Остеопороз и его осложнения в Московской области: распространенность, лечение и профилактика

Крюкова, Ирина Викторовна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Остеопороз и его осложнения в Московской области: распространенность, лечение и профилактика

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Крюкова, Ирина Викторовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Остеопороз и его осложнения в Московской области: распространенность, лечение и профилактика

На правах

Крюкова Ирина Викторовна

Остеопороз и его осложнения в Московской области: распространенность, лечение и профилактика

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2010

003490314

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Древаль Александр Васильевич профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Рожинская Людмила Яковлевна

Доктор медицинских наук, Петунина Нина Александровна профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава»

Защита состоится «^ /» 2010 г. в 14 часов на заседани

Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический Научны Центр Росмедтехнологий» по адресу: 117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_» 20Ю г.

<7 /

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А.Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Остеопороз (ОП) - заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов [NIH Consensus Development on Osteoporosis, 2000].

Клинические проявления и осложнения ОП связаны с переломами костей, самыми распространенными и значимыми из которых являются переломы проксимального отдела бедренной кости (ППОБК), дистального отдела предплечья (ПДОП) и тел позвонков [Sanders КМ., 1998]. Наиболее полно картину заболеваемости ОП отражает частота ППОБК и ПДОП, которую можно достаточно точно оценить в связи с необходимостью обращения больных за медицинской помощью и обязательной их регистрацией [Михайлов Е.Е.,1998].

В Московской области (МО) исследований частоты переломов на фоне ОП до настоящего времени не проводилось, за исключением г. Электросталь в 19921997 гг. [Михайлов Е.Е.,1999]. Кроме того, никогда не оценивалась частота ППОБК и ПДОП среди сельского населения, как в МО, так и России в целом. В связи с этим, актуальным является проведение ретроспективного анализа частоты ППОБК и ПДОП у лиц старше 50 лет, а также оценки качества медицинской помощи и расчета финансовых затрат, связанных с данными переломами в МО.

В структуре заболеваемости ОП первое место (около 80%) занимает постменопаузальный ОП, в основе патогенеза которого лежит дефицит эстрогенов, развивающийся в периоде климактерия [Kanis J.A., 2008]. Среди методов медикаментозной профилактики постменопаузалыюго ОП наиболее эффективными считаются применение витамина D3 в сочетании с солями кальция и эстроген-гестагенная терапия (ЭГТ) [Лесняк О.М., 2009], однако, не смотря на большое количество публикаций, до сих пор не существует единого мнения относительно оптимальных доз витамина D3 и ЭГТ, достаточных для эффективной и безопасной профилактики.

Эффективным современным методом лечения постменопаузального ОП и снижения риска ассоциирующихся с ним переломов является применение

бисфосфонатов с редкой кратностью дозирования в сочетании с комплексной терапией витамином БЗ и кальцием [Лесняк О.М., 2009]. В России бисфосфонаты часто назначаются без витамина БЗ (только с солями кальция), что может повышать риск развития гипокальцемии и вторичного гиперпаратироидизма и поэтому требует дополнительного изучения эффективности и целесообразности такой терапии.

Цель исследования:

Оценить распространенность переломов на фоне ОГТ в МО и оптимизировать методы профилактики и лечения постменопаузального ОП и связанных с ним переломов.

Задачи исследования:

1. Исследовать частоту ППОБК и ПДОП в МО за период 1998-2002 гг., сравнить распространенность данных переломов у мужчин и женщин в различных возрастных группах, а также среди городского и сельского населения.

2. Изучить объем и качество медицинской помощи больным с переломами на фоне ОП в МО и оценить прямые финансовые затраты, связанные с её оказанием.

3. Исследовать и сопоставить клиническую эффективность комплексных препаратов кальция с высокими (800 МЕ) и средними (400 МЕ) суточными дозами витамина БЗ в профилактике постменопаузальной потери МПК и коррекции изменений костного ремоделирования и кальциевого гомеостаза, связанных с дефицитом эстрогенов в климактерии.

4. Оценить эффективность и безопасность применения монофазной микродозированной ЭГТ у женщин в постменопаузе (ПМ) с остеопенией и проявлениями климактерического синдрома.

5. Изучить влияние терапии алендронатом натрия в дозировке 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с приемом кальция 1000 мг/сут. на прирост МПК, биохимические показатели костного метаболизма и кальциевого обмена, а также качество жизни больных с постменопаузальным ОП.

Научная новизна работы. Впервые получены данные о частоте ППОБК и ПДОП в одном из крупных районов МО за период 1998-2002 гг. и проведен

сравнительный анализ их распространенности среди мужского и женского, городского и сельского населения, а также в отдельных возрастных группах.

Впервые в России сопоставлена эффективность средних и высоких дозировок витамина D3 в профилактике постменопаузального ОП. Также впервые изучены особенности применения монофазной микродозированной ЭГТ при остеопеническом синдроме и климактерических расстройствах в периоде ПМ.

В исследовании впервые было изучено влияние терапии бисфосфонатом с едкой кратностью дозирования (1 раз в неделю) на качество жизни женщин с ОП в периоде ПМ, а также на динамику биохимических параметров на фоне его рименения только с препаратами кальция (без витамина D3).

Практическое значение работы. Получены данные по частоте ППОБК и ДОП, качеству медицинской помощи пациентам с переломами и прямым инансовым затратам на ее оказание позволили выявить группы наибольшего иска переломов и разработать рекомендации по совершенствованию лечения анной категории больных в МО.

Проведенная оценка клинической эффективности различных дозировок итамина D3 и микродозированной ЭГТ позволили оптимизировать схемы рофилактики постменопаузального ОП и ранней коррекции климактерических имптомов.

Полученные результаты продемонстрировали необходимость сочетания ерапии алендронатом'натрия не только с солями кальция, но и витамином D3 для редотвращения гипокальцемии и вторичного гиперпаратироидизма. Даны екомендации по применению алендроната натрия с кратностью назначения 1 раз еделю у больных с анамнезом язвенно-эрозивных заболеваний верхних отделов келудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Личный вклад соискателя выражался в планировании и выполнении всех

тапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и осуществлении

ана исследований, назначении и динамическом контроле проводимой терапии,

едении утвержденной первичной документации. Также автором лично

роводилась работа по систематизации и статистической обработке полученных

анных, анализу результатов исследований. Полученные автором

аргументированные выводы позволили оптимизировать методы профилактики и лечения постменопаузального ОП, направленные на снижение частоты осложнений остеопороза в МО.

Внедрение результатов работы в практику. Практические рекомендации по профилактике и лечению постменопаузального ОП и его осложнений внедрены в лечебную работу отделения терапевтической эндокринологии и консультативно-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также ЛПУ МО. Полученные результаты научно-исследовательской работы используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ 04.06.2009. Результаты работы доложены на заседаниях Московской областной ассоциации эндокринологов (Москва, 2004), научно-практической конференции «О мерах по совершенствованию медицинской помощи ветеранам войн. Перспективы развития специализированной медицинской помощи» (Московская область, 2005), 2-ом Российском Конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006), заседания Московской областной ассоциации эндокринологов (Москва, 2007), научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Распространенные и социально значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ» (Москва, 2007), образовательных курсах «Школа остеопороза» для врачей ФУВ МОНИКИ (2008-2009). Результаты представлены в виде постерных докладов на Европейском Конгрессе по остеопорозу (Женева, Швейцария, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, изданных в отечественной (12) и зарубежной печати (8), в том числе пособие для врачей «Современные подходы к профилактике остеопороза» (2004).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора

литературы, описания материала и методов исследования, результатов

собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических

рекомендаций. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 23 рисунками и 8 сканограммами. Библиография содержит 266 литературных источников, в том числе 34 в отечественной и 232 зарубежной печати.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Ретроспективное исследование частоты ППОБК и ПДОП проводилось за период 1998-2002 гг. в пилотном Коломенском районе МО среди мужчин и женщин в возрасте старше 50 лет. Данные о ППОБК и ПДОП, а также характере медицинской помощи больным с переломами были получены при анализе архива медицинской документации травматологического пункта, травматологического и приемного отделений ЦРБ г. Коломны. На все случаи переломов заполнялась карта регистрации, частота переломов рассчитывалась раздельно на 100 000 женского и мужского населения района в возрасте 50 лет и старше, по отдельным возрастным группам, а также избирательно среди городского и сельского населения района. Расчет экономических затрат на лечение ППОБК и ПДОП осуществлялся по балльной системе, установленной территориальным фондом ОМС МО.

Группы для проведения клинических исследований были сформированы из числа женщин в периоде ПМ в возрасте 45-70 лет без наличия в анамнезе факторов риска вторичного ОП, обратившихся в МОНИКИ с различными жалобами. Было отобрано 90 женщин, средний возраст которых составил 59,5±6,25 лет, длительность ПМ - 11,9±6,68 лет. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) у 34 (38%) обследованных женщин был диагностирован ОП, у 56 (62%) - остеопения.

Больным с остепенией был назначен один из двух методов медикаментозной профилактики постменопаузального ОП, исходя из клинической целесообразности.

Препараты кальция и витамина D3 были назначены 20 женщинам: 10 пациенток принимали в сутки 2500 мг карбоната кальция (1000 мг ионизированного кальция) и 800 ME холекальциферола (Кальций-ДЗ-Никомед форте, Никомед фарма, Норвегия) и 10 женщин получали в сутки 2500 мг карбоната кальция (1000 мг ионизированного кальция) и 400 ME холекальциферола (Кальций-ДЗ-Никомед, Никомед фарма, Норвегия).

Пероральный монофазный препарат микродозированной ЭГТ, включавший 1 мг 17р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона (Фемостон 1/5, Солвей Фарма, Германия), получали 16 женщин, имеющих клинические проявления климактерического синдрома.

Терапия постменопаузального ОП проводилась бисфосфонатом алендонатом натрия в дозировке 70 мг 1 раз в неделю (Фосамакс, Мерк Шарп и Доум Идеа, США) в сочетании с препаратами кальция (1000 мг ионизированного кальция в сутки) у 15 больных.

Оценка эффективности терапии проводилась в динамике в течение 12 месяцев, а также в сравнении с соответствующими контрольными группами.

Клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза заболевания, анамнеза жизни и гинекологического анамнеза, общий клинический осмотр с измерением АД и определением индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), а также оценку выраженности болевого синдрома в спине. Проявления климактерического синдрома оценивали по степени тяжести отдельных видов климактерических нарушений: нейро-вегетативных, метаболических, психо-эмоциональных и урогенитальных, а также климактерического синдрома в целом.

Исследование показателей качества жизни проводили больным с установленным диагнозом ОП с помощью опросника QUALEFFO-41.

МПК поясничного отдела позвоночника (L2-L4) и проксимального отдела бедра (ПОБ) с оценкой МПК в отдельных зонах (шейка бедра, треугольник Варда и трохантер) исследовали методом ДРА на денситометре Prodigy Vision фирмы «Lunar» (США) в кабинете остеоденситометрии в ГКБ №23 им. Медсантруд (заведующий - к.м.н. Рубин М.П.). МПК дистального отдела предплечья (ДОП) оценивали на денситометре DTX-200 «Osteometer» (Дания) в отделении

терапевтической эндокринологии МОНИКИ (руководитель - д.м.н., проф. Древаль А.В.).

Рентгенологическую верификацию компрессионных деформаций тел позвонков проводили визуально по рентгенограммам грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции в отделе лучевой диагностики МОНИКИ (руководитель - д.м.н., проф. Вишнякова М.В.).

Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню в плазме крови общего (норма 2,1-2,55 ммоль/л) и ионизированного кальция (1,08-1,31 ммоль/л), неорганического фосфора (0,81-1,62 ммоль/л) и иммуннореактивного паратиреодного гормона (ПТГ, 11-62 пмоль/л), по экскреции кальция в суточной моче (1,25-3,75 ммоль/сут) и утренней порции мочи по отношению к креатинину (кальций/креатинин, 0,018-0,426) [NordinB. Е.С., 1976].

Интенсивность костного метаболизма изучали по уровню биохимических маркеров костного формирования - остеокальцина (норма 12,9-55,9 нг/мл) и общей щелочной фосфатазы (ОЩФ, 39-117 ед/л) в плазме крови.

Концентрацию в плазме крови общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора и ОЩФ, а также показатели кальция и креатинина мочи исследовали на автоматическом анализаторе «Hitachi 911» (Япония) наборами «F. Hoffman-La Roche» (Франция). Уровень ПТГ и остеокальцина определяли радиоиммунным методом на установке «Наркотест» (Россия) наборами «Cisbio» (Франция).

