Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Остеопороз как осложнение андрогенной депривации у больных раком предстательной железы

На правах рукописи

ХВЕДЫНИЧ АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

ОСТЕОПОРОЗ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ АНДРОГЕННОЙ ДЕПРИВАЦИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.23-Урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 МАП 2014

Санкт-Петербург 2014

005547730

005547730

Работа выполнена на кафедре урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель —'

Комяков Борис Кириллович - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Корнеев Игорь Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры урологии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ Школьник Михаил Иосифович - доктор медицинских наук, руководитель отделения оперативной урологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ

Защита диссертации состоится 17 июня 2014 в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. б), http://www.vmeda.org/

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте http://www.vmeda.org/ ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан » _ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских ил™ штАрсспп

Долгов Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 4 место среди всей онкологической патологии у мужчин и первое среди онкоурологических заболеваний (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2010). В 2010 г. в России на учете состояло 107942 больных, а прирост заболеваемости за 10 лет с 2000 г. составил 155% (Чиссов В.И., Русаков И.Г., 2011). Летальность в течение 1 года с момента постановки диагноза составляет от 24 до 30 % (Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., 2008; Jemal A., Siegel R. et al., 2008; Jemal A., Bray F. et al., 2011). Несмотря на совершенствование методов диагностики, около половины пациентов на момент установления диагноза имеют местно-распространенный или метастатический рак, и только у 34 % больных РПЖ выявляется в I - II стадии (Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю. Н. и др., 2002; Лоран О.Б., Томкевич Б. А., 2004; Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2010; Coffey D.S., 1993).

В настоящее время гормональная терапия, направленная на уменьшение уровня тестостерона, является общепринятым первоначальным методом лечения больных с распространенным РПЖ (Велиев Е.И., Охриц В.Е., 2011; Möhler J., Bahnson R.R. et al., 2010). Андрогенная депривация осуществляется либо хирургической кастрацией, либо медикаментозным путем - применением аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ЛГ-РГ), которые за счет обратной связи вызывают сперва резкое повышение секреции гонадотропинов гипофизом, а за тем — прекращение их секреции и подавление выработки тестостерона яичками (Александров В.П., Карелин М.И., 2004; Schulman С.С., Irani J. et al., 2010).

Одним из системных эффектов тестостерона в организме является подавление костной резорбции и стимуляция пролиферации остеобластов (Дедов И.И., Калиниченко С.Ю., 2006). Снижение уровня тестостерона приводит к подавлению процесса костеобразования и ускорению резорбции кости, что может приводить к развитию остеопороза (Беневоленская Л.И., 2003; Цыган E.H., Деев Р.В., 2007; Riggs B.L., Melton L.J.III., 1995). Осложнения остеопороза, в первую очередь перелом проксимального отдела бедра и переломы позвонков, имеют тяжелые медико-социальные последствия (Bouza

С., Lopez t. et al., 2007; Pentek M., Horvath C. et al., 2008). В России смертность после переломов бедренной кости в течение первого года составляет от 30,8 до 35,1%, а среди выживших 78 % больных через 1 год и 65,5 % через 2 года нуждаются в постоянном уходе (Меньшикова Л.В., Храмцова H.A. и др., 2002).

Немаловажна и экономическая значимость остеопороза. Сумма, потраченная за год на стационарное лечение и последующей реабилитации пациентов после перелома бедра, в Бельгии составляет 15 тыс. евро, в Великобритании - 12 тыс. фунтов. В России стоимость стационарного лечения по разным данным составляет от 20 тыс. до 1 миллиона рублей в год (Ершова О.Б., Семенова О.В. и др., 2000; Gehlbach S.H., Avrunin J.S. et al., 2007). По данным литературы, одним из основных факторов риска развития остеопороза является возраст (Болгова М.Ю., 2010, Amin S., Zhang Y. et al, 2000). Снижение массы кортикальной кости начинается в 35-40 лет, трабекулярной -значительно раньше. Потеря костной массы у мужчин начинается примерно с 50 лет со скоростью 0,4 - 1,2 % в год и к 85 годам дефицит составляет 20 % компактной кости и 35 % трабекулярной (Рожинская Л.Я., 2000; Brown J.P., Josse R.G., 2002). Кастрация и применение аналогов ЛГ-РГ так же являются значительными факторами риска в развитии остеопороза, а так как данная терапия применяется у пожилых мужчин, уже имеющих физиологическое уменьшение костной массы, то возникает большая вероятность возникновения остеопороза у больных РПЖ (Лесняк О. М., Беневоленская Л. И., 2009).

Степень разработанности темы исследования.

Работы, посвященные данной проблеме немногочисленны и фрагментарны, это продиктовало настоятельную необходимость их продолжения на более фундаментальном уровне, что и определило цель исследования.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы путем профилактики, раннего выявления и адекватной терапии остеопороза, как осложнения андрогенной депривации.

Задачи.

1. Изучить комплексное влияние факторов риска развития остеопороза у больных раком предстательной железы на фоне проводимой андрогенной депривации.

2. Установить степень влияния на метаболизм костной ткани двусторонней орхидэктомии и терапии с применением аналогов гонадотропин-рилизинг гормона.

3. Оценить диагностическую значимость биохимических показателей, рентгенологического исследования и рентгеновской денситометрии костей скелета для раннего выявления остеопороза и контроля проводимого лечения.

4. Определить скорость потери костной ткани у больных раком предстательной железы после перенесенной двусторонней орхидэктомии и при терапии препаратами аналогов гонадотропин-рилизинг гормона.

