Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности взаимосвязи "традиционных" факторов риска и первой производной ЭКГ в развитии коронарного атеросклероза, первичного инфаркта миокарда и прогнозировании исходов стабильной стенокардии

На правах рукописи

ЛЕВАШОВ Сергей Юрьевич

Особенности взаимосвязи «традиционных» факторов риска и первой производной ЭКГ в развитии коронарного атеросклероза, первичного инфаркта миокарда и прогнозировании исходов стабильной стенокардии (клинико-эпидемиологическое и экспериментальное исследование)

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

1 О ДЕК 2009

Москва - 2009

003488774

Работа выполнена на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава) (г.Челябинск)

Научный консультант

Доктор медицинских наук,

профессор Волкова Эмилия Гиршевна

Официальные оппоненты

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мартынов Анатолий Иванович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Маколкин Владимир Иванович

Доктор медицинских наук,

профессор Киякбаев Гайрат Калуевич

Ведущая организация

Федеральное государственное учреждение Государственный Научно-Исследовательский Центр Профилактической Медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (г.Москва)

Защита состоится « » ^е/саб*РР 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г.Москва, ул.Вавилова, д.61, Городская клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан « ^ ^ » Чо Л Яр $ 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

П.П. Огурцов

ВВЕДЕНИЕ

В современной кардиологии научный поиск и реализация проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, как правило, рассматривается с позиции единого сердечно-сосудистого континуума, который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных и взаимообусловленных изменений в сердечно-сосудистой системе от состояния здоровья, воздействия факторов риска, начальных проявлений заболевания, их прогрессирования до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода (Dzau V, Braunvald Е„ 1991, Fuster V. et al., 1997, Беленков Ю.Н., 2002, Чазов Е.И., 2007, Оганов Р.Г., 2009). Использование данной концепции позволило авторам в многочисленных работах выделить ключевые звенья, которые инициируют и потенцируют каскад сложных нейрогуморальных, функциональных, генетических и структурно-геометрических изменений в сердечнососудистой системе - «традиционные» факторы риска (Мартынов А.И., 2002, Шальнова С.А., 2005, Ross R, 1999, Miles Е.А., 2008), процессы эндотелиальной дисфункции (Чазова И.Е, 2003, Бритов А.Н., 2003, Herrmann J, 2001, Landmesser U, 2004), оксидативный стресс (Ланкин В.З., 2000, Goto J, 1982, Opie L.H., 1991), процессы ремоделирования (Кобалава Ж.Д., 2009, Ganau А, 1992, Devereux R.B., 1997) и др. В тоже время многочисленность факторов, сложность патофизиологических процессов диктуют необходимость проведения дальнейших исследований.

Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции органов и систем организма предполагает наличие общих патофизиологических механизмов развития органных повреждений, многообразие которых может быть сведено в основном к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам, реализующим свое действие через клеточные мембраны сосудистой стенки и кардиомиоцитов (Бабский Е.Б., 1975, Постнов Ю.В., 1987, 2005, Моисеев B.C., 1997, Затейщиков Д.А., 2000, Бойцов С.А., 2002,, Mitchell Р., 1965, Rahimtoola SH, 1999).

Детекция этих изменений, начиная с ранних стадий, в ряде фундаментальных работ основывается на данных эксперимента по исследованию состояния структуры и функции мембран - фосфолипидный состав, генетический аппарат, текучесть, апоптоз, трансмембранный потенциал (Бергельсон Л.Д., 1982, Литвицкий П.Ф., 1994, Ланкин В.З. и др., 2002, Титов В.Н., 2005, Heyndrickx G, 1975, Сперелакис Н, и др., 1990). В клинических условиях исследование генетически детерминированного трансмембранного потенциала может быть проведено на основе анализа скоростных показателей электрической активности сердца, определяемых по ЭКГ и ее первой производной (Душанин С.А., 1984, Хальфин Э.Ш., 1986, Маколкин В.И., 1988, 2002, 2009, Волкова Э.Г., 1990, 2003, 2009). При этом были установлены тесные взаимосвязи факторов риска, процессов ремоделирования миокарда левого желудочка, состояния коронарного кровотока со скоростными детерминантами ЭАС, а в проспективных клинических исследованиях показана высокая прогностическая значимость

метода анализа ЭКГ и ее первой производной среди больных с различными формами ИБС.

Поиск подходов, методов, позволяющих в клинических условиях оценивать риск развития инфаркта миокарда, прогнозировать течение заболевания на каждом этапе сердечно-сосудистого континуума, определять факторы, ускоряющие или замедляющие процессы разрушения, остается чрезвычайно актуальной задачей. Наиболее сложной задачей является прогнозирование продолжительности жизни у больных ИБС. Это связано как с многочисленностью факторов, так и их неоднозначным влиянием на прогноз. Часто одни и те же критерии, количественные или качественные, не могут быть в полной мере применимы к больным с различными формами ИБС (Сумароков А.Б., 1998, Оганов Р.Г., 2003, Мартынов А.И., 2006, Чазов Е.И., 2007, Моисеев B.C., 2009, Strickman N.E., 1987, Weber J.R, 1988, Goldberger JJ, 1999, Levy D, 2002). Особенно актуально изучение этих вопросов для мужской популяции, где уровни смертности наиболее велики.

Неоднородность, нелинейность и сложность взаимосвязи факторов риска и развития патологического процесса (коронарного атеросклероза, инфаркта миокарда) диктует необходимость системного подхода в решении этой проблемы с применением методов популяционной и клинической эпидемиологии, проспективных исследований, а для понимания наиболее сложных процессов развития атеросклероза и артериальной гипертонии -экспериментальных исследований. При этом возникает необходимость исследований не только в эволюционном плане, но и длительных наблюдений от состояния здоровья до развития терминального исхода.

В тоже время в литературе недостаточно освещены вопросы комплексного решения обозначенных проблем. Все вышеизложенное и послужило основанием для обоснования цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования. На основе системного подхода научно обосновать характер, тип и гетерогенность взаимосвязи «традиционных» факторов риска и скоростных показателей электрической активности сердца в развитии различных форм ИБС и предложить модель стратификации фатального риска у больных стабильной стенокардией.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность «традиционных» факторов риска сердечнососудистых заболеваний и особенности их взаимосвязи с изменениями скоростных детерминант электрической активности сердца, рассчитанных по данным ЭКГ и ее первой производной, у лиц мужского пола в различные возрастные периоды.

2. Определить характер взаимосвязи структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и миокарда левого желудочка, показателей липидного обмена, энергетического обеспечения миокарда и скоростных характеристик

электрической активности сердца в условиях экспериментального атеросклероза и артериальной гипертонии.

3. Провести анализ кумулятивного влияния «традиционных» факторов риска - артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела и ожирение на вероятность развития первичного инфаркта миокарда.

4. При проспективном 15-летнем наблюдении исследовать влияние «традиционных» факторов риска и структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка в их взаимосвязи со скоростными детерминантами электрической активности сердца на выживаемость больных стабильной стенокардией различного функционального класса.

5. На основе регрессионного анализа Кокса определить значимые критерии прогнозирования и используя эти данные разработать модель оценки риска фатального сердечно-сосудистого события у больных стабильной стенокардией.

Научная новизна

1. Впервые на уровне субъекта Федерации, на репрезентативной выборке лиц мужского пола установлено, что ассоциация «традиционных» факторов риска с возрастом носит гетерогенный характер.

2. При анализе ЭКГ и ее первой производной впервые показано снижение индекса скорости активации желудочков сердца по мере увеличения возраста: с максимальными величинами в молодом возрасте и последовательным снижением в зрелом и пожилом. При этом наличие факторов риска, независимо от возраста, ассоциируется с более низкими показателями скорости активации сердца.

3. В условиях экспериментального моделирования атеросклероза и артериальной гипертонии впервые показана неоднородность взаимосвязи липидных нарушений, структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и миокарда левого желудочка и первой производной ЭКГ по мере прогрессирования атеросклеротических изменений и артериальной гипертонии. Снижение показателей энергетического обеспечения миокарда ассоциируется со снижением показателей первой производной ЭКГ.

4. В исследовании «случай-контроль» показано многовариативное кумулятивное влияние артериальной гипертонии, избыточной массы тела и ожирения и курения на развитие первичного инфаркта миокарда у мужчин в различные возрастные периоды.

5. При анализе выживаемости больных стабильной стенокардией, проведенного на основе 15-летнего проспективного наблюдения, впервые установлено неоднородное влияние «традиционных» факторов риска на прогноз. При этом, степень влияния «традиционных» факторов риска зависит от функционального класса стенокардии, наличия структурно-геометрических изменений в миокарде левого желудочка, состояния коронарного кровотока.

