Остеопения при хронических болезнях легких у детей

Горинова, Юлия Викторовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Остеопения при хронических болезнях легких у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горинова, Юлия Викторовна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Остеопения при хронических болезнях легких у детей

На правах рукописи

ГОРИНОВА ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

ОСТЕОПЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном Учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Щеплягина Лариса Александровна доктор медицинских наук Волков Игорь Константинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Геппе Наталья Анатольевна доктор медицинских наук Моисеева Татьяна Юрьевна Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится »2005 года в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д 001.023.01. при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН

Автореферат разослан « » 2005 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г

1ûOGr4

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Хронические болезни органов дыхания являются одной из актуальных проблем современной педиатрии в силу частого исхода в инвалидность и развития осложнений, которые снижают качество жизни ребенка (Розинова Н.Н, Нестеренко В.И, Хмелькова Н.Г., Шмелев Б.И., 1995, Волков И.К., 1998).

Хронические неспецифические болезни легких отличаются значительной распространенностью среди детского населения (Климанская Е.В.,1998, C.B. Рачинский, В.К. Таточенко, 2000, Klein R.B., 1994). Статистические и эпидемиологические данные свидетельствуют о быстром росте хронических болезней легких у взрослых и детей (Биличенко Т.Н., 1994, Чучалин А.Г., 1998, Pfaller М.А., 2001, Barnes P.J., 2003). По мнению ряда авторов, число детей с хроническими болезнями легких с каждым годом будет увеличиваться в среднем на 3% (Каганов С.Ю., 2000).

Наиболее тяжелыми осложнениями хронических болезней легких является дыхательная недостаточность, хроническое легочное сердце, задержка физического и биологического развития. В последние десять лет к их числу все чаще относят снижение костной минеральной плотности (Ans R.M, 1999, D.S. Hardin, 2001).

Хронические болезни легких включены в перечень болезней, ассоциированных с развитием остеопении у детей (Steelman J, Zeitler P., 2001). По данным зарубежных авторов развитие остеопении при хронических болезнях легких обусловлено патогенезом основного заболевания (Jilka R.L., Manolagas S.C., 1998). Существуют немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что остеопения чаще развивается при тяжелом прогредиентном течении хронических болезней легких (Haworth С.S., 2000, SoodM,2001).

В то же время не установлено, какие нозологические формы чаще сопровождаются снижением костной минеральной плотности, не определены маркеры и предикторы развития остеопении, Птсутгтвуют данные о состоянии

минерального обмена и маркеров костного ремоделирования у детей с хроническими болезнями легких.

Основное число публикаций посвящено остеопении у пациентов с муковисцидозом (Ans R, 2000, Н.М. Buntain, 2004).

Имеющиеся в настоящее время научные данные о клиническом значении остеопении у детей с хроническими болезнями легких не позволяют реально представить медико-социальные последствия проблемы и выработать стратегию и тактику профилактики остеопении у этой категории пациентов.

Изложенное определило цель настоящей работы:

Оценить состояние костной минеральной плотности и частоту встречаемости остеопении у детей с хроническими болезнями легких.

Задачи исследования.

1. Дать клиническую характеристику обследованных детей с хроническими болезнями легких.

2. Изучить содержание минерала (ВМС), костную минеральную плотность (BMD) (L2-L4) и частоту остеопении у детей с хроническими болезнями легких в зависимости от нозологической формы болезни.

3. Сопоставить показатели костной минеральной плотности и частоту встречаемости остеопении у обследованных детей в зависимости от основных клинических проявлений болезни (тяжесть, длительность течения, степень гипоксемии, выраженность нарушения бронхиальной проходимости).

4. Изучить состояние костного метаболизма и состояние кальций-фосфорного обмена у детей с хроническими болезнями легких.

5. Обосновать схему коррекции остеопении в комплексной терапии детей с хроническими болезнями легких.

Научная новизна.

Впервые у детей с хроническими болезнями легких, госпитализированных в специализированное пульмонологическое отделение, определена частота встречаемости остеопении.

В среднем 14.7% детей с хроническими болезнями легких имеют снижение костной минеральной плотности (остеопения). Наиболее высокий уровень остеопении выявлен у детей с распространенными пороками развития легких и экзогенным аллергическим альвеолитом (28,5%, р<0.05).

Доказано, что, независимо от тяжести течения и характера патологии, при хронических болезнях легких у детей сохраняется взаимосвязь содержания минерала и костной минеральной плотности с длиной (г=0,84, р=0,000), массой тела (г =0,88, р=0,000), индексом массы тела (г=0,6, р=0,000) и площадью поверхности тела (г =0,9, р=0,000).

Установлена взаимосвязь содержания минерала и минеральной плотности костной ткани с тяжестью течения (г=0.50, р<0.05), длительностью заболевания (г = 0.26, р<0.05), степенью выраженности гипоксемии (г = 0.20, р<0 05) и нарушением бронхиальной проходимости (г= 0.34, р<0.05).

Показано, что физиологические взаимосвязи маркеров костного ремоделирования с антропометрическими показателями исчезают у детей с длиной и массой тела < 10% перцентиля.

Выявлено, что у 60% детей с хроническими болезнями легких содержание ионизированного кальция в плазме крови ниже существующих нормативов.

Гипокальциурия выявлена у 19% детей. Установлена взаимосвязь гипокальциурии с показателем костной минеральной плотности (г = 0.34, р<0.05).

Впервые установлено, что содержание кальция в жидкости бронхоальвеолярного лаважа отличается вариабельностью и колеблется от 0,84 до 2,03 мкг/м2 при среднем значении 1.49±0,06 мкг/м2.

Впервые показана взаимосвязь содержания кальция в жидкости

бронхоальвеолярного лаважа с уровнем ионизированного кальция в плазме

крови (r=0.42, р<0.05), кальциурией (г=0.42, р<0.05) и костной минеральной плотностью (г=0.88, р<0.05). Практическая значимость.

Показана взаимосвязь костной минерализации с клиническими проявлениями болезни ребенка.

Получены данные о частоте встречаемости остеопении у детей с хроническими болезнями легких.

Доказано, что снижение экскреции кальция с мочой достоверно чаще (77%, р<0.05) встречается у детей с остеопенией.

Установлено, что тяжелое течение, начало заболевания на первом году жизни, выраженная гипоксемия и генерализованные нарушения бронхиальной проходимости являются предикторами снижения костной минеральной плотности у детей с хроническими болезнями легких. Внедрение результатов исследования в практику.

Остеоденситометрия используется для диагностики костной минеральной плотности у детей, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН.

Материалы диссертации доложены на VIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2003 год), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2003 год), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2004 год), конференции молодых ученых ГУ НЦЗД РАМН (Москва, 2004 год); I Съезде Российского общества микроэлементологов России (Москва, 2004 год).

Структура диссертации _

Диссертация изложена на /// страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего

отечественных и

зарубежных источников. Диссертация и /О рисунками.

иллюстрирована

таблицами и

Содержание работы

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе пульмонологического отделения (руководитель - доктор медицинских наук Волков И.К.), лаборатории остеопороза и метаболических болезней (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Щеплягина JT.A.), лаборатории клинической биохимии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Баканов М.И.) и лаборатории мембранологии с группой генетических исследований (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Пинелис В.Г.) ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН, профессор Баранов A.A.).

Всего обследовано 95 детей (49.4% мальчиков, 50.6% девочек) в возрасте 6-17 лет с хроническими болезнями легких, в том числе 19 детей (20%) - с хронической пневмонией; 60 детей (63,2%) - с врожденными пороками развития бронхов и легких; 8 детей (8,4%) - с муковисцидозом и 8 детей (8,4%) - с экзогенным аллергическим альвеолитом. Возрастно-половой состав обследованных детей представлен в табл. 1.

Диагноз болезни устанавливался с применением современного диагностического алгоритма, по единому протоколу у всех больных.

Физическое развитие оценивали по абсолютным значениям длины и массы тела. Кроме того, рассчитывался индекс массы тела - индекс Кетле (ИМТ) по формуле ИМТ = вес/рост (м)2. Площадь поверхности тела (11111) рассчитывалась по формуле ППТ= М,0425*Д*0725*71.84*10"4, где М- масса тела в кг, Д- длина тела в см. Гармоничность физического развития оценивали по центильным таблицам длины и массы тела (Доскин В.А., Келлер X., 1997 г.).

Таблица 1.

Распределение детей с хроническими болезнями легких по полу и возрасту

пол возраст всего

6-9 лет 10-13 лет 14-17 лет

Мальчики 5 (10.6%) 11(23.4%) 31 (65.9%) 47 (49.4%)

Девочки 6 (12 5%) 14 (29,1%) 28 (58.3%) 48 (50,6%)

ИТОГО 11 (11.5%) 25 (26.3%) 59 (62.2%) 95 (100%)

Функция внешнего дыхания исследовалась методом компьютерной флоуметрии на аппарате «Yaeger» (Германия).

Парциальное напряжение кислорода, углекислого газа и кислотно-основное состояние определяли микрометодом Аструпа на микроанализаторе «ABL 520». Степень артериальной гипоксемии оценивается как небольшая при рОг 85-70 мм рт.ст, умеренная - р02 70-60 мм рт.ст и значительная - р02 ниже 60 мм. рт. ст.

Состояние минеральной плотности костной ткани (L2-L4) оценивали методом двухэнергетической абсорциометрии на остеоденситометре «DPX-MD+» фирмы «LUNAR», США.

Для характеристики костной минеральной плотности изучались содержание минерала в костной ткани (ВМС - bone mineral content) в граммах гидроксиаппатита и проекционная минеральная костная плотность (BMD -bone mineral density), выраженная в г/см2 и Z-score. Данный показатель характеризует минеральную плотность костной ткани обследуемого ребенка по отношению к средне-возрастной норме детей того же возраста и пола (референтная база) и выражается в единицах стандартного отклонения (SD).

