Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Осознаваемые и неосознаваемые одогенные эффекты окситоцина на восприятие и гомеостатические компоненты боли у человека

Р Г Б од

1 О ИЮП ^95 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ

На правах рукописи

УДК 612.867.3:615.357]-0б:612.884

■"Г

ПЕТРОВ ГЕННАДИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ОСОЗНАВАЕМЫЕ I! НЕОСОЗНАВАЕМЫЕ ОДОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ОКСИТОЦИНА НА ВОСПРИЯПШ И ГОНЕОСТАТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ БОЛИ У ЧЕЛОВЕКА

14.00.17 - нормальная физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1095

Работа выполнена в Тверской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,профессор Ю.В.Урываев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор А.Ы.Иваннцний доктор биологических наук,профессор Л.В.Калижиый

Ведуцее учреждение:

Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко.

ли

Защита состоится г. в 14 часов на

заседании Специализированного ученого совета Д - 003.10.01. Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (г.Москва,ул.Бутлерова,д.5а). • •

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан"-^-"-^^^—1995 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Ц (У '' О.Х.Ковтоякц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема боли с давних времен привлекает внимание человечества. Воль, сопровождавшая множество острых и хронических заболеваний, создает значительное число трудноразрешимых медицинских и социальных проблем (Ваяьдман A.B., Игнатов Ю.Д., 1976; Калюжный Л.В., 1984; Лиманский Ю.П., 1986).

Биологическое значение острой боли существенно. Это универсальное ощущение, возникающее при любых формах угрозы существованию организма или его целостности. Благодаря ощущению боли большое количество внешних и внутренних факторов объединяется по признаку вредности для живого существа (Кассиль Г.Н., 1975; Willer J.С., 1979; Maurer W.,1990).

Большинство используемых анальгетиков при традиционном способе введения могут вызывать многочисленные побочные эффекты (Машковс-кий М.Д., 1978). Поэтому важным является направленный поиск новых препаратов и методов подавляющих боль и сопряженные с ней реакции.

В последнее время выявлено, что окситоцин - низкомолекулярный нейропептид, кроме известных периферических обладает многочисленными центральными эффектами (Arglolas Antonio et al., 1991;. Fehm-Wollsdorf G. et al., 1991; Pietrowsky R.et al., 1991), в том числе и гипоальгетическим (Lin W. et al., 1990; Song С. et al., 1990;. Urnas-Moberg К. et al., 1992). Особый.интерес представляет изучение одогенных эффектов окситоцина как на субъективные, так и на гомеостатические показатели боли у человека, поскольку известно, что воздействие запаховых стимулов сопровождается не только вегетативными сдвигами (Хантемиров Р.Г., 1969; Димов Д.П.,1975; Зверев Ю.П., 1992; Linke Р.,1988), но и изменениями процессов восприятия простых стимулов (Урываев Ю.В., Зверев Ю.П. ,1991).

Важное значение имеет исследование влияния на перцепцию и гомеостатические проявления боли не только осознаваемых, но и неосознаваемых запахов, так как изучению реакций на слабые (подпоро-говые для сознания) стимулы в настоящее время уделяется меньше внимания, чем на сильные (надпороговые) (Костандов Э.А., 1970; Гершуни Г.В., 1978; Урываев Ю.В. с соавт., 1986).

Известно, что восприятие является дискретной динамической функцией, которая обусловлена не только физическими параметрами стимула, но и особенностями психофизиологического состояния индивидуума (Костандов Э.А., 1977; Иваницкий A.M., 1990; Симонов

П.В., 1992). Выяснение роли эмоционально - психического, а также физиологического статуса в характере и величине сдвигов болевой чувствительности после применения запаховых стимулов различной интенсивности может расширить представление об осознаваемых и неосознаваемых одогенных эффектах на восприятие и гомеостатические параметры боли у человека.

Даль исследования: изучить изменения субъективных и гомеоста-тических компонентов боли у человека, вызванных воздействием осознаваемых и неосознаваемых концентраций одогена окситоцина. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: • 1. Выявить особенности перцептуальных и гомеостатических реакций, вызванных повторным болевым раздражением (проколом кожи);

2. Проследить сдвиги болевой чувствительности после предъявления подпороговых и надпороговых разведений паров раствора окситоцина;

3. Изучить зависимость кардиоинтервапоыетрических показателей болевой реакции от воздействия неосознаваемых и осознаваемых паров раствора окситоцина;

4. Исследовать динамику пневмографических компонентов боли в результате применения низких и высоких концентраций одогена;

5. Проанализировать сдвиги болевой реакции системы гемостаза после предъявления 'подпороговых и надпороговых запахов окситоцина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Воспринимаемые как запах микродозы одогена окситоцина вызывают измензние' перцепции и гомеостатических показателей боли.

2. Более низкие, неощущаемые дозы этого одогена также оказывают влияние на восприятие и гомеостатические компоненты боли.

3. Характер сдвигов болевой чувствительности и сопровождающих гомеостатических реакций, вызванных использованием подпороговых и надпороговых концентраций одогена, определяются психофизиологическим состоянием человека.

Научная новиана. Впервые обнаружено, что даке неосознаваемые концентрации паров раствора окситоцина могут изменять восприятие

и гомеостатические компоненты боли. При увеличении концентрации одогена до осознаваемого уровня происходит снижение чувствительности к боли и сопровождающих ее кардиореспираторных и гемостати-ческих реакций.

Показано, что величина и направление изменений ощущения интенсивности боли и сопутствующих сдвигов гомеостаза, обусловленные применением подпороговых и надпороговых паров сдогена, зависят от исходного психофизиологического состояния человека.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты исследования мсгут быть использованы для обоснования неинвазивного применения лекарственных препаратов, используемых как. одоген. Выявленные особенности реагирования испытуемых на слабые и сильные запаховые стимулы в зависимости от исходного психофизиологического статуса позволяют подобрать для каждого человека минимально необходимую терапевтичеасую концентрацию одогена.

