Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Особенности клиники и течения сочетанных форм серонегативных спондилоартритов

рга т

) ~ /та

На правах рукописи

Г0ДЗЕНК.0 Алла Александровна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ТЕЧЕНИЯ СОЧЕТАННЫХ ФОРМ СЕРОНЕГАТИВНЫХ СПОНДИЛОАРТРИТОВ

14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996

На правах рукописи. ~

ГОДЗЕНКО Алла Александровна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ТЕЧЕНИЯ

СОЧЕТАННЫХ ФОРМ СЕРОНЕГАТИВНЫХ СПОНДИЛОАРТРИТОВ

14.00.39 - РЕВМАТОЛОГИЯ

А В Т О Р К Ф Е Р А Т

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕИОИ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва -

1996

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор - академик РАМН В. А. Насонова)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э. Р. АГАБАБОВА

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. П. КРИКУНОВ

кандидат медицинских наук О. М. ФОЛОМЕЕВА

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет.

)

Защита состоится г. на

заседании Специализированного Совета Д. 001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34 - а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан " ^^ " 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета,

кандидат медицинских наук Г. И. ЯКОВЛЕВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Среди многообразия ревматических заболеваний нередко встречаются варианты, представляющие собой сочетания двух и более нозологических форм. Их обозначают как "сочетанные" или "перекрестные" синдромы. По данным различных авторов (Насонова В.А. и соавт.,1978 г., Сигидин Я.А. и соавт., 1994 г.), от 20 до 50% больных тем или иным ревматическим заболеванием имеют черты нескольких ноз'ологических единиц, что обусловливает исключительную важность проблемы перекрестных форм.

Проблема перекрестных синдромов неоднократно привлекала внимание 1 ревматологов. Хорошо известны "оуег1ар"-синдромы среди диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) (Гусева Н.Г., 1994 г.): системной красной волчанки (СКВ) и системной склеродермии (ССД), дерматомиозита и СКВ, ревматоидного артрита и СКВ. В 1958 году Иевлевой Л. В. и Сиги-диным Я. А. была сформулирована концепция о смешанных, переходных и недифференцированных коллагенозах (Иевлева Л.В., Сигидин Я. А., 1958 г.). Под смешанными формами ДБСТ авторы понимали одновременное наличие признаков двух и более ДБСТ у одного больного. Случаи, когда характерные проявления одной ДБСТ в процессе развития заболевания сменялись другими, свойственными иной ДБСТ, авторы обозначили как "эволютивные" или "переходные" формы. И, наконец, в ситуации, когда у больного при наличии некоторых общих клинических, иммунологических и гистологических признаков ДБСТ в течение длительного времени не выявлялось совокупности симптомов, позволяющих диагностировать конкретное заболевание этой группы, авторы пользовались термином "недифференцированная" ДБСТ.

Примером перекрестных форм ДБСТ является смешанное заболевание соединительной ткани, описанное Sharp в 1972 году (Sharp G., 1981 г.), которое включает черты дерматомиозита, системной красной волчанки и системной склеродермии и является самостоятельной нозологической формой с характерными клиническими особенностями и иммунологическими маркерами.

Клинические "перекресты" являются характерной особенностью серо-негативных спондилоартритов (CCA). ССА - большая группа воспалительны? заболеваний суставов, являющихся серонегативными по ревматоидному фак-

гору (РФ) и обладающих рядом общих клинических черт, из которых важ-1ейшими можно считать поражение крестдово-подвздрошных сочленений и позвоночника, асимметричный артрит с поражением суставов нижних конечностей, семейную предрасположенность к развитию этих процессов, ассоциацию с антигеном гистосовместимости HLA-B27, а также тенденцию к клиническим "перекрестам", которые проявляются псориазоподобным поражением кожи или ногтей, воспалением глаз, язвенным поражением слизистой рта, кишечника и гениталий, воспалительными процессами мочеполовых органов, узловатой эритемой, гангренозной пиодермией, тромбофлебитом (Moll J.M.H. et al., 1974 г.).

К группе ССА относятся "идиопатический" анкилозирующий спондилоар-трит или болезнь Бехтерева (АС), псориатический артрит (ПА), болезнь Рейтера (БР) и другие реактивные артриты (йерсиниозный, сальмонеллез-ный, шигеллезный и т.д.), артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) (неспецифическом язвенном колите, болезни Крона), острый передний увеит, ювенильный хронический артрит.

Для того, чтобы распознать многообразные клинические случаи этих заболеваний, рядом авторов в разные годы разрабатывались диагностические критерии как для определения принадлежности к группе CCA (Dougados М., van der Linden S. et al., 1991 г.; Amor В. et al., 1995 г.), так и для диагностики отдельных нозологических форм (van der Linden S., 1984 г.; Агабабова Э.Р., Бадокин В.В. и соавт., 1989 г. ).

Тем не менее данные литературы и наши собственные клинические наблюдения свидетельствуют о существовании сочетанных или перекрестных форм ССА, при которых у больного имеется клиническая картина, соответствующая одновременно диагностическим критериям нескольких заболеваний из этой группы, или на протяжении многолетнего наблюдения один патологический процесс как бы сменяет другой.

Постановка окончательного диагноза в таких случаях чрезвычайно трудна из-за полисиндромности процесса, даже при наблюдении за больным в течение многих лет. В литературе для таких случаев предлагается термин "недифференцированный" спондилоартрит. который отражает лишь принадлежность заболевания к группе ССА (Burns Т., 1982 г.; Prackash S., 1983 г.).