Оценку показателей липидного и углеводного обменов проводили больным, получающим ЭГТ. В плазме крови определяли уровень общего холестерина (ОХ, норма 1,3-5,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП, 0,9-2,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП, 2,1-3,5 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, 0,9-2,2 ммоль/л) и рассчитывали коэффициент атерогенности (2,3-3,3). Исследования поводили на автоанализаторе "ФП-901" (Финляндия) с использованием наборов фирмы "F. Hoffman-La Roche" (Франция).

Иммунореактивный инсулин (ИРИ, норма 20-160 пмоль/л) и С-пептид (0,483,3 нг/мл) определяли РНА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA

(Чехия), планированный гемоглобин (HbAlc, норма 4,3-5,8%) - на автоматическом анализаторе Диастат «Био-Рад Лабораториз» (США).

Все биохимические и гормональные исследования проводили в лаборатории МОНИКИ (руководитель - д.м.н., проф. Тишенина P.C.).

Гинекологическое обследование и маммографию проводили с целью исключения противопоказаний к назначению и выявления возможных осложнений на фоне ЭГТ. Осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, онкоцитологическое исследование мазка и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза влагалищным датчиком осуществлялось в консультативно-диагностическом отделении МОНИКИ (руководитель - к.м.н. Дзюба Л.П.), маммография - в отделе лучевой диагностики МОНИКИ (руководитель - д.м.н., проф. Вишнякова М.В.).

Статистический анализ результатов проводился с помощью программы Microsoft Statistica 6.0 с использованием методов вариационной статистики с определением t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия у2 («хи-квадрат»). Все средние значения в группах приведены в виде М±а. Статистически значимыми считались различия показателей при критерии достоверности р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

I. Частота переломов бедра и предплечья, качество и стоимость медицинской помощи больным с переломами

По данным ретроспективного анализа в Коломенском районе МО за 5 лет было зарегистрировано 527 случаев ППОБК (142 - у мужчин и 385 - у женщин), из них 97,6% произошло в результате минимальной травмы. Частота ППОБК у мужчин возросла со средних значений в 1998 г. до высоких в 1999-2002 гг. (достоверно в 2000 и 2001 гг.) и в среднем за 5 лет составила 120,5 на 100 тыс. населения (таб. 1). Среди женского населения частота ППОБК была высокой и значимо не менялась в течение всего исследуемого периода и составила в среднем 201,1 на 100 тыс. населения (таб. 1). Встречаемость ППОБК среди женщин была в 1,4-2,2 раза выше, чем среди мужчин, причем в 1998, 1999 и 2002 гг. данные различия были достоверными (таб. 1).

Таблица 1. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости (на 100 ООО населения) в Коломенском районе Московской области в 1998-2002 гг.

Возраст, голы 1998 г. 1999 г. 2000 г. 2001 г. 2002 г.

муж жен муж жен муж жен муж жен муж жен

50-54 47,8 62,6 2{),0 52,8 87,3 44,9 79,5 13,7 77,1 26,3

55-59 37,8 41,3 137,6' | 16,6' 54,3 39,9 92,9 46,1 157,1 0'

60-64 87,8 97,0 61,3 87,4 114,2 39,8 227,0" 64,3' 58,4'" 38,2

65-69 118,4 88,9 52,9 I 144,8 259,7" 106,6 91,5 37,5 124,0 130,8"1

70 и старше 98,5 347,7befh m 221,3Ь 510,7"» 270,5,d' 508,31'" 252,3' 534,11'" 161,8 418,8""' ##

Всего 77,1 166,1" 102,3 228,4*"* 156,3' 215,9 156,6" 216,0 110,2 179,0"

Примечания: Достоверность различия с частотой переломов у лиц того же пола в том же году:

*р<0,05, ьр<0,01, ср<0,0001 - с возрастной группой 50-54 лет,

d р<0,05,с р<0,0001 - с возрастной группой 55-59 лет,

f р<0,01.! р<0,0001 - с возрастной группой 60-64лет,

11 р<0,01, ' р< 0,001 ; jp<0,000] - с возрастной группой 65-69лет,

кр<0,0001 - со всеми возрастными группами;

Достоверность различия с частотой переломов у лиц того же пола и возрастной группы: ' р<0,05 - в 1998 г., " р<0,05 - в 1999 г., "' р<0,05 - в 2001 г.;

Достоверность различия с частотой переломов у мужчин той же возрастной группы в том же году: *р<0,05, "р<0,01, ™р<0,001.

Отмечено значительное повышение частоты ППОБК в возрасте 70 лет и старше, как среди мужчин, так и среди женщин по сравнению с лицами более молодого возраста, за исключением 1998 и 2002 гг., когда встречаемость ППОБК у мужчин была одинаковой во всех возрастных группах. Однако у мужчин выявлено резкое увеличение частоты ППОБК в возрасте 60-64 лет в 2001 г. и в возрасте 6569 лет в 2000 г. (таб. 1). Встречаемость ППОБК у женщин в возрастной группе «70 лет и старше» была в 1,9-3,5 раза выше, чем у мужчин, тогда как в более молодом возрасте частота ППОБК у мужчин была сопоставимой или даже большей, чем у женщин (таб. 1). Данная тенденция сходна с российскими и мировыми данными [Lyritis G.P., 1996; Михайлов Е.Е.,1999].

В Коломенском районе МО за 5 лет выявлено 2420 случаев ПДОП (325 у мужчин, 2095 у женщин), из них 95,1% произошло при минимальной травме. Среди мужчин частота ПДОП была на уровне средних значений, практически не менялась в течение всех пяти лет и в среднем составляла 276,1 на 100 тыс. (таб. 2), а также превышала частоту ППОБК от 1,5 до 4 раз в разные годы наблюдения. Частота ПОДП у женщин также была выше частоты ППОБК (в 4,5-6 раз) и оставалась высокой в течение всех 5 лет (в среднем 1094,7 на 100 тыс. населения),

не смотря на достоверное снижение в 2000 и 2001 гг., по сравнению с наибольшими показателями в 1999 г. (таб. 2).

Таблица 2. Частота переломов дистального отдела предплечья

(на 100 000 населения) в Коломенском районе Московской области в 1998-2002 гг.

Возраст, годы 1998 г. 1999 г. 2000 г. 2001 г. 2002 г.

муж жен муж жен муж жен муж жен муж жен

50-54 430,0 918,6" 200,4 950,7м 279,4 733,3*" 254,5 739,3" 277,5 789,4**

55-59 264,3 991 9Ш 296,9 1148,1™ * 217,3 957,7*"" 371,7 898,4" 691,4"' 1333,3м

60-64 394,9 1228,4™ * 408,4 1325,0" * 323,6 1193,6" ## 170,2" 926,3"" 272,3 1157,9" и

65-69 189,5 1333,1'* т 238,0 1367,4м и» 259,7 959,2"" в 244,0 1124,0"* и 278,9е 1345,3"* ип

70 и старше 236,4 1112,5™ я 110,6' 1224,3*" ё 216,4 1127,0" ни 306,4" 1207,3м an 179,8d 1065,5" т>

Всего 299,9 1123,1™ # 247,1 1213,0 № 261,9 1023,0" 262,4 1015,0" •ш 309,3 1097,4** #

Примечания: Достоверность различия с частотой переломов у лиц того же пола в том же году: "р<0,05, ьр<0,01 - с возрастной группой 50-54 лет, с р<0,05,d р<0,001 с - с возрастной группой55-59 лет, ер<0,01 - с возрастной группой 60-64лет;

Достоверность различия с частотой переломов у лиц того же пола и возрастной группы: ■р<0,05 1998г.,"р<0,05в1999г., *"р<0,01 в1999 г., "**р<0,01 в 2000 г.;

Достоверность различия с частотой переломов у мужчин той же возрастной группы в том же году: "р<0,05, *"р<0,01, "'р<0,0001.

На протяжении всего периода исследования общая частота ПДОП у женщин достоверно превышала таковую у мужчин в 3,5-5 раз (р<0,001), и схожая тенденция отмечалась при сравнении в отдельных возрастных группах (таб. 2). Аналогичные результаты по соотношению ПДОП у мужчин и женщин были получены в работах других российских и зарубежных авторов [Melton L.J. Ill, 1998; Михайлов Е.Е., 1999]. В отличие от ППОБК, как у мужчин, так и у женщин не было выявлено четкой зависимости частоты ПДОП от возраста. В то же время у обоих полов наибольшие значения частоты ПДОП отмечались в возрасте 55-70 лет (таб. 2), что также сопоставимо с данными других исследователей, согласно которым максимальные значения частоты ПДОП выявлялись в возрасте 55-65 лет [Михайлов Е.Е., 1999].

Среди городского населения количество ППОБК за изучаемый период составило 441 случай (116 у мужчин и 325 у женщин), среди сельского - 86 случаев (26 у мужчин и 60 у женщин). Не было выявлено различий частоты ППОБК у городских и сельских мужчин, причем в городе максимальный подъем встречаемости ППОБК был зарегистрирован в 2000 г. (в 2 раза по сравнению с

1998 г.), в сельской местности - в 2001 г. (в 4 раза по сравнению с 1998 г.). Частота ППОБК у женского населения в городе была в 1,5-2 раза выше, чем в селе, хотя различия были статистически недостоверны. При этом в отличие от мужского населения, частота ППОБК у женщин оставалась стабильной в течение всех 5 лет ретроспективного анализа. Частота ППОБК у городских женщин существенно превышала таковую у городских мужчин в 1998, 1999 и 2002 гг., среди сельского населения достоверных отличий частоты переломов у мужчин и женщин отмечено не было.

Количество ПДОП среди городского населения составило за 5 лет 1910 случаев (259 у мужчин, 1651 у женщин), среди сельского - 510 случаев (66 у мужчин, 444 у женщин). Показатели частоты ПДОП в городе и селе были практически равными в течение всего периода наблюдения; исключение составил лишь 2000 г., когда частота ПДОП у сельских мужчин была достоверно ниже, чем у городских. Частота ПДОП у женщин в городе и селе значительно превышала таковую у мужчин. В то же время, в городе частота ПДОП у мужчин оставалась стабильной, а у женщин отмечалось достоверное снижение в 2000 и 2001 гг. по сравнению с 1998 г. В сельской местности, напротив, наблюдалось постоянная частота ПДОП у женщин в течение всех 5 лет исследования и существенный спад у мужчин в 2000 г. по сравнению с 1998 г.

Из всех зарегистрированных случаев ППОБК за исследуемый период в первые дни после травмы было госпитализировано только 176 больных (33%). Длительность госпитализации колебалась от 1 дня, когда больному накладывался деротационный сапожок и дальнейшее наблюдение осуществлялось амбулаторно, до 178 дней в связи с проведением оперативного лечения, скелетного вытяжения или по социальным показаниям (в среднем длительность госпитализация составила 40 дней). На «свежих» переломах за 5 лет было проведено только 10 операций остеосинтеза и ни одной операции эндопротезирования. Прямые финансовые затраты, связанные с лечением «свежих» ППОБК на 97% определялись стоимостью стационарного лечения и в целом за 5 лет составили 2 879 624 рублей, средняя стоимость лечения одного больного - 16 307 рублей,

даже не смотря на то, что лечение осуществлялось преимущественно консервативными методами.

Медицинская помощь пациентам с ПДОП практически всегда оказывалась амбулаторно, за исключением единичных случаев сочетанной травмы, которые требовали госпитализации. Общие затраты на лечение ПДОП составили за 5 лет 692 475 рублей. Средняя стоимость одного пролеченного ПДОП по стандартам ОМС составила 286 рублей.

Общие затраты на лечение всех ППОБК и ПДОП за исследуемый период составили 3 572 099 рублей и преимущественно (на 81%) складывались из расходов, связанных с лечением ППОБК. При расчете не учитывались расходы, связанные с возможным проведением оперативного лечения, назначением антирезорбтивной терапии, реабилитацией и социальными выплатами больным с переломами, которые значительно превышают общую стоимость только стационарного и амбулаторного лечения. Таким образом затраты на лечение ППОБК и ПДОП в Коломенском районе МО оказались достаточно высоки, несмотря на низкий уровень оказания медицинской помощи.

При проецировании ситуации в Коломенском районе на МО в целом, численность населения которой по результатам переписи 2002 года составляет 6 618 ООО человек, можно предполагать, что в 1998-2002 гг. в области произошло 23 533 случая ППОБК и 105 270 случаев ПДОП, а общие затраты на оказание медицинской помощи при больным с переломами составили 78 211 000 рублей.