Разработанные в рамках исследования неинвазивные способы уменьшения болевой чувствительности и снижения свертываемости крови могут быть использованы в практической медицине для профилактики и купирования боли. Анализ изменений болевой реакции показал возможность не только осознаваемых, но и неосознаваемых ольфакторных раздражителей влиять на восприятие и вегетативные компоненты боли. Поэтому при изучении как перцепции боли, так и ее вегетативных показателей необходимо учитывать эффекты и осознаваемых и неосознаваемых факторов.

Внедрение результатов работы. Полученные научные результаты включены в лекционный курс и используются в студенческом практикуме по темам "Анализаторы" и "Высшая нервная деятельность" на кафедре нормальной физиологии Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международной конференции молодых ученых ЬМА им. И.М.Сеченова (1993), на заседании секции высшей нервной деятельности Московского физиологического общества (1994), на научной, конференции Тверской государственной медицинской академии (1994), на совместном заседании кафедр нормальной физиологии, фармаколо-

гии, патологической физиологии, внутренних болезней Тверской медицинской академии (1995).

Публикации. Содержание диссертации отражено в 4 печатных работах. Получено 3 приоритетных справки на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания организации и методов исследования, полученных результатов, их обсуждения, выводов и приложения. Библиографический указатель содержит 106 отечественных и 187 иностранных работ. Текст проиллюстрирован 28 рисунками и 11 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ К МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В двух сериях наблюдений участвовали 48 практически здоровых добровольца мужского пола 18-24 лет. Исследования проводились в случае отсутствия изменения носового дыхания, не ранее чем через 1.5-2 часа после приема пищи, при условии 2-х часового воздержания от курения. Кроме того, не допускалось превышение обычной для каждого испытуемого психоэмоциональной и физической активности накануне и в день обследования.

Наблюдения выполнялись в положении обследуемого.лежа с высоко поднятой головой. Глаза прикрывали, светонепроницаемыми накладками, уши закрывались звукоизолипующими наушниками. Целью предварительно проведенной первой серии наблюдений, в которой участвовали 16 человек, являлось определение порогов выявления запаха паров раствора окситоцина. Вначале добровольцы знакомились с инструкцией, предписывающей оценить наличие запаха стандартной фразой "Запах ощущаю" или "Запах не ощущаю". Варианты ответов предлагалось давать на вопрос исследователя после удаления раздражителя. Для определения порогов ощущения используемого одсгена применялся пробирочный метод, позволяющий существенно уменьшить, по сравнению с другими способами, выраженность ориентировочной реакции на валахи ((Зо1с1епЬеге О.М., 1967). Испытуемым предлагалась серия разведений вещества с возрастающей в геометрической прогрессии концентрацией. Всего использовали 15 пробирок, содержащих по 2 мл. разведений окситоцина различной интенсивности. Стимулы предъявляли от минимальной концентрации к максимальной, поднося пробирку, укрепленную на металлическом держателе длиной 50 см, к

входу в носовую полость. Апериодически между тестовыми отгулами использовалась дистиллированная вода. Каждая пробирка применялась в течение 7-9 с (2 дыхательных цикла). Интервалы между последующими предъявлениями стимулов составляли 30-40 с. За пороговую принимали минимальную из 2 последовательно предъявляемых и ощущаемых как запах без четкой идентификации концентрации препарата.

Во второй серии наблюдений участвовали 48 человек. Перед исследованием испытуемый заполнял анкету САН, отражающую субъективную самооценку функционального состояния (Доскин В.А. с соавт., 1973). После этого добровольцы знакомились с инструкцией, в которой сообщалось, что во время исследования у них дважды будет взята кровь из пальца, и предлагалось сразу после каждого прокола сигнализировать об интенсивности боли движением указательного пальца правой руки, учитывая, что 0 движений - боли нет, а 10 -невыносимая боль.

В течение 1,5-2 мин, записывались фоновые вегетативные показатели: дифференциальная реограмма (ДРГ) сосудов предплечья левой руки и пнеБмограмма (ПГ). Для регистрации ДРГ использовали peor-, раф 4РГ-1М, скоммутированный с многоканальным электрокардиографом ЭК 4Т-02. Скорость движения ленты составляла 25 мм/с. Пневмограм-му записывали при помощи термисто^ного датчика, расположенного у входа в носовую полость и соединенного с одним из каналов того же электрокардиографа. Данный способ не затруднял дыхания и не препятствовал- предъявлению ольфакторных стимулов.

Далее наносилось вызывающее боль раздражение. Болевым стимулом служил прокол кожи 3-го пальца правой руки стандартным скарификатором. Выступившую после прокола кровь собирали в стеклянный капилляр для определения времени свертывания по Сухареву (Лгабина А.Я. с "оавт., 1984).

В течение 2-2,5 мин. после болевого раздражения продолжали записывать ДРГ и ПГ, после чего с использованием двойного "слепого" метода в пробирке, закрепленной на держателе, на 30 -40 с к входу в носовую полость добровольца приближали 2 мл тестового одогена или дистиллированную воду.

В качестве одогена использовали либо стандартный раствор синтетического окситоцина (5 МЕ/мл), либо (у испытуемых, принимавших участие в первой серии) свежеприготовленный его водный раствор подпороговой концентрации (0,02 МЕ/мл). Через 1,5 - 2 мин.

после предъявления одогена аналогично прокалывали кожу соседнего 4-го пальца, а выступившую кровь также собирали для определения свертываемости. В конце наблюдения после отключения аппаратуры добровольцам- предлагалось ретроградно оценить уровень боли от первого и повторного уколов по визуально-аналоговой шкале (Hus-kisson Е.С., 1977) и гедонически классифицировать запах, если он появлялся в процессе исследования.

В зависимости от используемого одогена было выделено 3 группы по 16 человек в каждой. В первой, контрольной, группе между проколами предъявлялись пары дистиллированной воды. Во второй группе использовали пары свежеприготовленного раствора окситоцина подпо-роговой концентрации. В третьей группе - пары стандартного раствора окситоцина.

В каждой из'выделенных групп анализировали:

1. Сдвиги болевой чувствительности;

2. Реакцию сердечного ритма и индекса напряжения;

3. Изменения показателей внешнего дыхания;

4. Реакцию системы гемостаза.

Вначале сопоставляли непосредственную (двигательную) и ретроградную (вербальную) оценку интенсивности боли. Далее определяли разницу между интенсивностью боли от первого и повторного альго-генного стимулов и выясняли ее зависимость как от концентрации используемого между проколами одогена, так и от исходного психоэмоционального фона.