5. Разработать рекомендации по ранней диагностики, адекватной профилактики и терапии остеопороза у больных раком предстательной железы.

Научная новизна. Получены новые данные о степени влияния андрогенной депривации, осуществляемой двусторонней орхидэктомией и терапией аналогами ЛГ-РГ на метаболизм костной ткани у больных раком предстательной железы. Впервые оценена скорость потери минеральной костной массы и риск развития осложнений остеопороза у больных раком предстательной железы, получающих данные виды терапии, проведен углубленный сравнительный анализ профилактического действия различных видов остеотропной терапии по отношению к развитию остеопороза у данных больных.

Практическая значимость. Установлена достоверная причинная связь между терапией рака предстательной железы и развитием остеопороза. Изучена степень влияния различных методов андрогенной депривации на скорость потери косной ткани у больных раком предстательной железы, что позволяет выбрать вид терапии, в меньшей степени влияющий на метаболизм костной ткани. Оценена значимость различных диагностических исследований в

диагностике остеопороза. Изучение профилактической ценности различных видов остеотропной терапии позволяет вести профилактику остеопороза у больных раком предстательной железы с момента назначения гормональной терапии.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного исследования, включающих: аналитический метод (теоретический анализ) - изучение литературы по проблеме исследования; эмпирические методы — наблюдение, сравнение, логический анализ. Использовались клинические, инструментальные, аналитические и статистические методы обработки полученных данных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Андрогенная депривация при лечении рака предстательной железы аналогами ЛГ-РГ, а так же путем двусторонней орхидэктомии приводит к снижению минеральной плотности костной ткани.

2. Скорость потери минеральной костной массы и частота развития остеопороза у больных раком предстательной железы зависит от возраста и длительности андрогенной депривации.

3. Двусторонняя орхидэктомия приводит к более существенному снижению минеральной плотности костной ткани, чем консервативная терапия аналогами ЛГ-РГ. Скорость потери костной ткани так же больше у больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию.

4. Биохимические показатели крови не могут являться достоверным диагностическим маркером остеопороза в силу низкой чувствительности и специфичности. Рентгенологическое исследование так же не может быть основным методом диагностики по причине низкой чувствительности — выявление заболевания только 3 и 4 степени тяжести.

5. Основным методом диагностики остеопороза у больных раком предстательной железы должна быть денситометрия костей скелета. Первое исследование необходимо проводить до момента назначения антиандрогенной терапии.

6. Препараты кальция должны применяться у больных раком предстательной железы для профилактики остеопороза. Препаратами выбора для лечения остеопороза у больных РПЖ должны являться бисфосфонаты.

Личное участие автора в проведении исследования. Личное участие автора в получении результатов осуществлялось на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, осуществлялось планирование работы, подбор и статистическая обработка данных. Автор лично участвовал в обследовании и лечении больных раком предстательной железы.

Внедрение в практику результатов исследования. Разработанные в диссертации методы диагностики и профилактики остеопороза внедрены в клиническую практику урологических отделений ГОБУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», (г. Мурманск, ул. Павлова, 6), ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический диспансер» (г. Мурманск, ул. Павлова, 6), СПб ГУЗ городской многопрофильной больницы № 2 (СПб, Учебный пер., 5), клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова (СПб, пр. Культуры, 4), клиники урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ

(СПб, Пискаревский пр., 47).

Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных программах лечебного факультета и при подготовке интернов, клинических ординаторов и усовершенствовании врачей-урологов по программе факультета последипломного образования на кафедре урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ (СПб, ул. Кирочная, д.41).

Степень достоверности и апробация работы. Степень достоверности результатов исследований определяются достаточным и репрезентативным объемом выборок. Методы статистической обработки адекватны поставленным задачам. Сформулированные выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов работы. Материалы

диссертации доложены на Российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний» (СПб, 2005), XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием «Современные достижения онкоурологии» (Харьков, 2006), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов (Томск, 2008), III Межрегиональной научно-практической конференции «Доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии» (СПб, 2008), IV и V городских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (СПб, 2009, 2010), на заседании научной проблемной комиссии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный Медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ (СПб, 2013, 2014), на заседании научной проблемной комиссии ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (СПб, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работы, в том числе 4 - в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований и их анализа, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 40 рисунками. Библиографический указатель включает 321 работ, из них 102 отечественных и 219 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящая работа основана на обследовании 245 пациентов - 125 с верифицированным РПЖ, получавших терапию в отделении урологии ГОБУЗ

«Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический центр» и ГОАУЗ «Мурманский областной консультативно-диагностический центр» в период с 2005 по 2010 год и 120 группы сравнения.

В исследовании всем больным проводилась андрогенная депривация. Критерии отбора больных были следующие: длительность андрогенной блокады более года, отсутствие костных метастазов по данным радиоизотопной сцинтиграфии костей скелета, в группу не включались пациенты, принимающие стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулин-зависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией, перенесшие резекцию желудка.

Обследуемые были разделены на три группы.

1 группу составили 43 пациента, которым была выполнена двусторонняя орхидэктомия. Возраст их колебался от 58 до 78 лет (68,1±5,1 лет).

2 группа включала 82 пациента, получавших консервативную терапию аналогом ЛГ-РГ Золадексом. Их возраст был от 60 до 78 лет (67,3±4,2 лет). Длительность андрогенной блокады на момент исследования в обеих группах составляла от 1 до 5 лет (2,8±1,9 лет).

