,2±13,9*л 22,8±10,1 л

* - р<0,05 при сравнении больных АС с низкой и нормальной МПКТ Л - р<0,05 при сравнении больных АС с контрольной группой.

Полученные данные были подтверждены математическим анализом -имелась достоверная корреляционная взаимосвязь между Т- и 2-критериями и возрастом больных (для Т-критерия г,=-0,28, для г-критерия г2=-0,24, р<0,05), длительностью АС (г1=-0,24, р<0,05), степенью активности АС (г,= г2=-0,24, р<0,05), уровнем ВАБОА! (г,= г2=-0,45, р<0,05) и ВАБР! (г,= г2=-

0,38, р<0,05), ЧВС (Г)=-0,3, г2 =-0,3,<0,05) и СОЭ (г^О.25, г, =-0,28, р<0,05), рентгенологической стадией спондилита (Г]=-0,53, г2 =-0,52,<0,05).

Проведенный факторный анализ также показал зависимость МПК от клинических признаков тяжести и активности АС (рентгенологической стадии спондилита, множественности поражения суставов, функциональных нарушений по индексу ВА5Р1, индексов активности ВА8ВА1 и А80А8срб).

Таким образом, наличие у больного длительного анамнеза АС, протекающего с высокой степенью активности и поражением периферических суставов, сопровождающегося тяжелыми функциональными нарушениями, является предиктором снижения минеральной костной плотности и развития остеопороза.

Анализ основных популяционных факторов риска остеопороза у пациентов АС показал, что наиболее частыми были курение (64% больных), низкая физическая активность (60%), недостаточное потребление кальция с пищей (53%), длительный прием глюкокортикостероидов (11%). Группы больных АС с ОП, остеопенией и нормальной костной плотностью достоверно не отличались по числу курильщиков (71%, 61% и 62% соответственно), количеству больных, принимающих ГКС (14%, 11,5% и 13%), а также числу пациентов с низким потреблением кальция с пищей (57%, 50% и 53%). Все пациенты имели нормальную скорость клубочковой фильтрации (102,1±12,1, 102,7±18,2 и 107±15,1 мл/мин, соответственно). Однако большинство (86%) больных АС с остеопорозом имели низкую физическую активность, тогда как при остеопении таких больных было значительно меньше - 54%, как и при нормальной МПК - 53% (р<0,05), что может быть обусловлено и большей тяжестью АС у больных с остеопорозом.

При проведение факторного анализа нами выявлена обратная слабой силы связь между значениями Ъ- и Т-критерия и низкой физической активностью пациентов (для Ъ- и Т-критериев Лспирмена = - 0,25, р=0,04); обратная средней силы корреляционная связь между значениями Ъ- и Т-

критерия и общим количеством популяционных факторов риска (Rc™pMe«a= -0,4, р=0,0003). Связь МПК с ИМТ, курением, приемом ГКС, низким потреблением кальция, клубочковой фильтрацией не выявлена.

Таким образом, из популяционных факторов риска остеопороза, большое значение в снижении минеральной плотности костной ткани у больных АС имеет низкая физическая активность. Снижение физической активности может быть как следствием высокой активности АС, так и -функциональных нарушений в связи с образованием синдесмофитов и анкилозов межпозвонковых суставов.

Для оценки степени нарушения резорбции кости мы исследовали уровень С-концевых телопептидов коллагена 1 типа (Cross Laps) в сыворотке крови обследованных и обнаружили, что средний уровень маркера у больных АС был выше, чем в контроле, хотя разница оказалась недостоверна (таблица 5).

Таблица 5. Уровень Cross Laps сыворотки крови больных АС и лиц контрольной группы.

Показатель Контроль п=20 Больные АС а-72 Группы пациентов с АС (и=72)

Норма МПК п=32 Осгеопения п=26 Осгеопороз п=14

CrossLaps сыворотки крови, нг/мл 0,38±0,21 0,52±0,37 0,52±0,39 0,51±0,35 0,53±0,38

Больные АС с высокими показателями Cross Laps имели достоверно выше индекс активности ASDAScp6, тенденцию к повышению индекса BASDAI, BASFI, уровня СРБ, СОЭ, имели большее число воспаленных суставов. У них отмечено достоверное снижение Т-критерия по данным денситометрии (таблица 6).

Таблица 6. Клинико-лабораторные показатели у больных АС с различным уровнем CrossLaps.

Клинико-лабораторные показатели Больные АС с высоким уровнем CrossLaps (п=41) Больные АС с низким уровнем CrossLaps (и=31)

АЗОАБсб 3,5±0,9* 3,1±0,6

ВАЗОА! 4,6±1,1 4,4±0,9

ЧВС 3,0±3,2 2,3±2,1

СРБ, мг/л 24,2±24,2 19,1±20,2

СОЭ, мм/ч 30,1±14,5 26,6±11,4

Рентгенологическая стадия спондилита 3,5±0,6 3,3±0,6

Длительность АС, лет 17,2±8 17,1±7,9

ВА8Р1 S,3±l,5 4,9±1,0

МПК Т-критерий -1,5±1,1* -1,0±0,9

Z-критерий -1,4±1,0 -1,0±0,8

Примечание: р<0,05 при сравнении параметров больных АС с низким и высоким уровнем CrossLaps

Корреляционный анализ выявил достоверную взаимосвязь между уровнем Сго85ЬарБ и степенью активности АС (г=0,30, р<0,05).

При анализе показателей, характеризующих костный метаболизм, мы не отметили различий в уровне кальция и фосфора в сыворотке больных АС с нормальной и сниженной МПК и контрольной группе. В то же время потеря кальция у обследованных больных по параметру соотношения кальций/креатинин суточной мочи была достоверно выше, чем в контрольной группе (0,65±0,34 против 0,45±0,34, р<0,05). Мы обнаружили достоверное повышение потери кальция с мочой по параметру соотношения кальций/креатинин суточной мочи у больных АС с высокой степенью активности, периферической формой болезни. Аналогичная тенденция имелась у пациентов с индексом ВАБОА1>4,0 и с поздней (4) рентгенологической стадией спондилита (таблица 7).

Таблица 7. Суточная потеря кальция у больных АС в зависгшости от клинических характеристик болезни.

Клиническая характеристика Кальций/креатинин суточной мочи

Степень активности умеренная (п=5) 0,51±0,31

высокая (п=42) 0,57±0,25

очень высокая (п=25) 0,8±0,43*л

ВАЭОАМ (п=61) 0,76±0,35л

ВА50А1<4 (п=11) 0,6±0,28

Форма Периферическая (п=22) 0,79±0,42*л

Аксиальная (п=50) 0,58±0,27

Решген. стадия 2 (п=4) 0,55±0,43

3 (п=33) 0,63±0,32А

4(п=35) 0,68±0,36л

Прием ГКС Да (п=9) 0,74±0,27л

Нет (п=63) 0,64±0,34л

Примечание:4 р<0,05 при сравнении параметров внутри группы больных АС;

При проведении корреляционного анализа выявлена прямая связь между параметром кальций/креатинин мочи и степенью активности АС (г=0,29, р<0,05).

Мы обнаружили достоверное повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) у больных АС по сравнению с контрольными данными (95,3±40,3 и 59,3±16,3 Е/л, р<0,05), причем у больных с низкой МПК это повышение было значительным, почти в 2 раза: 109,2±33,2 Е/л при остеопении и 99,2±32,1 Е/л - при остеопорозе. Тенденция к повышению уровня щелочной фосфатазы отмечена у больных по мере прогрессирования АС. Вероятно, повышение ЩФ связано с характерной для АС паравертебральной оссификацией. Обнаруженное нами повышение данного фермента у больных с остеопорозом и остеопенией, можно объяснить тем, что в этой группе преобладали больные с 4 стадией спондилита — их доля составила 83%.