6. Впервые установлено усиление негативного влияния низких величин индекса скоростных показателей электрической активности сердца на

выживаемость больных стенокардией независимо от наличия или отсутствия фактбров риска, степени коронарной недостаточности, выраженности геометрических и функциональных преобразований в миокарде левого желудочка.

7. На основе регрессионной модели Кокса впервые определены критерии прогнозирования и разработана модель оценки риска фатального сердечнососудистого события у больных стенокардией с учетом тяжести клинического проявления коронарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

• «Традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела и ожирение, гиперхолестеринемия) среди лиц мужского пола в возрасте до 64 лет характеризуются высоким уровнем распространенности. Распространенность АГ и ожирения с возрастом имеет линейный возрастающий характер, в то время как зависимость курения, избыточной массы тела и гиперхолестеринемии носит и - образный характер с наименьшими величинами в крайних молодых и старших возрастных группах.

• Индекс скорости активации желудочков сердца, оцененный по ЭКГ и ее первой производной, как показатель стабильности мембран клеток миокарда с возрастом снижается и эта закономерность прослеживается от подросткового возраста до 64 лет. При этом влияние «традиционных» факторов риска увеличивает темп снижения индекса САЖ.

• В условиях эксперимента структурно-функциональные изменения сосудистой стенки и миокарда левого желудочка тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены с изменениями липидного обмена, энергетического обеспечения миокарда (оцененные по коэффициенту энергетического состояния миокарда) и скоростными детерминантами электрической активности сердца.

• Для популяции мужчин шансы развития первичного инфаркта миокарда являются наиболее значимыми в возрасте 45-54 лет при сочетанном влиянии АГ и избыточной массы тела и ожирения, АГ и курения.

• Ассоциация «традиционных» факторов риска (артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела и ожирение, низкий уровень ЛПВП) с процессами структурного и функционального ремоделирования миокарда левого желудочка (гипертрофия миокарда левого желудочка, снижение фракции выброса), со степенью коронарного кровотока и изменениями электрической активности сердца (низкие показатели скоростных детерминант электрической активности сердца) оказывает наиболее неблагоприятное влияние на выживаемость больных стабильной стенокардией.

• На индивидуальный прогноз выживаемости у больных стенокардией в условиях многофакторного влияния наиболее значимыми являются факторы, мало подверженные быстрой динамике (коронарный атеросклероз, уровень

ЛПВП, АГ, гипертрофия миокарда ЛЖ, индекс скорости активации желудочков сердца). Разработанная математическая модель прогнозирования риска фатального сердечно-сосудистого события позволяет оценивать кумулятивный риск у больных стабильной стенокардией различного функционального класса в данный момент времени, в дополнение к существующему базовому высокому риску.

Практическая значимость

Полученная доказательная база по особенностям влияния «традиционных» факторов риска на развитие первичного инфаркта миокарда и прогноз стабильной стенокардии может быть использована для построения региональных программ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе острого инфаркта миокарда.

Определение скоростных показателей электрической активности сердца по данным ЭКГ и ее первой производной у лиц мужского пола может быть использовано для оценки индивидуальных функциональных возможностей миокарда в каждый момент времени, при данном состоянии здоровья пациента, в условиях воздействия различных факторов риска на каждом из этапов сердечно-сосудистого континуума.

Разработанная математическая модель прогнозирования риска фатального сердечно-сосудистого события может быть использована в клинической практике для мониторинга эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных стабильной стенокардией.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины, кафедры педиатрии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Росздрава (г.Челябинск), в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница №3» г.Челябинск, ГУЗ «Челябинский областной кардиологический диспансер», г.Челябинск.

Апробация работы

Основные положения диссертации сообщены на ежегодных областных научно-практических конференциях Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования «Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» (Челябинск, 1998 -2007), научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора М.В.Бургсдорфа (Челябинск, 1997), международной выставке «Урал-медика» (Челябинск, 1999), конференции кардиологов Урала «Объединим усилия за здоровое сердце» (Челябинск, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (2003, 2004, 2006, 2007, 2008), международном совещании в рамках проведения исследования "INTER-HEART Study" (Sydney, 2002, Дели, 2004), заседании Челябинской областной общественной организации врачей кардиологов и функциональных диагностов (Челябинск, 2006, 2007, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 работы, в том числе 10 работ в отечественных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК и 4 в зарубежных изданиях, включенных ВАК в перечень системы цитирования Web of Science: Science Citation Index Expanded (база по естественным наукам), издана 1 монография, 1 пособие для врачей, 1 учебное пособие, получен 1 патент.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, практических рекомендаций, списка сокращений. Материалы исследования иллюстрированы 44 рисунками и 68 таблицами. Указатель литературы содержит библиографические сведения о 368 литературных источниках, из них 169 - отечественных и 199 - зарубежных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач дизайном работы было определено проведение серии исследований, в различной степени отражающих стадии развития сердечно-сосудистого континуума (рис.1).

3.Исследование «случаи - контроль» 2. Экспер11МеН1Л.1ЫЮГ ..

исследование 4. Проспективное

Развитие болезни кигортиос

исследование

Факторы риска

1. Кросс - секционное vj.

популяцноннос Терминальное

исследование событие

Рис.1 Дизайн исследования

Материал и методы 1. Кросс-секционное иопуляционное исследование по изучению распространенности «традиционных» ФР и их взаимосвязи с первой производной ЭКГ.

Материал: лица мужского пола: детская организованная популяция 11-16 лет, сплошная выборка 502 чел, и взрослая популяция (18-64 лет), случайная выборка населения Челябинской области - 1045 чел.

Методы: опрос по стандартному опроснику программы ВОЗ - СИНДИ (статус курения, анамнез по АГ), измерение АД, веса и роста, определение ОХС крови. Диагноз АГ у детей устанавливался согласно классификации ВОЗ (1997), у взрослых - рекомендаций ВНОК (2008). Регистрация ЭКГ и ее

первой производной проведены у 88 подростков и 99 взрослых мужчин (9.5% случайная подвыборка) на аппарате ЭК1Т - 03М2.

Для получения первой производной ЭКГ был использован метод аналого-цифрового преобразования ЭКГ. По аналогии с индексом сократимости миокарда, предложенного J.H.Siegel и E.Sonnenblick (1964) в модификации U.R.Veragut (1965), рассчитывался индекс САЖ сердца по методике Э.Г.Волковой (1976. 1990), как отношение максимальной амплитуды начальной части дифференциальной кривой комплекса QRS к максимальной амплитуде кривой начальной части комплекса QRS обычной ЭКГ, которое количественно характеризует скорость процесса деполяризации в любой момент сердечного цикла (рис.2). Расчет индекса САЖ сердца проводился изначально в каждом из 12 отведений ЭКГ, а затем находилась индивидуальная средняя арифметическая (патент №2026635 от 20.01.1995)

СООТНОШЕНИЕ ТРАНСМЕМБРАННОГО

тмп

ЭКГ

ШШ ■ л Ян iPJnpenjBOflHWi Э лив? КГ рев* mm

1 ■ -Щш ■ ■ lijipl [Л.;::-;:::::;-. -

^ШШШШШ"

- ---------------Ц V,

-■Г

тт

в

u/t

I САЖ л

САЖ Я. =

' 100 с-1

U

САЖ ср. = "

.....

САЖ л - локальное значение скорости

активации желудочков сердца. ЗЕ САЖ л - сумма значений локальных САЖ п - число ЭКГ - отведений

Рис.2 Методика расчета индекса САЖ сердца

2. Экспериментальное исследование: моделирование атеросклероза

(п=30) и АГ (п=31), контроль (п=16).

Материал: кролики породы Шиншилла (41) и черно-бурые (36), весом 2.53.0 кг. Моделирование атеросклероза: методика Аничкова H.H. и Халатова С.С. (1956) (кормление эмульсией ХС в подсолнечном масле 0.35 гр. на 1 кг

веса). Моделирование АГ: ежедневное введение в/м 0.1 мл 0.1% раствора адреналина (Орлова Н.С., 1997). Периоды наблюдения: 1, 3 и 7 месяцев. Методы исследования: определение липидограммы, регистрация ЭКГ и ее первой производной, ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий (ССК, RP, ТКИМ) по методу Г.И. Кунцевича и соавт. (1997) и двухмерная эхокардиография (КСР, КДР, ТЗС, ТМЖП, ФВ) на аппарате «Ultramark-9» (фирма ATL, США), определение коэффициента энергетического состояния миокарда (КЭСМ) на основе отношения концентрации щавелево-уксусной кислоты к янтарной кислоте (Орлова Н.С.), определенных в биоптатах миокарда методом газожидкостной хроматографии на газовом хроматографе JIXM-80, модель 6.

3. Исследование «случай-контроль» по изучению влияния ФР на развитие первичного инфаркта миокарда в период 2001-2003 гг. Материал: случаи с ОИМ - 147 чел. контроль - 294 чел., отобранные в соответствии с критериями включения/исключения, определенными протоколом исследования.