3 группу сравнения образовали 120 мужчин в возрасте от 56 до 76 лет (65,6±6,5 лет). Критерием отбора в нее был нормальный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), в группу не включались пациенты, принимающие стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулин-зависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией, перенесшие резекцию желудка.

Комплексное исследование пациентов включало лабораторные показатели по общепринятым методикам - клинический анализ крови и мочи,

биохимический анализ крови (в том числе уровень кальция, фосфора, мочевины, креатинина), определение уровня общего тестостерона в крови и уровня общего простат-специфического антигена (ПСА), ПТГ. Независимо от исходного уровня ПСА и его динамики во время лечения всем больным РПЖ для исключения метастазирования в кости выполнялась радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета с препаратом Тс-99.

Пациентам была выполнена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в двух проекциях с целью обнаружения компрессионных переломов позвонков. Для диагностики остеопороза измерялась минеральная плотность костной ткани (МПКТ) путем денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов одной из бедренных костей на двухэнергетическом рентгеновском денситометре General Electric Lunar Prodigy (США). Лучевая нагрузка при исследовании поясничного отдела позвоночника составила 0,083 мЗв, при исследовании проксимального отдела бедренной кости - 0,083 мЗв. Контроль денситометрии осуществлялся один раз в год. Критерием установления диагноза остеопороз являлось снижение минеральной плотности костной ткани больше чем на 2,5 стандартных отклонений (SD) в показателе МПКТ общей шейки бедра или в поясничных позвонках. Снижение минеральной плотности на 1,0 — 2,5 SD расценивалось, как остеопения.

Статистическую обработку материала производили с использованием программных средств пакета STATISTICA for Windows v 5,5 и MS Office 2003 на персональном компьютере «Pentium 1400».

Результаты исследования и их обсуждение.

Больные были разделены на группы — 1 группу составили 43 пациента, которым была выполнена двусторонняя орхидэктомия. Возраст их колебался от 58 до 78 лет (68,1±5,1 лет). 2 группа включала 82 пациента, получавших консервативную терапию аналогом ЛГ-РГ Золадексом. Их возраст был от 60 до 78 лет (67,3±4,2 лет). Длительность андрогенной блокады на момент исследования составляла от 1 до 5 лет (2,8±1,9 лет). 3 группу сравнения образовали 120 мужчин в возрасте от 56 до 76 лет (65,6±6,5 лет). Статистически значимых различий по возрасту между группами не было (р<0,05).

Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в двух проекциях позволила выявить остеопоротические деформации позвонков у 29 больных РПЖ. Причем у 5 больных деформации были расценены, как остеопоротический перелом позвонка. Деформации позвонков выявлены у 18 (41,9 %) больных 1 группы и 11 (13,4 %) 2 группы, из них переломы выявлены у 4 больных (9,3 %) 1 и только у 1 больного (1,2 %) из 2 группы. В группе сравнения деформация позвонков выявлена у 7 пациентов (5,9 %) у одного из которых имелся остеопоротический перелом позвонка (0,8 %), что достоверно меньше, чем у больных РПЖ (р<0,01) (рис. 1).

I Деформации позвонков

' Переломы позвонков

Орхэктомия Консервативная Группа сравнения

терапия

Рис. 1. Деформации и переломы позвонков у больных РПЖ.

В 1 группе чаще встречались случаи деформации 2-3 грудных позвонков, во 2 группе - 1 - 2 позвонков. Деформации чаще всего подвергались позвонки средней или нижней части грудного отдела позвоночника (ТЬ 6, 7, 8, 11, 12). Связано это с тем, что на эти позвонки приходится основная нагрузка в грудном отделе позвоночника. Деформация позвонков поясничного отдела были выявлены нами у 2 больных.

Переломы позвонков приходились только на грудной отдел позвоночника - 7, 8 и 12 грудные позвонки. У всех больных с диагностированными переломами был выявлен перелом только одного позвонка. Практически все

диагностированные переломы позвонков имели место у больных РПЖ в возрасте старше 75 лет, и только один перелом в возрастной группе 65 - 69 лет. Этот пациент в возрасте 69 лет был из 1 группы, давность орхидэктомии у него составляла 4 года. Трое .больных РПЖ, имевших остеопоротический перелом позвонка, были так же из 1 группы, причем у двух длительность терапии составила 4 года и у одного - 5 лет. Один больной получал консервативную терапию, длительность которой составила 4 года.

Таким образом обнаружено, что переломы позвонков чаще выявлялись у больных РПЖ, перенесших орхидэктомию, имеющих длительную историю андрогенной депривации и принадлежащих к возрастной группе 75 лет и старше. Деформации позвонков так же чаще отмечались у больных, перенесших кастрацию, длительность андрогенной депривации у большинства больных была меньше, чем у пациентов с переломами позвонков.

Денситометрия костей скелета у больных РПЖ позволила выявить остеопороз у 52 пациентов (41,6 %), остеопению у 62 (42,6 %), и только у 11 больных (8,8 %) патологии костной ткани выявлено не было.

В группе сравнения остеопороз был диагностирован у 11 пациентов (9,2 %), остеопения выявлена у 16 (13,3 %) и 93 (77,5 %) пациента имели нормальную плотность костной ткани. Частота остеопороза была достоверно больше у больных РПЖ (р<0,001).