Z-score использовался нами исключительно для диагностики остеопении. Для исключения гипердиагностики остеопении индивидуальные значения костной минеральной плотности уточнялись с использованием сопряженных таблиц минеральной плотности костной ткани и длины тела (Моисеева Т.Ю., 2004 г.).

Кальций-фосфорный обмен оценивали по уровню общего кальция и фосфора в сыворотке крови, ионизированного кальция в плазме крови, суточной экскреции кальция и фосфора с мочой, кальций - креатининовому отношению во второй утренней порции мочи.

Уровень ионизированного кальция в плазме крови определяли ионселективным методом на аппарате «Микролит» (фирма «Конелаб», Финляндия) Концентрация общего кальция, фосфора в сыворотке крови и суточная экскреция их с мочой определялись методом спектрофотометрии на

автоматическом биохимическом анализаторе «Синхрон СХ-5 дельта»

(«Бекман- Культер», Швейцария).

Для оценки костного метаболизма также исследовали содержание остеокальцина в сыворотке крови и С-концевых телопептидов в плазме крови иммуноферментным методом на анализаторе «Мультискан» («Лабсистемс», Финляндия).

Содержание кальция в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) определяли методом атомно-эмиссионной спектрометрии на аппарате Optima 2000 DV (PerkinElmer, США) в AHO «Центр Биотической Медицины» (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Скальный A.B.).

Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере с применением интегрированного пакета прикладных программ "Statistica 6 для Windows». Использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратическое отклонение (о), медиану (Me), рассчитывались коэффициент корелляции Пирсона (г), коэффициент Спирмана. При уровне значимости р<0.05 различия между группами считались достоверными.

Общий объем проведенных исследований представлен в табл. 2.

Таблица 2

Объем проведенных исследований

№ Проведенные исследования количество

1 Всего детей 95

2 Остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника 110

3 Ионизированный кальций в плазме крови 80

4 Кальций общий в плазме крови 80

5 Фосфор в плазме крови 80

6 С-концевые телопептиды в плазме крови 90

7 Остеокальцин в сыворотке крови 95

8 Кальций в суточной моче 60

9 Фосфор в суточной моче 60

10 Кальций/креатининовое отношение во второй утренней порции мочи 65

11 Кальций в жидкости бронхоальвеолярного лаважа 25

12 Функция внешнего дыхания 95

13 КЩС и газы крови 95

Результаты и их обсуждение

Клинико-анамнестические данные. Установлено, что отягощенную наследственность по заболеваниям бронхолегочной системы имели 17% детей, по патологии опорно-двигательного аппарата (по линии матери - артриты) - 1 ребенок. Дебют основного заболевания на первом году жизни установлен у 72% детей; в дошкольном возрасте - у 28% детей. Средне-тяжелое течение болезни выявлено у 83% детей, тяжелое - у 17% .

Хронические болезни легких у детей характеризовались частыми обострениями, протекали с явлениями гнойного эндобронхита и дыхательной недостаточности. Больные получали комплексную терапию, включавшую антибактериальные средства, муколитические препараты, бронходилятаторы и в некоторых случаях гормональную терапию.

У 40 детей (42%) выявлены умеренно выраженные нарушения проходимости периферических бронхов, у 21 ребенка (22%) - значительно выраженные генерализованные нарушения.

При поступлении гипоксемия разной степени выраженности диагностирована у 55% обследованных детей.

Гармоничное физическое развитие определено у 44,4% обследованных детей; 55,6% всех обследованных детей развивались дисгармонично. В структуре дисгармоничного развития 25% детей имели рост > 90% перцентиля; 17.4% - <10% перцентиля; один ребенка имел массу тела > 90%, 55,7 % детей -массу < 10% перцентиля.

Минерализация поясничного отдела позвоночника

Установлен значительный разброс индивидуальных значений костной массы у обследованных детей. Показатель костной минеральной плотности и содержания минерала в костной ткани тем выше, чем больше возраст ребенка.

Установлено, что до 14 лет показатель костной минеральной плотности была выше у девочек, достоверно различаясь в 14 лет (р<0,05), с 15-ти лет этот показатель был выше у мальчиков. У мальчиков максимальный уровень костной минеральной плотности отмечался в 13 лет и 15 лет, у девочек - в 13 лет.

Независимо от нозологической формы содержание минерала (ВМС) (рис.1) и костная минеральная плотность (ВМЛ) тесно связаны с длиной (г =0,84, р=0,000), массой тела (г=0,88, р=0,000), ИМТ (г= 0,6, р=0,000) и ППТ (г=0,9, р=0,000)

Рис. 1 Взаимосвязь длины и массы тела с ВМС.

Показано, что наиболее высокие значения ВМС (рис.2) и ВМБ отмечались у детей с длиной тела > 90% перцентиля, низкие - у детей с длиной и массой тела <10% перцентиля, независимо от нозологической формы (р<0,001). 60 90 40 30 20 10 о 10

А. Б.

Рис. 2 Уровень ВМС у обследованных детей в зависимости от типа физического развития.

А - Распространенные пороки развития легких Б - Хроническая пневмония

л: х

Выявлено, что содержание минерала в костной ткани у обследованных детей тесно связано с тяжестью течения: г=0.50 (р<0,05), длительностью болезни: г=0.26 (р<0.05); степенью выраженности нарушения проходимости бронхов: г=0.34 (р<0.05), выраженностью гипоксемии: г= 0.20 (р<0.05).

Частота остеопении у детей с разными нозологическими формами хронических болезней легких

По данным референтной базы прибора сниженные показатели костной минеральной плотности установлены у 55.7% обследованных детей (62.5% девочек и 48.9% мальчиков). Использование стандартизованных показателей позволило уточнить частоту снижения костной массы в общей группе - 14.7% (р<0.05).

Достоверно чаще остеопения диагностирована у детей с распространенными пороками развития легких и экзогенным аллергическим альвеолитом - (28.5%, р<0.05).

Биохимические маркеры костного метаболизма и минеральный обмен

Для уточнения характера костного метаболизма у детей исследованы наиболее информативные маркеры костного метаболизма остеокальцин в сыворотке крови и С-концевые телопептиды в плазме крови, а также показатели кальций-фосфорного обмена.

Остеокальцин. Отмечена значительная вариабельность остеокальцина у обследованных детей (таб.3).

Таблица 3

Характеристика остеокальцина у обследованных детей (нг/мл)

М±ш шах тт Ме

Мальчики 182,78±22 262,38 43,08 190,9

Девочки 131,04±16 253,69 25,84 107,79

общая группа 153,12±10 262,38 25,84 160,95

Выявлено, что содержание остеокальцина у обследованных детей зависит от возраста; его содержание тем выше, чем больше возраст ребенка.

У обследованных девочек в среднем содержание остеокальцина достоверно ниже (р<0,001), чем у мальчиков, что связано с более низкими показателями длины тела в сопоставимых по возрасту группах.

Показано, что у детей с хроническими болезнями легких, независимо от нозологической формы болезни, отмечается тесная связь основных маркеров костного ремоделирования с возрастом ребенка: г=0.50 (р<0.05).

Не установлено взаимосвязи уровня остеокальцина с длиной тела у детей с отставанием роста от биологического возраста.

Примечательно, что уровень остеокальцина у детей с Z-score > -1 80 и Ъ-Бсоге <-18Э не отличалось существенно, что, вероятно, связано с особенностями роста у детей с хроническими заболеваниями легких.

С-концевые телопептиды. Отмечена значительная вариабельность С-концевых телопептидов у обследованных детей (таб.4).

Таблица 4

Характеристика С-КТ у обследованных детей (нмоль/л)

М±ш тах шт Ме

Мальчики 17,97±2.5 31,67 7,9 16,58

Девочки 14,04±2.05 34,71 3,779 11,87

общая группа 15,92±1.25 34,71 3,77 14,91

Установлено, что содержание С-концевых телопетидов в сыворотке крови не зависит от 7-зсоге.

В целом у обследованных детей показатели остеокальцина гесно коррелируют с показателями С-концевых телопетидов независимо от 2-Бсоге (р=0 71,р<0,05).

Показатели кальций-фосфорного обмена.

Общий кальций и фосфор в сыворотке крови. Выявлено, что у детей с хроническими болезнями легких содержание общего кальция и фосфора в сыворотке крови было в пределах существующих нормативов.

Ионизированный кальций плазмы крови. В целом для группы содержание ионизированного кальция составило 1.11±0,02 ммоль/л. Отмечена вариабельность содержания ионизированного кальция при различных нозологических формах у детей (таб. 5).

Установлено, что у 60% обследованных детей содержание ионизированного кальция в плазме крови ниже существующих нормативов.

Уровень ионизированного кальция в плазме крови у детей с хроническими болезнями легких не зависит от наличия остеопении.

Выявлено, что содержание ионизированного кальция в плазме крови тесно взаимосвязано с длительностью (г= 0.32, р<0,05) и тяжестью течения болезни (г = 0.40, р<0,05).

Таблица 5

Содержание ионизированного кальция в плазме у обследованных детей

(ммоль/л)

Нозологическая форма М±т тах тт Ме

Врожденные пороки развития легких 1.12±0.02 1,38 0,942 1,09

Хроническая пневмония 1,08±0,03 1,29 0,91 1,08

Муковисцидоз 1,11 ±0,04 1,16 1,02 1,15

Экзогенный аллергический альвеолит 1,14±0,008 1,15 1,08 1,12

Калъциурия. Показано, что суточная экскреция кальция с мочой у обследованных детей не отличалась от существующих нормативов. Отмечена вариабельность показателя при разных нозологических формах (таб.6).