Это нам представляется не совсем правильным, так как, с одной стороны, приводит к упрощению диагностических задач, употреблению терминов, не соответствующих номенклатуре и классификации ревматических заболеваний. С другой стороны, важно найти не только общие черты, но и

увидеть различия, характерные для тех или иных нозологических форм ССА, так как их лечение может требовать определенных корректив.

Кроме того, понятия "недифференцированный" и "сочетанный" спонди-лоартрит не совсем равнозначны: при недифференцированном ССА имеются отдельные симптомы спондилоартрита. не позволяющие по критериям поставить какой-либо определенный нозологический диагноз; при сочетанных формах ССА можно говорить о двух и более заболеваниях из этой группы одновременно или в разные периоды времени.

Можно предположить, что в основе клинических перекрестов ССА лежит взаимодействие иммуногенетических механизмов. Основной фактор предрасположенности к ССА связан с HLA-B27, однако рядом авторов показано, что и другие антигены могут с высокой частотой выявляться при ССА: В13, Cw6 - при псориазе (Karnoven J. et al.. 1974 г.). Bw62 - при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (Gyselbrecht G., 1995 г.), Cwl и Cw2 - при "недифференцированных" ССА (Duquesnoy R.J. et al., 1978 г.), причем разнообразные HLA-локусы могут быть ответственны за различные проявления заболевания.

На практике в случаях, когда имеется сочетание сакроилеита, периферического артрита с разнообразными внесуставными поражениями зачастую ставится диагноз первичного (идиопатического) анкилозирующего спондилоартрита - болезни Бехтерева - как правило, по социальным показаниям. Известно,что так называемые "вторичные" спондилоартрита при болезни Рейтера, псориазе, хронических воспалительных заболеваниях кишечника не дают больному права на бесплатное лечение. Такие больные часто бывают не охвачены диспансерным наблюдением и выпадают из поля зрения ревматолога, хотя фактически заболевание может протекать не менее тяжело и длительно, чем идиопатический анкилозирующий спондилоарт-рит.

Социальная значимость проблемы обусловлена также тем, что спонди-лоартритами страдают, как правило, лица молодого возраста, заболевание часто приводит к длительной потере трудоспособности, а иногда и к инвалидности.

В связи с этим мы решили в своей работе привлечь внимание исследователей, практических врачей-ревматологов, терапевтов и врачей других специальностей к особой группе 'Заболеваний - сочетанным или перекрестным формам серонегативных спондилоартритов. К настоящему времени иы располагаем наблюдением более чем за 60 такими больными. Это позволило нам убедиться, что такие формы действительно существуют и что они

имеют ряд особенностей по сравнению с классическими вариантами спонди лоартритов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: детальное изучение серонегативных спондилоар тритов с перекрестной клинической симптоматикой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Продемонстрирована реальность существования срчетанных форм СС, и выявлены отличия их клинической картины и течения от "классических форм. Сделана попытка определения нозологического места сочетании: форма ССА, в том числе с помощью исследования генетических маркеров. Предложены наиболее рациональные формулировки диагнозов при сочетании: формах ССА.

ЗАДАЧИ:

- выделить наиболее часто встречающиеся варианты сочетанных (перекрестных) форм ССА;

- выявить .особенности клиники и течения сочетанных форм ССА;

- исследовать антигены гистосовместимости при сочетанных форма*

ССА;

- уточнить вопрос постановки диагноза при сочетанных формах ССА: являются ли они самостоятельной нозологической формой, или мы имеем дело с одновременным существованием у одного больного двух и более заболеваний из этой группы?

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

- Впервые проведены многолетние наблюдения за больными сочетанны-ми формами спондилоартритов, выявлены особенности клинического течения каждого, из наиболее часто встречающихся вариантов и'отмечены различия с классическими формами ССА.

- Впервые проведен, широкий клинико-иммуногенетический анализ сочетанных форм ССА в сравнении с классическими формами и установлены некоторые клинико-генетические ассоциации, в частности, тенденция к ассоциации сочетанных форм ССА с комплексом HLA-антигенов, основным из которых является В27.

' ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

- Среди- широкого" "спектра серонегативных спондилоартритов существуют сочетанные или перекрестные формы, представляющие собой одновременное существование Или поочередную сменяемость у одного и того же больного клиники двух и более заболеваний из этой группы.

- Многолетние наблюдения за больными сочетанными формами ССА и проведенные клинико-генетические исследования не позволяют в настоящее время говорить о полной нозологической самостоятельности "сочетанной формы ССА", однако допустимо выделение этой подгруппы в существующей рабочей классификации спондилоартритов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы работы доложены на семинаре по реактивным артритам в рамках научно-практической конференции "Синдром Рейно и системные вас-кулиты" (Москва, 1994 г.); на семинаре по серонегативным спондилоарт-ритам в рамках научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения ревматических болезней" (Москва, 1996 г.); заседании Ученого Совета Института ревматологии РАМН (26 ноября 1996 г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ В ПРАКТИКУ.

Результаты работы использованы в ревматологическом отделении городской клинической больницы N 13 и 2-м ревматологическом отделении Института ревматологии РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на /^/страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и обсуждение полученных данных, а также выврдов и практических пекомендаций. Указатель литературы состоит из f.j отечественных и /^¿«Иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами. 10 рисунками, 6 клиническими примерами со схемами историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа основана на изучении 124 больных серонегативными спондило-артритами. Все они удовлетворяли критериям принадлежности к группе се-ронегативных спондилоартритов, разработанным Amor.

КРИТЕРИЯ СПОНДИЛОАРТРИТОВ. (Amor В., 1995 г.)

А. Признаки клинические или анамнестические.

1. Ночные боли в поясничной области и/или утренняя скованность в пояснице или спине - 1 балл.