И. Сравнительная эффективность комбинированной терапии кальцием с высокими и средними дозами витамина D3 в профилактике постменопаузального остеопороза

Результаты применения комбинированных препаратов кальция со средними

и высокими дозами витамина D3 выявили их высокую эффективность в

предотвращении костных потерь. На фоне лечения кальцием в сочетании с

высокими дозами витамина D3 (1 группа) наблюдалось достоверное повышение

МПК в позвоночнике (на 1,9% через 6 месяцев, р<0,05) и трохантере (на 4,6%

через 6 месяцев, р<0,01 и на 5,5% через 12 месяцев, р<0,01), а в остальных отделах

минеральная насыщенность костной ткани оставалась стабильной (табл. 3). У больных, принимавших кальций с витамином БЗ в средних дозах (2 группа), к концу периода лечения МПК осталась на уровне исходных значений. В то же время, в группе сравнения отмечалась значительная потеря МПК в позвоночнике (на 2,9% через 6 месяцев и на 11,9% через 12 месяцев, р<0,05) и ПОБ (на 1,8% через 6 месяцев и на 2,4% через 12 месяцев, р<0,001), в частности, в шейке бедра (на 0,8% через 12 месяцев, р<0,01 по сравнению с шестым месяцем наблюдения), трохантере (на 2,4% через 6 месяцев и на 5,8% через 12 месяцев, р<0,05) и области Варда (на 2,3% через 6 месяцев, р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Динамика минеральной плотности кости (г/см2) в группах, получающих комбинированные препараты кальция и витамина ОЗ и группе сравнения

Область исследования Период обследования Группы лечения Группа сравнения

1 группа 2 группа

Ьг-Ьд исходно 0,969±0,06 0,981±0,0б 1,005±0,07

6 мес. 0,987±0,05* 1,000±0,09 0,976±0,07*

12 мес. 0,985±0,07 0,990±0,09 0,885±0,07*

ПОБ исходно 0,862±0,12 0,855±0,06** 0,945±0,07

6 мес. 0,874±0,12 0,857±0,06* 0,928±0,07***

12 мес. 0,864±0,12 0,851±0,0б* 0,922±0,07***

Шейка бедра исходно 0,825±0,10 0,802±0,0б * 0,874±0,08

б мес. 0,825±0,09 0,800±0,0б' 0,879±0,08

12 мес. 0,819±0,09 0,797±0,0б' 0,872±0,08 Л

Область Варда исходно 0,668±0,11 0,638±0,07 0,688±0,06

6 мес. 0,645±0,10 0,631±0,08 0,672±0,05*

12 мес. 0,649±0,12 0,617±0,08 0,666±0,07

Трохантер исходно 0,654±0,15 | 0,685±0,10 0,745±0,08

6 мес. 0,684±0,15** 0,691±0,10 0,727±0,07*

12 мес. 0,690±0,15** 0,697±0,09 0,702±0,07*

доп исходно 0,417±0,07 0,377±0,07 ** 0,465±0,05

6 мес. 0,414±0,08 0,378±0,07 ** 0,463±0,05

12 мес. 0,421±0,08 0,375±0,07" 0,459±0,05

Примечания:

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным уровнем; 4р<0,01 по сравнению с 6 мес. лечения; *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с контролем

В зарубежных и российских работах были получены аналогичные данные о

о преимуществах более высоких доз витамина БЗ (700-800 МЕ) в профилактике

костных потерь в ПОБ и снижении риска перелома шейки бедра у пожилых женщин [Gillespie WJ., 2004; Крыжова Н.С., 2005].

Динамическое исследование биохимических показателей кальциевого гомеостаза выявило повышение через 6 месяцев в 1 группе суточной экскреции кальция с мочой (р<0,05), указывающее на повышение объема всасывания кальция в ЖКТ, и снижение во 2 группе через 12 месяцев уровня неорганического фосфора в плазме (р<0,05 в сравнении с контролем), что косвенно свидетельствует о замедлении костной резорбции. Также, через 12 месяцев терапии обоими препаратами наблюдалось значительное уменьшение по сравнению с исходным уровня ПТГ - на 38,9% в 1 группе (р<0,05) и на 41,7% во 2 группе (р<0,001), что свидетельствует об устранении кальциевого дефицита и указывает на замедление остеокластической активности. Параллельно у больных контрольной группы отмечалось снижение уровня общего кальция плазмы (р<0,05 через 12 месяцев), увеличение концентрации неорганического фосфора, снижение экскреции кальция в суточной моче и возрастание уровня ПТГ (р<0,05 через 6 и 12 месяцев).

При оценке динамики биохимических маркеров костного ремоделирования в обеих группах лечения наблюдалось достоверное уменьшение активности ОЩФ через 6 и 12 месяцев терапии (р<0,05), наблюдавшееся и в других исследованиях при лечении кальцием и витамином D [Dawson-Hughes В. et al., 1997], и стабильные показатели уровня остеокальцина. При этом в группе сравнения в течение периода наблюдения значения ОЩФ и остеокальцина в плазме существенно повысились (р<0,05 через 6 и 12 месяцев).

Переносимость обоих препаратов была хорошей, каких-либо побочных явлений за все время лечения выявлено не было.

Таким образом, на фоне приема средних и высоких доз витамина D3 в сочетании с кальцием отмечается равнозначное замедление процессов костного ремоделирования и изменение показателей кальциевого гомеостаза, однако у женщин в ПМ с высоким риском развития ОП для предотвращения потери МПК более эффективно назначение витамина D3 в суточной дозе 800 ME.

III. Эффективность микродозированной эстроген-гестагенной терапии в профилактике постменопаузального остеопороза и коррекции климактерических нарушений

На фоне применения ЭГТ уже через 6 месяцев наблюдалось достоверное повышение МПК по сравнению с исходным уровнем: в позвоночнике на 4,5% (р<0,01), ПОБ - на 1,4%, трохангере - на 2,6% (р<0,05), через 12 месяцев прирост МПК составил - в позвоночнике 5,2% (р<0,01), в ПОБ - 2,1% (р<0,01), в трохантере - 3,1% (р<0,01), в области Варда - 1,6% (р<0,05 по сравнению с 6-м месяцем наблюдения). В других исследованиях низкие дозы эстрогенов также продемонстрировали хорошую эффективность в профилактике ОП [Delmas P.D. et al., 2000]. У больных в контрольной группе, напротив, отмечено снижение МПК: в ПОБ - на 1% через 6 месяцев и на 1,3% через 12 месяцев (р<0,05), в области Варда - на 2% как через 6 (р<0,01), так и через 12 месяцев (р<0,05), в шейке бедра - на 0,6% (р<0,01) через год наблюдения в сравнении с данными, полученными через 6 месяцев.

В группе лечения наблюдалось снижение маркеров костеобразования остеокальцина (р<0,05) и ОЩФ (р<0,05), а также понижение уровня неорганического фосфора (р<0,05) и экскреции кальция в утренней порции мочи по отношению к креатинину (р<0,05), указывающее на замедление процессов костного ремоделирования. В контроле, напротив, наблюдался рост активности ОЩФ при стабильных показателях остеокальцина. Также у лечившихся женщин через 6 месяцев снизился исходно повышенный уровень ПТГ (р<0,05) и достиг нормативных значений. В контроле было выявлено повышение ПТГ и снижение уровня ионизированного кальция (р<0,05), свидетельствующее о нарастании кальциевой недостаточности на фоне дефицита эстрогенов. Аналогичные данные о влиянии низкодозированных препаратов ЭГТ на костное ремоделирование и кальциевый гомеостаз были получены и в других исследованиях [Lees В. Еу al, 2001].

После назначения ЭГТ наблюдалось повышение ХС-ЛПВП и снижение коэффициента атерогенности через 6 и 12 месяцев как по сравнению с исходными показателями, так и в сравнении с контролем, а также снижение ТГ через 12

месяцев по сравнению с контролем (р<0,01). В группе сравнения отмечено повышение уровня ОХ и ТГ через 12 месяцев (р<0,05) и коэффициента атерогенности через 6 и 12 месяцев (р<0,05).

Применение микродозированной ЭГТ показало высокую эффективность и в отношении острых симптомов эстрогенной недостаточности: общий показатель ММИ существенно снизился в течение одного месяца (р<0,001) и к концу лечения уменьшился, в среднем, в 2,4 раза (р<0,001) (рис. 1).

_ месяцы

"Я—ЭГТ '"♦—контроль

*р<0,001, **р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем #р<0,01, # #р<0,001 по сравнению с контролем

Рис. 1. Скорость изменения модифицированного менопаузального индекса на фоне эстроген-

гестагенной терапии

Нейровегетативные проявления климактерического синдрома, в частности, приливы жара к лицу, стали менее выражены уже через месяц терапии (р<0,001) и к б месяцу лечения были полностью купированы, тогда как в контроле наблюдался значимый рост числа приливов (р<0,05). Психо-эмоциональный статус лечившихся пациенток улучшился через полгода (р<0,05). Урогенитальные симптомы эстрогенной недостаточности в группе лечения уже через месяц приема ЭГТ достоверно уменьшились (в 1,8 раза, р<0,001), а через 12 месяцев -практически не беспокоили.

Переносимость низкодозированной ЭГТ в целом была хорошей. У одной больной препарат был отменен в связи с дисфункциональным маточным кровотечением. На фоне терапии не было отмечено прибавки массы тела, а также значимых колебаний АД и показателей углеводного обмена.

Таким образом, терапия микродозированным монофазным препаратом ЭГТ предотвращает потерю МПК, замедляет интенсивность костного ремоделирования, купирует климактерические и урогенитальные нарушения, а также улучшает показатели липидного спектра крови у женщин в ПМ.

IV. Применение алендроната натрия в лечении постменопаузального

остеопороза

На фоне лечения алендронатом натрия наблюдается достоверное повышение МПК: в позвоночнике на 4,2% через 6 месяцев (р<0,05) и на 5,0% через 12 месяцев (р<0,01) по сравнению с исходными показателями, в шейке бедра - соответственно на 3,9% и 4,1% (р<0,05), в трохантере - на 8,1% (р<0,05) и 9,5% (р<0,001 по сравнению с исходным уровнем и р<0,05 по сравнению с шестым месяцем лечения), в ПОБ - на 3,9% через 6 и 12 месяцев (р<0,05) Сходные данные были получены и в других российских и зарубежных исследованиях [Скрипникова И.А. и соавт., 2005; Rizzoli R.et al., 2002]. В контроле денситометрические показатели во всех отделах существенно не изменились. Также, через 12 месяцев не было отмечено прогрессирования компрессии тел позвонков ни в одном случае в обеих группах.

Снижение остеокальцина (р<0,05) и активности ОЩФ (р<0,05), наблюдавшееся на фоне лечения алендронатом натрия, свидетельствует о снижении скорости костного метаболизма.

У больных, получавших адендронат натрия, было выявлено снижение уровня общего и ионизированного кальция в плазме крови (р<0,05) и суточной экскреции кальция с мочой (р<0,05), а также статистически не значимое повышение ПТГ. В контроле, напротив, отмечено повышение экскреции кальция в суточной моче (р<0,05) и снижение ПТГ (р<0,05). Эти данные подчеркивают, что

риск развития гипокальциемии при лечении алендронатом натрия не может быть скорректирован назначением только препаратов кальция, а требует одновременного приема витамина Б.

При оценке динамики показателей качества жизни больных с помощью опросника (2иАЬЕРРО-41, отмечено уменьшение болей в спине через 3 месяца приема алендроната натрия (р<0,01). Кроме того, проведенное лечение ассоциировалось с расширением физических возможностей пациентов при работе по дому уже через 3 месяца терапии (р<0,05), повышением общей оценки собственного здоровья через 6 месяцев (р<0,05), увеличением повседневной физической активности и подвижности через 9 месяцев (р<0,05). Достоверное улучшение суммарного индекса качества жизни наблюдалось к 6 месяцу лечения 0X0,05).

Все больные оценили на «отлично» удобство приема препарата (одна таблетка в неделю) и были удовлетворены проведенной терапии.

Побочные эффекты были выявлены у трех пациенток, которые имели анамнез язвенно-эрозивных заболеваний верхних отделов ЖКТ, но на момент начала терапии находились в состоянии стойкой многолетней ремиссии. У остальных больных переносимость алендроната натрия была хорошей.

Таким образом, полученные данные по динамике МПК и показателей качества жизни демонстрируют хорошую эффективность алендроната натрия (70 мг в 1 раз неделю) в лечении постменопаузального ОП.

Выводы

значения частоты ПДОП отмечались в возрасте 55-70 лет, как среди мужчин, так и среди женщин, при этом во всех возрастных группах частота ПДОП у женщин была значительно выше, чем у мужчин. Значимых различий по частоте ППОБК и ПДОП среди городского и сельского населения отмечено не было.