Таблица 6

Кальциурия у обследованных детей (ммоль/л/сутки)

Нозологическая форма М±ш шах пнп Ме

Врожденные пороки развития легких 2,21 ±0,2 4,5 0,5 2,54

Хроническая пневмония 1,57±0,38 5Д1 0,48 1,35

Муковисцидоз 1,74±0,62 3,16 1,91 2,75

Экзогенный аллергический альвеолит 2,47±0,36 3,52 0,65 1,39

Снижение экскреции кальция с мочой выявлено у 19% обследованных детей.

Установлено, что существенно чаще (77%, р<0.05) гипокальциурия диагностировалась у детей с остеопенией.

Доказано, что экскреция кальция с мочой взаимосвязана с костной массой: г=0.34 (р<0.05).

Не установлено достоверных отличий в экскреции фосфора с мочой у обследованных детей в зависимости от наличия остеопении.

Помимо изучения содержания кальция в крови и моче проанализирован уровень кальция в бронхоальвеолярном лаваже. Содержание кальция в бронхоальвеолярном лаваже колебалось от 0,84 до 2.03 мкг/м' (таб.7).

Таблица 7

Содержание кальция в бронхоальвеолярном лаваже у обследованных детей (мкг/м2)

М±т Макс Мин Ме

Общая группа 1,49±0,06 2,03 0,84 1,57

Средне - тяжелое 1,53±0,07 2,03 0,84 1,6

Тяжелое течение 1,32±0,12 1,7 1,01 1,22

Установлено, что содержание кальция в бронхоальвеолярном лаваже взаимосвязано с уровнем ионизированного кальция в плазме крови: г=0.42 (р<0.05), экскрецией кальция с мочой: г=0.42 (р<0.05) и с содержанием минерала в костной ткани (ВМС): г= 0.88 (р<0.05).

Коррекция остеопении у детей с хроническими болезнями легких

Для коррекции остеопении детям в течение 6 месяцев назначался комбинированный препарат кальция и витамина Дз «Кальций-Д3 Никомед» по 1 таб х 2р/день (утро и вечер) (всего 1000 мг Са2+ и 400 ME витамина Дз).

Основную группу составили 11 детей в возрасте 10-16 лет (1 ребенок -ХП; 1- экзогенный аллергический альвеолит; 9 детей - врожденные пороки развития легких). Группу сравнения составило 5 детей такого же возраста, которые не отличались по тяжести состояния, социальному статусу от пациентов основной группы и не получали комплексный препарат «Кальций-Дз Никомед».

Установлено, что включение в комплексную терапию пациентов с хроническими болезнями легких препарата, содержащего кальций и витамин Дз, сопровождалось повышением минеральной костной плотности. Положительный trend BMD был существенным в основной группе по сравнению с детьми группы сравнения: соответствующие показатели равны 7.78±1.66% и 3.68±0,64% (р<0,05) (рис. 3).

® : 7,78 р<0,05

шш

1 ■

основная группа группа сравнения

Рис. 3 Динамика минеральной костной плотности на фоне лечения Кальций-Дз Никомед у детей основной группы и группы сравнения

На фоне 6-месячного курса терапии также отмечается тенденция к нормализации метаболизма кальция в виде повышения содержания Са2+ в плазме крови (с 1.09±0,02 до 1.15±0.02 ммоль/л у детей основной группы и с 1,09±0,02 ммоль/л до 1.11±0,02 ммоль/л - у детей группы сравнения).

Показано, что дополнительный прием кальция и витамина Дз у детей основной группы сопровождался существенным увеличением экскреции кальция с мочой: повышение кальций/креатининового отношения с 0,27±0,04 до 0.44±0,09 (р<0,05), у детей группы сравнения отмечено незначительное повышение кальций/креатининового отношения (с 0,27±0,04 до 0.32±0,04), но указанные различия имели характер тенденции.

Выводы

1. Особенностью клинического течения болезни обследованных детей является начало в раннем возрасте у 72%, нарушение бронхиальной проходимости у 64%, развитие гипоксемии у 55% и тяжелое течение болезни у 17%.

2. У детей с хроническими болезнями легких показатель костной минеральной плотности (ВМЕ>) и содержание минерала в костной ткани (ВМС) зависят от возраста и тесно взаимосвязаны с длиной (г=0,84, р<0.05), массой тела (г=0,88, р<0.05), индексом массы тела (г=0,6, р<0.05) и площадью поверхности тела (г=0,9, р<0.05).

3. Хронические болезни легких у 14.7% детей сопровождаются развитием остеопении. Не выявлено половых отличий в частоте встречаемости остеопении у обследованных детей. Наиболее высокая частота остеопении диагностирована у детей с распространенными пороками развития легких и экзогенным аллергическим альвеолитом (28.5%, р<0.05).

4. Содержание минерала в костной ткани взаимосвязано с тяжестью

(г=0,50, р<0.05), длительностью течения болезни (г=0,26, р<0 05),

степенью выраженности нарушений бронхиальной проходимости

(г=0,34, р<0.05), гипоксемией (г=0,20, р<0.05) и содержанием

кальция в бронхоальвеолярном лаваже (г=0.88, р<0.05).

5. Состояние минерального обмена у обследованных детей характеризуется снижением содержания ионизированного кальция в плазме крови у 60%, гипокальциурией у 15% детей в нейтральном периоде, у 24.4% - в периоде полового созревания. Уровень ионизированного кальция в плазме крови (г=0.42, р<0.05) и кальциурия (г=0.42, р<0.05) тесно взаимосвязаны с концентрацией кальция в бронхоальвеолярном лаваже. У детей с длиной и массой тела ниже 10% псрцентиля исчезают физиологические взаимосвязи маркеров костного ремоделирования с антропометрическими показателями.

6. Применение комбинированного препарата кальция и витамина Д в течение 6 месяцев и более у детей с остеопенией на фоне хронических болезней легких приводит к нарастанию минеральной плотности костной ткани и увеличению экскреции кальция с мочой.

Практические рекомендации

1. В протокол обследования детей с хроническими болезнями легких целесообразно включение остеоденситометрии.

2. В группу риска снижения костной минеральной плотности следует относить детей с ранним началом, тяжелым течением болезни, стойкой гипоксемией и выраженными генерализованными нарушениями бронхиальной проходимости.

3. Для профилактики и коррекции остеопении на фоне хронических болезней легких детям и подросткам необходимо включать в комплексную терапию комбинированный препарат кальция и витамина Д в возрастной дозе длительностью 6 месяцев и более.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щеплягина JI.A., Волков И.К., Круглова И.В., Горинова Ю.В. Минерализация и метаболизм костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких // Материалы VIII Конгресса педиатров России.-Москва.- 2003, стр. 424.

2. Горинова Ю.В. Состояние минерализации костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. //Материалы научно практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии».- Москва.-2003, стр. 40.

3. Волков И.К., Щеплягина Л.А., Горинова Ю.В. Оценка состояния костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. // Материалы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург.- 2003, стр. 349.

4. Горинова Ю.В., Щеплягина Л.А., Волков И.К. Клиническая оценка содержания кальция в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у детей с хроническими заболеваниями легких. //Материалы IX Конгресса педиатров России. - Москва.-2004. - стр. 112.

5. Горинова Ю.В., Щеплягина Л.А., Волков И.К. Эффективность коррекции остеопении у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. // Материалы научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва. - 2004,- стр. 28.

6. Горинова Ю.В., Щеплягина Л.А., Симонова О.И., Волков И.К. Костная минеральная плотность у детей с муковисцидозом. //Материалы X Съезда педиатров России. - Москва, 2005.- стр. 129.

7. Volkov I.K., Scheplyagina L.A., Gorinova J.V. Mineralization and bone tissue metabolism in children with chronic inflammatory bronchopulmonary diseases /7 Fur. Resp. J.- 2003. 22 - suppl. 45. - p. 318 s.

8. Gorinova J.V., Scheplyagina L.A., Volkov I.K. Clinical significance of calcium loss with bronchoalveolar lavage in children with chronic lung diseases. // Eur. Resp. J. - 2004, v. 24 - suppl. 48,- p. 2481.

9. Gorinova Y.V., Scheplyagina L.A., Volkov I.K. Symptomatic osteoporosis in children with chronic pulmonary diseases. //Материалы 3-го Конгресса IUATLD и 14-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания,- Москва, 2004.- р.248.

10. Горинова Ю.В. Минерализация костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. //Актуальные вопросы клинической медицины (конференция молодых ученых Московского региона).- Москва.-2004,-стр. 38-42.

11. Горинова Ю.В. Костная минеральная плотность у детей с хроническими заболеваниями легких (Материалы конференции молодых ученых ГУ НЦЗД РАМН) // Вопросы современной педиатрии.- 2004.- том 3, №3, стр. 95.

12. Щеплягина ДА., Горинова Ю.В., Волков И.К. Остеопения у детей с хроническими заболеваниями легких и ее коррекция // Росс. Педиатр Ж,-2005,-№4,-стр. 18-21.

к исполнению 03/08/2005 Исполнено 04/08/2005

Заказ № 970 Тираж'100

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 www autoreferat ru

»1451$

РНБ Русский фонд

2006-4 8971

Оглавление диссертации Горинова, Юлия Викторовна :: 2005 :: Москва

1 l.BMD (bone mineral density) - минеральная костная плотность

12.0К - остеокальцин

13.С-КТ - С-концевые телопептиды

14.0П - остеопения

15.МПКТ - минеральная плотность костной ткани

16.ПКМ - пиковая костная масса

17.ЖБАЛ - жидкость бронхоальвеолярного лаважа

18.ГКС - глюкокортикостероиды

19.ДН - дыхательная недостаточность

20.DXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорциометрия

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I (обзор литературы)

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ

ОСТЕОПЕНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ

ЛЕГКИХ.