2. Олигоартрит асимметричный - 2 балла.

3. Периодические боли в ягодицах - 2 балла.

4. Сосискообразные пальцы на кистях и стопах - 2 балла.

5. Талалгии или другие энтезопатии - 2 балла.

6. Ирит - 2 балла.

7. Негонококковый уретрит или цервицит менее, чем за месяц до дебюта артрита - 1 балл.

8. Диарея менее, чем за месяц до дебюта артрита - 1 балл.

9. Наличие или предшествующий .псориаз и/или баланит и/или энтерр-колит хронический - 2 балла.

В-. Признаки радиологические.

10. Сакроилеит (2-сторонний II стадии или 1-сторонний ИЫ1/ стадии) - 3 балла.

С. Генетические особенности.

11. Наличие антигена HLA-B27 и/или наличие у родственников в анамнезе пельвиспондилита, синдрома Рейтера, псориаза, увеита, хронической энтероколопатии - 2 балла.

" " D. Чувствительность к лечению.

12. Уменьшение за 48 часов болей на фоне приема НПВС и/или стаби-изация при раннем рецидиве - 1 балл.

Заболевание считается достоверным спондилоартритом, если сумма аллов по 12 критериям больше или равна 6. -

Среди наших больных было 57 человек с четкими нозологическими ди-гнозами заболевания: 20 больных анкилозирумцим спондилоартритом, 21 -сориатическим артритом, 16 - болезнью Рейтера. При постановке диагно-а заболевания использованы принятые диагностические критерии: модифи-ированные Нью-Йоркские критерии анкилозирующего спондилоартрита (Van ег Linden et al., 1984 г.), критерии псориатического артрита (Агаба-ова Э.Р. и соавт., 1989 г.) и критерии болезни Рейтера (Шубин С.В. и оавт., 1995 г.), разработанные в Институте ревматологии РАМН.

Остальные 67 человек несомненно могли быть отнесены к группе се-онегативных спондилоартритов, однако точная нозологическая диагности-а у них была затруднена или менялась в процессе наблюдения. Эти боль-ые составили группу "перекрестных" или "сочетанных" Форм ССА; больные :е с классическими или "чистыми" формами - группу сравнения.

Все 124 больных были прослежены в течение не менее 4 лет. Макси-альный срок наблюдения в Институте ревматологии РАМН у единичных ильных составил 18 - 20 лет.

Разработана карта обследования больного, в которой учитывались энные семейного анамнеза и анамнеза самого больного, различные клини-;еские, лабораторные и рентгенологические данные, позволяющие с по-ющью диагностических критериев определить нозологическую принадлежать больных к той или иной группе. У 95 больных проводилось также [LA-типирование антигенов локусов А, В, и Cw по 32 аллелям.

При анализе клинического материала учитывался вариант начала заболевания (острый /первично хронический), оценивались темпы прогресси-ювания процесса (сроки развития анкилозирующего процесса в позвоноч-шке и деструктивных изменений в суставах).

У каждого больного клинико-рентгенологическая симптоматика сопос-'авлялась с диагностическими критериями анкилозирующего спондилоартри-'а, псориатического артрита, болезни Рейтера не менее трех раз за пе-)иод наблюдения. В результате удалось окончательно подтвердить перво-ичальный диагноз у 57 больных с типичными случаями спондилоартритов.

а 67 больных с сочетанными формами подразделить на 5 подгрупп: 1; больных с сочетанием симптоматики АС, ПА и БР, 14 - с сочетанием ПА 1 БР, 9 - АС и ПА. 19 - АС и бР и 12 больных с сочетанием симптоматига АС и спондилоартрита на фоне хронического воспалительного заболеваню кишечника (ВЗК).

Выделенные подгруппы оказались близкими друг к другу по числ; больных, среднему возрасту начала заболевания и продолжительности болезни к моменту наблюдения, что имело значение для дальнейших сравнительных исследований и статистической обработки материала (таблица 1),

Таблица 1. 'Распределение больных выделенных подгрупп по полу, возрасту начала и продолжительности болезни к моменту наблюдения.

1 1 Под- Пол 1 1 | Средний | 1 Средняя | Средний

1 группа N i Н возраст | длительн. болезни| возраст

1 | начала | к моменту | на момент

м 1 ж | болезни | наблюдения | наблюдения

1 . 1 i 1 (лет) | 1 1 (лет) | (лет)

I I 1АС+ПА+БР 13 13 1 1 1 0 1 1 1 1 |24.62±2. 051 8,21±2,15 | 1 29,61±1,84 |

1 II 1 1 1 !

1 ПА+БР 14 12 1 2 |28,61±1.04| 7,74±0,26 | 34,82+1,28 ]

I III 1 1 1 1

| АС+ПА 9 7 1 2 |24,46±1,75| 17,50±2,01 | 38.04+1,82 |

1 IV 1 1 1 1

1 АС+БР 1 V 19 18 1 1 i |21.41±0,26| 1 | 8,82±0,25 | 29.57+1.84 | 1

1 v I АС+ВЗК 12 И 1 I 1 1 1 |24.45±1,'05| 12,51±1,21 | 1 37.4Ш.63 |

1 VI 1 1 1 1

1 АС 20 17 1 з |22,53±1,64| 12,16±0,06 | 35,24+1,07 |

1 VII 1 1 1 1

1 ПА 21 7 I 14 (31.64+2.051 7,48±1.26 | 36,35+2,25 |

1 VIII 1 1 1 1

1 БР 16 16 1 0 |23, 52+1,261 7,65±1,26 | 31. 01±2. 05 |

I ИТОГО i 124 101 I 23 i 124.62+1.181 ' 1 10, 02±0. 45 | 29.51±0.72 | 1

Статистическая обработка данных включала в себя расчет частоты :тречаемости признака (F), определение достоверности различий в чаете признака с использованием критерия Пирсона (р) по методу Фишера.