Затем по расстоянию между основными положительными зубцами ДРГ определяли продолжительность кардиоциклов. рассчитывая в последующем среднюю длительность сердечного цикла за 10 с до подготовки пальца к проколу (фон) и таюэй же отрезок времени после болевого раздражения (реакция). По статистическим показателям продолжительности кардиоциклов перед уколом и после него оценивали сдвиги напряженности процессов управления сердечным ритмом, для чего определяли вариационный разброс (дх), моду (Мо), амплитуду моды (АМо) кардиоинтервалов и индекс напряжения (ИН) (Баевский P.M. с соавт. ,1984) . Выясняя редакцию кардиоритма на одоген различной концентрации, подсчитывай« среднюю продолжительность кардиоцикла ва 10 с, а также ИН до и после начала предъявления используемых паров.

Далее определяли продолжительность *аз одного дыхательного

цикла перед (фон) и одного после (реакция) обоих болевых стимулов. Исходя из продолжительности дыхательного цикла рассчитывали исходную частоту дыхания (ЧД) за мин. и ее изменения. Для выявления реакции системы внешнего дыхания на одоген подсчитывали среднюю длительность вдоха и выдоха двух дыхательных циклов ло и после начала предъявления используемых паров. По величине среднего квадратического отклонения длительности инспираций и экспирации за 30 с до и после начала предъявления одогена оценивали дисперсию дыхания.

Для выяснения реакции системы гемостаза сравнивали исходное время свертывания крови с продолжительностью коагуляции после комбинированной болевой и ольфакторной стимуляции. Учитывая, что укол кожи пальца человека при определении свертываемости крови не отражается на результате анализа (Маркосян A.A., 1966), время свертывания крови, полученной после первого прокола, считали фоновым.

Весь экспериментальный материал обработан методами вариационной статистики. Элементы анализа выполнялись на ПЭВМ PC/AT. Анализ результатов проводили как индивидуально для каждого испытуемого, так и для всех групп с разделением данных по интенсивности запахоБого стимула. Достоверност! полученных результатов оценивалась по критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Влияние осознаваемых и неосознаваемых паров раствора оиси-тоцина на ощудеиие интенсивности боли.

Целью выполненных наблюдений было изучение предполагаемых изменении интенсивности ощущения боли после воздействия надпорого-вых (осознаваемых) и подпороговых (неосознаваемых), разведений паров раствора окситоцина, используемых как одоген.

Надпороговые пары раствора окситоцина у большинства испытуемых (93,8%) вызывали ощущение индифферентного незнакомого запаха. При использовании подпороговых паров раствора окситоцина и дистилиро-ванной воды запаха ни один из добровольцев не ощущал.

Непосредственная и ретроградная оценки интенсивности боли совпадали в подавляющем большинстве случаев (95,8£).

В среднем оценка интенсивности боли после повторного прокола

кожи в контроле Оыла в 1,3 раза больше по сравнению с предыдущим проколом (Р<0,05). Дальнейший анализ данных показал, что предъявление паров раствора окситоцина вызывало изменения болевой чувствительности (рис. 1). Использование между проколами надпороговых паров раствора окситоцина сопровождалось снижением уровня боли в среднем в 1,7 раза по сравнению с исходным (Р<0,01). После применения подпороговых паров одогена средняя оценка интенсивности боли практически не менялась. Однако, учитывая отсутствие здесь выявленного в контроле существенного увеличения чувствительности, можно предполагать, что неосознаваемые пары, хотя и в меньшей степени, чем осознаваемые, способны влиять на перцепцию боли.

Обнаружено, что направление и величина относительного сдвига оценки боли зависят не только от концентрации одогена, но и от типа вегетативной регуляции (г=0,571). У подавляющего большинства парасимпатотоников контрольной группы (83,3%) чувствительность к болевому стимулу увеличилась, в среднем в 3,3 раза больше, чем у симпатотоников (Р<0.05). Вследствие предъявления осознаваемых концентраций паров раствора окситоцина, как правило (87,5%), наблюдалось снижение болевой чувствительности, более всего выраженное у ваготоников, если учитывать наибольшую сенситизацию у них в контроле. После применения неосознаваемых паров одогена у людей с высокой тонической активностью симпатической нервной системы . в большинстве случаев (802) чувствительность к ноцицептивному стимулу повышалась и в среднем была в 2,4 раза больше, чем у симпатотоников контрольной группы. У 80% нормотоников наблюдалось уменьшение, а у ваготоников - разнонаправленные сдвиги оценки тш-тенсиьности боли, несколько меньшие, чем в контроле, и после использования осознаваемых паров.

Таким образом, выявлено различие по направлению и величине эф-' фекта осознаваемых и неосознаваемых концентраций паров раствора окситоцина на восприятие боли в зависимости от исходного тонуса вегетативной нервной.системы.

Сопоставление интегративной самооценки функционального состояния (по тесту САН) с величиной относительного сдвига болевой чувствительности показало, что после использования надпороговых паров раствора окситоцина прокол кожи пальца у добровольцев с низкой самооценкой сопровождался меньшими, в среднем в 3 раза, изменениями уровня боли, чем у людей с высокой (Р<0,05) В случае

Рис. 1. Групповая средняя оценка ощущения интенсивности вопи (Б) поел* первого и повторного (Цр ноцицептиеных стимулов в контроле (К) и вследствие предъявления между проколами над пороговых (НО) и лодпороговых (ПО) концентрации паров раствора океитоцина.

* Р < 0,05 по сравнению с первым.проколом. "Р< 0.01 по сравнению с первый проколом; •-•

предполагаемая фактическая величина сдвига с учетом изменений, выявленных в контроле.

применения подпороговых паров окситоцина последующий болевой стимул у испытуемых с низкой самооценкой вызывал меньиие, в среднем в 2,8 раза, изменения интенсивности боли, чем у добровольцев с высокой (Р<0,05).