При анализе параметра костеобразования остеокальцина (ОК) мы выявили достоверное снижение среднего значения его в целом в группе больных АС при сравнении с данными контрольной группы (12,9±7,1 против 17Д±9,5 нг/мл, р<0,05). В группе больных недостоверное снижение параметра отмечено у пациентов с остеопорозом и остеопенией (таблица 8). Таблица 8. Уровень остеокальцина сыворотки крови больных АС и лиц

Показатель Контроль п=20 Больные АС п=72 Группы пациентов с АС (п=72)

Норма МПК п=32 Осгеопения п=26 Остеопороз п=14

Остеокальцин сыворотки крови, нг/мл 17,1±9,5 12,9±7,1л 13,9±7,7 12,2±б,6л 11,7±6,5

Примечание:

л р<0,05 при сравнении параметров у больных АС с контролем

Больные с низким уровнем остеокальцина отличались более высокой активностью болезни. Они имели достоверно выше индекс АБОАБсрб (3,5±0,8 против 3,0±0,7, р<0,05), тенденцию к повышению индекса ВА80А1, числа воспаленных суставов, уровня СРБ, СОЭ, ЦИК. У пациентов с низким уровнем ОК имелся несколько более длительный анамнез АС и в среднем, более поздняя стадия спондилита. Достоверно выше у них оказался функциональный индекс ВАБР! (5,5±1,3 против 4,7±1,2, р<0,05).

Мы выявили отрицательную корреляционную связь между уровнем остеокальцина и индексами активности А80А8ср6 (г=-0,29, р<0,05), ВАБОАГ (г=-0,25, р<0,05), рентгенологической стадией АС (г=-0,26, р<0,05), а также индексом ВАБР1 (г=-0,36, р<0,05).

Таким образом, мы обнаружили, что костный метаболизм у

обследованных нами больных АС характеризовался снижением костного

формирования по параметру остеокальцин сыворотки крови и некоторым

повышением деградации костной ткани по параметру СгсюэЬарз сыворотки

крови. Причем уровень остеокальцина отрицательно коррелировал с

показателями активности АС (индексами А8ВА8ср6, ВА80А1),

рентгенологической стадией АС, а также индексом ВАБР1. А показатель костной резорбции СгоБзЬарз положительно коррелировал со степенью активности АС, что говорит о важной роли воспаления в нарушении костного метаболизма и снижении костной плотности у больных АС.

При анализе уровня регуляторов костного обмена у больных АС в целом по группе было обнаружено, что средние значения лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (РАНКЛ) - основного стимулятора остеокластогенеза, значимо не отличались от контрольных цифр, при этом средний уровень остеопротегерина (ОПТ) был статистически значимо повышен у больных АС. Отношение ОПГ/РАНКЛ было также достоверно выше в группе больных АС по сравнению с контролем (таблица 9). Подобные изменения, вероятно, вызывают характерную для АС оссификацию паравертебральных тканей.

Нами отмечено достоверное повышение ОПТ у больных АС с остеопорозом при сравнении с пациентами с остеопенией (5,0±1,7 против 4,1±0,9 пмоль/л, р<0,05). Повышение уровня ОПТ у больных с ОП вероятно являлось компенсаторным в ответ на костную потерю. Отношение г ОПГ/РАНКЛ также было достоверно повышено у больных АС с ОП при сравнении с пациентами с остеопенией (28,3±11,2 против 22±6,5 р<0,05).

Таблица 9. Уровень остеопротегерина, РАНКЛ и соотношения ОПГ/РАНКЛ у больных АС и лиц контрольной группы.____^_

Показатель Контроль п=20 Больные АС п=72 Группы пациентов с АС (п=72)

Норма МПК п=32 < Остеопения п=26 Осгеопороз п=14

ОПГ сыворотки крови, пмоль/л 2,9±0,8 4,6±1,4* 4,5±1,4* 4,1±0,9* 5,0±1,7*А

РАНКЛ сыворотки крови, пмоль/л 0,21±0,09 0Д9±0,06 0,19±0,06 0,20±0,06 0,18*0,04

ОПГ/РАНКЛ 15,5±6,8 25,6±10,2* 25,6±10,2* 22,0±6,5* 28,3±11Д*Л

Примечание:

* р<0,05 при сравнении параметров у больных АС с контролем А р<0,05 при сравнении параметров больных АС с различной МПК

При высокой степени активности АС мы отметили незначительное повышение уровня ОПГ, но одновременно повышенным оказался и РАНКЛ, что привело к уменьшению отношения ОПГ/РАНКЛ при нарастании активности АС. Так, при значении ВА80А1>4 уровень ОПГ/РАНКЛ был равен 25,2±10,1, а при ВА80АК4 - 27,7±10,6, р>0,05. У больных с умеренной активностью по уровню индекса А80А8срб отношение ОПГ/РАНКЛ составило 26,5±10,9, с высокой - 25,1±7,7, а с очень высокой -24,2±9,6 (р>0,05).

У больных с ранней (2) рентгенологической стадией АС соотношение ОПГ/РАНКЛ было выше, чем у пациентов с 3 и 4 стадиями (29,7±17,6, 25,6±8,7 и 24,5±9,9, р>0,05), что очевидно может отражать активно происходящий процесс формирования синдесмофитов в начальной стадии болезни. Это подтверждалось снижением уровня ОПГ и ОПГ/РАНКЛ по мере нарастания длительности АС. Так, у больных с анамнезом АС менее 10 лет соотношение ОПГ/РАНКЛ составило 27,4±11,7, а у больных с длительностью АС более 10 лет- 25,3±10,0.

Имелась взаимосвязь активности АС и повышения остеокластогенеза, что подтверждалось отрицательной корреляцией соотношения ОПГ/РАНКЛ с уровнем СРБ (г=-0,38, р<0,05), СОЭ (г=-0,38, р<0,05). Кроме того выявлена обратная связь между уровнем ОПГ и длительностью АС (г=-0,28 р<0,05).

Таким образом, несмотря на то, что более чем у половины больных АС выявляются признаки остеопороза и остеопении, мы отметили у них рост уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина и соотношения остеопротегерин/лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в, что может быть обусловлено характерным для АС процессом оссификации. Причем у больных с остеопорозом это повышение было значительнее и возможно имело компенсаторный характер в ответ на костную потерю. При нарастании активности АС отмечено снижение уровня ОПГ и отношения

ОПГ/РАНКЛ. Выявлена отрицательная взаимосвязь между отношением ОПГ/РАНКЛ и такими показателями активности АС, как СРБ, СОЭ.

В целом мы обнаружили несомненную связь между высокой активностью болезни и снижением минеральной плотности костной ткани у больных АС. Костный метаболизм у пациентов с АС характеризовался повышением деградации костной ткани и снижением её формирования. Главным образом этот феномен отмечается у больных с высокой степенью активности болезни. У этих пациентов имело место и нарушение регуляции костного обмена в виде снижения уровня блокатора остеокластогенеза остеопротегерина и отношения ОПГ/РАНКЛ, что, возможно, является причиной стимуляции резорбции костной ткани. В целом же у больных АС мы отметили повышение уровня основного блокатора остеокластогенеза ОПГ и отношения ОПГ/РАНКЛ по сравнению с контрольными значениями, что вероятно обуславливает характерный для АС процесс оссификации.

ВЫВОДЫ

1. Более чем' у половины (55%) больных АС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани: у 19% соответствующее критериям остеопороза, у 36% - остеопении. Ведущими причинами развития остеопороза у больных АС является высокая активность заболевания, а также связанное с ней нарушение костного метаболизма в виде снижения костеобразования и усиления костной резорбции.

2. Костный метаболизм у пациентов с АС характеризовался некоторым повышением костной резорбции и снижением костного формирования. При высокой активности АС, прогрессировании рентгенологических изменений, с - увеличением давности болезни отмечено снижение маркера костеобразования остеокальцина и повышение маркера костной резорбции Cross ,Laps.

3. У больных АС выявлено достоверное повышение уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина (ОПГ) и отношения остеопротегерин/растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (РАНКЛ), приводящее, вероятно, к процесса^ оссификации, характерным для АС. При прогрессировании рентгенологических изменений с увеличением давности болезни и при повышении степени активности АС отмечено снижение уровня остеопротегерина и отношения остеопротегерин/лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в, что, возможно, является причиной активации процессов остеокластогенеза, и как следствие, усиления костной потери.

4. К факторам риска развития остеопороза у больных АС относятся высокая активность болезни, определяемая по индексам ВАБВА1, АБЭАЗ; поражение периферических суставов; длительный анамнез болезни и наличие у больных выраженных функциональных нарушений по индексу ВА8Р1. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные анкилозирующим спондилоартритом, у которых заболевание протекает с высокой клинической и лабораторной активностью, поражением периферических суставов, наличием выраженных функциональных нарушений, а также пациенты старше 50 лет, длительно страдающие АС имеют высокий риск развития остеопороза, что требует своевременной его диагностики у данной категории больных методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

не более 5% предположить наличие у больного анкилозирующим спондилоартритом снижения минеральной плотности кости. Такие больные должны быть направлены на денситометрическое обследование для своевременной диагностики остеопороза.