Методы: подписание согласия, анкетирование в соответствии с протоколом INTER-HEART Study (S.Yusuf, 2001), измерение роста, веса, АД.

4. Проспективное когортное 15-летнее исследование.

Материал: больные стабильной стенокардией I-IV ФК (классификация Канадской ассоциации кардиологов) - 274 чел. с ХСНI-II ФК (классификация NYHA), возраст 35-64 лет, при отсутствии нарушений ритма и проводимости, ХОБЛ, сахарного диабета, острых состояний на момент обследования. Средняя продолжительность наблюдения - 8,8 лет.

Методы: опрос, измерение роста, веса, АД, расчет ИМТ, определение липидограммы (фотоанализатор ФП - 901М "Лабсистемс" (Финляндия)), регистрация ЭКГ и ее первой производной, расчет индекса САЖ, двухмерная эхокардиография с расчетом ММЛЖ на аппарате «Ultramark-9» (фирма ATL, США), селективная коронароангиография по методике MJudkins на аппарате "Siemens" (Германия) и расчет показателя суммарного поражения артерий сердца (СПАС) по методике Петросяна Ю.С.-Зингерамана А.С. (1974) (п=231, 84.3%).

Статистический анализ

проведен с помощью программ Excel 2003, Epi Info 6.0, SPSS 12.0. Расчетные показатели: средняя арифметическая (М) и ошибка средней (т), коэффициенты (г) линейной корреляции Пирсона и непараметрической ранговой корреляции Спирмена, построение кривых Каплана-Майера, расчет среднего времени дожития, кумулятивной вероятности выживания, построение регрессионных моделей с использованием лог-рангового критерия, расчет относительного риска, многофакторный анализ на основе регрессионной модели Кокса (модели пропорциональных рисков). Уровень значимости различий был принят < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Кросс-секционное популяционное исследование. Исследование частоты «традиционных» ФР среди мальчиков-подростков при проспективном наблюдении показало, что 30 мальчиков (5.9%) имели артериальную гипертонию, избыточную массу тела и ожирение имели 38 чел (7,6%), а среди лиц с АГ - 43.3%. При сравнительном анализе массы тела установлено, что дети с АГ имели существенно более высокие значения, чем здоровые мальчики 72.7+3.2 кг и 51.7+1.4 кг. (р<0.001). Распространенность артериальной гипертонии во взрослой популяции составила 34,1%, избыточной массы тела - 40,4%, ожирения - 10,1%, курения - 81,5%, гиперхолестеринемии 34,3%. При этом, распространенность АГ и ожирения с возрастом увеличивается, а зависимость курения, избыточной массы тела и гиперхолестеринемии носит и - образный характер (рис. 3).

18-24 лет 25-34 лет 35-44 лет 45-54 лет 55-64 лет

ШАГ В Ожирение Е2 Курение ЕЭИМТ ИГиперХС

Рис. 3. Распространенность факторов риска в зависимости от возраста.

Изучение скоростных показателей ЭАС, рассчитанных по ЭКГ и ее первой производной, показало, что значения индекса САЖ у мальчиков-подростков составили 49.0±0.3 и в дальнейшем по мере увеличения возраста прогрессивно снижались, достоверно отличаясь от более старших возрастных групп мужской когорты (рис. 4).

11-16 лет 18-24 лет 25-34 лет 35-44 лет 45-54 лет 55-64 лет

Рис. 4. Возрастные изменения индекса САЖ сердца среди лиц мужского пола

Наиболее высокие значения САЖ были в возрасте до 35 лет 47,4±0,42 и 46,6±0,54, а наиболее низкие величины в группе 55-64 лет - 41,3±0,83 (Р<0,001). Выявлена обратная сильная корреляционная связь между инд. САЖ сердца и возрастом - г=-0,73, (Р<0.001), при этом между возрастом и ЧСС эта связь была слабовыраженной. У детей с АГ значения индекса САЖ сердца были достоверно ниже чем у детей без АГ (45.8±0.4 и 49.0±0.3,

* - Р<0.01 при сравнении с лицами без АГ

1 - здоровые дети (п=57), 2 - дети-подростки с АГ (п=30), 3 - взрослые мужчины без АГ (п=54), 4 - взрослые мужчины с АГ (п=45)

Рис. 5. Изменения инд. САЖ у подростков и взрослых с учетом наличия АГ

Важно так же отметить, что величины инд. САЖ у детей с АГ были даже ниже таковых у здоровых взрослых лиц (47.1 ±0.5) (Р>0.05). Во взрослой популяции в группе курящих величина инд. САЖ была ниже, чем у некурящих, однако эти различия не были достоверными. В тоже время при интенсивности курения с ИКЧ более 10 пачка/лет показатели индекса САЖ были достоверно ниже по сравнению с курящими с ИКЧ менее 10 пачка/лет -43.4±0,56 и 47.4±0,79 соответственно, р<0.001. Наличие как АГ, так и гиперхолестеринемии ассоциируется с достоверно более низкими значениями индекса САЖ по сравнению с респондентами, не имеющими этих ФР (43.210.67 и 43.5±0.55 против 47.4±0.39 и 46.4+0.53 соответственно, Р<0.005).

2. Экспериментальное исследование. При моделировании экспериментального атеросклероза (Ат) и артериальной гипертонии (АГ) установлено, что уже через 1 месяц наблюдается статистически значимое увеличение показателей ОХС, ТГ, ЛПНП как в группе экспериментального Ат, так и в группе АГ. При этом, значимого снижения ЛПВП в группах не наблюдалось (рис 6). В последующие 3 и 7 мес. моделирования Ат и АГ в обеих группах отмечалось прогрессирующее ухудшение показателей липидного спектра, которые существенно отличались от таковых в контрольной группе (Р<0.001). Начиная с 3 месяца эксперимента, в группе Ат липидные нарушения были достоверно более выраженными, чем в группе АГ (Р<0.05). Обращает на себя внимание факт, что к 3 месяцу эксперимента снижение уровня ЛПВП было более выраженным в группе Ат (Р<0.05), а по

Исходно 1 мес 3 мес 7 мес

лпвп

м___ (ммолы'л)

Достоверность различий °>6

с контролем: * - Р<0.05

** - Р<0.01 0,4

0,3 0,2 0,1 0

Исходно 1 мес 3 мес 7 мес

Рис.6 Динамика показателей липидограммы

мере прогрессирования патологического процесса, к 7 месяцу уровень ЛПВП в сравниваемых группах практически не различался.

Изменения брахиоцефального кровотока: через 1 месяц моделирования Ат наблюдается достоверное снижение систолической скорости кровотока (ССК) по сравнению с контролем (22.3±0.9 см/сек и 27.7±1.3 см/сек, Р<0,001), в то время как в группе АГ ССК имела тенденцию к увеличению и достоверно была выше по сравнению с группой Ат (29.4±0.9 см/сек и 22.3±0.9 см/сек, Р<0.01), что может быть связано с увеличением ФВ ЛЖ при АГ и снижением ее при Ат. В дальнейшем отмечается прогрессирующее снижение ССК, особенно на фоне Ат (в сравнении с АГ р<0.001). Одновременно уже на ранней стадии моделирования как Ат, так и АГ, наблюдается повышение сосудистого сопротивления (индекс ИР) (0.94±0.02 и 0.96±0.03) по сравнению с контролем (0.87±0.02) (р<0.05), продолжая увеличиваться к 7 месяцу моделирования. При этом, на протяжении всего периода исследования достоверных различий показателей индекса между группами Ат и АГ не выявлено.

Оценивая толщину комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) было установлено, что через ] месяц эксперимента статистически значимых различий по сравнению с контролем нет, однако через 3 и 7 мес. моделирования Ат и АГ отмечается увеличение показателей ТКИМ в сравнении с контрольной группой - в контроле 0.2±0.02 мм, через 7 месяцев в

группе экспериментального Ат 1.3±0.007 мм (РсО.ООО) и 0.98±0.04 в группе АГ (РсО.ООО). При этом, при атеросклерозе отмечаются более выраженные структурные изменения сосудистой стенки, чем при АГ (Р<0,001), что может быть обусловлено более выраженными проатерогенными липидными нарушениями при Ат.

По данным эхокардиографии прогрессирование Ат не сопровождается статистически значимым изменением толщины стенок миокарда по сравнению с контролем (рис. 7).

Исходно 1 мес 3 мес 7 мес

Достоверность различий: * - Р<0.05 ** - Р<0.01

>в, %

□ Контроль В Атеросклероз ■ АГ

Исходно 1 мес 3 мес 7 мес

Рис.7 Динамика структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка в эксперименте

В тоже время, при АГ уже в начальных стадиях заболевания отмечается достоверное увеличение толщины МЖП и ЗС по сравнению с контролем, значения которых увеличиваются по мере прогрессирования процесса. Только к 7 мес. эксперимента толщина ЗС становится достоверно больше при АГ, чем при Ат (Р<0.05). В условиях экспериментального Ат показатели ФВ по мере прогрессирования процесса снижаются и имеют достоверные различия с контролем после 3 месяцев эксперимента (Р<0,001). В тоже время, на начальных этапах моделирования АГ ФВ ЛЖ увеличивается, достоверно превышая таковую в группе Ат (Р<0.05), а затем снижается.