2. Медицинская помощь больным с переломами в исследуемом районе МО за период 1998-2002 гг. осуществлялась в недостаточном объеме, в частности, при ППОБ не включала проведение операций эндопротезирования и остеосинтеза тазобедренного сустава, а также назначение антирезорбтивной терапии. Прямые финансовые затраты, связанные с лечением ППОБК, на 97% определялись стоимостью стационарного лечения и достигли в среднем на одного больного 16 307 рублей, на всех пациентов с ППОБК за 5 лет - 2 879 624 рубля. Медицинская помощь пациентам с ПДОП оказывалась амбулаторно, и общие затраты на лечение всех ПДОП за 5 лет составили 692 475 рублей, одного перелома - 286 рублей.

3. Применение комплексных препаратов кальция с высокими суточными дозами витамина D3 (800 МЕ) у женщин с остеопенией в периоде ПМ достоверно повышает МПК в позвоночнике (на 1,9% через 6 месяцев, р<0,05) и в трохантере (на 5,5% через 12 месяцев, р<0,01), в отличие от средних доз витамина D3 (400 МЕ), которые замедляют постменопаузальную потерю МПК, но не способствуют ее приросту. Вместе с тем, на фоне приема средних и высоких доз витамина D3 отмечается равнозначное замедление процессов костного ремоделирования и изменение показателей кальциевого гомеостаза.

4. Назначение микродозированной ЭГТ у пациенток с постменопаузальной остеопенией способствует повышению МПК через 12 месяцев в позвоночнике на 5,2% (р<0,01), ПОБ - на 2,1% (р<0,01) и трохантере - на 3,1% (р<0,01). Прирост МПК сопровождается уменьшением уровня неорганического фосфора в плазме и экскреции кальция с мочой, косвенно свидетельствующим об ослаблении костной резорбции, снижением уровня маркеров костеобразования и нормализацией уровня ПТГ.

5. Применение микродозированной ЭГТ уменьшает проявления эстрогенной недостаточности в ПМ, что выражается в снижении показателя ММИ

в 2,4 раза через 12 месяцев лечения (р<0,001). В частности, наблюдается ослабление выраженности урогенитальных и нейровегетативных климактерических симптомов в течение первого месяца лечения, психоэмоциональных нарушений - через 6 месяцев, повышение уровня ХС-ЛПВП и снижение коэффициента атерогенности - также через 6 месяцев, уменьшение уровня ТГ - через 12 месяцев.

6. При лечении постменопаузального ОП алендронатом натрия 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с препаратами кальция значимо увеличивается МПК в позвоночнике - на 5,0% (р<0,01) и в ПОБ - на 3,9% (р<0,05) через 12 месяцев, замедляется скорость костного ремоделирования и снижается уровень общего и ионизированного кальция крови. Назначение алендроната натрия позитивно влияет на качество жизни женщин с постменопаузальным ОП, за счет уменьшения болевого синдрома в спине через 3 месяца терапии (р<0,01), повышения общей оценки здоровья - через 6 месяцев (р<0,05), расширения физической активности и увеличения подвижности - через 9 месяцев (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую встречаемость в МО ассоциирующихся с ОП ППОБК и ПДОП, необходимо внедрение в регионе комплекса специфических мероприятий по массовой профилактике ОП, направленных на снижение частоты характерных для ОП переломов и связанных с ними инвалидности, летальности и материальных затрат здравоохранения.

2. С целью улучшения качества медицинской помощи больным с ППОБК на фоне ОП в МО необходимо решение вопроса о возможности обязательного проведения в ранние сроки после травмы операций остеосинтеза и эндопротезирования тазобедренного сустава, а также назначения антирезорбтивной терапии.

3. У женщин в ПМ с высоким риском развития ОП для предотвращения быстрой потери костной массы эффективно назначение более высоких суточных доз витамина БЗ (800 МЕ) в сочетании с солями кальция. Комбинированные препараты с включением кальция и средних доз витамина БЗ (400 МЕ) могут

применяться для восполнения дефицита кальция и витамина D3 и устранения вторичного гиперпаратироидизма.

4. Микродозированная ЭГТ оказывает комплексный терапевтический эффект в отношении симптомов эстрогенной недостаточности в климактерии, включая остеопениго. Препараты, содержащие низкие дозировки эстрогенов и прогестагенов, характеризуются хорошей переносимостью, не способствуют прибавке массы тела, не влияют на показатели углеводного обмена и АД, и могут рекомендоваться женщинам с проявлениями менопаузального синдрома.

5. Алендронат натрия с кратностью назначения 1 раз в неделю эффективен в лечении постменопаузального ОП, в целом удовлетворительно переносится, однако, у пациентов, имеющих анамнез эрозивных или язвенных заболеваний верхних отделов ЖКТ, препарат необходимо применять с осторожностью, а в случае назначения - рекомендовать наблюдение гастроэнтеролога. Для предотвращения гипокальциемии и возможного вторичного гиперпаратироидизма, терапию алендронатом натрия следует комбинировать не только с препаратами кальция, но и с витамином D3 в дозе 600-800 МЕ/сут.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оноприенко Г.А., Древаль А.В., Марченкова Л.А., Полякова Е.Ю., Крюкова И.В. «Современные подходы к профилактике остеопороза» (пособие для врачей) // Москва-2004. 42 с.

2. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Частота переломов бедра и предплечья и затраты на их лечение в Московской области // Остеопороз и остеопатии, 2005. № 2. С. 8-13.

3. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости (ППОБК) и дистального отдела предплечья (ПДОП) среди населения Московской области (МО) // Сборник тезисов 2-го Российского конгресса по остеопорозу, 29 сентября - 1 октября 2005 г.С. 50-51.

4. Марченкова Л.А., Древаль А.В., Крюкова И.В. Качество оказания и стоимость медицинской помощи при переломах в Московской области (МО) //Сборник тезисов 2-го Российского конгресса по остеопорозу, 29 сентября - 1 октября 2005 г. С. 191-192.

5. Dreval A.V., Martchenkova L.A., Kryukova I.V. Rétrospective Study of Hip and Distal Forearm Fractures Incidence in Moscow Région. // Bone, 2005. V. 36 (suppl. 2) P. S354.

6. Martchenkova L.A., Dreval A.V., Kryukova I.V. The Evaluation of Quality and Cost

of Early Medical Care for Hip and Distal Forearm Fractures in Moscow Region // Bone, 2005. V. 36 (suppl. 2) P. S353.

7. Martchenkova L.A., Dreval A.V., Kryukova I.V. The Assessment of Osteoporotic Fracture Rate in Moscow Region // Abstract book of European Congress of Endocrinology. September 3-7,2005, Göteborg, Sweden. PI-243.

8. Древаль A.B., Марченкова JI.A., Крюкова И.В., Портной JI.M., Мылов Н.М., Рубин М.П. Эффективность, переносимость и комплаентность алендроната натрия (70 мг 1 раз в неделю) при лечении постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 2006 г. № 2 С. 13-17.

9. Оноприенко Г.А., Древаль A.B., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Ретроспективный анализ частоты и стоимости лечения переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья в Московской области (1998-2002 гг.) // Вестник травматологии и ортопедии имени H.H. Приорова, 2006 № 2. С. 1016.

10. Древаль A.B., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Опыт применения алендроната натрия при постменопаузальном остеопорозе // Сборник тезисов III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» 14-15 февраля 2006 г., С. 97.

11. Оноприенко Г.А., Древаль A.B., Марченкова Л.А., Крюкова И.В. Ретроспективное исследование частоты и стоимости лечения переломов бедра и предплечья в Московской области // Сборник тезисов III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» 14-15 февраля 2006 г., С. 14-15.

12. Dreval A.V., Martchenkova L.A., Kryukova I.V. The assessment of economic aspects of hip and distal forearm fractures in Moscow region. // Osteoporosis International, 2006. V. 17 (suppl. 1) S.58, P227.

13. Martchenkova L.A., Dreval A.V., Kryukova I.V., Tishenina R.S., Milov N. M. The effectiveness of alendronate (70mg weekly) in women with postmenopausal osteoporosis. // Osteoporosis International, 2006. V. 17 (suppl. 1) S.44, PI 85.

14. Древаль A.B., Марченкова Л.А., КрюковаИ.В., Тишенина P.C., Балашова Н.В., Портной Л.М., Мылов Н.М., Рубин М.П. Эффективность применения комбинированной терапии кальцием с высокими и средними дозами витамина ДЗ для профилактики постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 2007 г. № 1 С. 20-24.

15. Dreval A.V., Martchenkova L.A., Kryukova I.V., Tishenina R.S. Effectiveness of high and moderate doses of vitamin D3 in prevention of osteoporosis in postmenopausal women // Calcified Tissues International V. 80 (suppl. 1). S107-108.

16. Dreval A.V., Martchenkova L.A., Kryukova I.V., Tishenina R.S. The comparison of effectiveness of high and moderate doses of vitamin D3 in prevention of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporosis international P 270.

17. Martchenkova L.A., Dreval A.V., Kryukova I.V. The lower dose of oestrogen is able to prevent postmenopausal bone loss // Calcified Tissues International V. 80 (suppl. 1). SI07.

18. Марченкова Л.А., Древаль A.B., Крюкова И.В., Вишнякова М.В., Тишенина P.C., Балашова Н.В., Рубин М.П. Исследование эффективности микродозированной эстроген-гестагенной терапии в профилактике

постменопаузального остеопороза и коррекции климактерических нарушений // Остеопороз и остеопатии, 2008 г. № 2 С.

19. Крюкова И.В., Древаль A.B., Марченкова Л.А., Тишенина P.C., Балашова Н.В. Эффективность микродозированной эстроген-гестагенной терапии (ЭГТ) в профилактике постменопаузального остеопороза // Сборник тезисов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 октября 2008 г., С. 136-137.

20. Марченкова Л.А., Древаль A.B., Крюкова И.В., Тишенина P.C. Эффективность средних и высоких доз витамина Д в профилактике постменопаузального остеопороза // Сборник тезисов III Российского конгресса по остеопорозу, 6-8 октября 2008 г., С. 129-130.

Список использованных сокращений

АД - артериальное давление

ДОП - дистальный отдел предплечья

ДРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

МО - Московская область

МПК - минеральная плотность кости

ОП - остеопороз

ОХ - общий холестерин

ОЩФ - общая щелочная фосфатаза

ПМ- постменопауза

ПДОП - перелом дистального отдела предплечья ПОБ - проксимальный отдел бедра

ППОБК - перелом проксимального отдела бедренной кости

ПТГ - паратиреоидный гормон

СО - стандартное отклонение

ТГ - триглицериды

УЗИ - льтразвуковое исследование

ЭГТ - эстроген-гестагенная терапия

HbAic- гликированный гемоглобин

L2-L4- второй-четвертый поясничные позвонки

Заказ № 287. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Крюкова, Ирина Викторовна :: 2010 :: Москва

I. Введение.

II. Обзор литературы.

1. Клиническое и экономическое значение остеопороза и его осложнений.

1.1. Определение остеопороза и понятие об остеопоротическом переломе.

1.2. Распространенность переломов на фоне остеопороза.

1.3. Me дико-социальные последствия остеопороза.

1.4. Финансовые затраты, связанные с остеопорозом.

1.5. Распространенность и клиническое значение остеопороза и его осложнений в России.

2. Фармакологическая профилактика постменопаузального остеопороза.

2.1. Кальций и витамин D.

2.2. Эстроген-гестагеннная терапия.

3. Лечение постменопаузального остеопороза.

3.1. Бисфосфонаты.

3.2. Другие виды терапии.

III. Материалы и методы исследования.

1. Ретроспективная оценка частоты переломов бедра и предплечья, качества медицинской помощи больным с переломами и финансовых затрат на ее оказание.

1.1. Материал.

1.2. Методы исследования.

2. Оценка эффективности методов профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.

2.1. Материал.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование с оценкой болевого и климактерического синдрома.

2.2.2. Исследование показателей качества жизни и параметров субъективной оценки терапии.

2.2.3. Исследование МПК позвоночника, проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья.

2.2.4. Рентгенография позвоночника.

2.2.5. Исследование биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.

2.2.6. Гинекологическое обследование и маммография.

2.2.7. Исследование показателей липидного и углеводного обменов.

Статистическая обработка данных.

IV. Характеристика исследуемых групп.

1. Характеристика популяции, где проводилась оценка частоты переломов бедра и предплечья, качества и стоимости медицинской помощи больным с переломами.

2. Клиническая характеристика больных, получающих комбинированные препараты кальция и витамина D3.

3. Клиническая характеристика больных, получающих микродозированную эстроген-гестагенную терапию.

4. Клиническая характеристика больных, получающих алендронат натрия.

V. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

1. Частота переломов бедра и предплечья, качество и стоимость медицинской помощи больным с переломами.

1.1. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости.