ГЛАВА II ОБЪЕМ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ.;.

ГЛАВА III КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ДЕТЕЙ.

ГЛАВА IV КОСТНАЯ МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ

ЛЕГКИХ.

ГЛАВА V БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН.

ГЛАВА VI КОРРЕКЦИЯ ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ ЛЕГКИХ.

ГЛАВА VII ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Горинова, Юлия Викторовна, автореферат

Актуальность темы. Хронические болезни органов дыхания являются одной го актуальных проблем современной педиатрии в силу частого исхода в инвалидность и развития осложнений, которые снижают качество жизни ребенка [12, 14, 29,35].

Хронические неспецифические болезни легких отличаются значительной распространенностью среди детского населения [16, 31, 166]. Статистические и эпидемиологические данные свидетельствуют о быстром росте хронических болезней легких у взрослых и детей [5, 43, 65, 206]. По мнению ряда авторов, число детей с хроническими болезнями легких с каждым годом будет увеличиваться в среднем на 3% [15].

Наиболее тяжелыми осложнениями хронических болезней легких является дыхательная недостаточность, хроническое легочное сердце, задержка физического и биологического развития. В последние десять лет . к их числу все чаще относят снижение костной минеральной плотности [59, 137].

Хронические болезни легких включены в перечень болезней, ассоциированных с развитием остеопешш у детей [242]. По данным г зарубежных авторов, развитие остеопешш при хронических болезнях легких обусловлено патогенезом основного заболевания 1157]. Существуют немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что4 остеопешш чаще развивается при тяжелом прогредиентном течении хронических болезней легких [142, 239].

В то же время не установлено, какие нозологические формы чаще-сопровождаются снижением костной минеральной плотности, не определены маркеры и предикторы развития остеопешш. Отсутствуют данные о состоянии минерального обмена и маркеров костного ремоделирования у детей с хроническими болезнями легких.

Основное число публикаций посвящено остеопешш у пациентов с муковисцидозом [60, 77].

Изложенное определило цель настоящей работы:

Задачи исследования.

1. Дать клиническую характеристику обследованных детей с хроническими болезнями легких.

5. Обосновать схему коррекции остеопении в комплексной терапии детей с хроническими болезнями легких.

Научная новизна.

В среднем 14.7% детей с хроническими болезнями легких имеют снижение костной минеральной плотности (остеонения). Наиболее высокий уровень остеопении выявлен у детей с распространенными пороками развития легких и экзогенным аллергическим альвеолитом (28,5%, р<0.05).

Установлена взаимосвязь содержания минерала и минеральной плотности костной ткани с тяжестью течения (г=0.50, р<0.05), длительностью заболевания (г=0.26, р<0.05), степенью выраженности гшюкссмии (г=0.20, р<0.05) и нарушением бронхиальной проходимости (г= 0.34, р<0.05).

Выявлено, что у 60% детей с хроническими болезнями легких содержание иошоированного кальция в плазме крови ниже существующих нормативов.

Впервые установлено, что содержание кальция в жидкости бронхоальвеолярного лаважа отличается вариабельностью и колеблется от

9 9

0,84 до 2,03 мкг/м при среднем значении 1.49±0,06 мкг/м .

Впервые показана взаимосвязь содержания кальция в жидкости бронхоальвеолярного лаважа с уровнем ионизированного кальция в плазме крови (г=0.42, р<0.05), кальциурией (г=0.42, р<0.05) и костной минеральной плотностью (г=0.88, р<0.05).

Практическая значимость.

Получены данные о частоте встречаемости остеопении у детей с хроническими болезнями легких.

Показана взаимосвязь костной минерализации с клиническими проявлениями болезни ребенка.

Доказано, что снижение экскреции кальция с мочой достоверно чаще (77%, р<0.05) встречается у детей с остеопенией.

Установлено, что тяжелое течение, начало заболевания на первом году жизни, гипоксемия, генерализованные нарушения бронхиальной проходимости являются предикторами снижения костной минеральной плотности у детей с хроническими болезнями легких.

Заключение диссертационного исследования на тему "Остеопения при хронических болезнях легких у детей"

Выводы

Особенностью клинического течения болезни обследованных детей является начало в раннем возрасте у 72%, нарушение бронхиальной проходимости у 64%, развитие гипоксемии у 55% и тяжелое течение болезни у 17%.

У детей с хроническими болезнями легких показатель костной минеральной плотности (BMD) и содержание минерала в костной ткани (ВМС) зависят от возраста и тесно взаимосвязаны с длиной (г=0,84, р<0.05), массой тела (г=0,88, р<0.05), индексом массы тела (г=0,6, р<0.05) и площадью поверхности тела (г=0,9, р<0.05). Хронические болезни легких у 14.7% детей сопровождаются развитием остеопении. Не выявлено половых отличий в частоте встречаемости остеопении у обследованных детей. Наиболее высокая частота остеопении диагностирована у детей с распространенными пороками развития легких и экзогенным аллергическим альвеолитом (28.5%, р<0.05). Содержание минерала в костной ткани взаимосвязано с тяжестью (^0,50, р<0.05), длшгелыюстыо течения болезни (г=0,26, р<0.05), степенью выраженности нарушений бронхиальной проходимости (г=0,34, р<0.05), пшоксемии (г=0,20, р<0.05) и содержанием кальция в бронхоальвеолярном лаваже (г=0.88, р<0.05). Состояние минерального обмена у обследованных детей характершуется снижением содержания иошвированного кальщш в плазме крови у 60%, пшокальциурией у 19 % детей. Уровень ионизированного кальщш в плазме крови (г=0.42, р<0.05) и кальциурия (г=0.42, р<0.05) тесно взаимосвязаны с концентрацией кальция в бронхоальвеолярном лаваже. У детей с длиной и массой тела ниже 10% перцентиля исчезают физиологические взаимосвязи маркеров костного ремоделирования с антропометрическими показателями.

Практические рекомендации

1. В протокол обследования детей с хроническими болезнями легких целесообразно включение оетеоденситометрии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Горинова, Юлия Викторовна

1. Авдеев С.Н. Хроническая дыхательная недостаточность.// Consilium Medicum 2004, том 6, №4, с. 263-69.

2. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Рим М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементозы человека // М., Медицина.- 1991.- 496 с.

3. Баранов А.А. Здоровье детей России (состояние и проблемы) М.- 1999, с.273.

4. Биличенко Т. Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исследований). Пульмонология 1994; 1:78-83.

5. Болезни органов дыхания у детей // под редакцией С.В Рачинского, В.К. Таточенко.- М., Медицина, 1987.- 496 с.

6. Ваганов Н.Н. Служба охраны здоровья матери и ребенка в России в 90-е годы// Рос. пед. журнал, 1998, №1, с.61-67.

7. Величковский Б.Т. Патогенетическая терапия и профилактика бронхита с обструктивным синдрохмом//Пульмонология.-1995. -№3, с. 63-65.

8. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей М, Медицина, 1986 г под редакцией Ю,Е. Вельтищева, С.Ю. Каганова, В. Таля.

9. Диагностика и лечение хронических бронхолегочных заболеваний у детей //Методические рекомендации (№4)-1996.- с. 27

10. Ермакова И.П., Пронченко И. А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеоиороза.// Остеопороз и остеопатии.- 1998.- №1.- с. 2426

11. Затяжные и хронические болезни у детей // под редакцией М.Я. Студеникина.-М.: Медицина, 1998.-472с.

12. Зелинская Д.И. Детская инвалидность (медико-социальное исследование). Автореферат, дисс. . д-ра мед.наук, 1998, 53 с.

13. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Голикова Т.М. и др. Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики. М., Медицина, 1984.-248 с.

14. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н. Пульмонология детского возраста и ее насущные проблемы. // Рос. вестн перинатол 2000; 6:6-11.

15. Климанская Е.В., Возжаева Ф.С., Андрющенко Е.В., Сосюра В.Х. Стратегия и тактика лечения хронических воспалительных заболеваний легких у детей. //Рос. педиатр, журн 1998; 6:22-25.

16. Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких.- Владивосток, 2003 г, 234 с.

17. Лебеда В.Ф,, Ясинский О.Р. Остеопатии у детей с хроническими гастродуоденитом // Педиатрия, акушерство и гинекология.- 2000.- №2.-с.29-31

18. Максимцева И.М. Остеопенический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Автореф. кшщ. дисс. . 1998, С-Пб, 22 с.

19. Марова Е.А. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998, №1, с. 8-12

20. Моисеева ТЛО. Особенности минералшации костной ткани растущего организма. Автореферат, дисс, . д-ра мед.наук, 2004,40 с.

21. Моисеева ТЛО., Щенлягина Л.А. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики // Русский медицинский журнал,- 2003.- т. 11.-№27 (199). с. 1554-1560.

22. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А. с соавт. Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза: роль кальщш и витамина Д // Клин. Мед.- 1997. №9.-с. 9-15.

23. Практическая пульмонология детского возраста (справочник) под редакцией В.К. Таточенко, М, 2001 г, 268 с.

24. Пятночка И.Т., Сикора В.З. Химщюские элементы в крови, жидкости броцхоальвеолярного лаважа и легочной ткани у пациентов с легочной формой туберкулеза ираком легких//Проблемы туберкулеза, 1991, №7, с. 35-37

25. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Артамонов РХ, и др. Бронхиты у детей. Л., Медицина, 1978.- с.212. (126)

26. Рачинский С.В., Середа Е.В., Капранов Н.И., Хан М.А. Актуальные вопросы лечения и реабилитации детей с хроническими бронхиальными заболеваниями // Вопросы охраны материнства и детства. 1988.- т.ЗЗ, №11, с. 13-19.(4)

27. Рачинский С.В. Хроническая пневмония у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1994.- т. 39.- №5.- с.5-8.