Такой разнонаправленный характер структурно-функциональных (ГТ ЛЖ, снижение ФВ) изменений может быть обусловлен преимущественно гемодинамическими и нейрогуморальными сдвигами при АГ, где ГТ

кардиомиоцитов компенсирует дефицит энергии в клетке. При Ат в большей степени повреждается липидный слой мембран кардиомиоцитов и сосудистого эндотелия, митохондрий, что ведет к прогрессирующему клеточному энергодефициту с утратой клетками их функциональных свойств, вероятно, вследствие апоптоза (процесс энергозависимый), с переключением с аэробного пути образования энергии на анаэробный.

Оценивая энергетическое состояние миокарда (цикл Кребса), установлено, что уже через 1 месяц моделирования Ат и АГ отмечается снижение КЭСМ по сравнению с контролем (рис. 8).

Достоверность различий с контролем: *- Р<0.05, **- Р<0.01

Рис. 8 Динамика коэффициента энергетического состояния миокарда

Через 3 и 7 месяцев моделирования эксперимента отмечается дальнейшее снижение КЭСМ и эти различия по сравнению с контрольной группой становятся достоверными (Р<0.05 и Р<0.03 соответственно). При этом, степень снижения КЭСМ была более выражена при экспериментальной АГ, чем при Ат (снижение на 3 и 7 мес. эксперимента на 13% и 20% при Ат, и 18% и 29% при АГ (при уровне значимости Р>0.05).

Величина индекса САЖ сердца на ранних стадиях моделирования Ат и АГ (через 1 месяц) была существенно ниже показателей в контрольной группе, Р<0.01 (рис. 9).

□ Контроль

ВАГ

Исходно 1 мес 3 мес 7 мес Достоверность различий с контролем: **- Р<0.01

Рис. 9. Динамика показателей индекса САЖ

При этом, значения индекса САЖ в группе Ат были достоверно ниже, чем в группе АГ (Р<0,01). Дальнейшее моделирование Ат и АГ ассоциируется с продолжающимся снижением индекса САЖ сердца и наиболее низкие значения индекса скорости активации желудочков сердца зарегистрированы в поздние периоды эксперимента. Между показателями брахиоцефального кровотока и индексом САЖ сердца установлена прямая зависимость: через 1 месяц моделирования экспериментального Ат и АГ снижение величины индекса САЖ ассоциируется со снижением ССК (г=0,65, Р<0,01 и г=0,57, Р<0,01) и повышением индекса сосудистого сопротивления (г= -0,57, Р<0,05 и г= -0,55, Р<0,05). Через 3 и 7 месяцев сохраняются аналогичные взаимосвязи, однако они не являются статистически значимыми, что может быть обусловлено развитием электрического ремоделирования миокарда, метаболическими и структурно-функциональными изменениями.

Таким образом, структурно-геометрические и функциональные преобразования в сосудистой стенке и миокарде ЛЖ ассоциируются со снижением показателей энергообеспечения миокарда и величины индекса скорости активации желудочков сердца.

3. Исследование «случай-контроль», проведенное в рамках INTER-HEART Study, показало, что в когорте Российских мужчин частота АГ в группе первичного ОИМ составила 48.2%, что существенно выше, чем в контрольной - 40.4% (Р<0.05). Особенно отчетливым это различие было в возрастной группе 45 - 54 лет (45.7% и 27.6%, Р<0.05). Как в основной группе, так и в контрольной, преобладали лица с избыточной массой тела -57.9% и 49,3% соответственно. При этом мужчин с ожирением было на 10% больше в группе первичного ОИМ: 19,3% против 9,9%, а в контроле преобладали пациенты с нормальным ИМТ - 50,7% против 42,1% (Р<0.05). Избыточная масса тела увеличивает вероятность развития инфаркта миокарда у мужчин в 1,4 раза (ОШ 1.4, ДИ 1,0-2,14). Курение увеличивает вероятность развития ОИМ у мужчин в 1,3 раза (ОШ 1.29, ДИ 1,1-2,1). Негативное влияние АГ и избыточной массы тела было выраженным в возрастной группе от 45 до 54 лет, а курение повышает вероятность развития первичного

Таблица 1

Отношение шансов в зависимости от возрастных групп при изолированном

воздействии факторов риска

АГ ИМТ Курение

до 44 лет 1,42 2.25 1.02

(0.46-1.44) (0.75-6.79) (0.32-3.36)

45-54 2,20* 1,87* 1,35

(1.08-4.49) (1.1-3.75) (0.61-3.04)

55-64 1,09 0,85 1,04

(0.49-2.47) (0.38-1.9) (0,45-2.4)

65 лет и 0.7 1,07 3.24*

более (0.21-2.33) (0.31-3.66) (1,03-11,2)

* - Р<0.05

инфаркта миокарда более чем в 3 раза у лиц старше 65 лет (табл. 1). Кумулятивный эффект от воздействия АГ и избыточной массы тела увеличивается почти в 1.8 раза (ОШ = 1,78), вероятность развития инфаркта миокарда также значительно увеличивается при сочетанном воздействии АГ и курения - в 2.3 раза (ОШ = 2.33) (Р<0.01) (рис. 10).

При этом, сочетанное влияние ИМТ и курения практически не влияет на шансы развития первичного ИМ, а кумулятивное влияние трех факторов риска - АГ, ИМТ и курения на 58% больше, чем влияние каждого фактора в отдельности, однако этот эффект не достигает статистической значимости. Сочетание факторов риска АГ + ИМТ и АГ + курение оказывает значимое влияние на шансы развития инфаркта миокарда у лиц в возрастной группе 45 - 54 года (ОШ = 2.89, (Р<0.01) и ОШ = 3.0, (Р<0.01) соответственно).

Рис. 10. Отношение шансов развития первичного инфаркта миокарда в зависимости от АГ, ожирения и курения

В других возрастных группах вероятность развития ИМ повышена, но статистически не значима, а влияние всех трех анализируемых факторов риска в каждой возрастной группе оказалось слабовыраженным.

4. Проспективное когортное 15-летнее исследование у больных стабильной стенокардией 1-1У ФК. В таблице 2 представлена характеристика обследуемой когорты больных стенокардией. Частота таких факторов риска, как АГ, избыточная масса тела и ожирение, курение, нарушения липидного обмена чаще выявлялись у пациентов с ПЫУ ФК стенокардии. При этом более тяжелые классы стенокардии ассоциируются с высокой частотой грубых морфологических изменений миокарда, отражением которых является зубец О на ЭКГ. При анализе структурно-функциональных характеристик миокарда левого желудочка установлено, что у больных Ш-1У ФК стенокардии масса миокарда левого желудочка значительно больше, чем у лиц с 1-П ФК, что ассоциируется и с более высокими показателями толщины ЗС и МЖП. Доля пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ была на 20% больше в группе пациентов с более тяжелым проявлением заболевания (47.2% и 26.7% соответственно, Р<0.05). Сократительная способность миокарда была существенно ниже в группе

* - Р<0.05

больных с Ш-1У ФК стенокардии (Р<0.05). При этом, по результатам коронароангиографии степень поражения коронарного русла была значительно выше при тяжелом течении заболевания.

Таблица 2

Факторы риска у больных стенокардией__

СС1-П ФК СС Ш-1У ФК СС(всего)

п=150 п=124 п=274

Абс. % Абс. % Абс. %

Возраст, лет 49.9±0.6 51.910.6 50.8±0.43

Артериальная 54 32.4 62 50.0* 116 42.3

гипертония

Курение 84 56 84 67.7* 168 61.3

Инд. массы тела

18.0-24.9 66 44.0 41 33.0 107 39.0

25.0-29.9 57 38.0 57 46.0 114 41.6

30.0 и более 27 18.0 26 21.0 53 19.3

25 и более 84 56.0 83 66.9 167 60.9

Низкий уровень 45 45.0 48 54.5 93 49.5

ЛПВП

Индекс 54 54.0 46 52.3 100 53.2

ОХС/ЛПВП

Постинфарктный 64 42.7 84 67.7* 148 54.0

кардиосклероз пик с (2 24 37.5 40 47.6 64 43.5

ПИК без 0 40 62.5 44 52.4 83 56.5

Достоверность: * - Р<0.05, ** - Р<0.01

Изучение взаимосвязи традиционных ФР показало, что у больных с 1-11 ФК стенокардии курение имеет слабо выраженную обратную связь с ожирением и положительную с ЛПНП, а при 1П-1У ФК - отрицательную с АГ и ожирением (табл. 3). Кроме этого, установлена положительная связь слабой степени выраженности между индексом массы тела и массой миокарда ЛЖ у больных с различным ФК стенокардии. Полученные результаты позволяют говорить о взаимообусловленности ФР у больных стенокардией.