Кроме того, обнаружена взаимосвязь между уровнем исходного психоэмоционального напряжения (по ИН) и величиной сдвига болевой чувствительности, вызванной предъявлением одогена окситоцина различной концентрации. Как и у 'ваготоников, и добровольцев с высоким САН, после применения осознаваемых паров более значительная гипоальгезия наблюдалась у людей с низким индексом напряжения (г= - 0,368). После предъявления подпороговых паров сдогена меньшая сенситивация, а следовательно, большая гипоальгезия наблюдалась у испытуемых, имеющих низкий уровень напряженности (г-0,381).

Предполагая, что эффект вдыхаемых через нос паров раствора окситоцина реализуется посредством обонятельного анализатора, индивидуальные пороги выявления запаха, определенные в первой серии, были сопоставлены с относительными сдвигами интенсивности боли. Показано, что существует прямая зависимость между относительными изменениями оценки боли и чувствительностью обоняния: чем ниже порог обнаружения запаха, тем меньше сдвиги болевой чувствительности после применения подпороговых паров раствора окситоцина и , следовательно, больше гипоальгетический эффект (Р<0,05).

Полученные результаты дают основание полагать, что установленные изменения восприятия боли под влиянием осознаваемых и неосознаваемых концентраций паров раствора окситоцина в значительной мере зависят от индивидуальных особенностей испытуемых (тип вегетативной регуляции, интегративная самооценка САН, психоэмоциональное напряжение, чувствительость обонлтельного анализатора).

2. Анализ влияния подпороговых и надпороговы» паров раствора окситоцина на болевую реакции сердечного ритма.

Изучение сдвигав болевой реакции кардиоритма было предпринято с целью выявления возможного влияния на нее высоких и низких концентраций паров раствора окситоцина, используемых как одоген. Средняя величина болевых сдвигов продолжительности кардиоцикла по отношению к исходному уровню в каждой из групп второй серии наблюдений была различна и зависела от одсгена, предъявляемого между проколами (рис.2). В контроле, где перед повторным проколом кожи

А ДСЦ/ДСЦ,% 8

0,7

I

2.2

ПО

но

Рис. 2. Средние изменения длительности сердечного цикла, ло отношению к фону (Д ДСЦIДСЦ), после первого (|—¡) и второго (РЛ) болевых стимулов в контроле (К) и вследствие предъявления между проколами подпороговых (ПО) и надпороговых (НО) концентраций паров раствора океитоцина. * Р < 0,05 по сравнению с первым проколом, • Р < 0,05 по сравнению с контролем, • • Р < 0,01 по

сравнению с контролем, •_» предполагаемая фактическая величина сдвига с учетом изменений,

выявленных в контроле.

0.7

0.7

4.9

3.9

0.5

2.в

предъявляли пары дистиллированной воды, средний относительный болевой сдвиг длительности сердечного цикла был несколько больше после второго, чем после первого прокола (в 1,3 раза), что соответствовало увеличению болевой чувствительности в данной группе. Предварительное применение осознаваемых и неосознаваемых как запах паров раствора окситоцина, препятствуя выявленной в контрольной группе сенситизации, существенно сьшкало разнонаправленную реакцию кардиоритма на повторный ноцицептивный раздражитель (Р<0,01, Р<0,05). .Причем использование надпороговых разведений уменьшало данную реакцию в среднем в 1,5 раза больше (Р<0,05), чем применение подпороговых.

Предполагая, что реализация кардиотропного эффекта ог.огенов может зависеть от исходной активности автономной нервной системы, была проанализирована реакция сердечного ритма - на предъявление осознаваемых и неосознаваемых паров раствора окситоцина у испытуемых с различными типами вегетативной регуляции. Наибольшие отличия относительных изменений продолжительности кардиоцикла наблюдались между симпато- и ваготониками (Р<0,05). Максимальные сдвиги длительности сердечного цикла во время применения высоких концентраций одогена у людей с преобладанием парасимпатической нервной системы совпадали с более выраженным снижением у них болевых ощущений.

Учитывая подчиненность механизмов регуляции сердечной деятельности влиянию ЦНС, были рассмотрены болевые изменения индекса Напряжения, указывающего, как известно (Баевский P.M. ссоавт., 1984), на степень централизации и напряженность процессов управление кардиоритмом. Повышение чувствительности к повторному болевому раздражению у добровольцев контрольной группы совпадало с увеличением у них амплитуды среднего относительного сдвига ИН с 35,3 ± 6,72 до 57,1 ± 8,3% (Р<0,05). После поступления через нос надпороговых паров раствора окситоцина повторный болевой стимул сопровождался в большинстве случаев (93,8%) снижением ИН. Средний сдвиг этого показателя по сравнению с фоном составил 29,3 ± 4,32, то есть был в 1,5 раза меньше,чем после первого прокола (Р<0,05). После вдыхания подпороговых паров окситоцина последующий болевой стимул вызывал сдвиги ИН в среднем на 31,2 ± 8,1%, что практически не отличалось от реакции на первый.укол (38,2 ± 5,7%). Однако средний относительный сдвиг индекса напряжения в этой группе был в 1,8 раза меньше по сравнению с контролем (Р<0,05).

Следовательно, использование надпороговых разведений одогена

несколько больше снижало болевую реакцию ИН, чем предъявление подпороговых, что соответствовало белее выраженному уменьшению чувствительности к болевому стимулу у испытуемых данной группы.

Кроме того, обнаружена связь между типом автономной регуляции и величиной сдвига индекса напряжения под влиянием вдыхг мых через нос паров раствора океитоцина. Во время использования осознаваемых паров раствора океитоцина относительные изменения ИН у людей с превалированием парасимпатической нервной системы были намного больше, чем у добровольцев с другими видами вегетативного тонуса (Р<0,001). Наибольшее различие эффектов неосознаваемых концентраций одогена наблюдалось между испытуемыми с вегетативным равновесием и людьми с преобладанием симпатического отдела (Р<0,01). Минимальные сдвиги индекса во время предъявления низкой концентрации препарата у симпатотоников соответствовали отсутствию у них гипоальгетического эффекта.

Как и при исследовании изменений болевой чувствительности, обнаружено, что выраженность эффекта океитоцина на ноцицептивную ■ реакцию кардиоритма сависила от исходного психофизиологического состояния испытуемых. Так, в случае применения надпороговых и подпороговых паров раствора океитоцина разница между относительными болевыми сдвигами длительности сердечного цикла у добровольцев с низкой самооценкой функционального состояния была меньше, чем у людей с высокой (Р<0,05).