1.2. Частота переломов дистального отдела предплечья.

1.3. Сравнительный анализ частоты переломов среди городского и сельского населения.

1.4. Качество и стоимость медицинской помощи больным с переломами.

2. Сравнительная эффективность комбинированной терапии кальцием с высокими и средними дозами витамина D3 в профилактике постменопаузального остеопороза.

3. Эффективность микродозированной эстроген-гестагенной терапии в профилактике постменопаузального остеопороза и коррекции климактерических нарушений.

4. Применение алендроната натрия в лечении постменопаузального остеопороза.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Крюкова, Ирина Викторовна, автореферат

Остеопороз (ОП) — заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов [262].

Клинические проявления и осложнения ОП связаны с переломами костей, самыми распространенными и значимыми из которых являются переломы проксимального отдела бедренной кости (ППОБК), дистального отдела предплечья (ПДОП) и тел позвонков [229]. Наиболее полно картину заболеваемости ОП отражает частота ППОБК и ПДОП, которую можно достаточно точно оценить в связи с необходимостью обращения больных за медицинской помощью и обязательной их регистрацией [17, 262].

В Московской области (МО) исследований частоты переломов на фоне ОП до настоящего времени не проводилось, за исключением г. Электросталь в 1992-1997 гг. [18]. Кроме того, никогда не оценивалась частота ППОБК и ПДОП среди сельского населения, как в МО, так и России в целом. В связи с этим, актуальным является проведение ретроспективного анализа частоты ППОБК и ПДОП у лиц старше 50 лет, а также оценки качества медицинской помощи и расчета финансовых затрат, связанных с данными переломами в МО.

В структуре заболеваемости ОП первое место (около 80%) занимает постменопаузальный ОП, в основе патогенеза которого лежит дефицит эстрогенов, развивающийся в периоде климактерия [149]. Среди методов медикаментозной профилактики постменопаузального ОП наиболее эффективными считаются применение витамина D3 в сочетании с солями кальция и эстроген-гестагенная терапия (ЭГТ) [149, 262], однако, не смотря на большое количество публикаций, до сих пор не существует единого мнения относительно оптимальных доз витамина D3 и ЭГТ, достаточных для эффективной и безопасной профилактики.

Эффективным современным методом лечения постменопаузального ОП и снижения риска ассоциирующихся с ним переломов является применение бисфосфонатов с редкой кратностью дозирования в сочетании с комплексной терапией витамином D3 и кальцием. В России бисфосфонаты часто назначаются без витамина D3 (только с солями кальция), что может повышать риск развития гипокальцемии и вторичного гиперпаратироидизма и поэтому требует дополнительного изучения эффективности и целесообразности такой терапии.

Цель исследования:

Оценить распространенность переломов на фоне ОП в МО и оптимизировать методы профилактики и лечения постменопаузального ОП и связанных с ним переломов.

Задачи исследования:

3. Исследовать и сопоставить клиническую эффективность комплексных препаратов кальция с высокими (800 ME) и средними (400 ME) суточными дозами витамина D3 в профилактике постменопаузальной потери МПК и коррекции изменений костного ремоделирования и кальциевого гомеостаза, связанных с дефицитом эстрогенов в климактерии.

5. Изучить влияние терапии бисфосфонатом алендронатом натрия в дозировке 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с приемом кальция 1000 мг/сут. на прирост МПК, биохимические показатели костного метаболизма и кальциевого обмена, а также качество жизни больных с постменопаузальным ОП.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о частоте ППОБК и ПДОП в одном из крупных районов МО за период 1998-2002 гг. и проведен сравнительный анализ их распространенности среди мужского и женского, городского и сельского населения, а также в отдельных возрастных группах.

В исследовании впервые было изучено влияние терапии бисфосфонатом с редкой кратностью дозирования (1 раз в неделю) на качество жизни женщин с ОП в периоде ПМ, а также на динамику биохимических параметров на фоне его применения только с препаратами кальция (без витамина D3).

Практическое значение работы

Получены данные по частоте ППОБК и ПДОП, качеству медицинской помощи пациентам с переломами и прямым финансовым затратам на ее оказание позволили выявить группы наибольшего риска переломов и разработать рекомендации по совершенствованию лечения данной категории больных в МО.

Проведенная оценка клинической эффективности различных дозировок витамина D3 и микродозированной ЭГТ позволили оптимизировать схемы профилактики постменопаузального ОП и ранней коррекции климактерических симптомов.

Полученные результаты продемонстрировали необходимость сочетания терапии алендронатом натрия не только с солями кальция, но и витамином D3 для предотвращения гипокальцемии и вторичного гиперпаратироидизма. Даны рекомендации по применению алендроната натрия с кратностью назначения 1 раз неделю у больных с анамнезом язвенно-эрозивных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ).

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и выполнении всех этапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и осуществлении плана исследований, назначении и динамическом контроле проводимой терапии, ведении утвержденной первичной документации. Также автором лично проводилась работа по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу результатов исследований. Полученные автором аргументированные выводы позволили оптимизировать методы профилактики и лечения постменопаузального ОП, направленные на снижение частоты осложнений остеопороза в МО.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации по профилактике и лечению постменопаузального ОП и его осложнений внедрены в лечебную работу отделения терапевтической эндокринологии и консультативно-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также ЛПУ МО. Полученные результаты научно-исследовательской работы используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ 04.06.2009. Результаты работы доложены на заседаниях Московской областной ассоциации эндокринологов (Москва, 2004), научно-практической конференции «О мерах по совершенствованию медицинской помощи ветеранам войн. Перспективы развития специализированной медицинской помощи» (Московская область, 2005), 2-ом Российском Конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006), заседания Московской областной ассоциации эндокринологов (Москва, 2007), научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Распространенные и социально значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ» (Москва, 2007), образовательных курсах «Школа остеопороза» для врачей ФУВ МОНИКИ (2008-2009). Результаты представлены в виде постерных докладов на Европейском Конгрессе по остеопорозу (Женева, Швейцария, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, изданных в отечественной (12) и зарубежной печати (8), в том числе пособие для врачей «Современные подходы к профилактике остеопороза» (2004).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 23 рисунками и 8 сканограммами. Библиография содержит 266 литературных источников, в том числе 34 в отечественной и 232 зарубежной печати.

Заключение диссертационного исследования на тему "Остеопороз и его осложнения в Московской области: распространенность, лечение и профилактика"

VII. выводы

1. При ретроспективном исследовании распространенности связанных с ОП переломов в пилотном районе МО в среднем за 5 лет выявлена высокая частота ППОБК у лиц обоих полов (201,1 на 100 тыс. населения у женщин и 120,5 - у мужчин), а также высокая частота ПДОП у женщин (1094,7 на 100 тыс. населения) и средняя у мужчин (276,1 на 100 тыс. населения). Отмечена общая тенденция к росту частоты ППОБК в возрасте старше 70 лет, причем в данной возрастной группе частота ППОБК у женщин была достоверно выше, чем у мужчин, а в возрасте до 70 лет наблюдалась обратная зависимость. Наибольшие значения частоты ПДОП отмечались в возрасте 55-70 лет, как среди мужчин, так и среди женщин, при этом во всех возрастных группах частота ПДОП у женщин была значительно выше, чем у мужчин. Значимых различий по частоте ППОБК и ПДОП среди городского и сельского населения отмечено не было.

2. Медицинская помощь больным с переломами в исследуемом районе МО за период 1998-2002 гг. осуществлялась в недостаточном объеме, в частности, при ППОБ не включала проведение операций эндопротезироваиия и остеосинтеза тазобедренного сустава, а также назначение антирезорбтивной терапии. Прямые финансовые затраты, связанные с лечением ППОБК, на 97% определялись стоимостью стационарного лечения и достигли в среднем на одного больного 16 307 рублей, на всех пациентов с ППОБК за 5 лет -2 879 624 рубля. Медицинская помощь пациентам с ПДОП оказывалась амбулаторно, и общие затраты на лечение всех ПДОП за 5 лет составили 692 475 рублей, одного перелома —286 рублей.

3. Применение комплексных препаратов кальция с высокими суточными дозами витамина D3 (800 ME) у женщин с остеопенией в периоде ПМ достоверно повышает МПК в позвоночнике (на 1,9% через 6 месяцев, р<0,05) и в трохантере (на 5,5% через 12 месяцев, р<0,01), в отличие от средних доз витамина D3 (400 ME), которые замедляют постменопаузальную потерю МГПС, но не способствуют ее приросту. Вместе с тем, на фоне приема средних и высоких доз витамина D3 отмечается равнозначное замедление процессов костного ремоделирования и изменение показателей кальциевого гомеостаза.

5. Применение микродозированной ЭГТ уменьшает проявления эстрогенной недостаточности в постменопаузе, что выражается в снижении показателя ММИ в 2,4 раза через 12 месяцев лечения (р<0,001). В частности, наблюдается ослабление выраженности урогенитальных и нейровегетативных климактерических симптомов в течение первого месяца лечения, психоэмоциональных нарушений - через 6 месяцев, повышение уровня ХС-ЛПВП и снижение коэффициента атерогенности - также через 6 месяцев, уменьшение уровня ТГ — через 12 месяцев.

6. При лечении постменопаузального ОП алендронатом натрия 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с препаратами кальция значимо увеличивается МПК в позвоночнике - на 5,0% (р<0,01) и в ПОБ — на 3,9%) (р<0,05) через 12 месяцев, замедляется скорость костного ремоделирования и снижается уровень общего и ионизированного кальция крови. Назначение алендроната натрия позитивно влияет на качество жизни женщин с постменопаузальным ОП, за счет уменьшения болевого синдрома в спине через 3 месяца терапии (р<0,01), повышения общей оценки здоровья - через 6 месяцев (р<0,05), расширения физической активности и увеличения подвижности - через 9 месяцев (р<0,05).

VIII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. С целыо улучшение качества медицинской помощи больным с ППОБК на фоне ОП в МО, необходимо решение вопроса о возможности обязательного проведения в ранние сроки после травмы операций остеосинтеза и эндопротезирования тазобедренного сустава, а также назначения антирезорбтивной терапии.

3. У женщин в ПМ с высоким риском развития ОП для предотвращения быстрой потери костной массы эффективно назначение более высоких суточных доз витамина D3 (800 ME) в сочетании с солями кальция. Комбинированные препараты с включением кальция и средних доз витамина D3 (400 ME) могут применяться для восполнения дефицита кальция и витамина D и устранения вторичного гиперпаратироидизма.

4. Микродозированная ЭГТ оказывает комплексный терапевтический эффект в отношении симптомов эстрогенной недостаточности в климактерии, включая остеопению. Препараты, содержащие низкие дозировки эстрогенов и прогестагенов, характеризуется хорошей переносимостью, не способствует прибавке массы тела и не влияют на показатели углеводного обмена и АД, и могут рекомендоваться женщинам с проявлениями менопаузального синдрома.

5. Алендронат натрия с кратностью назначения 1 раз в неделю эффективен в лечении постменопаузального ОП, в целом удовлетворительно переносится, однако у пациентов, имеющих анамнез эрозивных или язвенных заболеваний верхних отделов ЖКТ, препарат необходимо применять с осторожностью, а в случае назначения — рекомендовать наблюдение гастроэнтеролога. Для предотвращения гипокальциемии и возможного вторичного гиперпаратироидизма, терапию алендронатом натрия следует комбинировать не только с препаратами кальция, но и с витамином D3 в дозе 600-800 МЕ/сут.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Крюкова, Ирина Викторовна

1. Балан В.Е., Вихляева Е.М., Зайдиева Я.З. и соавт. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) // М. 1996. - 64 с.

2. Бахтиярова С.А, Лесняк О.М. Дефицит витамина D среди пожилых людей // Общая врачебная практика. 2004. - №1. С. 26-32.

3. Дедов И.И., Рожинская Л.Я. Роль и место бисфосфонатов в профилактике и лечении остеопороза 10-летний опыт применения алендроната (фосамакса). Обзор литературы // Остеопороз и остеопатии. 2005. - №1. -С. 20-30.

4. Ершова О.Б., Семенова О.В., Дегтярев А.А. Результаты проспективного изучения исходов переломов проксимального отдела бедра // Остеопороз и остеопатии. 2000. -№1.- С. 9-10.

5. Комиссаров А.Н., Палыдин Г.А., Родионова С.С. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди жителей города Якутска // Остеопороз и остеопатии. — 2004. — №1. — С. 2-3.

6. Кривова А.В., Родионова С.С., Динамика частоты переломовпроксимального отдела бедра среди населения города Твери за период с 1994 по 2004 г. // Остеопороз и остеопатии. 2007. - №1. - С. 2-5.