Таблица 3

Корреляции между курением и другими показателями при различных

вариантах стенокардии

Показатель С С 1-П ФК СС ПНУ ФК СС(всего)

п=150 п=124 п=274

г Р И Р г Р

АГ - - - 0.207 0.001 -0.138 0.022

Масса тела -0.283 0.001 - 0.382 0.000 - 0.303 0.000

ЛПНП 0.276 0.05 - - 0.192 0.05

ЛПВП - - - - -0.141 0.053

Исследование показателей индекса САЖ в зависимости от ФР показало, что у больных СС как с АГ, так без таковой показатели индекса САЖ внутри групп не различались (рис. 11). При этом, пациенты с более тяжелым ФК стенокардии, независимо от наличия АГ. имели достоверно более низкие значения инд. САЖ. чем лица с 1-2 ФК. (Р<0.05).

■ есть ФР □ нет ФР

' - Р<0.05

АГ

Курение Изб. МТ низкий ЛПВП

Рис. 11 Показатели индекса САЖ в зависимости от факторов риска у больных 1-1У ФК стенокардии

При анализе величины инд. САЖ в зависимости от показателей индекса массы тела установлено, что как в целой когорте обследованных, так и в зависимости от ФК стенокардии изменения массы тела пациентов не оказывали влияния на величину инд. САЖ. Наличие курения и низкого уровня ЛПВП ассоциируется с более низкими значениями индекса САЖ по сравнению с некурящими пациентами и лицами с нормальными показателями ЛПВП в обеих исследуемых группах. Однако статистически значимые различия выявлены только в общей когорте больных (Р<0.01).

Взаимосвязь ФР и индекса САЖ носит неоднородный характер и связана с тяжестью стенокардии, а также взаимообусловленностью ФР. Показатели индекса САЖ были существенно ниже у больных Ш-Г/ ФК стенокардии и были ниже у пациентов с наличием ФР, независимо от варианта стенокардии. По-видимому в условиях хронической ишемии миокарда на состояние электрической активности сердца большее влияние оказывают другие факторы, связанные с состоянием коронарного кровотока, структурно-функциональными изменениями миокарда левого желудочка (рис. 12). У лиц с ГТ ЛЖ (инд. ММЛЖ >125гр/м2, ВНОК, 2008) показатели индекса скорости активации желудочков сердца ниже, чем у больных с нормальной массой миокарда. Между величиной инд. САЖ и ММЛЖ установлена обратная взаимосвязь слабой степени в группе с 1-П ФК (г=-0.277, Р<0.001), более выраженная у лиц с IIIIV ФК (г=-0.308, Р<0.001). У лиц с концентрическим ремоделированием показатели инд.САЖ были выше, чем у больных с нормальной геометрией и гипертрофией миокарда ЛЖ, хотя эти различия не были статистически значимыми. Развитие

концентрической и эксцентрической ГТ ЛЖ ассоциируется с достоверным снижением показателей инд.САЖ, как в общей группе пациентов, так и в группах больных с различным ФК стенокардии по сравнению с больными с нормальной геометрией ЛЖ и концентрическим ремоделированием.

Норм ЛЖ Конц. рем. Конц ГТ Экс ГТ ЛЖ ЛЖ

Рис. 12. Изменения величины индекса САЖ в зависимости от варианта ремоделирования миокарда ЛЖ

Различий по величине индекса САЖ в зависимости от типа ГТ ЛЖ не было выявлено, однако отмечено, что в группе с Ш-1У ФК стенокардии наличие эксцентрической ГТ ЛЖ ассоциируется с самыми низкими значениями индекса САЖ по сравнению с другими типами ремоделирования миокарда в этой группе и были достоверно ниже по сравнению со значениями индекса САЖ у больных 1-П ФК стенокардии с эксцентрической ГТ ЛЖ (38.0±0.67 и 40.4±0.64 соответственно, Р<0.05). Такой разнонаправленный характер изменений и взаимосвязей у больных различного функционального класса стенокардии позволяет говорить, что по мере прогрессирования заболевания значимость изолированного влияния «традиционных» ФР существенно снижается, поскольку каскад реакций, адаптивных и дезадаптивных, запущенных на начальных этапах заболевания, приводит к выраженным метаболическим сдвигам и структурно-геометрическим преобразованиям в сердце и сосудах, которые сами в дальнейшем, замыкая порочный круг определенного этапа континуума, усугубляют течение заболевания и ухудшают прогноз. И чем выраженнее эти изменения, тем ниже показатели индекса САЖ сердца, характеризующие прогрессирующее снижение уровня ТМП и развитие энергодефицита в кардиомиоцитах, что в конечном итоге приводит к гибели клетки (апоптоз, некроз), гибели пациента.

Для оценки выживаемости в качестве конечной точки 15-летнего проспективного наблюдения была определена общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, острый инфаркт миокарда, инсульт). Всего больных стенокардией было 274 чел., из них живые 140 чел. (51.1%), умерло 104 (38.3%), из них 95 от ССЗ, у 29 чел. (10,6%) судьба не установлена (табл. 4)

Таблица 4

Структура умерших по причинам смерти

Абс. %

Всего 104 100

Сердечно-сосудистые заболевания, 95 90.4

ИБС (120,125) 51 48.5

Инфаркт миокарда (121-22) 26 24.8

Всего ИБС+ОИМ 77 73.3

Инсульт (160-61,163-64) 16 15.2

Тромбоэмболия легочной артерии (126) 2 1,9

Насильственные причины (Т94, \У76) 4 3.8

Воспалительные заболевания, не связанные с 2 1.9

патологией сердца и сосудов (К65, Ш)2)

Онкопатология (С 16, С34, С61) 3 2.9

В структуре причин смерти преобладали сердечно-сосудистые заболевания (90.4%), из них: ИБС (без ОИМ) - 48.5%, ОИМ - 24.8%, всего ИБС + ОИМ - 73.3%, инсульт - 15.2%., тромбоэмболия легочной артерии -1.9%. Прочие причины (насильственные, воспалительные заболевания, онкопатология) составили 8.6%.

Выживаемость и индекс САЖ сердца. Среднее значение величины индекса - САЖ 40.7+0.20. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 гр. - < 40.7, 2 гр. - > 40.7. Установлено, что в общей когорте обследованных больных среднее время дожития у лиц с низкими значениями индекса САЖ было почти на 3 года меньше в сравнении с больными, имеющими более высокие показали этого индекса (9.81 ±0.48 лет и 12.7±0.38 лет соответственно). Кумулятивная выживаемость была меньше у больных стенокардией с низкими показателями инд. САЖ (Р<0.000), ОР 2.48 (Р<0.000) и не зависела от ФК стенокардии (рис. 13).

Инд САЖ

. 10<Г

_П > 40.7

80-_

-П <40.7

60 -

ОР 2,48

Кумулятивная Р<0.000

вероятность

дожития, %

20-

0 3 6 9 12 15

Голы

Рис. 13. Кривые дожития в зависимости от показателей САЖ (СС1-ГУ ФК)

Т-1-г

На основании анализа кривых дожития Каплана -Майера можно заключить, что низкие величины индекса САЖ сердца являются прогностическим фактором у больных стенокардией, повышающим риск возникновения неблагоприятного события более, чем в 2 раза.

Артериальная гипертония. В общей совокупности больных стенокардией у лиц с АГ выживаемость существенно ниже, чем у больных без таковой (Р<0.017), ОР 1.6 (Р<0.022). Исследуя вероятность дожития в группе больных стенокардией 1-П ФК, установлено, что у больных с АГ

вероятность прожить более 10 лет существенно ниже (различие более чем на 17%, Р<0.017) по сравнению с больными без АГ (рис. 14). В тоже время, при анализе кривых дожития у больных Ш-1У ФК стенокардии не было получено статистически значимых различий в показателях выживаемости в группах больных с АГ и без таковой. При этом эти показатели у больных с АГ не имели значимых различий между группами больных с 1-П и ИЫУ ФК стенокардии.

I

л

§ о.

100

80

60

20

АГ

Л

нет

есть

ОР 1.60, Р<0.022

Годы

Рис. 14. Кривые дожития в зависимости от АГ (СС НУ ФК)

При сочетании АГ и низких величин САЖ относительный риск терминального события увеличивается до 2.0, а 10-летняя кумулятивная вероятность дожития уменьшается почти на 10% (с 54% до 45%).