Автор выражает глубокую благодарность старшему научному сотрудни-' лаборатории эпидемиологии и генетики Института ревматологии РАМН А.Гусевой за помощь при выполнении иммуногенетических исследований; 1трудникам лаборатории серонегативных артритов Института ревматологии >МН C.B. Шубину, С.И.Солдатовой за проведение микробиологических исс-дований и содействие при наборе материала; сотрудникам ревматологи-!Ского отделения городской клинической больницы N 13 г. Москвы, а гае своей семье за помощь и поддержку.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Оновной задачей нашего исследования было выявление клинических юбенностей сочетанных форм ССА по сравнению с "чистыми" формами. Для ■ого мы обращали внимание на такие показатели, как характер начала .болевания, особенности локализации воспалительного процесса в пери-рических суставах и осевом скелете; факторы, предшествующие развитию болевания; особенности внесуставных проявлений; рентгенологические обенности в разных группах исследования; сроки развития деструктив-:х явлений в суставах и анкилозирования позвоночника и оценивали эти раметры в основных подгруппах исследования и подгруппах сравнения.

Как известно, в патогенезе ССА важное значение имеют внешнесредо-:е факторы. Мы попытались выяснить, какие из этих факторов наиболее сто предшествуют развитию той или иной формы ССА. Оказалось, что в дгруппах. где больные в течение заболевания имели признаки болезни йтера, наиболее частым провоцирующим фактором был уретропростатит (у нщин соответственно аднексит): в I подгруппе (АС+ПА+БР) - в 76%, во подгруппе (ПА+БР) - в 92%, в IV (АС+БР) - в 63% случаев, что близко классической болезни Рейтера (91%).

В V подгруппе (АС+ВЗК) в 67% случаев развитию заболевания пред-ствовала кишечная инфекция. В III подгруппе (АС+ПА) четкого преобла-ния какого-либо инфекционного фактора установлено не было. Лишь в 3 учаях из 9 (33%) заболевание развивалось- вслед за носоглоточной ин-кцией. Что касается больных с классическими формами ПА и АС, то лишь одном случае псориатический артрит развился после урогенитальной ин-

фекции. У других больных четкой хронологической связи дебюта заболев; ния с инфекцией не отмечено.

Микробиологические исследования также обнаружили признаки той и. иной инфекции: в подгруппах I (АС+ПА+БР). II (ПА+БР), IV (АС+БР) и V:

II (БР) в 76, 85, 80 и 93% случаев соответственно в соскобе из урет] обнаруживалась Chi. trachomatis (р<0,001 в сравнении с АС и ПА); подгруппе V (АС+ВЗК) несколько чаще, чем в других подгруппах выявлз лась разнообразная кишечная флора, хотя различия с другими подгруппа! были недостоверны. При классических АС и ПА достоверного возрастаю частоты выявляемое™ хламидий, клебсиелл и других бактерий кишечж группы по сравнению с сочетанными формами ССА отмечено не было.

Важное значение для оценки степени воспалительной активности зе болевания и его прогноза имеет характер дебюта болезни. При оценке де бюта мы учитывали такие показатели, как преимущественная локализащ: воспалительного процесса в дебюте, наличие лихорадки, лабораторные пс казатели активности процесса, лечение в дебюте, продолжительность пер вой атаки.

При обследовании наших пациентов выявлено, что во всех подгруппа примерно с одинаковой частотой наблюдался моно-олигоартрит: 30 - 42% В подгруппе III (АС+ПА) преобладающим типом начала заболевания бы спондилит + сакроилеит - в 11% случаев, в подгруппе II (БР+ПА) в дебгс те чаще других наблюдалось сочетание спондилит + артрит (57%). Лихо радка в дебюте заболевания чаще отмечалась в подгруппах I, II, IV, т есть при сочетанных формах с чертами болезни Рейтера - в 46, 43 и 63 соответственно, что было достоверно чаще, чем при классический форма ССА (р=0,04).

Для оценки степени воспалительной активности в дебюте заболевани мы использовали лабораторные показатели: СОЭ, СРБ, ЦИК, Ig. При срав нении этих показателей оказалось, что высокие цифры СОЭ. СРБ,. ЦИК чащ отмечались в подгруппах больных перекрестными формами ССА. Так, уско рение СОЭ в начале заболевания до 40 - 60 мм/ч было у 53% больных подгруппы (АС+ПА+БР), 50% больных II подгруппы (ПА+БР), 66% больны:

III подгруппы (АС+ПА), в то время как у больных VI (AC), VII (ПА), VI II (БР) подгрупп - в 10. 19, 19% соответственно .

Повышенный уровень ЦИК (>20 ед.ОП) чаще отмечался у больных сочетанными формами ССА, имеющими симптоматику болезни Рейтера по сравне-

нию с классическими формами ССА и другими "перекрестными" формами. Уровень СРВ также чаще был повышен у больных сочетанными формами ССА, однако различия с группами сравнения не во всех случаях были достоверны (таблица 2).

Достоверных различий в уровне иммуноглобулинов 3 классов в исследуемых группах отмечено не было.