3. Профилактикой развития остеопороза у больных АС служит своевременно начатая терапия, направленная на подавление активности болезни, а также адекватная физическая активность пациента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юшина С.А. Минеральная плотность костной ткани' у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. Екатеринбург, 2008. - с. 94-95

2. Юшина С.А. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом в зависимости от активности болезни/ Юшина С.А.// Тезисы Областной научно-практической конференции терапевтов. Оренбург, 2008. - с. 36-37. г

3. Юшина С.А. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом в зависимости от клинических характеристик болезни/ Юшина С.А., Бугрова О.В.//Сборник материалов V Съезда ревматологов России. Москва, 2009. - С. 133.

4. Юшина С.А. Изменения некоторых показателей костного формирования и костной резорбции у больных анкилоз^ующим спондилоартритом/ Юшина С.А.// Информационный архив/ Теоретический и научно-практический журнал. - Оренбург 2009. - том 3. - № 4. - С. 78-80.

5. Юшина С.А. Факторы риска остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В., Беляева О.Н., Попова

Г МЛ «Актуальные вопросы ревматологии». Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. Оренбург, 2010. - С. 149-151.

6. Юшина С.А. Некоторые особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом/Юшина С.А., Бугрова О.В., Овчинникова H.A.// Тезисы IV Российского конгресса по остеопорозу, 26-29 сентября, 2010, Санкт-Петербург. Остеопороз и остеопатии, 2010. - 1. - С. 90

7. Юшина С.А. Изменения в системе остеопротегерин - расворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы Ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты». Москва, 26-29 сентября 2010. -С. 62.

8. Юшина С.А. О возможных механизмах развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А.// «Актуальные вопросы современной нефрологии». Сборник материалов Областной научно-практической конференции нефрологов. Оренбург. -2011.-С. 89-91.

9. Юшина С.А. Изменения параметров кальциевого обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы II Всероссийского конгресса ревматологов России. Ярославль, 26-29 сентября 2011. - С 92.

Ю.Юшина С.А. Состояние системы остеопротегерин - растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Российский аллергологический журнал - 2011. -4(1). - С. 434-435.

П.Юшина С.А. Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим споиднлоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В., Овчинникова H.A., Александрова И.А.// Остеопороз и остеопатии — 2011.-2.-с. 15-18.

12.Юшииа С.А. Показатели костного метаболизма и его регуляции у больных анкилозирующим спондилоартритом/Юшина CA., Бугрова О.В., Кайсаров Г.А.//Российский аллергологическнй журнал - 2012. -1(1). С. 357-358.

13. Юшина С.А. Маркер костеобразования остеокальцин у больных анкилозирующим спондилитом/Юшина С.А., Бугрова О.ВЛ Сборник материалов VII Всероссийской конференции ревматологов России. Владимир, 23-26 мая, 2012. С 59.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АС - анкилозирующий спондилоартрит

ВАШ — визуально-аналоговая шкала

ГКС - глюкокортикостероиды

ИМТ — индекс массы тела

ИФА — иммуноферментный анализ

МПК — минеральная плотность костной ткани

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОК - остеокальцин

ОП - остеопороз

ОПТ - остеопротегерин

РАНК - рецептор активатора нуклеарного фактора каппа-в РАНКЛ — лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - Скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ЧВС - число воспаленных суставов

ASDAS - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

CrossLaps - С-концевые телопептиды коллагена 1типа

DEXA — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

MASES - Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score

SD - стандартное отклонение

Подписано к печати 16.11.2012 Усл.-печ. Л 1,0 Тираж 100 экз. заказ № 275

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО «Печатный салон «ТиКс» 16.11.2012 г.

ООО "Печатный салон "ТиКс" г. Оренбург ул. Шевченко, 24 оф. 208 тел: (3532) 43-00-64,60-95-60

Оглавление диссертации Юшина, Светлана Анатольевна :: 2012 :: Оренбург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Современные представления об особенностях метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом (обзор литературы).

1.1. Частота и распространенность остеопороза при анкилозирующем спондилоартрите. Популяционные факторы риска остеопороза.

1.2. Минеральная плотность костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом.

1.3. Состояние основных показателей метаболизма костной ткани и факторов его регуляции у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Глава 2. Методы оценки минеральной плотности костной ткани и состояния костного метаболизма при анкилозирующем спондилоартрите.

2.1. Оценка минеральной плотности костной ткани.

2.2. Методы оценки параметров костного метаболизма и его регуляторов.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования.

3.1. Общая характеристика больных.

3.2. Методы исследования.

Глава 4. Результаты исследования.

4.1. Состояние минеральной плотности костной ткани у обследованных больных.

4.2. Популяционные факторы риска остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом.

4.3. Изменения показателей метаболизма костной ткани у больных АС.

4.3.1. Изменения параметров кальциевого обмена и уровня щелочной фосфатазы.

4.3.2. Изменения показателя костеобразования остеокальцина.

4.3.3. Изменения маркера костной резорбции - С-концевых телопептидов коллагена I типа (СгоззЬарз).

4.4. Изменения основных регуляторов остеокластогенеза.

4.4.1. Изменение уровня растворимого лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-Б (РАНКЛ) - основного стимулятора остеокластогенеза.

4.4.2. Изменения уровня остеопротегерина — блокатора остеокластогенеза.

Глава 5. Влияние течения анкилозирующего спондилоартрита на возникновение и развитие остеопороза.

Глава 6. Обсуяедение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Юшина, Светлана Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) - хроническое системное воспалительное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений, нередко также периферических суставов и энтезисов [32]. Социальное значение АС подчеркивается тем обстоятельством, что болезнь поражает чаще мужчин молодого трудоспособного возраста, средний возраст начала болезни 24 года [1,2]. Ведущим в клинике болезни является мучительный болевой синдром, что часто требует бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств, хотя механизм боли при АС неоднозначен и может быть обусловлен не только воспалением.

Распространенность ОП, а также механизм его развития при АС мало изучены. H.-R. Kim et al. (2006) при обследовании 60 больных АС выявили снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) у 74% больных, причем имелась обратная корреляция между МПК в шейке бедра и показателями активности АС, такими как уровень индекса BASDAI (Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) [149]. В исследовании D. Reid et al.

1996) отмечено парадоксальное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника у больных с поздней стадией АС, что объяснялось формированием у них синдесмофитов между телами позвонков [183]. В то же время К. Karberg et al. (2005) выявили остеопороз у 31% больных АС, имеющих синдесмофиты, и у 15% больных без синдесмофитов [143].

Существуют также различные данные о частоте переломов позвоночника у больных АС, что связано с трудностью визуализации переломов у больных с 5 выраженными изменениями в позвоночнике [198]. Считается, что ОП и переломы позвоночника являются частыми, но плохо диагностируемыми осложнениями АС [22].

Предполагается, что в патогенезе ОП при АС играют роль ограничение подвижности позвоночника вследствие воспалительной боли и образования синдесмофитов, локальная реакция на воспаление, высвобождение цитокинов [198]. В свою очередь, остеопенический синдром сопровождается усилением боли в позвоночнике и снижением мышечной силы, что ухудшает течение АС [29].

В ряде исследований показано, что костный метаболизм у пациентов с АС характеризуется повышенной костной резорбцией [109, 123]. Причем выявлена положительная корреляция между экскрецией с мочой маркеров костной резорбции и уровнем СРБ [113]. В то же время имеются противоречивые данные о сывороточном уровне остеокальцина (ОК) — основного маркера костеобразования. В ряде исследований обнаружено повышение уровня ОК у больных АС [109,123]. По данным других исследователей, ОП при АС развивается на фоне нормального или сниженного уровня ОК [114, 210].

Разноречивы данные об уровне регуляторов остеокластогенеза у больных АС. Ряд исследователей сообщили о повышении концентрации основного стимулятора остеокластогенеза бКАЫКЬ (растворимого лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-Б) и снижении уровня остеопротегерина (ОПТ) — остеокласт-ингибирующего фактора [113, 149]. В другом исследовании получены противоположные результаты, и повышение содержания ОПТ объяснялось оссификацией паравертебральных тканей, характерной для АС [123].