Курение: как общей когорте больных стенокардией, так и при различных ФК, вероятность дожития была практически одинаковой как среди курящих больных, так и больных без этого ФР (рис. 15). При оценке суммарного влияния курения и низких величин индекса САЖ сердца на выживаемость установлено, (рис. 16) что, как в общей когорте больных стенокардией, так и в группах с различным ФК стенокардии, сочетание курения и низких показателей индекса ассоциируется со значительным увеличением ОР неблагоприятного исхода в общей когорте - 3.1 (Р<0.000), при 1-П ФК - 2.85 (Р<0.016) и при ПНУ ФК - 2.72 (Р<0.01).

Курение

Годы

Рис. 15. Кривые дожития в зависимости от статуса курения (СС 1-1У ФК)

САЖ

ОР3.1, РсО.ООО

Годы

Рис. 16. Кривые дожития у курящих в зависимости от величины индекса САЖ (СС НУ ФК)

Избыточная масса тела и ожирение. Установлено, что кривые выживаемости практически не отличались как у лиц с высоким ИМТ, соответствующим избыточной массе тела и ожирению, так и пациентов с нормальным показателем ИМТ. Не установлено и внутригрупповых различий выживаемости у больных с различными ФК стенокардии. При этом у лиц с низкими значениями индекса САЖ и с повышенной массой тела выживаемость существенно ниже, чем у пациентов с высокими показателями инд. САЖ сердца (при ожирении РсО.ООб), ОР 3.2 (РсО.ООО). Существенное суммарное негативное влияние анализируемых показателей на выживаемость

установлено в группе больных 1-П ФК стенокардии (Р<0.014), в то время как при Ш-1У ФК стенокардии влияние ожирения и низких величин инд. САЖ на выживаемость было слабо выражено.

Липопротеиды высокой плотности. В общей совокупности больных стенокардией наличие низкого уровня ЛПВП (менее 1.0 ммоль/л) ассоциируется с более низкой вероятностью прожить 10 лет по сравнению с лицами с нормальным уровнем ЛПВП: разница в показателях составляет 24%. (Р<0.000) (рис. 17). Среднее время дожития у больных с уровнем ЛПВП ниже нормы на 3.5 года меньше по сравнению с пациентами с нормальными значениями ЛПВП. При этом, риск более раннего возникновения неблагоприятного исхода в 2.66 раза больше у больных с низким уровнем ЛПВП (Р<0.001).

Низкий уровень ЛПВП

ОР 2.66, РсО.ООО

Годы

Рис. 17. Кривые дожития в зависимости от уровня ЛПВП (СС1-1У ФК)

Как в группе больных стабильной стенокардией 1-П ФК, так и в группе лиц с Ш-1У ФК показатели выживаемости и кривые дожития имели такую же динамику, как и в целой когорте пациентов. Однако у лиц с 1-П ФК эта динамика была менее выражена. В группе больных стенокардией 1П-1У ФК у лиц с низкими значениями ЛПВП среднее время дожития было на 3 года меньше по сравнению с пациентами с нормальными показателями ЛПВП (7.11±0.61 лет и 10.7±0.73 лет) (Р<0.004). При этом, у пациентов с низкими значениями ЛПВП риск развития неблагоприятного исхода в 2.4 раза выше по сравнению с больными, имеющими нормальные значения ЛПВП (Р<0.007). У больных, имеющих низкие значения ЛПВП и инд. САЖ, риск развития неблагоприятного исхода увеличивается до 2.6 в сравнении с больными, имеющими более высокие показатели инд. САЖ (Р<0.004). Полученные данные позволяют предположить, что низкий уровень ЛПВП является прогностическим фактором, отражающим более высокую степень вероятности неблагоприятного исхода у больных стенокардией различного ФК по сравнению с больными с нормальным уровнем ЛПВП. В отличие от

таких ФР, как АГ и курение, низкий уровень ЛПВП играет более значимую роль при наиболее тяжелой степени коронарной недостаточности, так как характеризует низкую скорость обмена ХС на уровне клеточной мембраны, дефицит некоторых видов полиеновых жирных кислот, изменяя ТМП и ухудшая клеточный энергодефицит.

Масса миокарда левого желудочка. У больных с гипертрофией миокарда ЛЖ вероятность прожить 5 лет составляет 71.4+4.8%, что на 18% меньше, чем у лиц без гипертрофии миокарда ЛЖ, а 10-летняя выживаемость уже на 32% меньше и составляет всего 43.7±5.5% (РсО.ООО) (рис. 18). При этом, ОР развития неблагоприятного события у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ в 2.79 раз выше, чем у больных с нормальной массой миокарда ЛЖ (Р<0.000).

О 3 6 9 12 15

Годы

Рис. 18. Кривые дожития в зависимости от массы миокарда левого желудочка (стабильная стенокардия НУ ФК)

У больных стенокардией с гипертрофией миокарда ЛЖ и низкими показателями САЖ в целой совокупности больных показатели выживаемости были существенно ниже по сравнению с больными с гипертрофией миокарда, но с более высокими значениями САЖ (Р<0.002) (рис. 19). Аналогичная ситуация по выживаемости установлена и в группах больных с различными функциональными классами стенокардии. Относительный риск в общей когорте у больных 1-П ФК стенокардии 3.16 (Р<0.04), а у лиц с Ш-1У ФК - 2.6 (Р<0.075). При этом, самое низкое среднее время дожития было у больных с более высокими ФК стенокардии. Кроме этого установлено, что у больных с ГТ ЛЖ и низкими значениями инд. САЖ 10-летняя вероятность выживания составила чуть более 30% и была ниже, чем при оценке выживаемости в зависимости от каждого анализируемого фактора в отдельности.

Годы

Рис. 19. Кривые дожития в зависимости от гипертрофии миокарда левого желудочка и величины САЖ (стабильная стенокардия I-IV ФК)

Суммарное поражение артерий сердца (СПАС). Среднее значение показателя СПАС для всей когорты больных составило 45%. Для анализа пациенты были разделены на 2 группы: 1 гр. - с показателями СПАС < 45%, 2 гр. - - со значениями СПАС более 45%. Установлено, что в общей когорте обследованных больных среднее время дожития у лиц с высокой степенью поражения коронарных артерий было существенно меньше (на 4.5 года) в сравнении с больными, имеющими меньшие показатели суммарного поражения артерий сердца (8.56±0.49 лет и 12.9±0.38 лет соответственно) (Р<0.000). При этом относительный риск развития неблагоприятного события у лиц со значительной степенью коронарного атеросклероза был в 3.5 раза больше, чем у больных с меньшими значениями СПАС (Р<0.000). У больных с высокой степенью поражения артерий сердца и низкими значениями индекса скорости активации желудочков сердца как в общей когорте больных, так и в группах различного ФК стенокардии (I-II и III-IV) кумулятивный процент выживаемости за 10-летний промежуток времени был практически одинаковым во всех группах (38.1±6.0%, 37.8±10.8% и 35,4±7.2% соответственно). При этом статистически значимые различия кривых дожития по сравнению с больными с более высокими значениями инд. САЖ установлены в общей когорте и в группе III-IV ФК стенокардии (Р<0.038 и Р<0.03). Относительный риск достижения конечной точки у больных с выраженным атеросклерозом и низкими значениями инд.САЖ был в 1.8 раз больше, чем у лиц с более высокими показателями инд.САЖ (Р<0.048), а у больных III-IV ФК стенокардии он был выше в 2.6 раза (Р<0.046).

Полученные данные показывают неоднозначное изолированное и сочетанное влияние «традиционных» ФР и величины индекса САЖ сердца на прогноз больных стабильной стенокардией (рис. 20). Величина индекса скорости активации желудочков сердца, отражающая состояние мембран кардиомиоцитов, может считаться интегральным показателем, характеризующим степень энергообеспечения миокарда в условиях хронической ишемии при воздействии различных ФР.

Рис. 20. Относительный риск влияния низких величин индекса САЖ и «традиционных» ФР на прогноз (ССI-IV ФК)

Принимая во внимание неоднозначное влияние факторов риска на выживаемость, проведен многофакторный анализа Кокса, в который были включены показатели: курение, АГ, ИМТ, уровень ЛПВП, индекс САЖ, ММЛЖ, показатель СПАС, наличие ОИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ. Наиболее значимым прогностическим фактором была высокая степень атеросклероза коронарных артерий (СПАС) как в общей когорте больных, так и в группах различного ФК стенокардии. В связи с тем, что показатели коронарного атеросклероза высоко коррелировали с другими ФР, то в многомерной модели значимость других ФР становилась очень низкой, хотя в одномерных моделях многие из них существенно влияли на выживаемость. Поэтому, с практической точки зрения для реальной клинической практики был проведен многофакторный анализ без учета состояния коронарного русла.