Сопоставление исходного психоэмоционального напряжения (по уровню ИН) с величиной сдвига болевой реакции показателей карди-оинтервалометрии выявило наличие между ними определенной связи. В результате предъявления неосознаваемых паров используемого одогена у добровольцев с низким уровнем эмоционального напряжения, так же, как у испытуемых с маленькой самооценкой САН, наблюдались меньшие изменения болевой реакции кардиоритма, чем у людей с высоким (г=0,303), что совпадало с менее выраженной сенситизацией в данной группе. Обратная, более слабая связь этих показателей обнаружена при применении надпороговых концентраций океитоцина (г=-0,156). После использования осознаваемых паров одогена у испытуемых с низким эмоционально-психическим напряжением, как и у добровольцев с высокой интегративной самооценкой, сдвиги болевой реакции длительности сердечного цикла были больше, чем у людей с высоким, что соответствовало большему гипоальгетическсму эффекту

в этой группе.

Сравнение порога выявления запаха паров раствора окситоцина с величиной сдвига болевой реакции кардиоритма после предъявления низкой концентрации препарата показало, что чувствительность к одогену оказывает влияние на сдвиг реагирования. Среднее значение разности между относительными болевыми сдвигами длительности нар-диоцикла после применения одогена у добровольцев с низким порогом выявления запаха было в 2,5 раза меньше, чем у испытуемых с высоким (Р<0,05), что соответствовало большему гипоальгетическому эффекту, выявленному у этих людей.

Таким образом, как осознаваемые, так и неосознаваемые пары раствора окситоцина способны снижать болевую реакцию сердэчной деятельности. Предварительное применение одогена, не сопровождающееся ощущением запаха, оказывают, менее выраженное влияние на болевую реакцию кардиоритма, что отражает аналогичные сдвиги оценки интенсивности боли. Выявленные изменения болевой реакции длительности кардиоцикла, особенно при использовании подпороговых разведений окситоцина, в значительной мере обусловлены психофизиологическими особеностями испытуемых.

3. Влияние паров раствора окситоцина на дыхательный компонент

болевой реакции.

В отличие от сердечно-сосудистой системы показатели внешнего дыхания поддаются сознательному контролю (Бреслав И.С., Глебовский В.Д., 1981), что может оказывать влияние на характер болевых изменений пневмограмыы.

Данные наблюдения проведены с целью выяснения влияния на дыхательный компонент боли, применения осознаваемых и неосознаваемых концентраций используемого одогена. У большинства добровольцев после первого и второго Солевых раздражений дыхание учащалось (в 89,6Х и 81,31 случаев соответственно). Так же, как и при анализе сердечной деятельности, обнаружено, что средняя величина вызываемых болью разнонаправленных сдвигов показателей внешнего дыхания была различна и зависела от одогена, предъявляемого между проколами. Относительный средний сдвиг частоты дыхания (ЧД) после второго прокола в контроле составил 46,9±12,5%, что было в 1,9 раза больше, чем после первого и соответствовало выраженному у испытуемых этой группы повышению болевой чувствительности. П .еле пред-

верительного использования надпороговых паров раствора окситоцина реакция дыхательного ритма на последующий укол была в среднем в 2,3 раза меньше, чем на предыдущий (39,3±9%, 17,3±4,7%), что соответствовало обнаруженному у этих добровольцев снижению чувствительности к болевому стимулу (Р<0,05). - •

В результате применения подпороговых паров одогена реакция ЧД на повторный прокол практически не отличалась от первого (36,3±9%, 31,3±6,7%), что было аналогично сдвигам оценки интенсивности боли у людей данной группы. Учитывая результаты контрольных наблюдений, можно полагать, что неосознаваемые пары раствора окситоцина, хотя и в меньшей степени, чем осознаваемые, способны уменьшать болевую реакцию исследуемого показателя внешнего дыхания. Следовательно, предварительное применение как осознаваемых, так и неосознаваемых паров раствора окситоцина снижает дыхательный компонент реакции на болевое раздражение. Предъявление неосознаваемых концентраций паров окситоцина в меньшей степени, чем осознаваемые, способно ограничивать степень болевых сдвигов частоты дыхания.

Вызванные болью сдвиги дыхания были обусловлены изменениями структуры дыхательного цикла. Повышение болевой чувствительности в контроле совпадало с увеличением болевой реакции длительности вдоха и выдоха в среднем в 1,7-2,1 раза (Р<0,05). Использование надпороговых концентраций паров раствора окситоцина сопровождались снижением в среднем в 1,9-2,3 раза реакции на болевой стимул как экспираторной, . так и инспираторной фаз дыхательного цикла (Р<0,05, Р<0,01). Это соответствовало более выраженному гипоаль-гетическому эффекту у испытуемых этой группы. После применения подпороговых паров одогена болевая реакция инспирации и экспирации на повторный прокол практически не отличалась от реакции на первый, что было аналогично сдвигам интенсивности боли, выявленным в этой группе.

Обнаружено, что надпороговые и подпороговые пары раствора окситоцина оказывают влияние на вариабельность продолжительности обеих фаз дыхательного цикла (рис.3). Если в контроле во время использования паров дистиллированной воды величина среднего квадратичного отклонения указанных показателей увеличивалось, то при предъявлении паров раствора используемого одогена уменьшалось. Значрние среднеквадратичного отклонения инспираторной и лкспира-

5,±с 0,40

0,35

0,30

0,25

0,20

0,15

1ЫЭ

ЕХ

-' »

?

о . I I

t п к *

V ' ¥ !

I I . * *

Рис. 3. Вариабильностъ (5) продолжительности «доха (П'Г).Л)И выдоха (Я ■ ф < ^ ) фона ( X ) и реакции на предъязление дистиллированной воды (О , ф ), под пороговых ( ^ , ф ) и надпороговых (Ц.И) концентраций паров раствора окситоцнна. • Р < 0,05 по сравнению с контролем.