Возраст больных РПЖ имел ведущее значение по отношению к частоте остеопороза у больных РПЖ. Более 80 % случаев остеопороза выявлено нами у пациентов старше 65 лет. Частота остеопороза у больных РПЖ в каждой возрастной группе по отношению к числу больных в данной группе составила: в группе до 60 лет остеопороз выявлен у 40,0 % больных РПЖ, 60 - 64 лет у 17,4 %, 65 - 69 лет у 43,9 %, 70 - 74 года у 48,3 % и группе старше 75 лет у 54,5 % больных. Аналогичные данные у пациентов контрольной группы: до 60 лет — 0 %, 60 - 64 года - 4,2 %, 65 - 69 лет - 1,7 %, 70-74-18,2 %, 75 лет и старше -83,3 % (рис. 2).

Из диаграммы видно, что чем старше больной РПЖ, тем выше частота выявления остеопороза. Довольно большая частота остеопороза у больных РПЖ в возрасте до 60 лет в исследовании объясняется тем, что в'данной возрастной группе было всего 5 пациентов, и все они перенесли орхидэктомию.

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

• Больные РПЖ Контрольная группа

>75

<60 60-64 65-69 70-74

Возраст, годы

Рис. 2. Частота остеопороза в различных возрастных группах у больных РПЖ и пациентов контрольной группы.

Несколько большая частота остеопороза у пациентов контрольной группы в возрасте 75 лет и старше, чем у больных РПЖ, объясняется малым числом больных РПЖ данной возрастной группы.

Характер терапии имеет влияние на метаболизм костной ткани - частота остеопороза достоверно больше в 1 группе Р<0,05 (таб. 1).

Длительность получаемой больными РПЖ терапии имела достоверное влияние на частоту развития остеопороза у больных РПЖ. Так в 1 группе остеопороз выявлен у 8 (18,6 %) больных с длительностью депривации до 3 лет, и у 17 (39,5 %) - свыше 3 лет. Во 2 группе остеопороз зарегистрирован у 9 (11,0 %) больных с длительностью терапии до 3 лет, и у 17 (22,0 %) - свыше 3 лет (р<0,05).

Таблица 1

Влияние проводимой терапии на метаболизм костной ткани

Характер терапии [группа (о-43) II группа (п-82) Группа сравнения (п-120)

абс. % абс. % абс. %

Остеопороз 25 58,1 27 32,9 11 9,2

Остеопения 14 32,6 48 58,5 16 13,3

Нормальная МПКТ 4 9,3 7 8,6 93 77,5

Лабораторное обследование позволило выявить следующее. Тестостерон крови был снижен у всех больных. Уровень тестостерона крови у больных 1 группы составил от 0,2 до 1,0 нмоль/л (в среднем 0,6±0,2 ммоль/л). У пациентов 2 группы его уровень варьировал от 0,6 до 1,4 нмоль/л и в среднем составил 1,1±0,3 нмоль/л. Тестостерон крови у пациентов группы сравнения колебался от 7,4 до 36,9 нмоль/л и среднее его значение было 17,1±4,8 ммоль/л. Таким образом тестостерон крови был снижен до субпороговых значений у всех больных РПЖ, но отмечено, что у пациентов, перенесших двустороннюю орхидэктомию его уровень был несколько ниже (в среднем на 0,5 нмоль/л), чем у пациентов, получающих Золадекс, хотя данное различие оказалось статистически недостоверным (р>0,05).

В группе сравнения были выявлены более низкие показатели тестостерона крови у пациентов с диагностированным остеопорозом. Уровень данного гормона у них составил в среднем 12,4±2,1 нмоль/л, у пациентов с выявленной остеопенией — 16,5±2,8 нмоль/л и у лиц с нормальной плотностью костной ткани - 23,4±3,2 нмоль/л.

Уровень ПТГ у большинства больных РПЖ был в пределах нормы (8 — 24 нг/мл) и составил в среднем 19,3 ± 2,5 нг/мл, однако у 7 пациентов (5,6 %) этот показатель был незначительно выше нормы - 26,1 ± 0,7 нг/мл. Среднее значение ПТГ в 1 группе составило - 21,1 ± 1,4 нг/мл, во 2 группе - 18,2 ± 1,8 нг/мл. Повышение ПТГ было выявлено у 7 больных РПЖ, причем у всех при наличии остеопороза. Пять больных были из 1 группы и двое из 2 группы. У больных РПЖ с установленным диагнозом остеопороза средний уровень ПТГ составил 22,7 ± 3,2 нг/мл, у пациентов с остеопенией 18,9 ±1,7 нг/мл и у больных с нормальной плотностью костной ткани — 16,8 ± 2,1 нг/мл (р>0,05).

В группе сравнения средний уровень ПТГ был 16,2 ± 2,2 нг/мл, причем у пациентов, у которых был выявлен остеопороз, этот показатель оказался 19,4 ± 1,6 нг/мл, у больных с выявленной остеопенией - 16,7 ± 1,7 нг/мл и у пациентов с нормальной плотностью костной ткани - 14,2 ± 2,0 нг/мл.

Уровень общего и ионизированного кальция и фосфора крови достоверно не различались как между группами, так и у больных с выявленным остеопорозом и нормальной плотностью костной ткани.

Динамическое исследование МПКТ у больных РПЖ было выполнено через один и два года после первоначального исследования. Больные РПЖ у которых при первой денситометрии не было выявлено снижения МПКТ, или у которых была выявлена остеопения, не получали какой-либо терапии, направленной на поддержание состояния МПКТ. Часть больных РПЖ с установленным диагнозом остеопороз, так же не получала остеотропной терапии. Это было вызвано рядом факторов - дороговизной препаратов, недостаточным осознанием больных возможных последствий данного заболевания - некоторые пациенты не выполняли рекомендаций по приему препаратов.

Рентгенографическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника через год было выполнено 49 больным РПЖ с выявленным остеопорозом и 56 больным с остеопенией. Новых случаев остеопоротической деформации или переломов позвонков ни у одного пациента с диагностированным остеопорозом выявлено не было. У 1 пациента с выявленной год назад остеопенией была обнаружена остеопоротическая деформация 2 грудных позвонков.

Всем больным РПЖ с нормальной плотностью костной ткани и 56 из 62 пациентов с выявленной остеопенией была выполнена денситометрия скелета через год после первоначального исследования. Динамическое исследование МПКТ произведено 21 больному РПЖ с установленным диагнозом остеопороз, не получавшим остеотропной терапии.

У пациентов с исходно нормальной плотностью костной ткани снижение данного показателя имело место у 9 человек из 11, а у 3 больных существенного изменения состояния костной ткани выявлено не было. По отношению к изначальной плотности костной ткани снижение составило в шейке бедренной кости от 0,019 до 0,076 г/см2 - от 1 % до 5,2 %, а в поясничных позвонках от 0,020 до 0,070 г/см2 - от 1,4 % до 5,8 %.

В виду малочисленности группы больных РПЖ с изначально нормальной МПКТ, статистически достоверной взаимосвязи скорости потери минеральной костной массы (МКМ) с возрастом, длительностью и методом андрогенной депривации выявлено не было, но некоторые тенденции были отмечены.

Скорость потери МКМ не коррелировала с возрастом. Была выявлена взаимосвязь между длительностью терапии и скоростью потери костной массы. У пациентов с длительностью андрогенной депривации 3 года скорость потери МКМ за год составила в поясничных позвонках от 1,2 % до 3,5 %, в среднем -2,9 %, в проксимальном отделе бедренной кости - от 1,1 % до 3,7 %, в среднем - 3,3 %. У больных с длительностью терапии от 4 до 6 лет скорость потери МКМ в поясничных позвонках была от 3,1 до 5,8 % и в среднем равнялась 5,4 %, в проксимальном отделе бедренной кости — от 2,6 % до 4,5 %, в среднем — 3,8 % (р<0,05).

Относительно влияния метода андрогенной депривации на скорость потери МКМ в данной группе больных какие-то выводы сделать трудно в связи с тем, что разделение больных в зависимости от метода лечения очень неоднородно - 4 пациента (36,4 %) были подвергнуты орхидэктомии и 7 (63,6 %) получали консервативную терапию. В среднем скорость потери МКМ была несколько больше у больных, получавших золадекс — 5,1 % в поясничных позвонках и 4,1 % в шейке бедренной кости, чем у больных, перенесших кастрацию - 3,5 % и 3,2 % соответственно.

Скорость потери МКМ коррелирует с характером получаемого лечения. Динамическое исследование показало, что скорость потери МКМ была несколько больше у больных 1 группы. Потеря МПКТ у пациентов, перенесших орхидэктомию, составила в поясничных позвонках 4,3 ± 0,08 %, и 3,9 ± 0,05 % в проксимальном отделе бедренной кости. Аналогичный показатель у больных, получавших консервативную терапию - 3,8 ±0,21 % в поясничных позвонках и 2,2 ± 0,11 % в шейке бедренной кости (рис. 3) (р=0,05).

Возраст больных РПЖ является фактором, влияющим на скорость потери МПКТ. Максимальная скорость потери МПКТ у больных РПЖ была в возрастной группе 75 лет и старше - 4,3 ± 0,23 % в поясничных позвонках и 4,1 ± 0,14 % в проксимальном отделе бедренной кости. Потеря МПКТ у пациентов в возрасте 60 - 64 года составила 3,7 ± 0,17 % в поясничных позвонках и 1,8 ± 0,08 % в проксимальном отделе бедренной кости, 65 - 69 лет - 3,9 ± 0,19 % и 2,5 ±0,12 %, 70 - 74 года - 4,1 ± 0,14 % и 3,5 ± 0,11 % соответственно (рис. 3).

Возраст (годы)

I Потеря МПКТ в поясничных позвонках —^""Потеря МПКТ в шейке бедренной кости

Рис. 3. Динамика потери минеральной плотности костной ткани у больных РПЖ различных возрастных групп.

Таким образом, больные РПЖ старших возрастных групп с диагностированной остеопенией имели несколько большую скорость потери МКМ, чем более молодые пациенты.

Изменения МПКТ у больных РПЖ с изначально выявленной остеопенией были следующие - у пациентов с длительностью андрогенной депривации 2 года скорость потери МПКТ за год в поясничных позвонках составила 2,7 ± 0,13 %, 3 года - 3,7 ± 0,23 %, 4 года - 3,9 ± 0,11 %, 5 лет - 4,2 ± 0,07 %, 6 лет -4,5 ± 0,04 %. Аналогичный показатель в проксимальном отделе бедренной кости у пациентов с длительностью терапии 2 года равнялся 2,0 ± 0,11 % , 3 года - 2,7 ± 0,19 %, 4 года - 3,3 ± 0,11 %, 5 лет - 3,9 ± 0,06 %, 6 лет - 4,2 ± 0,04 % (рис. 4).

Через год после первоначального исследования денситометрия была выполнена 21 больному РПЖ с выявленным остеопорозом, не получавшим терапии, направленной на поддержание МКМ. Выявлено, что скорость потери МПКТ зависит от характера проводимого лечения. Исследование выполнено 9 больным из 1 группы и 12 больным из 2 группы. Скорость потери МПКТ была больше у больных из 1 группы. В поясничных позвонках она составила 5,8 ± 0,09 %, против 5,1 ±0,11 % во 2 группе, в проксимальном отделе бедренной кости - 4,9 ± 0,16 % и 4,1 ± 0,13 % соответственно (р<0,05).