28. Рачинский С.В. Хроническая пневмония. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). Под ред. В.К. Таточенко. М., 2000; 164166.

29. Ремшов О.В., Маг Э.С., Пулыюва О.В., Петеркова В.А., Широкова И.В., Кураева Т.А. Состоя1ше костно-суставной системы при сахарном диабете у детей // Остеопороз и остеопатии.- 1999.- №3.-с. 18-22.

30. Родионова С.С., Меркулов В.Н., Жигачева А.В. Системный остеопороз у детей// Первый Российский симпозиум по остеонорозу. М.-1995.- с. 8586.

31. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей.- шд. 2-ое переработанное и дополненное. //М, шдатель Мокеев.-2000.- 195 с.

32. Розинова Н.Н. Синдром первичной цилиарной дискинезии. // Вопросы современной педиатрии, 2003 г, том 2, №6, стр.28-32.

33. Руденко Э.В. Остеопороз, диагностика, лечение и профилактика // Минск.-2001.- 153 с.

34. Середа Е.В., Рачинский С.В., Волков И.К. и др./ Лечение пороков развития легких и бронхов у детей// Русский медицинский журнал-1999,- т. 7.-№11.-с.510-514.

35. Спичак Т.В., Рачинский С.В., Середа Е.В. Лечение различных форм хронической пневмонии в свете особенностей их патогенеза // Всесоюзная конф. / Актуальные проблемы детской пульмонологии. Тез. докл.- Москва 1985,- с. 85-87.

36. Травматология и ортопедия. Учебник // под ред. Юмашева Г.С.- М.-Медицина.- 1990.- 576 с.

37. Чучалин А.Г., Копылов И.Д. Диспансершация и организация поликлинической помощи больным неспецифическими заболеваниями легких И Терапевтический архив.- 1985.-№1.-с. 1-12.

38. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // Пульмонология.-1991.-J&1.- с. 6-9.

39. Чучалин А.Г. Пневмонии // Пульмонология.- 1995.-№1.- с.14-17.

40. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М., 1998. 509 с.

41. Щепляпша JI.А., Ильин А.Г., Звездина И.В., Ямпольская Ю.А. Остеопороз у детей и подростков: факторы риска, подходы к профилактике. // Информационное письмо.- М.- 2000.- 13 с.

42. Щепляпша Л.А., Моисеева Т.Ю. и др Минерализация костной ткани у детей // Рос. педиатрический журнал.- 2003.- №3.- с. 29-32.

43. Щепляпша Л.А., Моисеева Т.Ю. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минералюации костной ткани // Педиатрия Consilium Medicum Приложение №1.- 2003.- с. 29-32.

44. Щепляпша Л.А., Моисеева Т.Ю. Клиническая оценка результатов денситометрии и формирование возрастных нормативов у детей. // Остеопороз и остеопатии- 2004.- №3.- с. 9-15

45. Щепляпша Л.А., Моисеева ТЛО. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические задачи // Росс, педиатрический журнал -2004,-№1.- с. 4-11.

46. Щепляпша Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Снижение минеральной плотности кости у детей: взгляд педиатра // Лечащий врач,-2002,-№9.-с. 26-30.

47. Щепляпша Л.А., Марченкова О.Н, Моисеева Т.Ю., Арсеньева Е.Н. Остеокальцин у практически здоровых детей раннего и дошкольного возраста. // Росс. Педиатрический журнал 2005, №1, с. 48.

48. Adachi JD. Corticosteroid- induced osteoporosis. // Am. J. Med. Sci 1997; 313:41-49.

49. Adinoff AD, Hollister JR. Steroid- induced fractures and bone loss: a longitudinal study of alternative day therapy in patients with bronchial asthma using quantitative computed tomography. // Eur J. Clin. Pharmacol 1983; 25: 615-620.

50. Adler RA, Rosen CJ. Glucocorticoids and osteoporosis. // Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:641-654.

51. Adrogue HJ, Tobin MJ. Respiratory failure. Cambridge (USA), Blackwell Science, 1997.

52. Anderson H.C. Hsu H.H., Morris D.C., Fedde K.N., Whyte M.P. Matrix vesicles in osteomalatic hypophosphatasia bone contain apatite-like mineral crystals // Am. J.Patol. -1997. v. 151-№6p. 1555-61.

53. Anker SD, Clark AK, Teixeira MM, Hellevvell PG, Goates AJS. Loss of bone mineral in patients with cachexia due to chronic heart failure. // Am. J. Cardiol 1999;83:612-615.

54. Aris RM, Neuringer IP, Weiner MA, Egan TM, Ontjes D. Severe osteoporosis before and after lung transplantation. // Chest 1996; 109: 11761183.

55. Aris RM, Renner JB, Winders AD, Bueu HE, Riggs DB, Lester GE, Ontjes DA. Increased rate of fractures and severe kyphosis: sequelae of living into adulthood with cystic fibrosis. // Ann Intern Med 1998; 128: 186-193.

56. Aris RM, Lester GE, Dingman S, Ontjes DA. Altered calcium homeostasis in adults with cystic fibrosis. // Osteoporos Int 1999; 10: 102-108.

57. Aris RM, Stevens A, Ontjes DA, Blackwood AD, Lark RK, Hensler M, Neuringer IP, Lester GE. Adverse alterations in bone metabolism are associated with lung infection in adults with cystic fibrosis. //Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162:16741678.

58. Aris RM, Ontjes DA, Buell HE, Blackwood AD, Lark RK, Caminiti M, Brown SA, Renner JB, Chalermskulrat W, Lester GE. Abnormal bone turnover in cystic fibrosis adults //Acta Paediatr. 2003; 92(6): 688-93.

59. Aris R.M, Guise T.A. Cystic fibrosis and bone disease: are we missing a genetic link // Eur. Respir. J 2005; 25: 9-11.

60. Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, Orriss IR, Hoebertz A, Rosendaal M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator of osteoclast formation and bone resorption. // J Cell Physiol. 2003; 196 (1): 2-8.

61. Barhrach L.K. Bone mineralisation in childhood and adolescents // Curr Opin pediatr.- 1993.- v.5 (4).- p 467-73.

62. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonaiy diseases: molecular and cellular mechanisms. I I Eur. Respir. J. 2003; 22; 672688.

63. Bertolini DR, Nedwin GE, Bingman TS, Smith DD, Mundy GR. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factor. //Nature 1986; 319: 516-519.

64. Bhudhikanok GS, J Lim, R Marcus, A Harkins, RB Moss and LK Bachrach. Correlates of osteopenia in patients with cystic fibrosis // Pediatrics 1996, V. 97, Issue 1, pp. 103-111.

65. Biscobing D.M. COPD and Osteoporosis. // Chest 2002; 121 (2): 609-620.

66. Bonjour J.P., Theintz G., Buchs В., Slosman D., Rizzoli R. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accumulation during adolesce //J. Clin. Endocrin. Metab.- 1997.- v.l.- p. 57-62.

67. Bonjour J-P, Carrie A-L, Ferrari S, Clavien H, Slosman D, Theintz G, Rizzoli R: Calcium-enriched foods and bone mass growth in prepubertal girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // J Clin Invest 1999: 12871294

68. Bouillon R., Vanderschueren D., Van Herck E. Homologous radioimmunoassay of human osteocalcin. // Clin. Chemistry. -1992. v. 38. -n.10.- p. 2055-60.

69. Boyle I.T. Bones for the future // Acta Pediatr. Scand.- 1991.- v. 373.- p. 58-65.

70. Boyle MP, Noschese ML, Watts SL, Davis ME, Lechtzin N. Prevalence of 25 hydroxyvitamin D defeciency in adults with CF and effect of high dose ergocalciferol supplementation. // Ped Pulmonol 2003. suppl 25; 350.

71. Branca F., Vatucna S. Calcium, physical activity and bone mass building bones for a stronger future. // Public Health Nutr.- 2001. v. 4.- n. la.- p. 117-123.

72. Brauer M, Frei E, Claes L, Grissmer S, Jager H. Influence of K-Cl cotransporter activity on activation of volume-sensitive CI- channels in human osteoblasts. // Am J Physiol Cell Physiol 2003; 285: C22-C30.

73. Burckhardt P. Osteoporosis and nutrition. II Ther. Umsch.- 1998, v. 55.-n. 11-p. 712-6.

74. Byard PJ. The adolescent growth spurt in children with cystic fibrosis. // Ann Hum Biol 1994; 21:229-240.

75. Callahan СМ., Dittus RS., Katz BP. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta- analysis // Ann. Int Med 1991; 114; 216-223.

76. Calvo MS, Eyre D., Gundberg M.C. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. // Endocr Rev. 1996; 17: 333-68.

77. Chapuy M, Arlot M, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. // N Engl J Med 1992; 327:1637-42

78. Chapuy M, Arlot M, Delmas P, Meunier P. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. // Br Med J 1994; 308:1081-2

79. Cheng J.C., Guo X., Osteopenia in adolescents idiopatic scoliosis. A primary problem or secondary of the spinal deformity? // Spine. 1997.- v.22.- n.15. p.1716-1721.

80. Chesnoy-Marchais D, Fritsch J. Chloride current activated by cyclic AMP and parathyroid hormone in rat osteoblasts. // Pflugers Arch 1989; 415: 104114.

81. Chlebna Socol D. Osteoporosis in development age: diagnostic and therapeutic problems // Pol. Merkuriusz Lek.- 1998.- v. 28. n. 5.- p. 229-32.