Цель и задачи исследования. Цель работы — выявить ведущие причины возникновения остеопороза и определить роль в них нарушений костного обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

Научная новизна работы

В результате проведенного исследования получены новые сведения о взаимосвязи клинических особенностей течения анкилозирующего спондилоартрита и показателей, характеризующих костный метаболизм. Впервые изучено в комплексе состояние показателей формирования и деградации костной ткани (остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа - СгозвЬарБ), а также основных регуляторов остеокластогенеза (системы остеопротегерин/лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в) у больных АС.

Выявлены основные клинические и параклинические факторы риска развития остеопороза у больных АС. Впервые для каждого из выявленных факторов рассчитаны показатели информативности наличия нарушения минеральной плотности костной ткани у больных АС. Исходя из показателей информативности факторов риска, построена диагностическая таблица выявления вероятного нарушения МПК у пациентов с АС, позволяющая осуществлять скрининг больных для направления их в дальнейшем на денситометрическое обследование с целью диагностики остеопороза.

Основные положения, выносимые на защиту

4. Ведущие факторы риска развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом: высокая активность болезни; поражение периферических суставов; длительный анамнез заболевания и наличие у больных выраженных функциональных нарушений. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были неоднократно доложены и обсуждены на заседаниях областного отделения Ассоциации ревматологов России (Оренбург, 2008-2011 г.г.), областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008 г), областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2010 г), областной научно-практической конференции нефрологов (Оренбург, 2011 г.), V Съезде ревматологов России (Москва, 2009 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, изложена на 161 странице машинописного текста. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 17 рисунками, 3 клиническими примерами. Указатель литературы включает 219 источников, из них 52 - на русском языке, 167 - иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом"

выводы

1. Более чем у половины (55%) больных АС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани: у 19% соответствующее критериям остеопороза, у 36% - остеопении. Ведущими причинами развития остеопороза у больных АС является высокая активность заболевания, а также связанное с ней нарушение костного метаболизма в виде снижения костеобразования и усиления костной резорбции.

2. Костный метаболизм у пациентов с АС характеризуется некоторым повышением костной резорбции и снижением костного формирования. При высокой активности АС, прогрессировании рентгенологических изменений, с увеличением давности болезни отмечено снижение маркера костеобразования остеокальцина и повышение маркера костной резорбции Cross Laps.

3. У больных АС выявлено достоверное повышение уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина (ОПТ) и отношения остеопротегерин/растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (PAHKJI), приводящее, вероятно, к процессам оссификации, характерным для АС. При прогрессировании рентгенологических изменений с увеличением давности болезни и при повышении степени активности АС отмечено снижение уровня ОПТ и отношения ОПГ/РАНКЛ, что, возможно, является причиной активации процессов остеокластогенеза, и как следствие, усиления костной потери.

4. К факторам риска развития остеопороза у больных АС относятся высокая активность болезни, определяемая по индексам BASDAI, ASDAS; поражение периферических суставов; длительный анамнез АС и наличие у больных выраженных функциональных нарушений по индексу BASFI. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для раннего выявления возможного снижения минеральной плотности костной ткани, разработана и предложена диагностическая таблица, основанная на оценке общедоступных клинических и лабораторных показателей. Использование этой таблицы позволяет с вероятностью ошибки не более 5% предположить наличие у больного анкилозирующим спондилоартритом снижения минеральной плотности кости. Такие больные должны быть направлены на денситометрическое обследование для своевременной диагностики остеопороза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Юшина, Светлана Анатольевна

1. Бадокин, B.B. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. -2004.-20.-С. 1128-1136.

2. Бадокин, В.В. Симптом-модифицирующая терапия анкилозирующего спондилоартрита / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. — 2004.-6.-С. 433-440.

3. Баранова, О.В., Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза / О.В. Баранова, Э.Е.Малевич // Медицинские новости. 2009. - 10. - С. 12-16.

4. Беневоленская, Л.И. Проблема остеопороза в медицине /Л.И. Беневоленская // Научно-практическая ревматология. 2005. - 1. - С. 4-7.

5. Беневоленская, Л.И. Руководство по остеопорозу/ Л.И. Беневоленская. М: Бином. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

6. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. СПб: Питер, 2003. - 688 с.

7. Вербовой, А.Ф. Сопоставление рентгеновской денситометрии осевого скелета с ультразвуковой денситометрией пяточной кости /А.Ф. Вербовой, А.Г. Шехтман // Остеопороз и остеопатии. 2004. - 1. - С. 3-4.

8. Власова, И.С. Компьютерная томография в клинической практике / И.С. Власова // Остеопороз и остеопатии. 1998. — 2. - С. 13-15.

9. Вржесинская, O.A. Сравнительный анализ показателей, используемых для диагностики снижения минеральной плотности костной ткани / O.A. Вржесинская, В.М. Коденцева, A.A. Светикова// Вопросы питания. 2008. - 77. - 3. - С. 29-33.

10. Ю.Гублер, E.B. Применение методов непараметрической статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. JI: Медицина, 1973. - 144 с.

11. Дедов, И.И. Костная денситометрия в клинической практике / И.И.Дедов, Т.О. Чернова, O.P. Григорян // Остеопороз и остеопатии. — 2000.-3.-С. 13-15.

12. Ермакова, И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование/ И.П. Ермакова // Лаборатория. 2001. — 1. -С. 3-5.

13. Картамышева, H.H. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий (обзор литературы) / H.H. Картамышева, О.В. Чумакова // Нефрология и диализ. 2004. - 6. - 1. -С. 43-46.

14. Лепарский, Е.А., Смирнов A.B., Мылов Н.М. Современная лучевая диагностика остеопороза / Е.А. Лепарский, A.B. Смирнов, Н.М. Мылов // Медицинская визуализация. 1996. - 3. - С. 9-12.

15. Литовченко, В.И. Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани и возникновения переломов /В .И. Литовченко // Радиология-практика. 2004. - 3. - С. 10-13.

16. Медик, В. А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения / В.А. Медик. М: Медицина, 2003. -512 с.

17. Мякотин, В.А. Генетические аспекты костного ремоделирования /В.А. Мякотин // Научно-практическая ревматология. 2006. - 5. - С. 4-7.

18. Насонов, Е.Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов /Е.Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - 1. - С. 18-20.

19. Насонов, Е.Л. Остеопороз в практике терапевта / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2002. - 6. - С. 288-294.

20. Насонов, E.JI. Остеопороз: ревматологические перспективы / Е.Л.Насонов, И.А. Скрипникова, В.А. Насонова // Терапевт. Архив. —1997.-5.-С. 5-9.

21. Насонов, Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Consilium Medicum. 2001. - 9. - С. 3.

22. Насонов, Е.Л. Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л. Насонов, И.А. Скрипникова, В.А. Насонова. М.: «СТИН», 1997. - С. 357-358.23 .Насонов, Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин / Е.Л. Насонов //

23. Петак, С.М. Денситометрия: интерпретация результатов исследования. Международные рекомендации Международного общества клинической денситометрии /С.М. Петак // Остеопороз и остеопатии. -2004.-2.-С. 11-13.

24. Поддубный, Д.А. Валидация шкал оценки активности заболевания и функционального состояния при болезни Бехтерева /Д.А. Поддубный, А.П. Ребров, О.Л. Морова // Клиническая медицина. 2007. - 4. - С. 40-45.

25. Распространенность остеопении при анкилозирующемспондилоартрите и её коррекция альфакальцидолом / Б.В.Заводовский,140

26. И. А. Зборовская, Н.Д. Цхададзе, А.Б. Зборовский // Научно-практическая ревматология. 2005. - 1. — С. 22-25.

27. Рахманов, A.C., Бакулин A.B. Костная денситометрия в диагностике остеопении / A.C. Рахманов, A.B. Бакулин // Остеопороз и остеопатии. -1998.-1.-С. 28-30.

28. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

29. Ревматология. Клинические рекомендации / под редакцией E.JI. Насонова. М.: ГЭОТАР Медиа, 2010. - 752 с.

30. Рекомендации рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных с остеопорозом// Остеопороз и остеопатии. 1999. - 4. - С. 26.

31. Риггз, JI. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / JI. Риггз, Д. Мелтон. БИНОМ. Невский диалект, 2000. - 558 с.

32. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз/ Л.Я. Рожинская. М.: Издательство Мокеев, 2000. - С. 162-166.