Длительность терапии, годы

| Потеря МПКТ в поясничных позвонках -о—Потеря МПКТ в проксимальном отделе бедра

Рис. 4. Динамика потери минеральной плотности костной ткани у больных РПЖ в зависимости от длительности проводимого лечения.

Динамика МПКТ в поясничных позвонках у больных РПЖ различных возрастных групп была следующая - у пациентов в возрасте до 60 лет (п=2) потеря МПКТ составила - 4,8 ± 0,02 %, 60 - 64 года (п=1) - 5,4 %, 65 - 69 лет (п=12) - 5,5 ± 0,25 % ,70 -74 (п=4) года - 5,8 ± 0,05 %, 75 лет и старше (п=2) -

6.1 ± 0,03 %. Потеря МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости равнялась - у пациентов в возрасте до 60 лет - 2,2 ± 0,03 %, 60 - 64 года - 2,9 %, 65 - 69 лет (п=12) - 3,8 ± 0,17 % ,70-74 года - 4,6 ± 0,06 %, 75 лет и старше (п=2) - 5,2 ± 0,03 %. Таким образом, чем старше были больные РПЖ, тем с быстрее они теряют МКМ.

Так же отмечена взаимосвязь между длительностью терапии и динамикой МКМ. У пациентов с длительностью андрогенной депривации 2 года скорость потери МПКТ в поясничных позвонках в течение года наблюдения составила

3.2 ± 0,11 %, 3 года - 4,1 ± 0,19 %, 4 года - 5,2 ± 0,14 %, 5 лет - 5,9 ± 0,09 %, 6 лет - 6,1 ± 0,07 %. Снижение МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости -с длительностью андрогенной депривации 2 года - 2,1 ± 0,12 %, 3 года - 3,7 ± 0,20 %, 4 года - 4,4 ± 0,12 %, 5 лет - 4,9 ± 0,07 %, 6 лет - 5,2 ± 0,04 %.

В группе сравнения через год обследовано 105 мужчин. Нормальную МПКТ при первоначальном исследовании имели 83 пациента, 13 были с остеопенией и 9 с остеопорозом. Пациенты с остеопенией и нормальной МПКТ не получали остеотропной терапии. Все больные с остеопорозом получали остеотропную терапию. Потеря МПКТ за год в поясничных позвонках в среднем составила 1,9 ± 0,23 %, в проксимальном отделе бедренной кости —1,1 ± 0,21 % и достоверно не различалась у пациентов с нормальной плотностью костной ткани и с остеопенией. У пациентов различного возраста потеря МПКТ в поясничных позвонках составила: до 60 лет - 1,4 ± 0,06 %, 60 - 64 года — 1,7 ± 0,09 %, 65 - 69 лет - 1,9 ± 0,13 %, 70 - 74 года - 2,0 ± 0,05 %, 75 лет и старше -2,14 %. Потеря МПКТ в в проксимальном отделе бедренной кости у пациентов до 60 лет была 0,4 ±0,05 %, 60 - 64 года - 0,8 ± 0,10 %, 65 - 69 лет - 1.1 ± 0,11 %, 70-74 года - 1,3 ± 0,04 %, 75 лет и старше - 1,3 % (рис. 5).

Возраст, годы

I Потеря МПКТ е поясничных позвонках <«<»®<®> Потеря МПКТ в шейке бедра

Рис. 5. Динамика потери минеральной плотности костной ткани в зависимости от возраста пациентов контрольной группы.

Таким образом, сравнивая приведенные показатели видно, что потеря МПКТ у больных РПЖ на фоне андрогенной депривации на 2,5 - 4 % больше данного показателя у пациентов контрольной группы (р<0,01).

Остеотропную терапию получали 31 больной РПЖ с выявленным остеопорозом. Терапия включала назначения препарата кальция - Са-ЭЗ-никомед и препарата из группы бисфосфонатов - фосамакс (алендронат натрия

13,05 мг) в течение года. Пациенты были разделены на 2 подгруппы - 1 подгруппу составили 15 больных, получавшие Са-ОЗ-никомед по 2 таблетке 1 раз в день, из них - 8 , перенесших орхидэктомию и 7, получавших консервативную терапию. Во 2 подгруппе было 16 пациентов, которые получали Са-БЗ-никомед по 2 таблетке 1 раз в день и фосамакс по 1 таблетке 1 раз в день, из них — 9 после орхидэктомии и 7, получавших консервативную терапию.

Всем пациентам 1 раз в 3 месяца проводилось исследование уровня кальция, фосфора и ПТГ крови, через год выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника и денситометрия костей скелета. Перечисленные параметры сравнивались с аналогичными показателями у больных РПЖ с диагностированным остеопорозом, не получавшим остеотропной терапии.

Уровень общего кальция крови через год у пациентов 1 подгруппы в среднем составил 2,42±0,02 ммоль/л, тогда как у больных РПЖ с остеопорозом, не получавших остеотропной терапии, этот показатель был несколько выше -2,49 ± 0,02 ммоль/л (р>0,05). Уровень фосфора через год составил 1,05±0,03 ммоль/л, против 0,89 ± 0,04 ммоль/л у пациентов, не получавших соответствующую терапию (р>0,05).

Уровень ПТГ снизился до 19,1 ± 1,5 нг/мл. У больных РПЖ, не получавших остеотропной терапии этот показатель равнялся 25,8 ± 1,8 нг/мл, у пациентов контрольной группы - 20,1 ± 1,9 нг/мл.