Таблица 2. Уровень СОЭ, СРВ, ЦИК у больных различными формами ССА

Г ■ ■ 1 - - — ■ АС+ПА+ БР I БР+ПА II АС+ПА III АС+БР IV 1 ' 1 IAC+B3KI 1 1 1 V I 1 1 АС VI 1 I ПА I VII 1 БР I VIII 1

|С0Э 40-60 I мм/ч 53* 50 66* 37 1 1 1 1 1 42 I 1 I 10 1 19 19 I

1 СРБ |> 2 мг % 69* 50 44 47 1 1 1 1 1 50 | ! I 20 1 14.3 31 1

1 ЦИК |> 20 ед. ОП i 61* 57* 22 47 ! 1 1 1 1 8,3 ] | 1 20 1 24 | 25 |

Примечание: * - различия с АС и ПА статистически достоверны (р<0,05).

Косвенным показателем остроты и степени воспалительной активности в дебюте заболевания может служить характер лечебных мероприятий. В подгруппе больных, имеющих сочетание АС+БР+ПА в 31% случаев проводилось лечение кортикостероидами, назначаемыми внутрь. При этом различия с группами сравнения - АС и ПА, в которых лечение ГКС проводилось в 5 и 0% соответственно были достоверны (р<0.01). В остальных подгруппах существенных различий в характере лечения в дебюте болезни не было.

Продолжительность первой атаки была наибольшей при сочетанных формах ССА. В I подгруппе (АС+ПА+БР) в 46% случаев и в III подгруппе (АС+ПА) в 55% случаев она длилась более года, в то время как при клас-

сических формах такой длительный дебют был не чаще, чем в 15% случаев (р=0, 05).

В целом при оценке характера дебюта болезни следует отметить, что острое начало чаще наблюдалось при сочетанных формах ССА с чертами болезни Рейтера - примерно с такой же частотой, как и при болезни Рейтера. При других сочетанных формах ССА, а так же при ПА и АС преобладал подострый и первично-хронический тип начала заболевания.

При выявлении преимущественной локализации суставного синдрома оказалось, что во всех подгруппах это были суставы нижних конечностей: коленные, голеностопные, мелкие суставы стоп. Энтезопатии чаще наблюдались при сочетанных формах ССА, имеющих черты болезни Рейтера, чем при других формах ССА, в том числе "чистой" болезни Рейтера. '

Такой характерный клинический симптом как сосискообразная дефигу-рация пальцев достоверно чаще встречался при сочетанных формах ССА, чем при классических. Так, в подгруппе I (АС+ПА+БР) он был у 46% больных по сравнению с 6,25% при болезни Рейтера, 5% при болезни Бехтерева и 4,7% при псориатическом артрите (р<0,05 во всех случаях). Во II (ПА+БР) и III (АС+ПА) подгруппах этот признак был выявлен 50% и 31% соответственно.

При сравнении частоты различных внесуставных поражений оказалось, что при сочетанных формах спектр системных проявлений намного шире, чем при классических (рис.1).

Такие системные проявления, как миокардит, узловатая эритема, полисерозит, лимфаденопатия, афтозный стоматит, полинейропатия не отмечались ни у одного из больных "классическими" формами ССА. В подгруппах перекрестных форм ССА миокардит был отмечен у 5 больных, полисерозит - у 1, генерализованная лимфаденопатия - у 9, афтозный стоматит -у 4, узловатая эритема - у 1. полинейропатия - у 2 больных (таблица 3). ' '

АС+ПА+БР /iw^N

о а

АС

• конъюнктивит 0 иридоциклит ЛЬ кератодермия ф псориаз "NJ уретропростатит V баланит ЕЗ энтероколит

С/ГХ5

® узловатая эритема И полисерозит @ лимфаденопатия X афтозный стоматит ■Jbb полипейропатия ОВ миокардит

Рис. 1 Схематическое изображение внёсуставных проявлений при различных формах ССА.

- и -

Таблица 3. Частота внесуставных проявлений при различных . формах ССА (%).

г ---------------- АС+ПА+ I 1 IПА+БР| 1 АС+ПА1 АС+БР г IAC+B3K ■ АС 1 ПА 1 БР I

БР

I 1 II | III | IV 1 V VI VII VIII |

1 конъюнктивит 46 1 42 | 47 I 63 * I 25 20' 4,7 68 I

|иридоциклит 16 1 7,1 | 22 | 26 * 1 33 10 - 12 1

1кератодермия 7,6 1 36 @| | 10 1 - - - - |

1 псориаз 76 1 43 | 78 | - 1 - - 90 - |

Iуретропростатит 92 1 86 | 11 | 84 1 8,3 - 9,5 1001

1(аднексит)

Iбаланит 46 1 36 1 | 47 1 8.3 - - 25 I

1 энтероколит 15 1 7.1 | | 21 I 100 @ 5 - 18 I

|афтозн.стоматит - 1 14 I | 10 | - - - - |

1 миокардит 30 @ 1-1 11 1 - 1 - - - - I

1 узловатая эритема 7,6 1 - 1 1 - 1 17 - - - j

I аортит - 1 ~ 1 | 5.2 | - 5 - - ' 1

|полисерозит 7,6 1 - 1 | - 1 8.3 - - ' - I

Iл/аденопатия 23 # 1 14 I 22 | 10 | - - - - |

1полинейропатия 1 7,6 1 1 . 1 5,2 I.. .... . 1

Примечания: * - различия с АС достоверны, # - различия с ПА достоверны, @ - различия с АС.ПА и БР достоверны (р<0,05).

При оценке функции позвоночника мы сравнивали все группы больных сочетанными формами ССА с классическим анкилозирующим спондилоартри-том. На момент нашего наблюдения мы получили следующие данные: .