33. Рубин, М.П. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия осевого скелета: методика исследования, анализа и протоколирования / М.П. Рубин, Р.Е.Чечурин // Радиология-практика. 2001. - 2. - С. 3141.

34. Рубин, М.П. Диагностическая достоверность результатов денситометрии скелета / М.П. Рубин, Р.Е.Чечурин // Радиология-практика. 2003. - 4. - С. 36-37.

35. Руденко, Э.В. Ультразвуковая количественная костная денситометрия / Э.В. Руденко // Новости лучевой диагностики. 2000. - 1. - С. 18-19.

36. Скрипникова, И.А. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической практике (методические рекомендации) / И.А. Скрипникова, JI.A., Щеплягина, В.Е. Новиков// Остеопороз и остеопатии. 2010. - 2. - С. 23-34.

37. Скрипникова, И.А. Инновационные методы лечения остеопороза: ингибиторы RANKL / И.А. Скрипникова, О.И. Косматова, Р.Г. Оганов // Профилактическая медицина. 2011. — 2. — С. 23-30.

38. Скрипникова, И.А. Новые подходы к диагностике остеопороза и связанных с ним переломов / И.А. Скрипникова // Профилактическая медицина. 2009. - 6. - С. 34-38.

39. Скрипникова, И.А. Остеопороз медицинская и социальная проблема / И.А. Скрипникова, Р.Г. Оганов // Профилактическая медицина. - 2009. -6.-С. 8-13.

40. Скрипникова, И.А. Спорные вопросы остеоденситометрии / И.А. Скрипникова, A.C. рахманов // Остеопороз и остеопатии. 2006. - 1. — С. 31-33.

41. Смирнов, А. В. Денситометрия как метод оценки минеральной плотности костной ткани / A.B. Смирнов // Врач. 2002. — 8. - С. 31-32.

42. Факторы риска остеопороза и переломов/ О.Б.Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова, И.В. Новикова // Остеопороз и остеопатии. 2009. - 1. — С. 31-35.

43. Франке, Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. Перевод с немецкого А.Ю. Болотина. -М.: Медицина, 1995. 304 с.

44. Храмцова С.Н. Роль цитокинов и гормонов в формировании костной ткани /С.Н. Храмцова, JI.A. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. 2005. - 5. - С. 25-29.

45. Чернова, Т.О. Методы денситометрических исследований /Т.О. Чернова, В.Я. Игнатков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. 2. - 1. - С. 71-77.

46. Шамота, А.З. Потребление алкоголя и некоторые показатели алкоголизации населения / А.З. Шамота, Л.К. Авербах // Вопросы наркологии. 1992. - 2. - С. 32-37.

47. Шехтман, А.Г. Рентгеновская денситометрия осевого скелета и ультразвуковая денситометрия пяточной кости: возможности и значение методов в клинической практике / А.Г. Шехтман // Вестник рентгенологии и радиологии. 2003. - 1. - С. 54-58.

48. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index / A. Calin, et al. // J. Rheumatology 1994. - 21. - P. 2281-2285.

49. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, K. Schmid, et al. // Ann. Intern Med. 2009. - 5. - 150(9). - P. 604-612.

50. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand / YY. Kong, H.Yoshida, I. Sarosi, et al. //Nature. 1999. -402. - P. 304-309.

51. Amin, S. Osteoporosis in men / S. Amin, D.T. Felson // Osteoporosis Int. -2001.-27.-P. 19-47.5 8. Amor, B. Predictive factors for the long-term outcome of spondyloarthropathies / B. Amor, R.S. Santos, R. Nahal // J. Rheumatology -1994.-21.-P.1883.

52. Anandaraiah, A.P. Role of RANKL in bone diseases /A.P. Anandaraiah // Trends Epidemiol. Metab. 2008. - 20. - 2. - P. 88-94.

53. Ancuta, C. Effects of anti-TNF on bone mineral density and bone turnover in patients with ankylosing spondylitis /C. Ancuta, E. Ancuta, L. Macovei // Osteoporosis Int. -2011. -22. Suppl. 1. - S. 321.

54. Ankylosing spondylitis and bone mineral density what is the ideal tool for measurement?/ U. Lange, A. Kluge, J. Strunk, et al. // Rheumatol. Int. -2005. - 26(2). - P 115-120.

55. Ankylosing spondylitis and risk of fracture: result from a large primary care-based nested case control study / D. Vosse, R. Landewe, D. van der Heijde, et al. // Ann. Rheum. Dis. 2009. - 68. - P. 1839-1842.

56. Ankylosing spondylitis: an overview / J. Sieper, J.Braun, M. Rudwaleit, et al.// Ann. Rheum. Dis. 2002. - 61. - P. 8-18.

57. Appel, H. Revalence of osteoproliferation as an outcome parameter in ankylosing spondylitis / H. Appel, M. Rudwaleit, J. Sieper // Nature Clinical Practice Rheumatology 2008. -11.- P.578-579.

58. Appendicular and vertebral bone mass in ankylosing spondylitis. A comparison of plane radiographs with single- and dual-photon absorptiometry and with quantitative computed tomography /J.P.144

59. Devogelaer, B. Maldague, J. Malghem, C.N. Deuxchaisnes // Arthritis & Rheumatism 1992. - 35(9). - P. 1062-1067.

60. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis / D. Van der Heijde, E. Lie, J. Sieper, et al.// Ann. Rheum. Dis. 2009. - 68 (12). - P. 1811-1818.

61. Association of 1,25 vitamin D3 deficiency, disease activity and low bone mass in ankylosing spondylitis / U. Lange, J. Teichmann, J. Strunk, et al. // Osteoporosis Int. 2005. - 16(12). - P. 1999-2004.

62. Bachman, D.M. Comparison of heel ultrasound and finger DXA to central DXA in the detection of osteoporosis. Implications for patients management / D.V. Bachman, P.E. Crewson, R.S. Lewis // J. Clin. Densitom. 2002. -5(2).-P. 131-141.

63. Bargess, T.L. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts / T.L. Bargess, Y. Qian, S. Kaufman // Mol. Biol. 1999. -145.-P. 527-538.

64. Baskan, B.V. The relation between osteoporosis and vitamin D levels and disease activity in ankylosing spondylitis / B.V. Baskan, Y.P. Dogan, F. Sivas // Rheumatol. Int. 2010. - 30 (3). - P. 375-381.

65. Baykal, T.The correlation between serum vitamin D levels and parathyroid hormone and disease activity in patients with ankylosing spondylitis / T.

66. Baykal, F. Alp, M. Ugur // Osteoporosis Int. 2011. - 22. - Suppl. 1. - S. 152-153.

67. Bessant, R. How should clinicians manage osteoporosis in ankylosing spondylitis? / R. Bessant, A. Rtat // J. Rheumatology 2002. - 29(7). -P.1511-9.

68. Biochemical markers of bone turnover in seronegative spondyloarthropathies: relationship to disease activity / A.G. Macdonald, G. Birkinshaw, B. Durham, et al.// Br. J. Rheumatol. 1997. - 36. - P. 50-53.

69. Body mass index as a predictor of facture risk: a meta-analysis / C. De Laet, J.A. Kanis, A. Oden et al. // Osteoporosis Int. 2005. - 16. - P. 13301338.

70. Bone fragility in men where are we? / E. Seeman, G. Bianchi, S. Khosla, et al. // Osteoporosis Int. - 2006. - 17. - P. 1577-1583.

71. Bone loss as well as bone formation is a feature of progressive ankylosing spondylitis / R. Will, R. Palmer, A.K. Bhalla, et al. // British Journal of Rheumatology. 1990. - 29. - 6. - P. 498-499.

72. Bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in ankylosing spondylitis /WD. Bronson WD, et al. // J. Rheumatology 1998. - 25(5). — P.929-935.

73. Bone mineral density and vertebral compression fracture rates in ankylosing spondylitis / S. Donnelly, D.V. Doyle, A. Denton, I. Rolf, T.D. Spector // Ann. Rheum. Dis. 1994. - 53. - P.l 17-121.

74. Bone mineral density in ankylosing spondylitis / A. Sirvi, S. Kilinc, Y. Gokce-Kutsal, M. Ariyurek // Clinical Rheumatology. 1996. - 15(1). - P. 51-54.

75. Bone mineral density in mild and advanced ankylosing spondylitis / K. Capaci, S. Hepguler, M. Argin, I. Tas // Yonsei Med. J. 2003. - 30. -44(3).-P. 379-384.