82. Cooper C, Barker DJ, Wickham C. Physical activity, muscle strength and calcium intake in fracture of the proximal femur in Britain. // Br Med J 1988; 297: 1443-1446.

83. Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, et al. Population-based study of survival after osteoporotic fractures.//Am J Epidemiol 1993; 137: 1001-1005.

84. Conway S P, A M Morton, В Oldroyd, J G Truscott, H White, A H Smith, I Haigh. Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis: prevalence and associated factors. // Thorax 2000; 55:798-804.

85. Cowan F.J., Warner J.T., Dunstan F.D., Evans W.D., Gregory J.W., Jenkins H.R. Inflammatory bowel disease and predisposition to osteopenia // Arh. Dis. Child.» 1997,- v.76.- n.4.- p. 325-9.

86. Cowell C.T., Woodhead H.J., Brody J Bone markers and bone density during growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency //Horm. Res.- 2000.- v.54 (suppl 1). -p. 44-51.

87. Crofton P.M., Sirlinf H.F., Schonau E., Ahmed S.F., Wallace W.H.B, Wade J.C., Magovan R., Shrivastava A., Lyon A.J. Biochemical markers of bone turnover//Horm Res.- 1996. -v.45 (suppl l).-p. 55-58

88. Culham EG, Jimenez HA, King CE. Thoracic kyphosis, rib mobility and lung volumes in normal women and women with osteoporosis. // Spine 1994; 19: 1250-1255.

89. Cumming RG. Calcium intake and bone mass: a quantitative review of the evidence. Calcif Tissue Intl990; 47:194-201

90. Daniell HW. Osteoporosis of the slender smoker, //Arch Intern Med 1976; 136: 298-304,

91. Davies L., Angus RM„ Calverley PMA. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomized controlled trial.// Lancet 1999; 354; 456-460.

92. Davis P.B., Kcrcsmar C.M. Growth in children with chronic lung diseases. // New Engl. J. Med. 2000; 342: 887-888.

93. Dawson-Hughes B, Harris S, Krall E, Dallal

94. De Vito E, La Torn D., Ricardi G. Overweight and obesity among secondary school children in central Italy // Eur. O. Epidemiol.- 1999.- v.15.-n.7.-p. 649-659.

95. Delmas P.D., Stenner D., Wahner H.W., Mann K.G., Riggs B.L. Increase in serum bone gamma- carboxyglutamatic acid protein with aging women. Implications for the mechanism of age- related bone loss. // J, Clin. Invest.-1983.-v.71.-p. 1316-21.

96. Dempster DW. Bone histomorphometry in glucocorticoid induced osteoporosis. //J. Bone, Miner. Res. 1989; 4: 137-141.

97. DiFrancia M} Barbier D, Mege JL, Orebek J., Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1453-1455.

98. Dimai HP, Porta S, Wirnsberger G. et al. Daily oral magnesium supplementation suppresses bone turnover in young adult males. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2742-8

99. Dimai HP, Domej W, Leb G, Lau K. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia. // J. Bone Miner. Res 2001; 16; 21322141

100. Dodge JA, Morison S, Lewis PA, et al. Cystic fibrosis in the United Kingdom 1968-1988.// Paediatr Perinat Epidemiol 1993;7:157-166.

101. Dodge JA, Morrison S, Lewis PA, et al. Incidence, population and survival of cystic fibrosis in the UK, 1968-1995.// Arch Dis. Child 1997; 77:493-496

102. Dubois EF, Roder E., Dekhuijzen R., Zwinderman AE, Schweitzer DH. Dual energy X-ray absorptiometry outcomes in male COPD patients after treatment with different glucocorticoid regimens. // Chest 2002; 121: 14561463.

103. Eaton-Evans J, Mcllrath EM, Jackson WE, McCartney H, Strain JJ. Copper supplementation and the maintenance of bone mineral density in middle-aged women. // J Trace Elements Exp Med 1996; 9 : 87-94.

104. Ebeling P, Erbas B, Hopper J, et al. Bone mineral density and bone turnover in asthmatics treated with long term inhaled or oral glucocorticoids. // J. Bone. Miner. Res. 1998; 12: 1283-1289.

105. Eid AA, lonescu AA, Nixon LS et al. Inflammatory response in body composition in chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1414-1418.

106. Elders P, Lips P, Netelenbos J, et al. Long-term effects of calcium supplementation on bone loss in perirnenopausal women. // J Bone Miner Res 1994; 9:958-70.

107. Ensrud KE, Thompson DE, Cauley JA, et al. Prevalent vertebral deformities predict mortality and hospitalization in older women with low bone mass. //J. Am GeriatrSoc 2000; 48: 241-249.

108. Eonfield TL, Panuska JR, Konstan NM, et al. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs. // Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 2111-2116.

109. Ershler W.B., Harm an S. M., Keller E.T. Immunologic aspects of osteoporosis // Dev Comp Immunol. 1997. V. 21. P. 487-499.

110. Falahati-Nini A, Riggs BL., Atkinson EJ., O' Fallon WM., Eastell R., Khosla S. Relative contributions of testosteron and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. // J. Clin. Invest 2000; 106: 1553-1560.

111. Ford M.A., Turner L., Di Brezzo R., Cho HK. Bone densitometry in assessment of bone mineral density. И J. Ark Med Soc 2001.- v.98.-№3.- p. 8688.

112. Forli L, Halse J, Haug E, Bjortuft O, Vatn M, Kofstad J, Вое J. Vitamin D deficiency, bone mineral density and weight in patients with advanced pulmonary disease // J Intern Med. 2004; 256(1): 56-62.

113. Frost HM On our age-related bone loss: insights from a new paradigm. // J. Bone Miner. Res. 1997; 12: 1539-1546.

114. Fucker R.K., Bauer J.J., Snow C.M. Jumping improves hip and lumbar spine bone mass in prepubescent children: a randomized controlled trial // J. Bone Res. -2001.- v. 16,- n. l.-p. 148-56.

115. Gafni R.I., J. Barnes. Overdiagnosis of osteoporosis due to misinterpretation of DEXA. //J. Pediatr2004; 144: 253-7.

116. Gaudichet A, Pairon JC, Malandain O, Couste B, Brochard P, Bignon J. Mineralogical study of non-fibrous particles in bronchoalveolar lavage fluid // Rev. Mai. Respir. 1987; 4:237- 43.

117. Gibbens DT, Gilsanz V, Boechat MI. Osteoporosis in cystic fibrosis. // J Pediatr 1988; 113:295-300.

118. Gilsanz V. Assessment of bone mass development during childhood and adolescence by quantitative imaging techniques. // Nutritions and bone development.- Nestle Nutrition Workshop Series.- 1999.- v. 41.- p. 147-164.

119. Godschalk MF, Downs RW. Effects of short-term glucocorticoids on serum osteocalcin in healthy young men. //J. Bone. Miner. Res. 1988; 3: 113-115.

120. Goldstein MF, Fallon JJ, Harning R., Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. If Chest 1999; 116: 1733-1749.

121. Gordon C.M. Bone density in adolescent gynecology patient// J. Pediatr. Adolesc. GinecoL- 2000.- v. 13.-№4.-p. 157-161.

122. Gosselink R, Troosters T, Decramer M, Peripheral muscle weakness contributes to exercise limitation in COPD. // Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 976-980

123. Gowen M, Mundy GR. Actions of recombinant interleukin 1, interleukin 2 and interferon у on bone resorption in vitro. // J. Immunol 1986; 136: 24782482.

124. Grant SFA, Reid DM, Blake G, Herd R, Fogelman I, Ralston SH. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp 1 site in the collagen type I alpha I gene. // Nature Genetics 1996; 14: 203-205.

125. Gronowitz E, Garemo M, Lindblad A, Mellstrom D, Strandvik B. Decreased bone mineral density in normal-growing patients with cystic fibrosis. //Acta Paediatr. 2003 Jun; 92 (6):688-93.

126. Gross NJ. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease. // Curr Opin Pulm Med 2001; 7: 84-92

127. Gunnes M,, Berg J.P., Halse J., Lehmann E.H. Lack of relationship between vitamin D receptor genotype and forearm bone gain in healthy children, adolescents and young adults. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1997. v. 82.- n. 3-p. 851-5.

128. Hardin DS, Arumugam R,DK Seilheimer, A LeBlanc, К J Ellis. Normal bone mineral density in cystic fibrosis //Arch Dis Child 2001; 84 : 363-368.

129. Harel Z., Riggs S., Vas R., White L., Menzies G. Adolescents and calcium: what they do and do know and how much they consume. // J. Adolesc. Health.-1998.-v. 22.-n.3-- p. 225-8.

130. Hausselman H.J., Kramer E., Michel B.A. Physical therapy in prevention of osteoporosis. //Ther. Umsch. 1988. - v. 55,- n. 1 l.-p. 724-30.

131. Haussler MR, Mc Cain ТА. Basic and clinical concepts related to vitamin D metabolism. // N. Engl J Med 1992; 297: 974-982.

132. Haworth CS, Selby PL, Webb AK, et al. Low bone density in adults with cystic fibrosis. //Thorax 1999; 54: 961-968.

133. Haworth CS, Webb AK, SL Elkin, ME Hodson, JE Compston, Selby PL. Cystic fibrosis related low bone density. // Arch. Dis. Child.- 2000; 83: 369a 369.

134. Heaney R.P. Calcium, bone health and osteoporosis. // Bone and Miner. Res.- 1986. v.4.- p. 255-301.

135. Heaney R.P., Abrams S., Dauson Huges В et al. Peak bone mass // Osteoporosis Int., 2000, s.11, p. 985-1009.

136. Heinonen A., Seivanen H., Kannus P., Oja P., Pasanen M., Vuori I. High impact exercises and bones of growing girls: a 9 month controlled trial // Osteoporosis Int.- 2001.-v. 11.-n. 12.-p. 1010-7.