торной фазы во время применения осознаваемых концентраций паров раствора окситоцина было в среднем в 1,8 и 2,4 раза меньше соответственно, чем при. контрольном использовании дистиллированной воды,(Р<0,05). Подпороговые пары раствора окситоцина также вызывали некоторое уменьшение вариабельности вдоха (±0,314с и ±0,311с).. При этом наблюдалось повышение среднего квадратичного отклонения выдоха, которое однако было в 1,3 раза меньше, чем в контрольной группе.

Учитывая выявленную в предыдущих наблюдениях зависимость эффекта паров раствора окситоцина от исходной активности автономной нервной системы, интегративной оценки САН, чувствительности обонятельного анализатора, эмоционально-психического напряжения, был проведен анализ пневмографических сдвигов в зависимости от индивидуальных психофизиологических особенностей испытуемых. Оказалось, что вегетативный тонус, исходное психоэмоциональное напряжение и индивидуальный порог выявления запаха не сказывались существенно на характере вызванных запаховыми и болевыми стимулами сдвигов функции внешнего дыхания.

Вместе с тем сопоставление интегративной самооценки функционального состояния с разницей в болевой реакции продолжительности инспирации и экспирации до и после предъявления паров используемого одогена показало, что исходная оценка САН заметно влияет на величину изменения болевой реакции дыхания. Пбсле применения осознаваемых как запах паров раствора окситоцина минимальные изменения болевой реакции инспирации были обнаружены у добровольцев с. высокими показателями САН (Р<0,01)'. Неосознаваемые пары раствора окситоцина вызывали наименьшие сдвиги ноцицептивной реакции вдоха у людей с низкой интегративной самооценкой (Р<0,05). Аналогичная, но менее выраженная связь выявлена и в отношении болевой реакции экспирации (Р>0,05).

Таким образом, результаты наблюдений позволяют полагать, что осознаваемые и неосознаваемые пары раствора окситоцина снижают вызванную болью реакцию системы внешнего дыхания. Величина эффекта обусловлена в основном концентрацией активного вещества в используемых парах и зависит от интегративной самооценки функционального состояния..

А. Влияние паров раствора онслтоцииа на болевуи ¿акции системы гемостаза.

Изучение свертываемости крови было предпринято для выявления возможности воздействовать на болевую реакцию системы гемостаза посредством вдыхания через нос осознаваемых и неосознаваемых как запах паров раствора окситоцина. В абсолютном большинстве случаев (93,8£) пары раствора окситоцина высокой концентрации существенно снижали свертываемость крови, что совпадало с уменьшением чувствительности к последующему болевому раздражению. Средний' сдвиг времени свертывания достигал 141.3+20,5с, что было в 1,5 раза больше, чем в контроле (Р<0,05). В случае использования после болевого раздражения подпороговых паров раствора окситоцина средняя величина разнонаправленных гемокоагуляционных изменений практически не отличалась от контроля (97,5±10,бс и 95± б,8с, соответственно) .

Обнаружено, что направление' и величина гемостатических сдвигов были обусловлены исходной тонической активнбстью вегетативной нервной системы. В контроле.и при предъявлении подпороговых паров окситоцина,у большинства испытуемых с превалированием активности парасимпатической нервной системы через 3-4 мин. после болевого стимула свертываемость крови повышалась, тогда как в сАучае вегетативного равновесия или преобладания симпатического отдела, как правило, способность к коагуляции снижалась (табл.1). В результате использования после прокола кожи надпороговых паров раствора окситоцина у большинства парасимпатотоников продолжительность свертывания крови не уменьшалась, а увеличивалась. Добровольцы с преобладанием симпатического отдела автономной нервной системы реагировали на применение как надпороговых, так и подпороговых разведений одогена большими гемостатическими сдвигами, чем испытуемые с другими типами вегетативной регуляции (Р<0,01, Р<0,001).

Также показано, что в контроле и при использовании подпороговых паров раствора окситоцина все добровольцы с высоким психоэмоциональным напряжением реагировали снижением свертываемости, а большинство людей с низким ИН - ее повышением. Напротив, в случае предъявления надпороговых паров используемого одогена у испытуемых с низкой эмоционально-психической напряженностью чаще всего время свертывания крови не уменьшалось, а увеличивалось. Реакция системы гемостаза в результате применения после болевого стимула паров раствора окситоцина была наибольшей у лиц с высоким психоэмоциональным напряжением, как и у симпатоников, и наименьшей у

Таблица 1. Направление болевого сдвига времени свертывания крови ({.с) после предъявления паров раствора активного вещества (Б, В) и контроля (А) в зависимости от исходной активности автономной нервной системы.

. Раствор Дистиллированная вода Окситоцин

Концентрация паров А. Контроль Б. Подпороговая В. Надпороговая

Активность автономной нервной системы симпа-тотони-ки норма-тоники пара-симпа-тотони-ки симпа-тотони-ки нормо-тоники пара-симпа-тотони-ки симпа-тотони-ки нормо-тоники пара-симпа-тотони-ки

Направление сдвига (»,с) + - + - + - + - + - + - + - + - + -

число испытуемых в каждой подгруппе (%) 25 0 31,3 6,3 6,1 31,3 31,3 0 25 6,3 0 37,4 31,3 0 37,5 0 25 6,2

□ □ ^ А I

ч о ^ а Ро ос о 0 о 1 •

*°8 о о о с ; □ □ □ а

* о о о г • □ о , < >

< о°

100 150 200 250 3( 30 350 4< 30 450 1.С

К н о о 1 п «Ж >°а%о< >

0о« а о 1

ДМ,%

Рис. 4. Зависимость напрввпенип (-М) и величины болевых сдаигов свертывания 1фоеи< ЛИ) по отношению к исходному в контроле (0), а также под влиянием иадпоролжых (О) и подлорогоеых юнцемтраций ларов раствора окситоцииа от исходной саертъпаемости (I)

людей с низким напряжением, как у ваготоников (Р<0,05, Р<0,001).