76. Borcan, M. Management of osteoporosis in ankylosing spondylitis / M. Borcan, D. Matei, R. Popescu // Osteoporosis Int. 2011. - 22. - Suppl. 1. -S. 309-310.

77. Bradley, J. Ankylosing spondylitis and spinal cord injury: origin, incidence, management and avoidance / J. Bradley, M. Fehlings // Neurosurg. Focus. -2008.-24(1).-E 12.

78. Braun, J. Ankylosing spondylitis / J. Braun, J. Sieper // Lancet 2007. -369.-P. 1379-1390.

79. Brown, J.P. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada / J.P.Brown, R.G. Josse // CMAJ. -2002. 167 (10 suppl.). - P. S1-S34.

80. Campion ,J.M. Osteoporosis in men / J.M. Campion, M.J. Maricic // An. Fam. Phys. 2003. - 67. - P. 1521-1526.

81. Changes in bone density in patients with ankylosing spondylitis: a two-year follow-up study /J.F. Maillefert, L.S. Aho, A. El Maghraoui, et al. // Osteoporosis Int. 2001. - 12. - P. 605-609.

82. Changes of clinical response and bone biochemical markers in patients with ankylosing spondylitis taking etanercept / J.H. Woo, HJ. Lee, IN. Sung, TN. Kim // J. Rheumatol. 2007. - 34(8). - P. 1647-1649.

83. Christenson, R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an over view / R.H. Christenson // Clinical Biochemistry. 1997. - 30. - 8. - P. 573-593.

84. Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future direction / A.C. Looker, D.C. Bauer, C.H. Chesnut, et al.// Osteoporosis Int. 2000. - 11. - 6. - P. 467-480.

85. Clinical vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis / D. Vosse, E. Feldtkeller, J. Erlendsson , et al. // J. Rheumatology. 2004. - 31 (10).-P. 1981-1985.

86. Common biochemical markers of bone turnover predict future bone loss: a 5-year follow-up study / O. Lofman, P. Vagnusson, G.Toss, et al. // Clin. Chim. Acta. 2005. - 356. - P. 67-75.

87. Cooper, C. Fracture risk in patients with ankylosing spondylitis: a population based study / C. Cooper, L. Carbone, C.J. Michet // J. Rheumatology. 1994. - 21. - P. 1877-1882.

88. Corradini, C. Variation of serum OPG levels in fragility fractures /C. Corradini, E. Malagoli, V. Macchi // Osteoporosis Int. 2011. - 22. - Suppl. 1.-S.304.

89. Cosman, F. Radiographic absorptiometry: a simple method for determination of bone mass / F. Cosman, B. Herrington, S. Himmelstein// Osteoporosis Int. 1991.-2.-P. 34-38.

90. Crotti, TN. Receptor activator NF-kB ligand (RANKL) expression in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy , osteoarthritis, and from normal patients: semiquantitative analysis / TN.

91. Crotti, MD. Smith, H. Weedon // Ann. Rheum. Dis. 2002. - 61. - P. 10471054.

92. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis / C. Lukas, R. Landewé, J. Sieper, et al.// Ann Rheum Dis. 2009. - 68. - P. 18-24.

93. Dooley, A.C. Increased Risk of hip fracture among men with CKD / A.C. Dooley // Am. J. Kidney Dis. 2008. - 51(1). - P. 38-44.

94. Ebeling, P.R. Osteoporosis in men / P.R. Ebeling // N. Engl. J. Med. -2008.-358.-P. 1474-1482.

95. Ebeling, Peter R. Osteoporosis in men / Peter R. Ebeling // The New England Journal of Medicine. 2008. - 14. - P. 1474-1482.

96. El-Maghraoui, A. Osteoporosis, body composition and bone turnover in ankylosing spondylitis / A. El-Maghraoui, D. Borderie, B. Cheruau // J. Rheumatology. 1999. - 26(10). - P.2205-2209.

97. Endres, D.B. Biochemical markers of bone metabolism / D.B. Endres // J. of Clinical Ligand Assay. 1998. - 21. - 2. - P 89-256.

98. Evalution of a functional index and an articular index in ankylosing spondylitis / M. Dougados, A. Gueguen, J.-P. Nakache, et al. // J. Rheumatology. 1998. - 15. - P. 302-307.

99. Evidence of impaired cartilage/bone turnover in patients with active ankylosing spondylitis / W. Marhoffer, H. Stracke, I. Masoud, et al. // Ann. Rheum. Dis. 1995. - 54. - P. 556-559.

100. Evolution of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for medication of the New York criteria / S. Van der Linden, HA. Valkenburg, A. Cats, et al. // Arthritis Rheum. 1984. - 27. - P. 361-368.

101. Expression of osteoclast differentiation factor in rheumatoid arthritis / Y. Shigeyama, T. Pap, P. Kunzler, et al. // Arthritis Rheum. 2000. -43(11).-P. 2523-2530.

102. Fox, M.W. Neurological complication of ankylosing spondylitis / M.W. Fox, B.M. Onofrio, J.E. Kilgore // J. Neurosurg. 1993. - 78. - P. 871-878.

103. Franck, H. Serum osteocalcin and vitamin B metabolites in patients with ankylosing spondylitis /H. Franck, E. Keck // Ann. Rheum. Dis. -1993. 52. - P.343-346.

104. Garnero, P. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporosis fracture in postmenopausal women / P. Garnero, P.D. Delmas // J. Musculoskeletal Neuronal Interact. -2004.-4(1).-P. 50-63.

105. Garnero, P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk / P. Garnero// Osteoporosis Int. 2000. - 11 (Suppl 6). - P. S55-65.

106. Garrett, S. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index / S. Garrett, T. Jenkinson, LG. Kennedy // J. Rheumatology 1994. - 21. - P. 2286-2291.

107. Geusens, P. High prevalence of thoracic vertebral deformities and discal wedging in ankylosing spondylitis patients with hyperkyphosis / P. Geusens, D. Vosse, D.M. Van der Yeijde // J. Rheumatology. 2001. - 28. -P.1856-1861.

108. Geusens, P. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis / P. Geusens, D. Vosse, S. Van der Linden // Curr. Opin. Rheumatol. 2007. - 19. - P. 335-339.

109. Gilgil, E. The association of syndesmophytes with vertebral bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis / E. Gilgil, C. Kacar, T. Tuncer // J. Rheumatol. 2005. - 32(2). - P. 292-294.

110. Gorman, J. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a / J. Gorman, K. Sack, J. Davis // The New England Journal of Medicine 2002. - 18. - P. 1349-1356.

111. Gratacos, J. Significant loss of bone mass in patients with early, active ankylosing spondylitis: follow up study / J. Gratacos, A. Collado, F. Pons //Arthritis Rheum. 1999. - 42(11). - P. 2319-2324.

112. Grisar, J. Ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and reactive arthritis show increased bone resorption, but differ with regard to bone formation /J. Grisar, P.M. Bernecker, M. Aringer // J. Rheumatology. 2002. -29(7).-P. 1430-1436.

113. Haynes, D.R. Osteoprotegerin expression in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies , osteoarthritis and normal patients / D.R. Haynes, E. Barg, T.N. Crotti // J. Rheumatology. -2003.-42.-P. 123-134.

114. Heuft-Dorenbosch, L. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis / L. Heuft-Dorenbosch // Ann. Rheum. Dis. 2003. - 62. - P. 127-132.

115. Hitchon, P.W. Fractures of the thoracolumbal spine complicating ankylosing spondylitis /P.W. Hitchon, A.M. From , B.S. Brenton // J. Neurosurg. 2002. - 97. - P. 218-222.

116. Hofbauer, L.C. Role of receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology / L.C. Hofbauer, A.E. Heufelder // J. Mol. Med. 2001. - 79. - P. 243-253.

117. Hofbauer, L.C. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption / L.C. Hofbauer, S. Khosla, C.R. Dunstan //J. Bone Miner. Res. 2000. - 15 (1). - P. 2-12.

118. Hsu, H. Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclasts differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand / H. Hsu, D.L. Lacey, C.R. Dunstan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - 96. - P. 3540-3545.

119. Identifying patients with axial spondylarthritis in primary care: how useful are items indicative of inflammatory back pain? / A. Braun, et al II Ann. Rheum. Dis. 2011. - 70. - Pio 1782-1787.

120. Increased serum alkaline phosphotase activity in ankylosing spondylitis / N.J. Sheehan, B.M. Slavin, P.R.N. Kind, et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. 1983. - 42. - P. 563-565.

121. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria / M. Rudwaleit, A. Metter, J. Listing. // Arthritis Rheum. 2006.- 54. - P. 569-578.

122. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 5th edition, July 2006.

123. Intracellular and surface RANKL are differentially regulated in patients with ankylosing spondylitis / D. Stupphann, M. Rauner, D. Krenbek, et al. // Rheumatol. Int. 2008. - 28. - P. 987-993.

124. Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inhibiters the osteoclastogenesis / E. Tsuda, M. Goto, S. Mochizuki, et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997. - 234. - P. 137-142.

125. Johnell, O. Mortality, morbidity, and assessment of fracture risk in male osteoporosis / O. Johnell, J. Kanis, G. Gullberg // Calcif. Tissue Int. -2001.-69.-P. 182-184.

126. Kanis, J.A. A family history of fracture and fracture risk: a metaanalysis / J.A. Kanis, H. Johanson, A. Oden // Bone. 2004. - 35. - P. 10291037.

127. Kanis, J.A. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk / J.A. Kanis, H. Johanson, A. Oden // J. Bone Min. Res. 2000. - 19. -P. 893-899.

128. Kanis, J.A. Alcohol intake as a risk factor for fracture / J.A. Kanis, H. Johanson, O. Johnell // Osteoporosis Int. 2005. - 16. - P. 737-742.

129. Kanis, J.A. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe / J.A. Kanis, O. Johnell // Osteoporosis Int. 2005. -16.-P. 229-238.

130. Kanis, J.A. Smoking and fracture risk: a meta-analysis / J.A. Kanis, H. Johanson, A. Oden // Osteoporosis Int. 2006. - 16. - P. 155-162.

131. Karberg, K. Bone loss is detected more frequently in patients with ankylosing spondylitis with syndesmophytes / K. Karberg, J. Zochling, J. Sieper // J. Rheumatology. 2005. - 32(7). - P. 1290-1298.

132. Kartsogiannis, V. Localization of RANKL mRNA and protein in skeletal and extraskeletal tissues / V. Kartsogiannis, H. Zhou, N.J. Horwood // Bone. 1999. - 25. - P. 525-534.

133. Kaya, A. Bone loss in ankylosing spondylitis: does syndesmophyte formation have an influence on bone density changes? / A. Kaya, S. Ozgocmen, A. Kamanli // Med. Princ. Pract. 2009. - 18. - P. 470-476.

134. Kearns, A.E. Receptor r activator of nuclear factors-kB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease /A.E. Kearns, S. Khosla, P.J. Kostenuik // Endocrin. Rev. 2008. - 29. - P. 155192.

135. Khosla, S. Effects of sex and age on bone microstructure at the ultradistal radius: a population-based noninvasive in vivo assessment / S.

136. Khosla, B.L. Riggs, E.J. Atkinson // J. Bone Min. Res. 2006. - 21. - P. 124-131.

137. Khosla, S. Osteopenia / S. Khosla, J. Melton // The New England Journal of Medicine. -2008. 22. - P. 2293-2300.

138. Kostenuik, P.J. Osteoprotegerin: a physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption / P.J. Kostenuik, V.Shalhoub // Curr. Pharm. Design. 2001. - 7. - P. 613-635.

139. Lawrence, G. Screening for osteoporosis / G. Lawrence // The New England Journal of Medicine. 2005. - 2. - P. 164-171.

140. Lories, R.J. Inhibition of osteoclasts does not prevent joint ankylosing in a mouse model of spondiloarthrithis / R.J. Lories, I. Derese, F.P. Luyten // J. Rheumatol. 2008. - 47(5). - P. 605-608.

141. Low skeletal muscle mass is associated with poor structural parameters of bone and impaired balance in elderly men The MINOS study / P. Szulc, T.J. Beck, F. Marchand, et al. // J. Bone Min. Res. - 2005. -20.-P. 721-729.

142. Maksymovych, W.P. Clinical and radiological amelioration of refractory peripheral spondiloarthrithis by pulse intravenous pamidronate therapy / W.P. Maksymovych, R. Lambert // J. Rheumatology. 2001. - 28. -P. 144-155.

143. Manolagas, S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanism and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S.C. Manolagas //Endocr. Rev. 2000. - 21 (2). - P. 115137.

144. Meirelles, ES. Influence of disease activity and chronicity on ankylosing spondylitis bone mass loss / ES. Meirelles, A. Borelli, OP. Camargo // Clin. Rheumatol. 1999. - 18(5). - P. 364-368.

145. Mitra, D. Biochemical markers of bone metabolism in mild ankylosing spondylitis and their relationship with bone mineral density and vertebral fractures / D. Mitra, D.M. Elvins, A.J. Collins // J. Rheumatology. 1999. -26(10). - P. 2201-2204.

146. Mitra, D. The prevalence of vertebral fractures in mild ankylosing spondylitis and their relationship with bone mineral density / D. Mitra, D.M. Elvins, A.J. Collins // J. Rheumatology. 2000. - 39. - P. 85-89.

147. Modulation of osteoclasts differentiation and function the members of the tumor necrosis factor and ligand families / T. Suda, N. Takahashi, N. Udagawa, et al. // Endocr. Rev. 1999. - 20. - P. 345-357.

148. Nemes, D. The quality of live in patients with secondary osteoporosis due to seronegative spondyloarthropathies / D. Nemes, H. Vermesan, D. Vermesan // Osteoporosis Int. 2011. - 22. - Suppl. 1. - S. 184-185.

149. Neumann, E. The RANK/RANKL/osteoprotegerin system in rheumatoid arthritis: new insights from animal models / E. Neumann, S. Gay // Arthritis & Rheumatism. 2005. - 10. - P. 2960-2967.

150. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA, 2000. - №287. - 785-795.

151. Olszynski, W.P. Osteoporosis in men: epidemiology, diagnosis, prevention, and treatment / W. P. Olszynski // Clin. Ther. 2004. - 26. - P. 15-28.

152. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis / YY. Kong, H.Yoshida, I. Sarosi, et al. // Nature. 1999. - 397. - P. 315-323.

153. Orwoll, E. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men / E. Orwoll, M. Ettinger // The New England Journal of Medicine. -2000. 9. -P. 604-610.

154. Osteoporosis in men and women: a story about bone mineral density thresholds and hip fracture risk / C.B.De Laet, M. Van der Klift, A. Hofman, et al. // J. Bone Min. Res. 2002. - 17. - P. 2231-2236.

155. Osteoporosis, body composition, and bone turnover in ankylosing spondylitis / EI. Maghraoui, D. Borderie, B. Cherruau, et al. // J. Rheumatology. 1999. - 26(10). - P. 2205-2209.

156. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclasts differentiation and activation / DL. Lacey, E. Timms, HL. Tan, et al. // Cell. -1998.-93.-P. 165-176.

157. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density / W.S. Simonet, D.L. Lacey, C.R. Dunstan, et al. // Cell. — 1997.-93.-P. 165-176.

158. Ota, N. Linkage of human tumor necrosis factor-alpha to human osteoporosis by sib pair analysis / N. Ota, S.C. Hunt, T. Nakajima // Genes Immun. 2000. - 1 (4). - P. 260-264.

159. Pap, T. Linking angiogenesis to bone destruction in arthritis / T. Pap, O. Distler // Arthritis & Rheumatism. 2005. - 52 (5). - P. 1346-1348.

160. Park, M.-C. Bone and cartilage turnover markers, bone mineral density, and radiographic damage in men with ankylosing spondylitis / M.

161. C. Park, S.-J. Chung, Y.-B. Park // Yonsei Med. J. 2008. - 49 (2). - P. 288-294.

162. Passariello, R. Bone densitometry in clinical practice / R. Passariello, C.V. Albanese, M. Kvasnova // European Radiology. 1997. - 7 (2). - P. 2-10.

163. Performance of referral recommendations in patients with chronic back pain and suspected axial spondylarthritis / H.C. Brandt, et al. II Ann. Rheum. Dis. 2007. - 66. - P. 1479-1484.

164. Prevalence and annual incidence of vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis / E. Feldtkeller, D. Vosse, P.Geusens, S van der Linden // Rheumatol. Int. 2006. - 26. - P 234-239.

165. Prevalence of vertebral compression fractures due to osteoporosis in ankylosing spondylitis / S.H. Ralston, G.D.K. Urquhart, M. Brzeski, R.D. Sturrock // British Medicine Journal. 1990. - 300. - P. 563-565.