137. Henderson NK, White CP, Eisman JA The roles of exercise and fall risk reduction in the prevention of osteoporosis. // Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 369-387.

138. Henderson RC, Spekter BB. Kyphosis and fractures in children and young adults with cystic fibrosis. // J Pediatr 1994; 125: 208-212

139. Hodsman AB, Toogood JH, Jennings B, et al. Differential effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on serum osteocalcin. // J. Clin. Endocrin Metab 1991; 72:530-540.

140. Hurley DL, Hosla S. Update on primary osteoporosis. Mayo Clin. Proc. 1997; 72: 943-949.

141. Incalzi RA, Caradonna P, Ranieri P, et al Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. // Respir Med 2000; 94: 1079-1084.

142. Ionescu AA, Nixon LS, Evans W, Stone M, Shale DJ. Bone turnover and inflammatoiy status in adults with cystic fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A684.

143. Ionescu AA, Nixon LS, Evans WD, et al. Bone density, body composition and inflammatory status in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med 2000; 162: 789-794.

144. Ionescu A.A., Schoon E. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur. Resp. J. 2003; 22 (suppl 46): 64s-75s.

145. Iqbal F, Michaelson J., Thaler L, et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease: contribution of glucocorticoid treatment, body mass index and gonadal function. // Chest 1999; 116: 1616-1624.

146. Isaia G., Di Stefano M., Poggia C., Ardissonel P., Posina F. Bone disorders in cholestatic liver disease // Forem Geneva.- 1998. -v.8.- n. 1.- p. 28-38.

147. Issenman R.M. Bone mineral metabolism in pediatric inflammatory bowel disease.// InflammBowelDis.- 1999.-v.5.-n.3.-p. 192-9

148. Jilka R.L., Weinstein R.S. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner Res. 1998. V. 13. p. 793- 802.

149. Johnston CC, Miller JZ, Slemenda CW, etal Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children. // N Engl J Med1992; 327:82-7

150. Kanis JA, Passmore R. Calcium supplementation of the diet I. // Br Med J. 1989; 298:137-40.

151. Kanis JA, Passmore R. Calcium supplementation of the diet II. Br Med J. 1989; 298:204-8.

152. Kao P.C., Riggs B.L., Schryver P.G., Development and evaluation of osteocalcin chemiluminoimmunoassay // Clin. Chemistry. 1993. - v. 39.- n.7.-p. 1369-74.

153. Khan K., McKay H.A. Haapsalo H., Bennel K.L., Forvvood M.R. et al. Does children and adolescence provide a unique opportunity for exercise strengthen the skeleton ? // J. Sci. Med. Sport. 2000.- v. 3.- n. 2.- p. 150-64.

154. Kelly E, Marsh R, Pencharz P, Tullis E. Effect of vitamin D supplementation on low serum 25-hydroxyvitamin D in adults with cystic fibrosis. // Pediatr Pulmonol. 2002 Suppl 24: p. 344.

155. King SJ, Topliss DJ, Kotsimbos T, et al. Reduced bone density in cystic fibrosis: AF508 mutation is an independent risk factor. // Eur Respir J 2004; 25:54-61.

156. Koch CA., Heiss J D., Pacak K., Krakoff J. Chiari malformation type 1 and osteoporosis // Neurosurg Rev.- 2000. v.-23.- № 3.- p.171-2.

157. Klein R.B., Huggins B.W. Chronic bronchitis in children. // Semin Respir Infect 1994; 9; 13-22.

158. Krall EA, Dawson- Hughes B. Smoking and bone loss among postmenopausal women. // J. Bone Miner. Res. 1991; 6: 331-337.

159. Laan R, van Riel P., van de Putte L, et al Low-dose prednisone induced rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Intern. Med. 1993; 119: 963-968.

160. Lai H-C, FitzSimmons SC, Allen DB, et al. Risk of persistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. //N Engl J Med 2000; 342:851-859.

161. Lane J.M. Osteoporosis. Medical prevention and treatment. // Spine.-1997.- v.22 (SuppI 24).- p. 275-325.

162. Lane NE. Lukert BP. The science and therapy of glucocorticoid induced bone loss. // Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 465-483.

163. Layne JE, Nelson ME. The effects of progressive resistance training on bone density: a review. // Med Sci Sports Exerc 1999; 31: 25-30.

164. Lee WTK, Leung SS, Leung DMY, Tsang J-ISY, Lau J, Cheng JCY: A randomized double-blind controlled calcium supplementation trial, and bone and height acquisition in children. // British J Nutr 74: 125-139, 1995

165. Leech JA, Dulberg C, Kellie S, et al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women. //Am. Rev. Respir Dis 1990; 141: 48-52.

166. Lisboa C, Moreno R, Fava M, et al. Inspiratory muscle function in patients with severe kyphoscoliosis. //Am. Rev. Respir Dis 1985; 132: 48-52.

167. Lloyd T, Andon MB, Rollings N et al. Calcium supplementation and bone mineral density in adolescent girls. //JAMA 1993; 270:841-4

168. Low L.C., Lau X.C. Serum osteocalcin in normal and short Chinese children // J of Pediatrics and children health.- 1992.- v.28.- n.6.- p. 432-5.

169. Lu P.W., Cowell C.T., Lloyd-Jones S.A., Brody J.N., Homan-Giles R. Volumetric bone mineral density in normal subjects ages 5-27 // J. Clin Endocrin. Metab. 1996- v. 81.- p. 1586-90.

170. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. // N. Engl J Med 2000; 343: 1902-1909.

171. Lyles KW, Gold DT, Shipp KM, et al. Association of osteoporotic vertebral compression fractures with impared functional status. // Ann Intern Med 1993;94:595-601.

172. Madzen H.L. Adams W.C., Van Loan M.D. Effects of physical activity, body weight and composition and muscular strength on bone density in young women. // Official Journal of American Collage of sports medicine.- 1998.- v. 30,-n. l.-p. 114-20.

173. Maltais F, Simard AA, Simard C, et al. Oxidative capacity of skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in normal subjects with COPD. // Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 288-293.

174. Manolagas SC. Roles of cytokines in bone resorption. // Bone 1995; 17 (Suppl 2): 63-7s

175. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines and bone remodeling: emerging insights into the pathophisiology of osteoporosis. // N. Engl. J. Med 1995; 332: 305-317.

176. Manolagas SC. The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone. //Ann NY Acad Sci 1998; 840: 194-204.

177. Marshall D., Johnell O. et al. Meta- analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures // Br Med. J.-1996:312: 1254-1259.

178. Matcovic V. Calcium and peak bone mass // J. Intern. Med.- 1992.- v. 231.n.2.-p. 151-160.

179. Matkovic V, Heaney RP: Calcium balance during human growth. Evidence for threshold behavior// Am J Clin Nutr.- 1992: 55: 992-996.

180. McEvoy CE, Ensrud KE, Bender E et al. Assotiation between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. //Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 704-709.

181. Morrison Na, Qi JC, Tokita A, et al Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. // Nature 1994; 367:284-287.

182. Mortensen LA, Chan GM, Alder SC, Marshall ВС. Bone mineral status in prepubertal children with cystic fibrosis. // J Pediatr. 2000; 136: 648 52.

183. Murray RE, Grant SFA, Reid DM, Ralston SH. Polymorphisms of the interleukin-6 gene are associated with bone mineral density. // Osteoporosis Int 1996; 6; Suppl 1,89.

184. Myers AH, Robinson EG, Van Natta ML, et al. Hip fractures among the elderly: factors assotiated with in-hospital mortality. // Am. J. Epidemiol 1991; 143: 1128-1137.

185. Nevitt MC, Ettinger B, Black DM, et al. The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: a prospective study. //Ann Intern Med 1998; 128: 793-800.

186. New SA, Bolton-Smith C, Grubb DA, Reid DM. Nutritional influences on bone mineral density: a cross-sectional study in premenopausal women. // Am J Clin Nutr 1997; 65:1831-9.

187. Nordin ВЕС, Heaney RB. Calcium supplementation of the diet: justified by present evidence. // Br Med J 1990; 300:1056-60.

188. Norman D, Elborn JS, Cordon SM, Rayner RJ, Wiseman MS, Hiller EJ, Shale DJ. Plasma tumor necrosis factor alpha in cystic fibrosis. // Thorax 1991; 46: 91-95.

189. Odell WD, Heath H III. Osteoporosis: pathophysiology, prevention, diagnosis and treatment. //Dis. Mon 1993; 39: 789-867.

190. Optimal Calcium Intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium intake//JAMA, 1994; 272: 1942-1948

191. Ott SM, Aitken ML. Osteoporosis in patients with cystic fibrosis. // Clin Chest Med 1998; 19: 555-567.

192. Pacifici R., Rifas L., Teitelbaum S., et al. Spontaneous release of interleukin 1 from human blood monocytes reflects bone formation in idiopathic osteoporosis. //Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 4616-4620.

193. Pargent P., Breart G. Epidemiology and risk factors of osteoporosis // Curr Opin Rheumatol.- 1993.- n. 5 (3).- p. 339-45.

194. Pauwels RA, Lofdahl C-G, Laitinen LA, et al. Long- term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. // N. Engl J Med 1999; 340: 1948-1953.

195. Pedreira C.C., R.G.D. Robert, V. Dalton, M.R. Oliver, J.B. Carlin, P. Robinson, F.J. Cameron. Association of body composition and lung function in children with cystic fibrosis. // Pediatric Pulmonology 2005; 39:276-280.