В результате пошагового регрессионного анализа из модели были исключены такие ФР, как курение, ИМТ, перенесенный ОИМ, ФВ, которые имели очень слабое влияние на риски и низкую статистическую значимость, Р>0.1. При дальнейшем анализе была получена модель Кокса для оценки

пропорционального мгновенного риска, в данной конкретной ситуации, для всей совокупности больных с сохраненной фракцией выброса:

, _ (инд.САЖ * 0.671 + ЛПВП * 0.777 + АГ * 0.414 + ГТ ЛЖ * 0.821) А (1) = ехр

где X (0 - риск для пациента в каждый момент времени; ехр - экспонента, равная 2Л7. инд. САЖ сердца: 0 - <40.7, 1 - > 40.7 ЛПВП: 0 - > 1.0 ммоль/л, 1 - < 1.0 ммоль/л АГ: 0 - нет, 1 - есть ГТ ЛЖ: 0 - есть, 1-нет При отсутствии рассматриваемых ФР каждый пациент имеет базовый и исходно высокий риск, так как имеет клинические проявления ИБС -стенокардию. Однако в представленном уравнении он равен 1.0. Настоящая модель предполагает увеличение базового риска в зависимости от рассматриваемых факторов, максимально в 7.97 раза при воздействии всех ФР.

Для больных стенокардией 1-П ФК: в регрессионной модели влияние скоростных показателей ЭАС (инд.САЖ) становится статистически незначимым, при этом возрастает роль АГ и ГТ ЛЖ.

(ЛПВП * 0.752 + АГ * 0.908 + ГТ ЛЖ * 1.152)

А (0 = ехр

У больных стенокардией 1-П ФК пропорциональный риск при воздействии всех ФР увеличивается в 8.8 раза.

Для больных стенокардией Ш-1У ФК в регрессионной модели утрачивает влияние АГ, но при этом возрастает прогностическая значимость индекса САЖ сердца.

, ч (инд.САЖ * 0.854 + ЛПВП * 0.733 + ГТ ЛЖ * 0.531) А (О = ехр

Максимальное увеличение базового риска в модели больных стенокардией Ш-1У ФК составит в 5.16 раза.

Таким образом, регрессионная модель Кокса позволила выявить наиболее значимые, наиболее стабильные прогностические факторы для больных стабильной стенокардией, среди которых наибольший вес имеют: высокая степень поражения артерий сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, низкий уровень ЛПВП, артериальная гипертония, низкие показатели индекса скорости активации желудочков сердца.

ВЫВОДЫ

1. Среди лиц мужского пола в возрасте до 64 лет распространенность «традиционных» факторов риска характеризуется высоким уровнем: артериальная гипертония - 31,4%, избыточная масса тела - 40%, ожирение -

10,1%, курение - 81,4%, гиперхолестеринемия - 34,1%. Распространенность АГ и ожирения с возрастом увеличивается, а курения, избыточной массы тела и гиперхолестеринемии носит и - образный характер с максимальными показателями в возрастной группе 35-54 лет.

2. Величина индекса САЖ, определенная по данным ЭКГ и ее первой производной, у здоровых лиц мужского пола снижается по мере увеличения возраста. Наиболее быстрый темп снижения величины индекса скорости активации желудочков сердца отмечается при наличии «традиционных» факторов риска, как среди подростков, так и у взрослых. 2. На начальных этапах «экспериментального сердечно-сосудистого континуума» дислипидемия и артериальная гипертония связаны с функциональными нарушениями сосудистой стенки и миокарда левого желудочка. При прогрессировании патологического процесса происходят структурные изменения сосудистой стенки (увеличение толщины комплекса «интима-медиа» при атеросклерозе) и миокарда левого желудочка (гипертрофия миокарда левого желудочка при АГ), которые ассоциируются с прогрессирующим снижением энергетического состояния миокарда и однонаправленным снижением индекса скорости активации желудочков сердца.

4. Шансы развития первичного инфаркта миокарда у мужчин определяются типом «традиционного» фактора риска, возрастом обследуемого пациента, ассоциацией ФР: наибольший вклад в развитие заболевания вносит кумулятивное влияние АГ и избыточной массы тела, АГ и курения. При этом самые высокие шансы развития первичного инфаркта миокарда имеют лица в возрастной группе от 45 до 54 лет.

5. У больных ИБС (стабильная стенокардия) наличие таких факторов риска, как курение и низкий уровень ЛПВП, утяжеление степени коронарной недостаточности (по данным коронароангиографии) ассоциируются с более низкими значениями индекса САЖ.

6. Среди факторов, оказывающих выраженное влияние на выживаемость больных стабильной стенокардией, основными являются: низкий уровень ЛПВП (менее 1.0 ммоль/л), высокая степень суммарного поражения коронарный артерий (более 45%), АГ, гипертрофия миокарда ЛЖ, сниженная фракция выброса, наличие ОИМ в анамнезе, низкие величины индекса САЖ (менее 40.7).

7. Курение и избыточная масса тела и ожирение как самостоятельные факторы риска не оказывают существенного влияния на прогноз. В тоже время, сочетание этих факторов риска с низкими показателями индекса САЖ ассоциируется с самыми низкими показателями выживаемости больных.

8. У больных стабильной стенокардией, вне зависимости от функционального класса стенокардии, увеличение массы миокарда левого желудочка связано со снижением скоростных характеристик ЭАС, оцененных по ЭКГ и ее первой производной. В тоже время концентрический тип ремоделирования миокарда ЛЖ ассоциируется с увеличением показателей индекса САЖ.

9. По данным многофакторного анализа с применением регрессионной модели Кокса (модели пропорциональных рисков) были установлены наиболее статистически значимые критерии прогнозирования неблагоприятного сердечно-сосудистого события для больных стабильной стенокардией - высокая степень суммарного поражения коронарного русла, гипертрофия миокарда ЛЖ (индекс массы миокарда), артериальная гипертония, низкий уровень ЛПВП, низкие величины скоростных детерминант электрической активности сердца (индекс САЖ), что позволило разработать математическую модель оценки риска фатального сердечнососудистого события для больных стабильной стенокардией различного функционального класса.

10. Комплексное изучение «традиционных» факторов риска во взаимосвязи с показателями первой производной ЭКГ (клинико-популяционное, экспериментальное, проспективное) позволяет заключить, что величина индекса САЖ сердца, определенная по ЭКГ и ее первой производной, является значимым фактором и маркером, играющим важную роль в развитии различных форм ИБС и их исходов.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты эпидемиологических исследований по изучению распространенности «традиционных» поведенческих и биологических факторов риска (артериальная гипертония, избыточная масса тела и ожирение, гиперхолестеринемия, курение) и их влияния на развитие острого инфаркта миокарда и прогноз больных стенокардией могут служить научно-доказательной основой при разработке профилактических программ на индивидуальном, групповом и популяционном уровне.

2. Результаты данной работы могут быть использованы при разработке методических рекомендаций для врачей и при проведении школ здоровья для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровых лиц с ФР, особенно среди мужчин в возрасте 35-54 лет.

3. Для выявления лиц очень высокого риска рекомендуется проводить стратификацию риска фатального сердечно-сосудистого события у больных стабильной стенокардией с использованием модели пропорционального риска Кокса с учетом функционального класса стенокардии.

4. Для улучшения прогноза больных стабильной стенокардией необходимо комплексное воздействие на факторы риска, медленно поддающиеся динамике и их мониторирование: коронарный атеросклероз, артериальная гипертония, низкий уровень ЛПВП, гипертрофия миокарда левого желудочка, низкие величины индекса скорости активации желудочков сердца.

5. Предлагается использовать первую производную ЭКГ с расчетом индекса скорости активации желудочков сердца у больных стабильной стенокардией для мониторинга эффективности лечебно-профилактических вмешательств.

6. Внедрение в клиническую кардиологию метода регистрации первой производной ЭКГ и расчета индекса САЖ в различные возрастные периоды

позволяет оценить функциональное состояние миокарда, его адаптационные возможности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дмитриев B.JI. Исследование ассоциативных взаимосвязей суммарного поражения коронарного русла и показателей электрической и сократительной функции сердца у больных стенокардией [Текст] / Э.Г. Волкова, В.Н. Антонов. С.ЮЛевашов // Рос. кардиол. журн. - 1997.-№1. - С.68-70.

2. Левашова O.A. Скоростные характеристики электрической активности сердца у мальчиков в различные возрастные периоды [Текст] / O.A. Левашова, Э.Г.Волкова, С.Ю. Левашов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. М.В. Бургсдорфа. - Челябинск, - 1997. - С.22.

3. Levashova O.A. New approaches to evaluation ex children Heart adaptation [Text] / O.A. Levashova, E.G. Volkova, S.Y. Levashov // 3 rd international Heart Health Conference. - Singapore, 1998. - P.287.

4. Динамика скоростных детерминант электрической активности сердца и брахиоцефального кровотока при развитии и прогрессировании атеросклероза [Текст]/ A.B. Гоголевская, Н.С. Орлова, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Материалы VI Всерос. съезда кардиологов: прил. к журн. "Рос. кардиол. журн." - 1999. - №4. - С.ЗЗ.