7. Ю.Крыжова Н.С., Рожинская Л.Я. Влияние статинов в сравнении с кальцием и витамином D на показатели костного метаболизма и минеральную плотность костной ткани (МПК) у женщин с остеопенией в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии. — 2005. №2. — С. 7-43.

8. Лесняк Ю.Ф. Анализ затрат при профилактике перелома проксимального отдела бедра, ассоциированного с остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 2003. - №3. - С. 2-5.

9. М.Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А. Ретроспективное изучение частоты переломов проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья среди жителей Иркутской области // Остеопороз и остеопатии. 2000. — № 4.-С. 5-8.

10. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им Н.Н.Приорова. — 1997. — №3. — С. 20-27.

11. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц и 50 лет старше //Остеопороз и остеопатии. — 1998. — №2. — С. 2-6.

12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и соавт. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии. 1999. — №3. — С. 2-6.

13. Оноприенко Г.А., Древаль А.В., Марченкова Л.А. и соавт. «Современные подходы к профилактике остеопороза» (пособие для врачей) // Москва. -2004. 42 с.

14. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К. и соавт. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом — фосамаксом // Остеопороз и остеопатии. 1998. — №2. - С. 28-32.

15. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К. и соавт. Применение кальция и витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии. 2001.-№1.-С. 29-33.

16. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Сазонова Н.И., Дзеранова Л.К. и соавт. Влияние трансдермальных и пероральных эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии. 2001. - №2. - С. 22-27.

17. Скрипникова И.А., Косматова О.В. и соавт. Результаты длительного лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом // Остеопороз и остеопатии. - 2004. — №1. — С. 16-19.

18. Скрипникова И.А., Косматова О.В. и соавт. Результаты открытогомногоцентрового исследования эффективности и переносимости фосамакса 70 мг 1 раз в неделю при постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 2005. — №3. — С. 34-37.

19. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Уровень витамина Д в сыворотке крови у женщин в постменопаузе // Сборник тезисов 2-го Российского конгресса по остеопорозу. Ярославль. — 2005. — С. 97-98.

20. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Профилактика постменопаузального остеопороза: результаты 3-х годичного наблюдения // Научно-практическая ревматология. №5. — 2006. -С. 25-32.

21. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Результаты изучения эффективности еженедельного приема алендроната (фосамакс) у больных с первичным остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 2006. - №1 - С. 22-25.

22. О.Цейтлин О.Я. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди жителей города Новокуйбышевска // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №1. - С. 11-14.

23. Цейтлин О.Я., Вербовой А.Ф. Распространенность переломов проксимального отдела бедренной кости в группе повышенного риска в г. Чапаевске // Остеопороз и остеопатии. 2001. - №2. - С. 7-8.

24. Шестакова И.Г., Сметник В.П. Влияние ЗГТ препаратом Фемостон 2/10 намассу тела и углеводный обмен у женщин в перименопаузе. // Проблемы репродукции. 2001. — т.7. - №2.

25. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» // Под редакцией Лесник О.М., Беневоленской Л.И. М. — Изд-во ГЭОТАР-Медиа. - 2009.

26. Медицина климактерия. Под редакцией Сметник В.П. // Ярославль. -«Издательство Литера». 2006. - 847 с.

27. Adebajo A, Cooper С, Evans JG. Fracture of the hip and distal forearm in West Africa and the United Kingdom // Age Ageing. 1991. - V. 20. - P. 435-438.

28. Aloia J.F., Talwar S.A. et al. A randomized control trial of vitamin D3 supplementation in African American women // Arch Inter Med. 2005. -V.165(14). - P. 1618-23.

29. Amy J.J. Femoston: effects on bone and quality-of-life // Eur Menop J. 1995. -V.2. - P. 16-22.

30. AOPenbrecht S., Caubel P., Garnero P. et al. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in post-menopausal women // Maturitas. 2004. - V. 48. - P. 197-207.

31. Arrenbrecht S., Caubel P., Garnero P. et al. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in post-menopausal women // Maturitas. 2004. - V.48. - P. 197-207.

32. Azria M. Possible mechanism of the analgetic action of calcitonin // Bone. — 2002. V. 30. - No. 5. - P. 80S-83S.

33. Bacon WE et al. International comparison of hip fracture rates in 1988-1989 // Osteoporosis International. 1996. — V. 6. — P. 69-75.

34. Barlow D.H. Menopause and HRT the state of the art in Europe // Maturitas. — 2005.-V. 51(1).-P. 40-47.

35. Baron JA et al. Racial differences in fracture risk // Epidemiology. 1994. - V. 5.-P. 42-47.

36. Bauer RL, Deyo RA. Low risk of vertebral fracture in Mexican American women//Archives oflnternal Medicine. 1987.-V. 147.-P. 1437-1439.

37. Bell N.H., Bilezikian J.P., et al. Alendronate increases bone mass and reduces markers in postmenopausal African-American women // J. Clinical Endocrinology Metabolism. 2002. - V. 87(6). - P. 2792-7.

38. Bickerstaff DR, Kanis JA. Algodystrophy: an under-recognised complication of minor trauma // British Journal of Rheumatology. 1994. - V. 33. - P. 240-248.

39. Black DM et al. A new approach to defining vertebral dimensions // Journal of Bone and Mineral Research. 1991. - V. 6. -P. 883-892.

40. Black DM, Thompson DE, Bauer DC and FIT research group. "Fracture risk reduction in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial" // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - V. 85. - P. 4118-24.

41. Boivin GY et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women // Bone. 2000. — V. 27.-P. 687-694.

42. Bone H.G., Hosking D., et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women // New England J. Medicine. 2004. -V. 350.-P. 1189-1199.

43. Bonnick S., Broy S., Kaiser F., Teutsch C., Rosenberg E., DeLucca P. Melton M. Treatment with alendronate plus calcium, alendronate alone, or calcium alone for postmenopausal low bone mineral density // Curr Med Res Opin. 2007. — V. 23(6).-P. 1341-9.

44. Browner WS et al. Non-traumatic mortality in elderly women with low bone mineral density//Lancet. 1991. - V. 338.-P. 355-358.

45. Browner WS et al. Mortality following fractures in older women // Archives of Internal Medicine. 1996. -V. 156. - P. 1521-1525.5 8.Cauley JA et al. Risk of mortality following clinical fractures // Osteoporosis International. 2000. -V. 11.-P. 556-561.

46. Cauley J.A., Robbins J., Chen Z. et al. Effect of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. WHY randomized trial // JAMA. 2003. -V.290.-P. 1729-1738.

47. Center JR et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study // Lancet. 1999. - V. 353. P. 878-882.

48. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D. Meunier P.J. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women // BMJ. 1994. -V. 308.-P. 1081-1082.

49. Chavassieux PM et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis // J Clin Invest. 1997. - V. 100. - P. 1475-1480.

50. Chesnut CH III et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group // Am J Med. 2000. - V. 109.-P. 267-276.

51. Chesnut С., Majumdar S., Newitt D., et al. Effect of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determent by magnetic resonance imaging: result from the QUEST study // (data on file).

52. Cheung AM., Feid D.S., Kapral M. et al. Prevention of osteoporosis and osteoporosis fractures in postmenopausal women: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. 2004. - V. 170.-P. 1503-1513.

53. Chrischilles EA et al. A model of lifetime osteoporosis impact // Archives of Internal Medicine. 1991. - V. 151. - P. 2026-2032.

54. Christodoulou C, Cooper C. What is osteoporosis? // Postgraduate Medical Journal. 2002. - V. 79. - P. 133-138.

55. Clark, P. Prevalence of vertebral fractures in Brazil, Puerto Rico and Mexico. Preliminary report of the Latin American Vertebral Osteoporosis Study LAVOS // Journal of Bone and Mineral Research. 2004. - V. 19(Suppl. 1). - S. 87.

56. Clark P et al. Incidence rates and life-time risk of hip fractures in Mexican's over 50 years of age: a population-based study // Osteoporosis International. 2005. -V. 16.-P. 2025-2030.

57. Cockerill W et al. Health-related quality of life and radiographic vertebral fracture // Osteoporosis International. 2004. - V. 15. - P. 113-119.

58. Cook DJ, Guyatt GH, Adachi JD. Measuring quality of life in women with osteoporosis // Osteoporosis International. 1997. - V. 7. - P. 478-487.

59. Cooper С et al. The incidence of clinically diagnosed vertebral fracture: a population-based study in Rochester Minnesota // Journal of Bone and Mineral Research. 1992. - V. 7. - P. 221-227.

60. Cooper С, Campion G, Melton LJ III. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection // Osteoporosis International. 1992. — V. 2. - P. 285-289.

61. Cooper С et al. A population based study of survival after osteoporotic fractures //American Journal of Epidemiology. 1993. -V. 137. -P. 1001-1005.

62. Cooper C, Melton LJ III. Magnitude and impact of osteoporosis and fractures // Osteoporosis. San Diego, CA. Academic Press. 1996. - P. 414-434.

63. Cooper C. The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life // American Journal of Medicine. 1997. - V. 103(Suppl. 2A). - 12S-19S.

64. Cranney A. Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high-versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data //Ann Rheum Dis. 2007. - V. 66(Suppl.2). - P. 681.

65. Cranney A., Wells G.A. Hormone replacement therapy for postmenopausal osteoporosis // Clinics Geriatric Med. 2003. - V. 19. - № 2.

66. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures //Lancet. -2002. -V.359. P. 1761-1767.

67. Cushman M, Kuller L.H, Prentice R, Rodabough R.J, Psaty B.M, Stafford R.S, Sidney S, Rosendaal F.R. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis // JAMA. 2004. - V. 292(13). - P. 1573-1580.

68. Dambacher M.D., Schacht E., Scharia S. Alfacalcidol // ed. Veenman Drukkers. 1998.-P 67.

69. Davis JW et al. A cross-cultural comparison of neuromuscular performance, functional status and falls between Japanese and White women // Journal of Gerontology. 1999. - V.54. - M288-M292.

70. Dawson-Hughes В., Harris S.S. et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age and older // N. Engl. Med J. 1997. - V. 337. - P. 670-676.

71. Delmas P.D., Confavreux E., Garnero P. et al. A combination of low doses of 17pE2 and NETA prevents bone lose and normalizes bone tuenover in postmenopausal women // Osteoporosis Int. 2000. — V. 11. - P. 177-187.

72. Delmas PD et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - V. 87. - P. 3609-3617.

73. Delmas P.D., Marianowslci L., Perez A.C. et al. Prevention of postmenopausal bone loss by pulsed estrogen therapy: comparison with transdermal route // Maturitas. 2004. - V. 48. - P. 85-96.

74. Delmas PD et al. Underdiagnosis of vertebral fractures is a worldwide problem: the Impact study // Journal of Bone and Mineral Research. 2005. - V. 20. - P. 557-563.

75. Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study // Arthritis Rheum. — 2006. V. 54(6). - P. 1838-46.

76. Dolan P, Torgerson DJ. The cost of treating osteoporotic fractures in the United Kingdom female population // Osteoporosis International. 1998. - Y. 8. - P. 611-617.

77. Elffors L et al. The variable incidence of hip fracture in Southern Europe: the MEDOS Study // Osteoporosis International. 1994. - V. 4. - P. 253-263.

78. Ettinger В et al. Contribution of vertebral deformities to chronic back pain and disability // Journal of Bone and Mineral Research. 1992. -V. 7. - P. 449-456.

79. Felsenberg D et al. Incidence of vertebral fracture in Europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study Epos // Journal of Bone and Mineral Research. 2002. - V. 17. - P. 716-724.

80. Finnern HW, Sykes DP. The hospital cost of a vertebral fracture in the EU: estimates using national data sets // Osteoporosis International. 2003. V. 14. — P. 429-436.

81. Forsen L et al. Survival after hip fracture: short and long-term excess mortality according to age and gender // Osteoporosis International. — 1999. — V. 10. — P. 73-78.

82. Fox N et at. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation // Journal of Bone and Mineral Research. 1997. - V.12. - P. 24-35.

83. Gambacciani M. Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone // Climacteric. 2002. - V. 5. - P. 135-139.

84. Gardsell P et al. Bone mass in an urban and a rural population: a comparative population based study in Southern Sweden // Journal of Bone and Mineral Research. 1991.-V. 6.-P. 67-75.

85. Gardsell P, Johnell O. Bone mass a marker of biological age? // Clinical Orthopaedics. - 1993. - V. 287 - P. 90-93.

86. Gelfand M., Fugere P., Bissonnette F. Cardiovascular risk factors during sequentially combined 17P-oestradiol and dydrogesterone (femoston); results from a one-year study in posmenopausal women // Maturitas. 1997. - V. 26. -P. 125-132.