- нарушение осанки достоверно реже наблюдалось при сочетанных формах ССА, чем при центральной форме болезни Бехтерева (во всех случаях р<0,05);

- ограничение подвижности шейного отдела позвоночника и ограничение экскурсии грудной клетки также при всех сочетанных формах, кроме группы III (ПА+АС) наблюдалось реже, хотя различия по этим признакам не во всех случаях были статистически достоверны;

- ограничение движений в поясничном отделе позвоночника отмеча-

"лось "с достаточно высокой частотой во всех группах больных, кроме И (БР+ПА), в которой этот признак был у 21% больных по сравнений с 85% при анкилозирующем спондилоартрите (р=о, 0001).

2-сторонний сакроилеит IV стадии чаще отмечался при классическом анкилозирующем спондилоартрите, чем при сочетанных формах, однако различия не со всеми группами были статистически достоверны.

Наиболее характерный рентгенологический признак анкилозирующего спондилоартрита - синдесмофиты, а также передний спондилит, квадрати-зация позвонков, симптом "бамбуковой палки" - при всех сочетанных формах спондилоартритов наблюдался достоверно реже, чем при болезни Бехтерева.

Напротив, рентгенологические изменения в периферических суставах - акральный остеолиз. эрозии плюсневых головок, "рыхлые" пяточные шпоры, остеопороз суставов стоп, анкилоз дистальных межфаланговых суставов - достоверно чаще отмечались при сочетанных формах спондилоартритов.

Таблица 4. Частота рентгенологических изменений в позвоночнике при разных формах ССА (%).

1 1 1 1 1 1 АС+БР +ПА 1 БР+ПА | АС+ПА АС+БР 1 1 1АС+ВЗК | 1 1 АС 1 1 ПА 1 1 1 БР |

1 1 1 1 I II 1 III IV 1 V I 1 1 VI ' 1 VII |УШ|

Iсиндес- | 1 1 1 1

1мофиты | 19 * 7.1*1 44 16 * 1 25 * I 70 1 5 1 0 I

I передний | 1 1

1 спондилит| 0 ■ 0 1 0 0 1 0 1 20 1 0 1 о |

1квадра- I 1 1

1тизация | 0 0 1 И 0 1 о 1 25 1 о 1 о I

I симптом 1 1 1

I бамбука | 0 0 1 33 0 1 о 1 35 1 о 1 о |

(анкилоз | 1 1

|дугоотр. | 1 1

(сочленен.I 0 '0 | 33 0 1 о | 0 1 9.5 1 о |

(параверт.| 1 1

|оссиф. | (, 1 19 7.1 1 г 44 * 16 1 25 * I I .1 0 1 5 | 1 6 1 1 1

Примечание: * - различия с АС достоверны (р< 0.05).

Таблица 5. Частота рентгенологических изменений в суставах при разных формах ССА (%).

1 ■ - ■ - 1 АС+БР+ПА1 I | БР+ПА II ■ 1 АС+ПА | III 1 АС+БР IV г- -----г AC+B3KI V I АС VI г..... I ПА 1 VII 1.....1 1 БР | t VIII1

1 акр, 1остеолиз 38* | 21 33 1 0 0 1 0 I 10 1 о |

I эрозии I пл. гол. 62* | 28 22 | 42 8 1 5 1 19 1 25 |

I периостит 31* I 36* 11 | 16 8 1 5 1 0 1 12 I

1 пят. шпоры 46* 1 28 0 1 37 0 1 0 1 0 1 12 I

!остеопороз 69* 1 36* 33 1 32 25 | 0 1 5 1 19 1

1 анкилоз 1 ДМФС | 7,6 1 1 7.1 0 I 1 5 0 1 ...... .1 0 1 5 1 0 1 I 1

Примечание: * - различия с АС и ПА статистически достоверны (р<0,05).

Для оценки характера течения заболевания мы сравнивали следующие показатели: продолжительность ремиссий, состояние между обострениями, сроки развития деструктивных изменений в суставах и анкилозирования позвоночника. Оказалось, что при сочетанных формах спондилоартритов чаще отмечалось непрерывно рецидивирующее течение заболевания, в течение уже первых пяти лет развивались эрозивные изменения в суставах, хотя различия не во всех группах были статистически достоверны.

Таким образом, клинико-рентгенологическое сопоставление различных сочетанных форм ССА между собой и с классическими формами ССА показало, что между ними имеются существенные различия. Они заключаются в характере дебюта и течения заболевания (сочетанные формы ССА с чертами болезни Рейтера отличаются острым началом, высокой воспалительной активностью заболевания с разнообразными системными появлениями), характере рентгенологических изменений (при сочетанных формах ССА чаще

встречаются рентгенологические изменения в периферических суставах, в то время как признаки анкилозирования в позвночнике и крестцово-подв-здошных сочленениях отмечены при них реже, чем при АС), темпах прог-рессирования деструктивных явлений в суставах и анкилозирования осевого скелета (при сочетанных формах ССА обызвествление связочного аппарата позвоночника развивается медленнее, чем при АС, а деструктивные изменения в суставах - несколько быстрее, чем при АС и БР).

Одной из задач нашей работы было исследование распределения антигенов системы HLA при спондилоартритах. Типирование было произведено у 55 больных сочетанными формами ССА и у 40 больных "классическими" формами. Контрольную группу составили 350 здоровых доноров русской национальности.

' Анализ распределения HLA-антигенов при спондилоартритах показал, что при всех сочетанных формах ССА. так же как и при классических АС и БР, отмечается высокая частота антигена HLA-B27, которая колебалась от 60% в V подгруппе (АС+ВЗК) до 92% в I (АС+ПА+БР). При этом частота В27 в подгруппах I (АС+ПА+БР) и IV (АС+БР) оказалась даже выше, чем при изолированных АС и БР.