196. Pfeffer KD, Huecksteadt TP, Hoidal JR. Expression and regulation of tumor necrosis factor in macrophages from cystic fibrosis patients. // Am J Respir Cell Mol Biol 1993;9: 511-519

197. Pindel В., Pluskiewicz W. The role of locally synthesized growth factors and cytokines in patogenesis of osteoporosis // Chir. Narzadow. Ruchu. Ortop. Pol. 1996. V61.P487-91

198. Praet JP, Peretz A., Rozenberg S, Famaey J-P, Bourdoux P. Risk of osteoporosis in men with chronic bronchitis. // Osteoporosis Int 1992; 2:257261.

199. Rabinovich C.E. Bone mineral status in juvenile rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol.- 2000.- v. 27 (suppl 58).- p. 479-94.

200. Raisz LG. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis. M. Engl J Med 1988;318:818-828.

201. Ralston SH. The genetics of osteoporosis. // Q J Med 1997; 90:247-251.

202. Reid D.M. and Macdonald H.M. Nutrition and bone: is there more to it than just calcium and vitamin D? // Q J Med 2001; 94: 53-56.

203. Reid IR, Ames RW, Evans MC, Gamble GD, Sharpe SJ. Effect of calcium supplementation on bone loss and fractures in postmenopausal women. // Am J Med 1995; 98:331-5

204. Reid IR . Therapy of osteoporosis: calcium, vitamin D and exercise. // Am J. Med Sci 1996; 278-286.

205. Riancho JA, Gonzalez Macias J, Del Arco C, Amado J A, Freijanes J, Anton MA. Vertebral compression fractures and mineral metabolism in chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax 1987; 42: 962-966.

206. Ring F. New perspective in bone densitometry. // Przegl. Lek.-1997.- v. 54.-n.4.-p. 226-9.

207. Robbins MK, Ontjes DA. Endocrine and renal problems in cystic fibrosis. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1999. p. 383-418.

208. Robins S.P. Biochemical markers for assessing skeletal growth // Europ. J. of Clin. Nutr.- 1994.- v.48 (suppl 1).- p. 199-209.

209. Romas E, Martin TJ. Cytokines in the pathogenesis of osteoporosis. // Osteoporos Int 1997; 7 (Suppl 3): S47-S53.

210. Ruegsegger P., Medici TC, Anlicer M. Corticosteroid- induced bone loss: a longitudinal study of alternative day therapy in patients with bronchial asthma using quantitative computed tomography. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983; 25: 615-620.

211. Saggese G, Baroncelli GI, Bertelloni S. Osteoporosis in children and adolescents: diagnosis, risk factors, and prevention // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001. -v.l4.-№17. p. 833-59.

212. Sambrook P.N., Naganathan V. How do manage specific types of osteoporosis ? // Baillires Clin. Rheumatol. 1997. v.l 1.- n.3.- p. 597-612.

213. Sandler RB Muscle strength assessments and the prevention of osteoporosis.//JAGS 1989; 37: 1192-1197.

214. Scheibel A. Fall, motor dysfunction and correlative neurohistologie changes in the elderly. // Clin Geriatric Med 1985; 1:671-677.

215. Scheplyagina L.A., Moisseyva Т., et al Osteopenia in children at the age of 10-17 years. // Calcified Tissue International. April 2003. - v. 72- Ks 4. p. 441.

216. Scheplyagina L.A., Kruglova I., Moisseyva T Mineralisation of axial skeleton in children // Calcified Tissue International. April 2003. - v.72- .Nh 4. p. 441.

217. Schonau E., Werhahn E., Schidermaier U., Mokow E., Schiessl H., Scheidhauer K., Michalk D. Influence of muscle strength on bone strength during childhood and adolescence. // Horm. Res. -1996.- v. 45 (suppl 1).- p. 636.

218. Schonau E. Problems of bone analysis in childhood and adolescence. // Pediatr Nefrol. 1998.- v. 12.- n.5.- p. 420-9.

219. Schulze KJ, O'Brien КО, Germain-Lee EL, Baer DJ, Leonard AL, Rosenstein BJ. Endogenous fecal losses of calcium compromise calcium balance in pancreatic-insufficient girls with cystic fibrosis. // J Pediatr 2003; 143:765-771.

220. Seeman E., Melton LJ, O* Fallon WM, ct al. Risk factors spinal osteoporosis in men. //Am J Med 1983 ; 75: 977-983.

221. Seeman E. The effects of tobacco and alchohol use on bone. In: Marcus R, Feldman D., Kelsey J, eds. Osteoporosis. New York, NY: Academic Press, 1996; 577-597.

222. Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. // Lancet 2002; 359:1841-1850.

223. Shane E, Silverberg SJ, Donovan D, et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. // Am J Med 1996 ;101:262-269.

224. Sin DD, Man JP, Man SF. The risk of osteoporosis in Caucasian men and women with obstructive airways disease.// Am J Med.2003;l 14:10-4.

225. Slemenda CW., Hui SL., Longcope C, et al. Cigarette smoking, obesity, and bone mass. Hi. Bone Miner. Res. 1989; 4: 737-741.

226. Sood M, Hambleton G, Super M, Fraser WD, Adams JE, Mughal ML. Bone status in cystic fibrosis. //Arch Dis Child. 2001; 84: 516-520

227. Sparrow D., Beausoleil N1., Garvey AJ, et al. The influence of cigarette smoking and age on bone loss in men. // Arch Environ Health 1982; 37: 246249.

228. Stallings V.A. Calcium and bone health in children: a rewiew // Am. J. Ther.- 1997.- v.4.- n. 7-8.- p. 259-73.

229. Steelman J., Zeitler P. Osteoporosis in Pediatrics. // Pediatrics in review-2001.- v.22.- n. 2.- p.56-65.

230. Steinbrech DS, Mehrara BJ, Saadeh PB, Greenwald JA, Spector JA, Gittes GK, Longaker MT. Hypoxia increases insulinlike growth factor gene expression in rat osteoblasts. // Ann Plast Surg. 2000 May; 44(5): 529-34; discussion 534-5.

231. Strause L, Saltman P, Smith KT, Bracker M, Andon MB. Spinal bone loss in postmenopausal women supplemented with calcium and trace minerals. // J Nutr 1994; 124:1060-4

232. Szulc P, Munoz F, Claustrat B, et al. Bioavailable estradiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study. // J. Clin Endocrin. Metab 2001; 86; 192-199.

233. Szymanski P, Mosiewicz J, Myslinski W, Dzida G, Rymarz E. The influence of chronic obstructive pulmonary disease on the occurrence rate and intensification of osteoporosis. // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska MedJ. 2002; 57(1): 187-95.

234. Tato L, Antoniazzi F, Zamboni G. Bone mass formation in childhood and risk of osteoporosis // Pediatr. Med. Chir. 1996; 18 (4); p. 373- 375.

235. Tatochenko V, Rachynsky S. Chronic obstructive pulmonary diseases as a sequaellae of bronchiolitis obliterans. -Basel, 1981. p. 238-243

236. Teramoto S, Matsuse T, Ouchi Y. Increased cytokines may be responsible for the pamidronate-induced bone pain in adult patients with cystic fibrosis. // Lancet 1999; 352:1753-1754.

237. Teramoto S. Mechanism of osteoporosis in patients with cystic fibrosis // Thorax 2000; 55:439

238. Thearle M, Horlic M, Bilezikian J.P, Levy J., Genter L.M., Levine L.S., Harbison M., Berdon W., Oberfield S.E. Osteoporosis: an unusual presentation on childhood Cron's disease. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 2000.- v.85.- n.6-p.2122-2126.

239. Tulassay Z, Szathmari M. Bone mineral density and bone acquisition in children, adolescents and adults with cystic fibrosis: a controlled cross sectional study.// Thorax.2004;59(2): 149-55.

240. Uitterlinden AG, Grant SFA, Huang Q, et al. Sp 1 binding site polymorphism in the COLIA 1 gene is associated with BMD: The Rotterdam study.//Osteoporosis Int. 1996;6: Suppl. 1, 124.

241. Unay В., Uurici S., Inane N., Sarici U., Akin R., Gockay E. Evaluation of bone mineral density in children with cerebral palsy. // Turk J Pediatr. 2003; 45(1): 11-14.

242. Vukicevic S, Marusic A, Stavljenic A, et al. The roles of tumor necrosis factor-alpha in the generation of acute phase response and bone loss in rats and talc granulomatosis. // Lab Invest 1994; 70: 386-391 .

243. Watrous D. A., Andrews B.S. The metabolism and immunology of bone // Semin. Artritis. Rheum. 1989, V, 19, P.'45-65.

244. Welten DC, Kemper HC, Post GB, van Staveren WA. A meta-analysis of the effect of calcium intake on bone mass in young and middle aged females and males. // 1 7 Nutr. 1995 125: 2802-13.

245. Wilmott RW, Kassab JT, Kilian PL, Benjamin WR, Douglas SD, Wood RE. Increased levels of interleukin 1 in bronchoalveolar washings from children with bacterial pulmonary infections. // Am Rev Respir Dis 1990; 14: 365-368 .

246. Wouters EFM, Creutzberg EC, Schols AMWJ. Systemic effects in COPD // Chest 2002; 121: 127S-130S. / .

247. Yasuda N.,Gotoh K., Minatoguchi S. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, associated with progression of COPD // Respir. Med. 1998. V. 92. Suppl. 8. P. 993-999. ^

248. Yeap S.S. Beamount M., Keating N.A., White D.A.; Hosking D.J. Genetic and environmental factors affecting bone mineral density in large families. // Postgrad Med. J.- 1988.-v. 74.- n. 8.- p. 349-54. j :