Изучение данных анкеты САН и времени свертывания крови показало, что исходная самооценка функционального состояния не отражалась существенно на характере процессов коагуляции. Выявлена взаимосвязь между фоновой свертываемостью крови и характером гемоко-агуляционных сдвигов (рис. 4). В контрольных наблюдениях и после применения подпороговых паров раствора окситоцина у испытуемых с исходно высокой свертываемостью продолжительность коагуляции увеличивалась, тогда как с низкой - уменьшалась. В то же время, после предъявления за болевым раздражением паров окситоцина надпоро-говой концентрации, даже у людей с длительным Фоноеым временем свертывания коагуляционная способность в большинстве случаев не увеличивалась, а уменьшалась, что скорее всего было связано с ги-покоагуляционным эффектом осознаваемых концентраций паров этого раствора.- Кроме того, показано, что от исходной свертываемости зависит и амплитуда гемостатических сдвигов. Чем меньше было фоновое время, тем больше величина изменения свертываемости крови по отношению к исходному.

Сопоставление относительных сдвигов гемостаза с порогами выявления запаха, определенными в первой серии наблюдений, показало, что после применения подпороговых паров раствора окситоцина изменения свертывания крови пропорциональны чувствительности обонятельного анализатора (г=0,676). Чем ниже был порог обнаружения запаха, тем меньше вызванная болью реакция системы гемостаза. Не исключено, что выраженность гипокоагуляционного эффекта осознаваемых паров окситоцина также зависит от чувствительности обоняния.

Таким образом, проведенные наблюдения дают основание полагать, что обнаруженный гипокоагуляционный эффект осознаваемых концентраций паров раствора окситоцина зависит от психофизиологических особенностей испытуемого (тонуса автономной нервной системы, психоэмоционального напряжения, исходной свертываемости крови и, возможно, от чувствительности обонятельного анализатора).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение изменений процессов восприятия под влиянием осознаваемых и особенно неосознаваемых внешних стимулов является важной проблемой физиологии, психологии и практической медицины. Литера-

турные данные свидетельствуют, что перцепция является дискретной, динамической функцией, зависящей от двух факторов: сенсорного, который определяется физичесютми параметрами стимула и чувствительностью сенсорной системы, а также от внесенсорного, обусловленного особенностями механизмов восприятия (Свете.Дж. с со-авт.,1964; Костандов Э.А., 1977; Иваницкий A.M., 1990).

Ранее установлено, что болевое раздражение у человека вызывает увеличение чувствительности в месте повреждения и ближайшем окружении (Besson P., Perl E.R.,1969; Raja S. et al., 1984), обусловленное кратковременной центральной (Wolf C.J.,. 1991) и периферической (Campbell J.N. et al., 1979; LaMotte R.H. et al., 1983) сенситизацией. Однако выявленная в нашем исследовании длительная, сильная гиперальгевия кожи соседнего пальца, возникающая после короткого болевого стимула, не -вписывается в рамки изменений, связанных только с чувствительностью сенсорной системы. Можно полагать, что такое повышение болевой чувствительности является так же следствием изменения некоторых процессов восприятия.

С субъективно-психологических позиций каждого человека одними из главных элементов, определяющих боль, язляется психологическая реакция, . обуславливающая неприятное ошущение, и отрицательная эмоциональная оценка ситуации (Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д., 1976). На фоне отрицательной эмоции, как известно, изменяется восприятие последующих внешних сигналов (Костандов Э.А., 1977). В опытах с животными показано, что электрораздражение отрицательных змоциогенных точек мозга силой тока, вызывающего реакцию настора-живания, приводило к уменьшению (Рылов A.M., 1982), тогда как стимуляция этих точек током, вызывающим четкую аверсивную реакцию,- к увеличению болевого порога (Carstens Е. et al., 1981). Выявленная в нашей работе гиперальгезия при отрицательном, связанным с испытанной болью, эмоциональном фоне, 'по видимому, содействует выделению и распознаванию потенциально опасных раздражителей внешней среды.

Физиологическая острая боль . выполняет сигнальную функцию и сопровождаются гомеостатическими сдвигами, направленными на обеспечение реализации моторных актов избегания или активной обороны (Wilier J.С., 1979; Woolf C.J., 1991). Проведенные нами исследо11

вания показали, что, несмотря на сознательное подавление человеком реакции избегания или тем более активной обороны, повышение болевой чувствительности совпадает с увеличением сдвигов кар-дио-пневмографических показателей.

До сих пор нет однозначного мнения относительно направления болевых.гемостатических сдвигов (Маркосян А.А.,1966; Кудряшов В.А.,1975; Башков Г.В., 1991). Нами обнаружены разнонаправленные, вызванные болью, изменения коагуляционной активности крови. Люди с. исходно высокой свертываемостью крови, преобладанием активности симпатической нервной системы и высоким психоэмоциональным напряжением чаще всего реагировали ее увеличением, а имеющие исходно низкую свертываемость, превалирование парасимпатического отдела и меньшее эмоционально-психическое напряжение - снижением. Наибольшие относительные болевые сдвиги коагуляционных свойств, крови наблюдались у симпатотоников с высокими фоновыми свертываемостью и психоэмоциональным напряжением.Минимальные изменения данного показателя были у парасимпатотоников с исходно низкими свертываемостью и напряжением.

В условия нормальной деятельности человека на его сенсорные системы действует множество раздражителей различной модальности и значимости. Как свидетельствуют многочисленные клинические наблюдения и экспериментальные исследования, в условиях взаимодействия афферентных систем различные внешние и внутренние факторы в определенных условиях могут влиять на восприятие (Давиденков С.Н., 1952; Ганнушкин П.Б., 1964; Костандов Э.А., 1977; Мещеряков Б.П., 1977; Шевелев И.А., 1990). В нашей работе впервые показано,что осознаваемые как индифферентный запах пары раствора окситоцина, однократно используемого между болевыми стимулами как одоген, существенно изменяют восприятие боли у людей. • Раздельное, несочетаемое с поЕреждающими- стимулами применение надпороговых концентраций одогена в большинстве случаев не только значительно снижало чувствительность к последующему болевому раздражению по сравнению с предыдущим, но и уменьшало вызванные болью вегетативные сдвиги.

Кроме того, паши исследования свидетельствуют о возможности влияния иацпорогопнх паров раствора окситоцина, используемых как одоген, на коагуляционные свойства крови. Анализ болевой реакции гемостаза на предъявление одогена высокой концентрации показал, что испольрурмн" пары раствора окситоцина, как правило, снижали

свертываемость крови и это совпадало с уменьшением чувствительности к повторному уколу.' Изменения времени свертывания в результате применения после болевого стимула низких концентраций одоге-на практически не отличались от контроля.