В ходе рентгенографического исследования грудного и поясничного отделов позвоночника через год не было выявлено новых случаев остеопоротической деформации и переломов. У больных РПЖ, не получавших остеотропной терапии так же не было выявлено новых случаев деформации и переломов позвонков.

Денситометрия костей скелета показала следующие результаты. Снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составило 3,7 ± 0,03 % у больных из 1 группы и 3,1 ± 0,04 % у больных из 2 группы. Снижение МПКТ в шейке бедренной кости составило 2,5 ± 0,03 % и 1,8 ± 0,05 % соответственно. Потеря МПКТ у больных РПЖ, не получавших остеотропную терапию в поясничных позвонках составила 5,8 ± 0,09 % у больных из 1 группы и 5,1 ±

0,11 % из 2 группы, в проксимальном отделе бедренной кости - 4,9 ± 0,16 % и 4,1 ± 0,13 % соответственно. Потеря МПКТ у пациентов контрольной группы за год в поясничных позвонках в среднем составила 1,9 ± 0,23 %, в проксимальном отделе бедренной кости - 1,1 ±0,21 %. Таким образом, прием препарата Са-ЭЗ-никомед замедлил потерю МПКТ у больных РПЖ на 2,0 — 2,1 % в поясничных позвонках и на 2,3 - 2,4 % в проксимальном отделе бедренной кости по отношению к больным, не получавшим терапии (р<0,05). Но потеря МПКТ у больных РПЖ все равно была больше, чем у пациентов контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Динамика МПКТ у больных раком предстательной железы на фоне терапии

препаратом Са-ОЗ-никомед и без остеотропной терапии (%)

Группы пациентов Терапия препаратом Са-ОЗ-никомед Без остеотропной терапии Контрольная группа

Орхидэктом ия Консервативная терапия Орхидэктом ия Консервативная терапия

Поясничный отдел позвоночника -3,7 -3,1 -5,8 -5,1 -1,9

Проксимальный отдел бедренной кости -2,5 -1,8 -4,9 -4,1 -1,1

Во 2 подгруппе уровень общего кальция крови через год составил 2,32 ± 0,03 ммоль/л, тогда как у больных РПЖ с остеопорозом, не получавших остеотропной терапии, этот показатель равнялся 2,49 ± 0,02 ммоль/л, а у пациентов, получавших только Са-БЗ-никомед - 2,42 ± 0,02 ммоль/л. Существенных изменений уровня ионизированного кальция отмечено не было. Уровень фосфора крови через год на фоне проводимой терапии составил 1,25 ± 0,03 ммоль/л, тогда, как у пациентов, не получавших соответствующую терапию этот показатель составлял 0,89 ± 0,04 ммоль/л (р=0,05), а у больных,

получавших Са-Ш-никомед - 1,05 ± 0,03 ммоль/л. Уровень паратиреоидного гормона снизился до 17,3 ± 1,1 нг/мл, а у больных РПЖ, не получавших остеотропной терапии этот показатель равнялся 25,8 ± 1,8 нг/мл (р<0,05), у пациентов контрольной фуппы - 20,1 ±1,9 нг/мл.

В ходе рентгенографического исследования грудного и поясничного отделов позвоночника через год не было выявлено новых случаев остеопоротической деформации и переломов позвонков ни у одного больного.

Денситометрическое обследование показало следующие результаты. У 3 больных (15,7 %) отмечено увеличение МПКТ в среднем на 1,1 % в поясничных позвонках и на 0,2 % в шейке бедренной кости, у 4 больных (21,1 %) за год не произошло потери МПКТ по сравнению с первоначальным значением, у 4 больных (21,1 %) потеря МПКТ составила в поясничном отделе позвоночника

0.9.±0,11 % и в проксимальном отделе бедренной кости 0,5 ± 0,09 %. Потеря МПКТ у 8 больных (42,1 %) в поясничных позвонках была 2,4 ± 0,13 %, в проксимальном отделе бедренной кости - 1,8 ± 0,14 %, что меньше, чем у больных, не получавших остеотропной терапии (р<0,01).

Таким образом применение препаратов кальция в сочетании с бисфосфонатами приводит к коррекции уровней кальция и фосфора крови и нормализации уровня ПТГ и снижает потерю МПКТ практически до уровня таковой у пациентов контрольной группы, а в некоторых случаях может способствовать увеличению МПКТ.

ВЫВОДЫ

1. Андрогенная блокада у больных раком предстательной железы, осуществляемая путем двусторонней орхидэктомии или назначением аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, приводит к снижению минеральной плотности костной ткани. Потеря ее происходит со скоростью, превышающей физиологическую, и приводит к таким осложнениям, как остеопоротические деформации и переломы.

2. Частота развития остеопороза и скорость потери минеральной плотности кости зависят от возраста, длительности андрогенной денривации и первоначального состояния костной ткани. Чем старше больной раком

предстательной железы, тем выше у него риск развития остеопороза и тем больше скорость потери минеральной плотности костной ткани. Более длительная андрогенная блокада так же повышает риск развития остеопороза в 2 раза и в два раза увеличивает скорость потери минеральной плотности костной ткани.

3. Остеопороз встречается в 2 раза чаще у пациентов, перенесших орхидэктомию, чем у больных с аналогичной длительностью андрогенной депривации в результате консервативной терапии. Остеопороз у больных, перенесших орхидэктомию, протекает в более тяжелой форме, у них чаще обнаруживаются остеопоротические деформации и переломы позвонков.