Кроме этого, в подгруппах сочетанных форм выявлены следующие особенности (таблица 6):

- в подгруппе больных, имеющих сочетание трех заболеваний (АС+ПА+БР) установлена ассоциация не только с антигеном В27, но и Cwl;

- при сочетаниях АС+ПА (подгруппа III) и АС+БР (подгруппа IV) -В27 и Cw2;

- в подгруппах II (ПА+БР). III (АС+ПА) и V (АС+ВЗК) имеется тенденция к повышению частоты встречаемости антигена В13;

Таблица 6. Частота втречаемости HLA-антигенов В13, В27, Cwl, Cw2 при сочетанных и классических формах ССА (%).

1 - I— HLA-антигены 1

1 больных | 1 1 В1Э i В27 i 1 CWj 1 1 1 1 Cw2 1

1 1 1 1 I I (АС+ПА+БР)! 7,7 1 * 92,3 1 1 1 ** 46,2 1 1 1 1 1 30,8 1

1 1 1 II (ПА+БР) | 37,5 1 * 75 1 1 12.5 1 1 1 1 37,5 1

1 1 1 III (АС+ПА) | 22,2 1 * 77,8 1 1 11,1 1 1 1 ** 1 55,6 1

1 1 1 IV (АС+БР) | 1 i 6,7 1 * .86,7 1 1 20 1 1 ** 1 53,3 1

1 1 I V (АС+ВЗК) | I i 20 1 * 60 1 1 10 i 1 1 1 40 1

1 1 1 VI (АС) | i i 5 1 * 80 1 0 1 1 1 1 10 1

i 1 1 VII (ПА) | 1 i 40 20, 1 1 1 1 1 1

1 1 I VIII (БР) | i i 0 1 * 80 1 1 . о 1 1 1 0 1

1 1 I контроль | 1 1 10 i 10,9 1 16 1 1 1 1 12 . 1

Примечание: * - различия в сравнении с контролем достоверны (р<0,003) **' - различия в сравнении с изолированными АС и БР достоверны(р<0,05)

При исследовании частоты встречаемости гаплотипов получены данные. коррелирующие с частотой отдельных аллелей: частота гаплотипа B27-Cwl повышена в I подгруппе (АС+ПА+БР) - 46%,что достоверно отличалось от изолированных АС и БР (р<0,002); частота гаплотипа B27-CW2 была достоверно выше (р<0,03 в сравнении с "чистыми" формами) в подгруппах III (АС+ПА) и IV (АС+БР) - 47% и 55% соответственно. В подгруппе II (ПА+БР) выявлена тенденция к повышению частоты сочетания в фенотипе антигенов В13-В27 - 37,5%, в то время как при классических АС,ПА и БР эта комбинация выявлялась в 5%. 0% и 0% соответственно.

Таким образом, при сочетанных формах ССА имеется тенденция к ассоциации с несколькими HLA-антигенами, основным из которых является В27, что может обусловливать перекрестную клиническую симптоматику. Так, одновременное присутствие в фенотипе антигена В13. ассоциированного с псориазом, и антигена В27, ассоциированного с сакроилеитом и спондилоартритом, может давать клиническую картину, включающую признаки ' нескольких заболеваний из группы ССА: сакроилеит, спондилит, артрит, энтезит, псориаз.

Следует отметить, что ни в одной из выделенных подгрупп не отмечено повышения частоты антигена Cw6, который, как известно, выявляется при псориазе. Это можно объяснить ассоциацией HLA-Cw6 с тяжелым течением самого дерматоза, что у наших больных наблюдалось редко.

Достоверное в сравнении с классическими АС и БР повышение частоты гаплотипов B27-Cwl и B27-Cw2 позволяет нам считать эти гаплотипы свойственными перекрестным формам ССА, что согласуется с данными некоторых авторов (Duquesnoy R.J. et al., 1978 г.), выявлявшими повышенную частоту Cwl и Cw2 при таких вариантах ССА.

Таким образом, в результате исследования HLA-антигенов при сочетанных формах ССА нам не удалось выявить некоего "нового" или "особого" генетического маркера, свойственного только этим формам. В связи с .этим мы пока не можем говорить о полной нозологической самостоятельности этих форм, однако клинические наблюдения свидетельствуют о допустимости внесения этого понятия в рабочую классификацию спондилоарт-ритов. Использование предлагавшихся ранее терминов - "ССА неуточненно-го генеза" (Сидельникова С.М., 1986 г.) "HEMRI" (Moller et al., 1983 г.) и т.д., - кажется нам не совсем оправданным, так как они дают весьма поверхностную характеристику заболевания и не отражают не только этиопатогенетической сущности, но и клинической картины заболевания.

Основываясь на иммуногенетических исследованиях и учитывая выявленные нами ассоциации сочетанных форм с несколькими генетическими факторами, ответственными за различные проявления заболевания, мы можем предположить, что в описанных нами случаях речь идет о сочетании двух и более заболеваний из группы ССА. При постановке диагноза целесообразно указывать все нозологические формы, составляющие данный синдром. При этом на первое место следует ставить диагноз заболевания, черты которого преобладают в данный момент. Например:

- -

"ССА, сочетанная форма: болезнь Рейтера, острое начало (постгонорейный уретрит, артриты коленных и голеностопных суставов, конъюнктивит) и анкилозирующий спондалоартрит (2-сторонний сакроилеит III-IV ст., единичные синдесмофиты в поясничном отделе позвоночника, нарушение осанки), высокая активность процесса, ФН I".

"Спондилоартрит. сочетанная форма: псориатический артрит (артриты дистальных суставов кистей и стоп. ' псориаз с элементами кератодермии, 2-сторонний сакроилеит 1-11 ст.) и болезнь Рейтера ( острый иридоцик-лит, обострение хронического хламидийного уретропростатита), умеренная активность процесса, ФН I".