Исследователи, работающие с неосознаваемыми сенсорными раздражениями, приводят противоречивые данные, по факту существования эффекта неосознаваемых внешних раздражителей. Наряду с работами, в которых подтверждается возможность влияния неосознаваемых сенсорных раздражений на психические функции (Dixon N.F., 1981; Marcel A.J.,1983; Groeger J.А., 1984), публикуются данные о невозможности достоверной регистрации подобного эффекта у здорового человека (Сагг Th. H., Dagtnlach D., 1986). Выполненная нами ра. бота подтверждает способность неосознаваемых стимулов изменять болевую перцепцию у человека. .

Впервые показано, что после применения подпороговых концентраций паров раствора окситоцина происходят, сдвиги восприятия и вегетативных компонентов боли. Средняя оценка интенсивности боли и величина вегетативных изменений после первого и повторного проколов существенно не отличались. Однако, учитывая отсутствие здесь выявленной в контроле сенситизации, мы полагаем, что неосознаваемые разведения одогена, хотя и в меньшей степени, чем осознаваемые, способны снижать чувствительность к. боли и амплитуду сопровождающих ее кардио-пневмографических сдвигов.

В наших исследованиях обнаружена прямая зависимость между относительными сдвигами оценки боли и чувствительностью обоняния. Подобная связь была выявлена и в отношении боЛевой реакции карди-оритма, а также гемостаза. Это позволяет, по нашему мнению, считать, что эффект вдыхаемых через нос паров растЕора окситоцина реализовался через обонятельный анализатор.

Определенное влияние на полученные нами результаты оказывали, по-видимому, вид раздражителя и модальность афферентного возбуждения. Многочисленные клинические наблюдения, психологические и ч физиологические данные указывают на связь между эмоциями и восприятием (Ганнушкин П.Б., 1964; Рещикова Т.Н., 1965; Костандов Э.А., 1977). Одними из основных особенностей обонятельного анализатора являются его низкая кортикализация и высокая дисперсия обонятельной афферентации (Тамар Г., 1976; Воронков Г.С., 1983). Тесная связь обоняния со структурами лимбической системы обуслав-

ливает его высокую возможность влиять на психоэмоциональное состояние индивидуума (Шеврыгин Б.В., 1971; Дудел Дж. с соавт., 1985) в том числе и на восприятие боли.

В то же время абсолютное большинство наших испытуемых оценивали запах паров используемого одогена как индифферентный, не вызывающий у них гедонических переживаний. Поэтому не исключено, что ! наряду с модальностью раздражения важное значение имеет и вид одогенного раздражителя.

Кроме того, известно, что в формировании обонятельных ощущений принимают участие не только рецепторы обонятельного нерва, но и окончания тройничного, языкоглоточного и даже блуждающего нервов, имеющих тесную анатомическую связь между собой, а также с автономной нервной системой ^Шеврыгин Б.В.,1971; Sliver W.L..Marunlak J.A., 1Q81), Возможно, механизм обнаруженных болевых субъективных и гомеостатических сдвигов обусловлен изменениями активности соответствующих ядер черепно-мозговых нервов и типом вегетативной регуляции.

Имеются данные о зависимости характера реакции восприятия на. внешние раздражители от функционального состояния (Костандов Э. А., 1977). Исследования, проведенные нами, показали, что амплитуда и направление изменений перцепции боли и сопровождающих ее реакций в результате использования как осознаваемых,так и неосознаваемых концентраций одогена зависят от исходной активности автономной нервной системы,чувствительности обонятельного анализатора, психоэмоционального напряжения и субъективной самооценки функционального состояния.

Результаты выполненной нами работы позволяют не только обосновать использование одогенных эффектов в управлении восприятием и гомеостатическими компонентами боли, но и индивидуализировать лечебные процедуры в зависимости от психофизиологических особенностей человека.

Таким образом, проведенные наблюдения осознаваемых и неосознаваемых одогенных эффектов окситоцина на восприятие и гомеостати-ческие показатели боли у людей позволяют расширить представления о влиянии на перцепцию не только сильных, но и ' слабых внешних раздражителей, что может быть использовано в практической медицине.

ВЫВОДЫ

1.Предъявление здоровым испытуемым осознаваемых и неосознаваемых разведений паров раствора окситоцина вызывает изменения как субъективных, так и кардио-пневмо-гемостатических компонентов боли.

2. Повторный альгогенный стимул характеризуется увеличением болевой чувствительности и сопутствующих гомеостатических сдвигов;

3.Пары растЕора окситоцина, не сопровождающиеся ощущением запаха, оказывают менее выраженное влияние на восприятие боли и изменения показателей внутренней среды.

4. Величина и направление изменений ощущения интенсивности боли и сопровождающих ее гомеостатических реакций в результате использования и подпороговых и надпороговых концентраций одогена зависят от исходного психофизиологического состояния человека (активности автономнвй нервной системы, чувствительности обонятельного анализатора, психоэмоционального напряжения, субъективней самооценки функционального состояния).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Психофизиологические показатели болевых реакций . человека. //Современные вопросы экспериментальной и прикладной физиологии. Материалы 16-й Международной научной конференции молодых ученых и студентов ММА им. И.М. Сеченова. Москва. 1993. С.108.

2. Ультрамалые дозы окситоцина изменяют свертывание крови у чело-, века. //Докл. Акад. наук. 1993. т. 332. N 1. С. 115-117. (В соавт. с Урываевым Ю.В.)

3. Одогенные эффекты окситоцина на восприятие и гомеостатические компоненты боли у человека. //Современные вопросы диагностики и лечения. Материалы научной конференции Тверской государственной медицинской академии. Тверь. 1994. С.65.

4. Ольфакторное влияние окситоцина на болевую реакцию системы гемостаза. //Организационно-методические и дифференциально-диагностические вопросы клинической медицины. Материалы научной конференции. Тверь 1995. В печати. (В соавт. с Урываевым Ю.В.)

5. Способ снижения свертываемости крови у человека. //Получена приоритетная справка N 930350?8/14 от 20.07.93. (В соавт. с Уры-