87. Chesnut CH III et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res. -2004. V. 19.-P. 1241-1249.

88. Gibson MJ. The prevention of falls in later life // Danish Medical Bulletin. — 1987. V. 34(Suppl. 4). - P. 1-24.

89. Gillespie W.J., Avenell A. et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review) // Cochrane Library Issue. 2004. - V.l.

90. Glowacki J et al. Osteoporosis and vitamin-D deficiency among postmenopausal women with osteoarthritis undergoing total hip arthroplasty // J Bone Joint Surg Am. 2003. - V.85. - P. 2371-2377.

91. Gold DT The clinical impact of vertebral fractures: quality of life in women with osteoporosis // Bone. 1996. - V. 18(Suppl. 3). - 185s-189s.

92. Grady D., Brown J.S., Vittinghoff E. et al. HERS Research Group. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin ReplacementStudy // Obstet. Gynecol. 2001. - V. 97. - P. 116-120.

93. Greendale GA et al. Late physical and functional effects of osteoporoticfracture in women: the Rancho Bernardo study // Journal of the American Geriatric Society. 1995.-V. 43.-P. 955-961.

94. Greenspan S., Fild-Munves E., et al. Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Mayo Clinic Proceedings. 2002. - V. 77. - P. 1044-1052.

95. Griffin MR et al. Black-white differences in fracture rates // American Journal Epidemiology. 1992.-V. 136.-P. 1378-1385.

96. Grimes D.A. Perspectives on the Women's Health Initiative trial of hormone replacement therapy // Obstet. Gynecol. 2002. - V. 100. - P. 1344-1353.

97. Gullberg B, Johnell O. Kanis JA. World-wide projections for hip fracture // Osteoporosis International. 1997. - V. 7. - P. 407-413.

98. Hagino H et al. The incidence of fractures of the proximal femur and the distal radius in Tottori prefecture, Japan // Archives of Orthopedic Trauma Surgery. -1990,- V. 109.-P. 43-44.

99. Haines C.J., Yim S.F., Chung Т.К. et al. A prospective, randomized, placebo-controlled study of the dose effect of oral estradiol on bone mineral density in postmenopausal Chinese women // Maturitas. — 2003. V. 45. - P. 169-173.

100. Hanggi W., Lippuner K., Rieser W. et al. Long term influence of different postmenopausal hormone replacement regimes on serum lipids and lipoprotein(a): a randomized study // Br J Obst Gynaecol. 1997. - V. 104. - P. 708-717.

101. HaOPis ST, Blumentals WA, Miller PD Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies // CuOP Med Res Opin. 2008. -V. 24(1).-P. 237-45.

102. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. 1998.-V. 280.-P. 605-613.

103. Ismail AA et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) //155

104. Osteoporosis International. 1998. -V. 8. - P. 291-297.

105. Jackson RD et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures // N Engl J Med. 2006. - V. 354. - P. 669-683.

106. Jacobsen SJ et al. Regional variation in the incidence of hip fracture // Journal of the American Medical Association. 1990. - V.264. - P. 500-502.

107. Jacobsen SJ et al. Hospitalization with vertebral fracture among the aged: a national population-based study, 1986-1989 // Epidemiology. 1992. - V. 3. -P. 515-518.

108. Jalava T et al. Association between vertebral fracture and increased mortality in osteoporotic patients // Journal of Bone and Mineral Research. 2003. - V. 18.-P. 1254-1260.

109. Johansson C. et al. Bone mineral density is a predictor of survival // Calcified Tissue International. 1998. - V. 63. - P. 190-196.

110. Johnell O., Gulberg В., et al. The apparent incidence of hip fracture in Europe: a study of national register sources. MEDOS Study Group // Osteoporosis International. 1992. -V. 2. - P. 298-302.

111. Johnell O, Gullberg B, Kanis JA. The hospital burden of vertebral fracture: a study of national register sources // Osteoporosis International. 1997. - V. 7. -P. 138-144.

112. Johnell O. The socioeconomic burden of fractures: today and in the 21 st century // American Journal of Medicine. 1997. - V. 103(Suppl. 2A). - 20S-25S. — discussion 25S-26S.

113. Johnell O, Haglund B. Comorbidity and mortality in hip fracture patients: the population based study // Journal of Bone and Mineral Research. 1999. - V. 14(Suppl. 1).-S160.

114. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence, mortality and disability associated with hip fracture // Osteoporosis International. 2004. - V. 15.-P. 897-902.

115. Johnell О et al. The burden of hospitalised fractures in Sweden // Osteoporosis1561.ternational. 2005. - V. 16. - P. 222-228.

116. Jones G et al. Prevalent vertebral deformities: relationship to bone mineral density and spinal osteophytosis in elderly men and women // Osteoporosis International. 1996. V. 6. - P. 233-239.

117. Judge J.O, Kleppinger A, Kenny A, Smith J.A, Bislcup B, Marcella G. Home-based resistance training improves femoral bone mineral density in women on hormone therapy // Osteoporos Int. 2005. - V. 16(9). - P. 1096-1108.

118. Kado DM et al. Vertebral fractures and mortality in older women // Archives of Internal Medicine. 1999.- V. 159.-P. 1215-1220.

119. Kanis JA, Pitt FA. Epidemiology of osteoporosis // Bone. 1992. -V. 13. - S7-S15.

120. Kanis JA, McCloskey EV. Epidemiology of vertebral osteoporosis. // Bone. -1992. V. 13.-S1-S10.

121. Kanis J. A., MacCloskey E. Effect of calcitonin on vertebral and other fractures // QJM. 1999. -V. 92.-P. 143-149.

122. Kanis JA et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo // Osteoporosis International. 2000. - V. 11. - P. 669-674.

123. Kanis JA et al. The burden of osteoporotic fractures: a method for setting intervention thresholds // Osteoporosis International. 2000. - V. 12. — P. 417427.

124. Kanis JA et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment // Journal of Bone and Mineral Research.2002.-V. 17.-P. 1237-1244.

125. Kanis JA et al. Treatment of established osteoporosis: a systematic review and cost-utility analysis // Health Technology Assessment. 2002. - V. 6. - P. 1-146.

126. Kanis JA et al. The components of excess mortality after hip fracture // Bone. —2003.-V. 32.-P. 468-473.

127. Kanis JA et al. Excess mortality after hospitalisation for vertebral fracture //

128. Osteoporosis International. 2004. - V. 15. - P. 108-112.

129. Kanis JA et al. Risk and burden of vertebral fractures in Sweden // Osteoporosis International. 2004. - V. 15. - P. 20-26.

130. Kanis JA, Johnell 0, on behalf of the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe // Osteoporosis International. 2005. — V. 16.-P. 229-238.

131. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C., Delmas P.D., Reginster J.Y., Borgstrom F., Rizzoli R. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. 2008. - V. 19. - P. 399-428.

132. Kaukonen JP et al. Functional recovery after fractures of the distal forearm: analysis of radiographic and other factors affecting the outcome // Annals Chirurgiae et Gynaecologiae. 1988. -V. 77. - P. 27-31.

133. Kenemans P. Menopause, hormone replacement therapy and menopausal symptoms // J Epidemiol Biostat. 1999. - V.4. - P. 141-146.

134. Kung AWC. Epidemiology and diagnostic approaches to vertebral fractures in Asia // Journal of Bone and Mineral Research. 2004. - V. 22. - P. 170-175.

135. Kurland ES et al. The importance of bisphosphonate therapy in maintaining bone mass in men after therapy with teriparatide human parathyroid hormone(l-34). // Osteoporos Int. 2004. - V. 15. - P. 992-997.

136. Lane NE et al. Parathyroid hormone treatment can reverse corticosteroid-induced osteoporosis. Results of a randomized controlled clinical trial // J Clin Invest.- 1998.-V. 102.-P. 1627-1633.

137. Lau EMC. Admission rates for hip fracture in Australia in the last decade: the New South Wales scene in a world perspective // Medical Journal of Australia.1993.-V. 158.-P. 604-606.

138. Lau EMC et al. Normal ranges for vertebral height ratios and prevalence of vertebral fracture in Hong Kong Chinese: a comparison with American Caucasians // Journal of Bone and Mineral Research. — 1996. V. 11. - P. 13641368.

139. Lees В., Stevenson J.C. The Prevention of Osteoporosis Using Sequential Low-Dose Hormone Replacement Therapy with Estradiol- 17P and Dydrogesterone // Osteoporosis International. — 2001. — V. 12. — P. 251-258.

140. Leidig G et al. A study of complaints and their relation to vertebral destruction in patients with osteoporosis // Bone and Mineral. 1990. -V. 8. - P. 217-229.

141. Lindsay R et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture //Journal of the American Medical Association. 2001. - V. 285. - P. 320-323.

142. Lindsay R, Gallagher J.C, Kleerekoper M, Pickar J.H. Bone response to treatment with lower doses of conjugated estrogens with and without medroxyprogesterone acetate in early postmenopausal women // Osteoporos Int. 2005. - V. 16(4).-P. 372-379.

143. Lindsay R, Burge RT, Strauss DM. One year outcomes and costs following a vertebral fracture // Osteoporosis International. 2005. - V. 16. - P. 78-85.

144. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis related fractures // European J of Clin Investigation. - 1996. - V. 26.-P. 436-442.

145. Lips P et al. Quality of life as outcome in the treatment of osteoporosis: the development of a questionnaire for quality of life by the European Foundation for Osteoporosis // Osteoporosis International. 1997. —V. 7. - P. 36-38.

146. Lips P van Schoor NM. Quality of life in patients with osteoporosis // Osteoporosis International. 2005. - V. 16. - P. 447-455.

147. MS et al. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US women with acute hip fracture // JAMA. 1999. - V. 281. - P.l 505-1511.

148. Lips P., Wilco C. et al. Vitamin D supplementation and fractures incidence in elderly persons // Ann Intern Med. 1996. -V. 124. - P. 400-406.

149. Lopes Vas. A. Epidemiology and costs of Osteoporotic Hip Fractures in Portugal. // Bone. 1993. - V. 14 (Suppl. 1). - S. 9.

150. Lunde A.V., Barrett-Connor E., Morton D.J., Serum albumin and bone mineral density in healthy older men and women: The Rancho Bernardo Study. // Osteoporosis Int. 1998. - V. 8.-P. 547-551.

151. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture // N Engl J Med. -2007.-P. 357.

152. Lyritis G.P. and MEDOS Study Group. Epidemiology of hip fracture: The MEDOS Study // J. Bone Miner. Res. 1996. - V. 6 (Suppl. 3) - S. 11 -SI5.

153. Magaziner J et al. Predictors of functional recovery one year following hospital discharge for hip fracture: a prospective study // Journal of Gerontolology. -1990.-V. 45. -M101-M107.

154. Maggi S., Kelsey L.J., et al. Incidence of hip fractures in the elderly: a cross-national analysis // Osteoporosis Int. 1991. - V. 3 - P. 232-242.

155. Massari F., Zanchetta S.R., et al. PTH levels in posmenopausal women with osteoporosis treated with alendronate // J. Bone Mineral Research. 1997. - V. 12 (Suppl 1).-P. 470.

156. Marottoli RA, Berkman LF, Cooney LM. Decline in physical function following hip fracture // Journal of the American Gerontology Society. 1992. -V. 40.-P. 861-866.

157. Melton LJ III et al. Prevalence and incidence of vertebral deformities // 1993. V.3.-P. 113-119.

158. Melton LJ III. Epidemiology of fractures. In: Riggs BL, Melton LJ ,.UL, eds. Osteoporosis: etiology, diagnosis, and management, 2nd ed. // Philadelphia, Lippincott-Raven. 1995. - P 225-247.

159. Melton L.J. III, Amadio P.C., et al. Long-term trend in the incidence of distal forearm fracture // Osteoporosis Int. 1998. - V. 8. - P. 341-348.

160. Melton LJ III, Themeau TM, Larsen DR. Long-term trends in hip fracture prevalence: the influence of hip fracture incidence and survival // Osteoporosis International. 1998. - V. 8. - P. 68-74.

161. Melton LJ III. Adverse outcomes of osteoporotic fractures in the general population // Journal of Bone and Mineral Research. 2003. - V. 18. - P. 11391141.

162. Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study // J Bone Miner Res. 2005. - V. 20(8). -P. 1315-22.

163. Miller PD, Epstein S, Sedarati F, Reginster JY. Once-monthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head-to-head MOTION study // CuOP Med Res Opin. 2008. - V. 24(1).-P. 207-13.

164. Naessen T. et at. Time trends in incidence rates of first hip fracture in the Uppsala health care region, Sweden, 1965-1983 // American Journal of Epidemiology. 1989.-V. 130. -P. 289-299.