166. Quality controls for two heel bone ultrasound used in the Swiss Evaluation of the Methods of Measurement of Osteoporotic Fracture Risk Study / M.A. Krieg, J. Cornuz, F. Hartl, et al. // J. Clin. Densitom. 2002. -5(4).-P. 335-341.

167. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-linked carboxy-terminal telopeptide type 1 collagen: a new serum marker of bone collagen degradation / J. Ristelli, I. Elornaa, S. Niemi, et al. // Clin. Chem. 1993. -39.-P. 635-640.

168. Raisz, L.G. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis /L.G. Raisz // The New England Journal of Medicine. 1998. -318.-P. 818-828.

169. Recommendation for bone mineral density reporting in Canada / K. Siminosky, W.D. Laslie, H. Frame, et al. // Cfn. Ass. Radiol. J. 2005. - 56. -3.- P. 178-188.

170. Reid, D. Bone mass in ankylosing spondylitis / D. Reid, J. Nicoll, N. Kennedy // J. Rheumatology. 1986. - 13. - P. 932-935.

171. Relationship between disease activity and serum levels of vitamin B metabolites and parathyroid hormone in ankylosing spondylitis /U. Lange, O. Jung, J. Teichmann, G. Neeck// Osteoporosis Int. 2001. - 12. - P. 10311035.

172. Relationship between urinary pyridinium cross-links, disease activity and disease subsets of ankylosing spondylitis / E. Toussirot, S. Ricard-Blum, G. Dumoulin, et al. // J. Rheumatology. 1999. - 38. - P. 21-27.

173. Ringe, J.D. Osteoporosis in men Clinical assessment of 400 patients and 205 controls by risk factor analysis, densitometry, and x-ray finding / J.D. Ringe, A.J. Dorst, H. Faber // Osteology. - 1997. - 6. - P. 81-86.

174. Role of RANKL ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women / G. Enhbali-Fatourechi, S. Khosla, A. Sanyal, et al // J. Clin. Invest. 2003. - 111. - P. 1221-1230.

175. Rouf, J. Comparison of the Dougados Functional Index and the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index: a literature review / J. Rouf, G. Stuk // J. Rheumatology. 1999. - 26. - P. 955-960.

176. Roux, S. Bone loss. Factors that regulate osteoclasts differentiation: an update / S. Roux, P. Orcel // Arthritis Res. 2000. - 2 (6). - P. 451-456.

177. Rudwaleit, M. How to diagnose axial spondylarthritis early / M. Rudwaleit, D. van der Heijde, MA. Khan // Ann. Rheum. Dis. 2004. - 63. -P. 535-543.

178. Rudwaleit, M. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? / M. Rudwaleit, MA. Khan, J. Sieper // Arthritis Rheum. 2005. - 52. - P. 1000-1008.

179. Schett, G. Mechanisms of disease: the link between RANKL and arthritic bone disease / G. Schett, S. Hayer, J. Zwerina // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2005. - 1(1). - P. 47-54.

180. Schett, G. Soluble RANKL and risk of nontraumatic fracture / G. Schett, S. Kiechl, K. Redlich // JAMA. 2004. - 291. - P. 1108-1113.

181. Schneeweis, L.A. Functional dissociation of osteoprotegerin and its interaction with receptor activator of NF-kB ligand / L.A. Schneeweis, D. Willard, M.E. Milla // J. Biol. Chem. 2005. - 280. - 41. - P. 155-164.

182. Seeman, E. Bone quality the material and structural basis of bone strength and fragility / E. Seeman, D. Delmas // The New England Journal of Medicine. - 2006. - 21. - P. 2250-2261.

183. Shamji, V. The patogénesis of ankylosing spondylitis / V. Shamji, M. Bafagun // Neurosurgical Focus. 2008. - 1. - P. 78-86.

184. Sieper, J. Early referral recommendations for ankylosing spondylitis (including preradiographic and radiographic forms) in primary care / J. Sieper, M. Rudwaleit // Ann. Rheum. Dis. 2005. - 64. - P. 659-663.

185. Sivri, A. Bone mineral density in ankylosing spondylitis / A. Sivri, S. Kilinc// Clinical Rheumatology. 1996. - 15. - P. 51-54.

186. Skeletal status of men with early and late ankylosing spondylitis /YS. Lee, T. Schlotzhauer, SM. Ott, et al. // Am. J. Med. 1997. - 103(3). - P. 233-41.

187. Systemic osteopenia and mineralization defect in patients with ankylosing spondylitis / VL. Szeinfeld, MC. Monier-Faugere, BJ. Bognar, et al. // J. Rheumatology. 1997. - 24(4). - P. 683-688.

188. Szulc, P. Biochemical markers of bone turnover in men / P. Szulc, P.D. Delmas // Calcif. Tissue Int. 2001. - 89. - P. 229-234.

189. Teitelbaum, SL. Bone resorption by osteoclasts / SL. Teitelbaum // Science. -2000. -289. -H. 1504-1508.

190. The abundant synovial expression of the RANK/RANKL/Osteoprotegerin system in peripheral spondiloarthrithis is partially disconnected from inflammation / B. Vandooren, T. Cantaert, T. Noordenbos, et al. //Arthritis Rheum. 2008. - 58. - P. 718-729.

191. The Assessment of SpondyloArthritis international Sosiety (ASAS) handbook: a guide to assess spondylarthritis / J. Sieper, M. Rudwaleit, X. Baraliakos, et al. // Ann. Rheum. Dis. 2009. - 68(2). - P. 1-44.

192. The assessment of vertebral deformity: a method for use in population studies and clinical trials /E.V. McCloskey, T.D. Spector, K.S. Eyers, D.E. Fern, S. Vasikaran, J.A. Kanis // Osteoporosis Int. 1993. — 3. -P. 138-147.

193. The HLA-B27 transgenic rat, a model of spondiloarthrithis, has decreased bone mineral density and increased RANKL to osteoprotegerin mRNA ratio /M. Rauner, D. Stupphann, M. Haas, et al. // J. Rheumatology. -2009.-36(1).-P. 120-126.

194. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts / T.L. Burgers, et al. // J. Cell. Biol. 1999. - 12. - P. 12601268.

195. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation / P.D. Delmas, R. Tastell, P. Garnero, et al. // Osteoporosis Int. -2000. 11 (Suppl 6).-S. 2-17.

196. Toussirot, E. Antiinflammatory treatment with bisphosphonates in ankylosing spondylitis / E. Toussirot, D. Wendling // Current Opinion in Rheumatology. 2007. - 19. - P. 340-345.

197. Toussirot, E. Bone density, ultrasound measurements and body composition in early ankylosing spondylitis/ E. Toussirot, F. Michel, D. Wendling // J. Rheumatology. 2001. - 40. - P. 882-888.

198. Toussirot, E. Bone mass in ankylosing spondylitis/ E. Toussirot, D. Wendling // Clin. Exp. Rheumatol. 2000. - 18(21). - P. 16-20.

199. Use of phalanges bone mineral density and multi-site speed of sound conduction to monitor therapy with alendronate in postmenopausal women / W.M. Drake, J.P. Brown, C. Banville, et al. // Osteoporos. Int. 2007. -18(4).-P. 525-531.

200. Vega, D. The role of receptor activator of nuclear factors-kB (RANK) RANK-ligand/osteoprotegerin: clinical implications / D. Vega, N.M. Maalouf, K Sachaee // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - 92. - P. 45144521.

201. Vosse, D. Osteoporosis in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis / D. Vosse, K. Vlam // Clin. Exp. Rheumatology 2009. - 27 (Suppl.55). - P.S62-S67.

202. Ward, D.D. Health related quality in ankylosing spondylitis: a survey of 175 patients / D.D. Ward // Arthritis Care Res. 1999. - 11(4). - P.247-255.

203. Whole body and regional bone mineral density in ankylosing spondylitis / F.P. Dos Santos, A. Constantin, M. Laroche, et al. // J. Rheumatology. 2001. - 28. - P. 547.

204. Will, R. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: a primary pathological event / R. Will, R. Palmer, A.K. Bhalla // Lancet. 1998. -P.1483-1487.

205. Yilmaz, N. Biochemical bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis / N. Yilmaz, J. Ozaslan // Clinical Rheumatology -2000.- 19(2).-P.92-98.