"Сочетанная форма спондилоартрита: анкилозирующий спондилоартрит и псориатический артрит (2-сторонний сакроилеит IV ст.. множественные синдесмофиты в грудном и поясничном отделах позвоночника, остеолити-ческий артрит мелких суставов стоп; хронический рецидивирующий иридо-циклит, ограниченный псориаз), высокая активность процесса, ФН II".

ВЫВОДЫ.

1. Многолетние наблюдения за больными серонегативными спондилоар-тритами ( АС, ПА, БР, артриты при ВЗК) позволяют говорить о возможности существования сочетанных, или перекрестных форм, когда у одного и того же больного одновременно имеется клиническая симптоматика двух и более заболеваний из этой группы, или на протяжении ряда лет один патологический процесс как бы сменяет другой.

2. Из 67 больных с сочетанными формами ССА выделено 5 наиболее часто встречающихся вариантов: у 13 больных имелись признаки трех заболеваний - анкилозирующего спондилоартрита. псориатического артрита и болезни Рейтера (АС+ПА+БР), у 14 - ПА+БР, у 9 - АС+ПА, у 19 - АС+БР и у 12 больных - сочетание АС и артрита на фоне хронического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Таким образом, наиболее часто

с ' другими серонегативными спондилоартритами сочетается симптоматика болезни Рейтера.

- 2 Г-

3. При сочетанных формах ССА заболевание протекает более тяжело, чем при классических. Особенно тяжелым течением отличаются сочетанные формы ССА, имеющие черты болезни Рейтера. Они характеризуются острым началом заболевания, высокой лабораторной активностью, многообразными системными проявлениями, в том числе такими, как миокардит, полисерозит, полинейропатия, что в 31% случаев требовало назначения кортикос-тёроидов. В то же время типичное для анкилозирующего спондилоартрита поражение позвоночника у таких больных развивалось редко.

Для сочетания псориатического артрита и анкилозирующего спондилоартрита характерно преимущественно хроническое течение, мекзе выраженная воспалительная активность, но раннее анкилозирование крестцо-во-подвздошных сочленений и обызвествление связочного аппарата позвоночника. '

4. Иммуногенетические исследования показали, что все варианты сочетанных форм ССА характеризуются высокой частотой обнаружения HLA-B27 - от 60 до 92,3% случаев (р<0,003 сравнительно с нормой). При этом частота встречаемости этого антигена при сочетании АС и БР ( в подгруппах I и IV - 86% и 92%) оказалась даже выше, чем при классических АС и БР (80% и 80%).

5. При сочетанных формах ССА, в отличие от классических, прослеживается тенденция к ассоциации не только с HLA-B27, но и с некоторыми другими антигенами гистосовместимости (В13, Cwl, Cw2). При сочетании ПА+БР у 37% больных обнаруживаются одновременно В27 и В13, в то время как при классических АС. ПА и БР эта комбинация выявлялась в 5%, 0% и 0% соответственно. При сочетании АС+ПА+БР - у 46% выявляется гаплотип В27 - Cwl (при классических АС и БР - в 0%, р<0,002) в подгруппах АС+БР и АС+ПА - гаплотип B27-Cw2 в 47% и 55% случаев соответственно (при классических АС и БР - в 10% и 0%. р<0,03). Такие сочетания, возможно. обусловливают полиморфную клиническую симптоматику.

6. На основании проведенных исследований, не выявивших единого иммуногенетического маркера описанных сочетанных случаев ССА, в настоящее время нельзя еще говорить о полной нозологической самостоятельности "сочетанной формы ССА", но ее следует рассматривать как одновременное существование двух или более разных, но патогенетически близких заболеваний у одного и того же больного.

- Z% -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

- Среди разнообразия нозологических форм серонегативных спондило-артритов могут встречаться случаи сочетания у одного больного по крайней мере двух заболеваний из этой группы, что свидетельствует об известной общности их патогенетических механизмов.

- При формулировке диагноза у таких больных следует на первый план ставить преобладающую нозологическую форму и указывать, о сочетании с какими другими вариантами ССА идет речь.

- Учитывая тяжесть течения сочетанных форм ССА и их тенденцию к хронизации. необходимо, исходя из известных звеньев патогенеза этих заболеваний, выявлять и санировать все возможные очаги инфекции, особенно урогенитальные и кишечные.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ.

1. "К вопросу о сочетанных формах спондилоартритов" (соавт. Гусева

И. А., Агабабова Э. Р., Мошнина М. А. ), - Клиническая ревматология, 1995 Г., N 3, с. 25-34.

2. "Урогенные артриты и хламидийная инфекция" (соавт. Агабабова Э.Р.,

Шубин C.B.), - УкраЫсъкий кар91олог!чний журнал. - добаток -Материала пленуму ПравлШня УраЫського паукового товариства кард1олог1в, 1995, с. 93.

3. "Анкрлозирующий спондилоартрит и другие серонегативные спондилоарт-ропатии: современное состояние проблемы и вопросы классификации" -(соавт. Агабабова Э. Р., Гусева И. А.. Гусейнов Н. И., Крылов М.Ю., Эрдес Ш. Ф. ). - Клиническая ревматология, 1997, N 1. (сдана в печать в ноябре 1996 г.)

4. "Клинико-генетические особенности сочетанных форм серонегативных спондилоартритов" (соавт. Гусева И. А.. Гусейнов Н.И., Агабабова Э.Р., Мошнина М.А. ), - Терапевтический архив, 1997 г., N 5. (сдана в печать в ноябре 1996 г. )