4. Биохимические показатели, такие, как уровень общего и ионизированного кальция крови, фосфора крови, не позволяют объективно судить о состоянии костной ткани, а только позволяют заподозрить остеопороз. Рентгенологическое исследование костей скелета позволяет выявить отстеопороз, но не может определить остеопению и оценить динамику состояния костной ткани.

5. Наиболее достоверным диагностическим методом диагностики остеопороза является рентгеновская денситометрия костей скелета, позволяющая выявить как остеопороз, так и остеопению, количественно оценить минеральную плотность костной ткани и динамику этого показателя.

6. Сочетание препаратов из группы бисфосфонатов с препаратами кальция позволяет снизить потерю минеральной плотности костной ткани до физиологических значений, а в некоторых случаях может способствовать увеличению минеральной плотности костной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех пациентов с раком предстательной железы следует оценивать состояние скелета путем денситометрии и определять уровень кальция, фосфора и паратиреоидного гормона с целью наиболее ранней диагностики остеопороза.

2. Динамическое исследование состояния костной ткани у больных раком предстательной железы, получающих андрогенную депривацию, необходимо проводить 1 раз в год.

3. Больным с диагностированным остеопорозом показана терапия препаратами кальция и бисфосфонатами. Пациентам с выявленной остеопенией показано профилактическое лечение препаратами кальция с последующей динамической оценкой состояния костной ткани.

4. Если денситометрическое исследование костной ткани недоступно, можно ориентироваться на динамику уровней кальция, фосфора и паратиреоидного гормона крови. При нарастании уровня кальция и паратиреоидного гормона и снижении уровня фосфора с определенной долей вероятности можно судить о развитии остеопороза.

5. Больным с длительностью андрогенной блокады более 3 лет и пациентам в возрасте 70 лет и старше в связи с повышенным риском развития остеопороза необходимо назначать профилактический прием препаратов кальция даже при нормальном состоянии костной ткани.

6. Поскольку двусторонняя орхидэктомия приводит к более раннему развитию остеопороза и большей скорости потери минеральной плотности костной ткани, с целью андрогенной депривации следует применять аналоги гонадотропин-рилизинг гормона.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Комяков Б.К., Эль-Аггар Т.Х., Хведынич A.C. Нарушение уродинамики у больных раком предстательной железы. // Здравоохранение Башкортостана, специальный выпуск № 3.-«Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии». - 2005. - С.249-250.

2. Комяков Б.К., Хведынич A.C., Эль-Аттар Т.Х. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию. // Материалы Российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний». - СПб. -2005. - С.114-115.

Строкова JI.A., Горелов С.И., Урбанский А.И., Хведынич A.C. Трансректальная биопсия предстательной железы в условиях многопрофильного стационара. // 2-ая Всероссийская конференция «Мужское здоровье», Москва, 2005. - С. 152.

Комяков Б.К., Хведынич A.C. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию. // Материалы трудов XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием «Современные достижения онкоурологии». -Харьков. - 25-26 мая 2006. -С.277-278.

Хведынич A.C. Осложнение гормональной терапии у больных раком предстательной железы в виде остеопороза. // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. -Томск. - 18-19 сентября 2008 .- С.175-177.

Хведынич A.C. Остеопороз, как осложнение билатеральной орхэктомии и гормональной терапии у больных раком предстательной железы. // Материалы 3-й Межрегиональной научно-практической конференции «Доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии». - СПб. - 5 декабря 2008.-С.80-82.

Хведынич A.C. Нарушение минеральной плотности костной ткани при гормональной терапии больных раком предстательной железы. // Вестник российской военно-медицинской академии.- Приложение, часть И.- СПб.-2009.-№1 (25).-С.723.

Хведынич A.C. Влияние гормональной терапии при раке предстательной железы на минеральную плотность костной ткани. // Материалы IV городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии».- СП6.-4 декабря 2009.-С.84-86. Комяков Б.К., Хведынич A.C. Остеопороз как осложнение билатеральной орхидэктомии и гормональной терапии у больных раком предстательной железы. // Андрология и генитальная хирургия.-2010.-№ 2.-С.49-51.

10. Комяков Б.К., Хведынич A.C. Изменение структуры костной ткани при андрогенной депривации у больных раком предстательной железы. // Материалы 5-ой городской научно-практической конференции «Актуальная вопросы урологии и гинекологии».-СПб.-17 декабря 2010 г,-С.80-81.

11. Комяков Б.К., Хведынич A.C., Ал-Аттар Т.Х. Профилактика остеопороза у больных раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию. // Профилактическая и клиническая медицина.-2011.-№1 (38)-С.81-85.

12. Комяков Б.К., Хведынич A.C., Идрисов Ш.Н., Батько А. Б. Особенности метаболизма костной ткани у больных раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию. // WWW.Medline.ru. - Том 12. - Онкология. -12.08.2011.- С.803-810.

13. Комяков Б.К., Батько А.Б., Хведынич A.C., Идрисов Ш.Н. Влияние антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани у больных раком предстательной железы. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. — 2012. — T.V, №1. — С. 137-140.

Список сокращений.

ЛГ-РГ — гонадотропин-рилизинг гормон

мЗв - миллизиверт

МКМ — минеральная костная масса

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ПСА - простатспецифический антиген

ПТГ - паратиреоидный гормон

РПЖ - рак предстательной железы

Th - грудной позвонок

Подписано в печать 08.04.14г. Формат 60x84/16

Обьем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 247

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.