5. Проект ТАСИС в Челябинской области - новые возможности реализации профилактических программ [Текст] / A.B. Козлов, Ю.А. Тюков, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, В.Я. Миргородский / Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы первой Уральской научно - практической конференции. -Челябинск, 1999. - С.40-41.

6. Левашова O.A. Новые подходы в оценке адаптивной способности сердца у детей с повышенным артериальным давлением [Текст] / O.A. Левашова, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Материалы VI Всерос. съезда кардиологов: прил. к журн. "Рос. кардиол. журн." - 1999. - №4. - С.89.

7. Артериальная гипертензия у детей. Анализ факторов риска [Текст] / O.A. Левашова, Л.А. Дулькин, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы первой Уральской научно - практической конференции. Челябинск, 1999. - С. 124-125.

8. Developing capacity for evidence-based chronic disease prevention in Russian [Text] / P. Siegel, I. Glasunov, O. Kalev, E. Volkova, S.Y. Levashov et all. // Abstr. the 5th International conference on preventive cardiology. - Osaka, 2001. - P.l 14.

9. Дмитриев В.Л. Роль суммарного поражения коронарного русла в ремоделировании сердца у больных стенокардией, сочетающейся и не сочетающейся с артериальной гипертонией [Текст] / В.Л. Дмитриев, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Терапевтический архив. - 2002. - №4. - С.53-55.

10. Evaluation of behavior and biological risk factors in prevalence of cardiovascular diseases in Chelyabinsk sity [Text] / E.G Volkova, T.A. Obodzinskaya, S.Y. Levashov et al. // Abstr. Inter-Heart Steering Committee. -Sydney, 2002.-P.5.

11. Опыт мониторирования основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на региональном уровне [Текст] / Э.Г Волкова, А.В. Козлов, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин II От исследований к клинической практике: Рос. нац. конгр. кардиологов. - СПб, 2002. - С.98.

12. Волкова, Э.Г. Ранняя диагностика атеросклероза и возможности прогнозирования риска развития его осложнений [Текст] / Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.В. Гоголевская // Профилактическая кардиология: материалы конференции. - Саратов, 2002. - С.48.

13. Распространенность основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди населения г. Челябинска. Организация мониторинга (предварительные результаты одномоментного исследования) [Текст] / Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин, Т.А. Ободзинская // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: материалы 4 Уральской научно-практической конференции. -Челябинск, 2002. - С.11-14.

14. Взаимосвязь абдоминального ожирения и артериальной гипертонии (по данным репрезентативной выборки) [Текст] / Д.Р. Гильманшина, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, А.Е. Селютин // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. - Челябинск, 2003. -вып.5. - С.18-21.

15. Волкова, Э.Г. Ремоделирование миокарда у больных стенокардией [Текст] / Э.Г. Волкова, В.Л. Дмитриев, С.Ю. Левашов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: прил. к журн. "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" - 2003. - Т.2, №3. - С.68-69.

16. Ранняя диагностика и возможности прогнозирования ИБС на основе применения дифференциальной ЭКГ [Текст] / С.Ю. Левашов, Э.Г. Волкова, Н.С. Орлова, Т.Б. Карасикова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: прил. к журн. "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" - 2004. - Т.З, №4. - С.282.

17. Филатова, О.М. Влияние курения, стрессовых ситуаций и депрессии на развитие первичного инфаркта миокарда [Текст] / О.М. Филатова, С.Ю. Левашов // Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф: материалы 3-й Всероссийской научно-практической конференции. - Челябинск, 2004. -С.75-76.

18. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study [Text] / S.Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, T. Dans, A. Avezum, F. Lanas, J.M. McQueen, A. Budaj, P. Pais, J. Varigos, L. Lisheng, E. Volkova, S. Levashov et al // Lancet. -2004. - Vol.364. - P.937-952.

19. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case$control study [Text] / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, L.

Bautista, M.G. Franzosi, P. Commerford, C.C. Lang, Z. Rumboldt, CL. Onen, L. Lisheng, S. Tanomsup, P. Wangai, F. Razak, A.M. Sharma, S.S. Anand for the INTERHEART study Investigators: E.Volkova, S.Levashov et al. // Lancet. -2005. - Vol.366. - P. 1640-1649.

20. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case-control study [Text] / K.T. Koon, S. Ounpuu, S. Hawken, MB. Pandey, V. Valentin, D. Hunt, R. Diaz, W. Rashed, R. Freeman, L. Jiang, X. Zhang, S. Yusuf on behalf of the INTERHEART study Investigators: E.Volkova, S.Levashov et al. // Lancet. - 2006. - Vol.368. - P.647-658.

21. Шахова E.B. Взаимосвязь уровня метаболитов азота в крови и состояние функции эндотелия со степенью ишемии миокарда, развивающейся в условиях физического стресса [Текст] / Е.В.Шахова, Д.Л. Ильиных, С.Ю. Левашов // Вестник Челябинского государственного педагогического университета. - 2006. - №6 - С.256-263.

22. Левашова, О.А. Способ ранней неинвазивной диагностики функционального состояния миокарда у взрослых и детей с артериальной гипертензией [Текст] / О.А. Левашова, С.Ю. Левашов // Здравоохранение на путях его устойчивого развития: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2006. -С.379-380.

23. Волкова Э.Г. Повторные инфаркты миокарда: особенности изменения содержания биомаркеров и ремоделирования миокарда (исследование случай-контроль) [Текст] / Э.Г. Волкова, О.П. Малыхина, С.Ю. Левашов // Кардиология. - 2007. - №7. - С.26-28.

24. Малкиман Г.Ш. Исследование факторов риска у мужчин с первичным острым инфарктом миокарда (по данным международного многоцентрового исследования INTER-HEART Study по методу случай-контроль [Текст] / Г.Ш.Малкиман, Э.Г.Волкова, С.Ю.Левашов // Материалы II съезда кардиологов УрФО. - Екатеринбурге. - 2007. - С. 188-189.

25. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTEFLHEART study): a case-control study [Text] / J. McQueen Matthew, S. Hawken, X. Wang, S. Ounpuu, A. Sniderman, J. Probstfield, K. Steyn, J. E Sanderson, M. Hasani, E. Volkova, K. Kazmi, S. Yusuf for the INTERHEART study investigators: S.Levashov et al. // Lancet. - 2008. -Vol.372. - P.224-233.

26. Динамика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний по данным мониторинга 2002-2007гг [Текст] / М.Ю. Грищенко, Н.В. Скворцов, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Последипломное образование и наука. - 2009. -№1. - С.21-27.

27. Левашов С.Ю.. Влияние «традиционных» факторов риска и скорости активации желудочков сердца на выживаемость больных стабильной стенокардией [Текст] / С.Ю. Левашов // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №5. - С.5-8.

28. Гипертоническое сердце / Е.А. Григоричева, Е.Ю. Жаворонкова, С.Ю. Левашов и др. под ред. Р.Г. Оганова, Э.Г. Волковой. - М.: Компания БОРГЕС, 2007.-212с.

29. Ранняя диагностика и прогнозирование ишемической болезни сердца [Текст]: Пособие для врачей. Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов, A.A. Разживин и др. - Челябинск, 2003. - 32с.

30. Левашов С.Ю. Контроль курения как управляемого фактора риска для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Текст]: Учебное пособие. С.ЮЛевашов, Э.Г.Волкова, Е.Ю.Жаворонкова. - Челябинск, 2006. -64с.

31. Пат. 2162656 Российская Федерация, МПК 7 А 61 В 5/0402. Способ ранней неинвазивной диагностики функционального состояния миокарда и его адаптационной способности у детей [Текст] / O.A. Левашова, Э.Г. Волкова, С.Ю. Левашов; заявители и патентообладатели: Урал. гос. мед. акад. доп. образования. - №98113679/14 (014860); заявл. 09.07.1998; зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.02.2001г.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония Ат - атеросклероз

ГТ ЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДИ - доверительный интервал ИКЧ - индекс курения человека ИМТ - индекс массы тела

инд. САЖ - индекс скорости активации желудочков

КЭСМ - коэффициент энергетического состояния миокарда

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

САЖ - скорость активации желудочков

СД - сахарный диабет

СПАС - суммарное поражение артерий сердца

СС - стабильная стенокардия

ССК - систолическая скорость кровотока

ТКИМ - толщина комплекса «интима-медиа»

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ЭАС - электрическая активность сердца

Левашов Сергей Юрьевич

Особенности взаимосвязи «традиционных» факторов риска и первой производной ЭКГ в развитии коронарного атеросклероза, первичного инфаркта миокарда и прогнозировании исходов стабильной стенокардии (клинико-эпидемиологическое и экспериментальное исследование)

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия № 01906. Отпечатано в ПЦ «ПРИНТМЕД». Подписано к печати 16.10.09г. Объем 2 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.