165. Nevitt MC, Cummings SR, Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Type of fall and risk of hip and wrist fractures: the study of osteoporotic fractures // Journal of the American Geriatric Society. 1993. - V. 41. - P. 1226-1230.

166. Nevitt MC et al. The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: a prospective study // Annals of Internal Medicine. 1998. -V. 128. - P. 793-800.

167. Nevitt MC et al. Effect of alendronate on limited activity days and beddisability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures 11 Archives of Internal Medicine. 2000. - V. 160. - P. 7785.

168. Nguyen EJ, Kelly PJ, Sambrook PN. Risk factors for osteoporotic fractures: a summary of the literature and statistical synthesis // American Journal of Epidemiology.- 1996.-Y. 144. P. 255-263.

169. Nielsen T.F., Ravn P., Bagger Y.Z. et al. Pulsed estrogen therapy in prevention of postmenopausal osteoporosis. A 2-year randomized, double blind, placebo-controlled study//Osteoporosis Int. 2004. - V. 15.-P. 168-174.

170. Nilsson K., Heimer G. Low-dose 17ft-oestradiol during maintenance therapy -a pharmacokinetic and pharmacodynamic study // Maturitas. 1995. - V. 21. — P. 230-245.

171. Nordin B.E.C. et al. Calcium, phosphate and magnesium metabolism. Edinburgh // 1976. P.469-500.

172. Norton R et al. Declines in physical functioning attributable to hip fracture among older people: a follow-up study of case-control participants // Disability Rehabilitation. 2000. - V. 22. - P. 345-351.

173. Notelovitz M., John V.A., Good W.R. Effectiveness of alora estradiol matrix transdermal delivery system in improving lumbar bone mineral density in healthy, postmenopausal women // Menopause. 2002. — V. 9. - P. 343-353.

174. Oden A et al. Lifetime risk of hip fractures is underestimated // Osteoporosis International. 1998. -V. 8. - P. 599-603.

175. Oleksik A et al. Health-related quality of life (HRQOL) in postmenopausal women with low BMD with or without prevalent vertebral fractures // Journal of Bone and Mineral Research. 2000. - V. 15.-P. 1384-1392.

176. Oleksik A. Vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis thesis. // Amsterdam. — Free University. — 2001.

177. Oleksik AM et al. Impact of incident vertebral fractures on health related quality of life (HRQOL) in postmenopausal women with prevalent vertebralfractures I I Osteoporosis International. 2005. - V. 16. - P. 861-870.

178. O'Neill TW et al. The prevalence of vertebral deformity in European men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study // Journal of Bone and Mineral Research. 1996. — V. 11.-P. 1010-1018.

179. Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates // J Clin Endocrinol Metab. — 2005.-V. 90-P. 1897-1899.

180. Pacifici R et al. Ovarian steroid treatment blocks a postmenopausal increase in blood monocyte interleukin 1 release // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. - V. 86.-P. 2398-2402.

181. Parker MJ, Anand JK. What is the time mortality of hip fractures // Public Health.-1991.-V. 105.-P. 443-446.

182. Paschalis E.P., Boslcey A.L., Kassem M., Erilcsen E.F. Effect of hormone replacement therapy on bone quality in early postmenopausal women // J. Bone Miner. Res. -2003,-V. 18.-P. 955-959.

183. Pierre J. Meunier, Christian Roux, Ego Seeman, et al. The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis // The New Eng. J. Met. V. 350. - P. 459-468.

184. Pluijm SMF et al. Consequences of vertebral deformities in older men and women // Journal of Bone and Mineral Research. 2000. -V. 15. - P. 15641572.

185. Polder J J et al. Costs of disease in the Netherlands 1994. Rotterdam, Erasmus Universiteit, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg // Instituut voor Medische Technology Assessment. 1997. - V. 1. - P. 295.

186. Poor G et al. Determinants of reduced survival following hip fractures in men // Clinical Orthopaedics and Related Research. 1995. - V. 319. - P. 260-265.

187. Popp A.W, Bodmer C, Senn C, Fuchs G, Kraenzlin M.E, Wyss II, Birkhaeuser M.H, Lippuner K. Prevention of postmenopausal bone loss with long-cycle hormone replacement therapy // Maturitas. 2006. - V. 53(2). - P. 191-200.

188. Pornel В., Chevallier O., Netelenbos J.C. Oral 17p-estradiol (1 mg) continuously combined with dydrogesterone improves the serum lipid profile of posmenopausal women // Menopause. — 2002. — V. 9. P. 171-178.

189. Prelevic G.M., Bartram C., Wood J., et al. Comparative effects on bone mineral density of tibolone, transdermal estrogen and oral estrogen\progestagen therapy in postmenopausal women. // Gynecol. Endocrinol. — 1996. V. 6. - P. 413-420.

190. Ralston S.H. Analysis of gene expression in human bone biopsy by polymerase chain reaction: evidence for enhanced cytokine expression in postmenopausal osteoporosis. //J. Bone Mineral Research. 1994. -V. 9. -P. 883-890.

191. Reclcer R., Hinders S. et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spinal fractures in elderly women // J Bone Min Res. 1996 -V. 11(12) - P. 1961-6.

192. Recker OP, Weinstein RS, Chesnut CH 3rd, et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study // Osteoporos Int. -2004.-V. 15(3).-P. 231-7.

193. Recker OP, Delmas PD, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure // J Bone Miner Res. — 2008. -V. 23(1).-P. 6-16.

194. Reginster J.Y. Strontium ranelate in osteoporosis // Curr. Pharm. Des. 2002. -V. 8(21).-P. 1907-16.

195. Reginster JY, Wilson KM, Dumont E, Bonvoisin B, BaOPett J. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the monthly oral pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2005. -V. 90(9). -P. 5018-24.

196. Reginster JY et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - V. 90. - P. 2816-2822.

197. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006. - V. 65(5). - P. 654-61.

198. Reid IR et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density // N Engl J Med. 2002. - V. 346. - P. 653-661.

199. Rejnmark L., Vestergaard P., Toffeng C.L. et al. Response rates to oestrogen treatment in perimenopausal women: 5-year data from The Danish Osreoporosis Prevention Study (DOPS) // Maturitas. 2004. - V. 48. - P. 307-320.

200. Rizzoli R., Greenspan S.L., et al. Two-years results of once-weekly administration of Alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis // J. Bone Mineral Research. 2002. - V. 17 - P. 1988-1996.

201. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L., Burlet N., Delmas P., Reginster J.Y. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis // Bone. -2008.-V. 42.-P. 246-249.

202. Rogers MJ. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates // Calcif Tissue Int. 2004. - V. 75.-P. 451-461.

203. Rosen C.J, Brown S.A. A rational approach to evidence gaps in the management of osteoporosis // Am J Med. 2005. - V. 118(11). - P. 1183-1189.

204. Ross PD et al. Pain and disability associated with new vertebral fractures and other spinal conditions // Journal of Clinical Epidemiology. 1994. V. 47. - P. 231-239.

205. Ross PD et al. Vertebral fracture prevalence in women in Hiroshima compared to Caucasians or Japanese in the U.S. // International Journal of Epidemiology. -1995.-V. 24.-P. 1171-1177.

206. Roy DK et al. Falls explain between centre differences in the incidence of limb fracture across Europe // Bone. 2002. V. 31. - P. 712-717.

207. Sanders KM et al. The exclusion of high trauma fractures may underestimate the prevalence of bone fragility fractures in the community: the Geelong Osteoporosis Study // Journal of Bone and Mineral Research. 1998. - V. 13. — P. 1337-1342.

208. Sanders KM et al. Health burden of hip and other fractures in Australia beyond 2000: projections based on the Geelong Osteoporosis Study // Medical Journal of Australia. 1999,-V.170.-P. 467-470.

209. Schnitzer Т., Bone H.G., et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment osteoporosis // Aging Clinical Experimental Research. 2000. -V. 12. - P. 1-12.

210. Scopacasa F., Horowitz M. et al. Calcium supplementation suppresses bone resorption in early postmenopausal women // Clinical Investigations. —1998. — V. 68.-P. 8-12.

211. Seeley DG et al. Which fractures are associated with low appendicular bone mass in elderly women? // Annals of Internal Medicine. 1991. - V. 115. - P. 837-842.

212. Sernbo I, Johnell O. Consequences of a hip fracture: a prospective study over one year// Osteoporosis International. 1993. —V. 3. -P. 148-153.

213. Shea В., Wells G. et al. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women (Cochrane Review) // Cochrane Library. 2004. - Issue 1.

214. Silman AJ. The patient with fracture: the risk of subsequent fractures // American Journal of Medicine. 1995. -V. 98(Suppl. 2A). - P. 12-16.

215. Simon J.A., Lewieclci E.M., et al. Patient preference for once-weekly 70 mg versus once-daily 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, crossover study //Clinical Therapeutics. 2002. - V. 24.-P. 1871-86.

216. Singer BR et al. Epidemiology of fracture in 1000 adults: the influence of age and gender // Journal of Bone and Joint Surgery. 1998. - V80B. - P. 234-238.

217. Sornay-Rendu E., Garnero P., Munoz F. et al. Effect of withdrawal of hormone replacement therapy on mass and bone turnover: the OFFLY study // Bone. — 2003.-V. 33.-P. 159-166.

218. Spector TD, Cooper C, Lewis AF. Trends in admission for hip fracture in England and Wales, 1968-85 // British Medical Journal. 1990. - V. 300. - P. 1173-1174.

219. Specker B, Binkley T, Fahrenwald N. Rural versus non-rural differences in BMC, volumetric BMD and bone size: a population based cross-sectional study // Bone.-2004.-V. 35.-P. 1389-1398.

220. Ste-Marie L.G, Schwartz S.L, Hossain A, Desaiah D, Gaich G.A. Effect of teriparatide rhPTH(l-34). on BMD when given to postmenopausal women receiving hormone replacement therapy // J Bone Miner Res. 2006. — V. 21(2). -P. 283-291.

221. Stevenson J.C., Teter P., Lees B. 17P-Estradiol (lmg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women // Maturitas. — 2001. — V. 38. — P. 197-203.

222. Stevenson J.C. Justification for the use of HRT in the long-term prevention of osteoporosis//Maturitas.-2005.-V. 51(2).-P. 113-126.

223. Todd С. et al. Differences in mortality after fracture of the hip // British Medical Journal. 1995. - V. 310. - P. 904-908.

224. Todd C. et al. Anglican audit of hip fracture II. Oxford, Institute of Public Health // University of Cambridge. 1999.

225. Thomas MK et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients // N Engl J Med. -1998.-V. 338.-P. 777-783.

226. K, Gotfredsen A, Christiansen О Is postmenopausal bone loss an age related phenomenon // Calcified Tissue International. 1996. - V. 39. - P. 123-127.

227. Torgenson D.L., Bell-Suer S.E. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures // JAMA. 2001. -V. 285. - P. 2891-2897.

228. Uusi-Rasi K., Beck T.J., Sievanen H. et al. Associations of hormone replacement therapy with bone structure and physical performance among postmenopausal women//Bone.-2003. V. 32.—P. 704-710.

229. Valimaki M.J., Laitinen K.A., Tahtela R.K et al. The effects of transdermal estrogen therapy on bone mass and turnover in early postmenopausal smokers: a prospective, controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - V. 189. - P. 1213-1220.

230. Van der lift M et al. The incidence of vertebral fractures in men and women: the Rotterdam Study // Journal of Bone and Mineral Research. 2002. - V. 17. -P. 1051-1056.

231. Van de Weijer P.H, Mattsson L.A, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy // Maturitas. 2007. -V.-56(3).-P. 231-248.

232. Van Staa TP et al. Epidemiology of fractures in England and Wales // Bone. -2001.-V. 29.-P. 517-522.

233. Wathen C.N., Feig D.S., Feighther J.W. et al. Hormone replacement therapy for the primary prevention of chronic diseases: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. 2004. - V. 170. - P. 1503-1513.

234. Wells G., Tugwell P., Shea B. et al. Meta-analysis of the efficacy of hormon replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. // Endocr. Rew. 2002. - V. 23. -P. 529-539.

235. Zebaze RM, Seeman E. Epidemiology of hip and wrist fractures in Cameroon, Africa // Osteoporosis International. 2003. - V. 14. - P. 301-305.

236. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice. 2003. - V. 9. - N. 6. - P. 544564.

237. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: cost-effectiveness analysis and review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment // Osteoporosis International. 1998. - V. 8(Suppl. 4). - S1-S88.

238. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. - V. 287. - P. 785-795.

239. North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society // Menopause. 2006. - V. 13(3). - P. 340-367; quiz 368-9.

240. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis // Technical Report Series 843. -WHO. Geneva. - Switzerland. -WHO - 1994.