Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности выявления, клинического течения и лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

Алексеева Лариса Петровна

ОСОБЕННОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯ, КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.26. - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2008

003165724

Работа выполнена в Государственном учреждении Центральном научно- исследовательском институте туберкулеза Российской академии медицинских наук и в Государственном учреждении здравоохранения туберкулезной больнице №11 Департамента здравоохранения города Москвы Директор - член корреспондент РАМН, профессор Брохин Владислав Всеволодович

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Корнилова Зульфира Хусаиновна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Мишин Владимир Юрьевич, главный научный сотрудник ЦНИИТ РАМН, заведующий кафедрой фтизиатрии МГМСУ

доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич,

заведующий кафедрой фтизиатрии РГМУ

Ведущая организация Саратовский государственный медицинский

университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «_»_2008г в часов на заседании

диссертационного Совета Д 074 29 01 при Государственном учреждении Центральном научно- исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, г Москва, ул Яузская аллея, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН Автореферат разослан «_»_2008г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, Заслуженный деятель России,

доктор медицинских наук, профессор Фирсова Вера Аркадьевна

Актуальность проблемы Рост заболеваемости и смертности от туберкулеза (ТБ) с 90-х годов в мире и России связывается с социально-экономическими изменениями в обществе, увеличением потока мигрантов, ростом числа социально-дезадаптированных лиц и появлением новой болезни, названной вначале СПИД, а после открытия возбудителя - ВИЧ-инфекция [Ерохин В В , 1989, Покровский В В , 1996, Алексеева Л П, 1997, Хоменко А Г ,1996, 1999, Кучеров A JI, 2000, Корнилова 3 X, Алексеева JIП, 2001, Покровский В В , Онищенко ГГ, 2002, Шилова MB, 2004, 2006, Dolin PJ, 1994, Raviglione MC, 1995, Harries A-D , 1998, Wilkinson D , 2000] В странах с широким распространением ВИЧ-инфекции заболевание активным ТБ развивается у 1/3 пациентов с ВИЧ-инфекцией [WHO/HIV AIDS/ 2002 2]

Ряд авторов показывает, что ТБ среди вторичных инфекций больных СПИДом составляет 78,0% случаев, госпитальная смертность достигает 43,089,0% [MMWR, 1990, Small Р М , 1991, Mu А, 1998] Взаимосвязь ТБ и ВИЧ-инфекции вызывает необходимость срочного мониторинга больных ТБ, так как увеличение числа новых случаев ТБ указывает на распространение ВИЧ-инфекции [Onipede А-0, 1999]

Сочетание ТБ и ВИЧ-инфекции рассматривают как два взаимовлияющих и усугубляющих друг друга заболевания

■Предпосылкой для повышенной заболеваемости туберкулезом ВИЧ- инфицированных является почти 100% инфицированность микобактериями ТБ (МБТ) взрослого населения Присоединяющаяся в этих условиях ВИЧ- инфекция вызывает переход инфицированности ТБ в болезнь, которая в силу отсутствия иммунитета, неудержимо прогрессирует и в большинстве случаев заканчивается летальным исходом [Lichterfild А, 1991] Кроме того, у лиц, перенесших ТБ, всегда есть остаточные посттуберкулезные изменения, которые на фоне ВИЧ-инфекции являются источником реактивации ТБ [Murtay С L , 1990] ■Как в развитии ТБ, так и ВИЧ-инфекции ведущая роль отводится иммунопатологическим процессам, которые связаны с лимфоцитами и клетками макрофа-гально-моноцитарного ряда [Покровский В.В , 2000, Hahn Н, 2000] Иммунная система у ВИЧ- инфицированных утрачивает способность задерживать рост и распространение МБТ [ТБ/ВИЧ, 2004] При сохранном иммунном статусе (ИС)

на ранних стадиях ВИЧ-инфекции структура клинических форм ТБ аналогична таковой у неинфицированных ВИЧ При снижении иммунитета развиваются дис-семинированные процессы в 38,0-61,4% случаев, генерализованные процессы в 26,0-40,0% случаев с поражением 2-х и более органов [Ерохин В В , 1987, Кравченко А В , Юрин О Г, Алексеева Л П и соавт, 1995, Алексеева JIП и соавт, 1999, Lado-Lado F-L и соавт, 2000; Lee М-Р и соавт, 2000, Корнилова З.Х и соавт , 2002, Ерохин В В , Корнилова 3 X, Алексеева JIП, 2005] При наибольшей степени снижения иммунитета ТБ реализуется как внелегочный в 50,0-70,0% случаев [Laguna F и соавт, 1990, Berenguer J и соавт, 1992, Dube М Р и соавт, 1992, Валиев Р Ш и соавт, 2005] Однако в ряде исследований показано, что первое место занимает ТБ легких [Chakraborty M-S , Chakraborty А, 2000] ■Рост заболеваемости остропрогрессирующими формами ТБ легких и генерализованными процессами в России также связывается с распространением ВИЧ-инфекции [Покровский В В , 2002, Ерохин В В и соавт, 2005, Батыров Ф А, 2005, Нанн П, 2005] Период подъема эндемии характеризуется увеличением удельного веса первичных форм, диссеминированного, фиброзно-кавернозного, казеозной пневмонии и милиарного ТБ, уменьшением удельного веса инфильтра-тивного и очагового ТБ [Сон И М, 2002г ]

Даже высокоэффективное лечение по поводу ТБ сочетанного с ВИЧ- инфекцией обеспечивает лишь временную ремиссию [Banda Н, 2000] Это связывается с дефицитом иммунитета и более высокой лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам Так Pannotok J с соавт ,2000г, свидетельствуют, что МЛУ МБТ у впервые выявленных больных ТБ и ВИЧ-инфекцией выше, чем у больных ТБ без ВИЧ-инфекции 5,2% против 0,4% По данным Алексеевой Л П и соавт, 2003г, ЛУ МБТ обнаружена в 51,3% случаев, среди них к S - в 87,8%, Е - 62,7%, R- 63,3%, Н - 44,4%, МЛУ- в 8,1% культур МБТ, против 4,4%, при ТБ без ВИЧ-инфекции Исследование ЛУ МБТ у больных ТБ и ВИЧ-инфекцией до сих пор остается малоизученным

Важным клиническим маркером при диагностике стадии ВИЧ-инфекции и лечении ТБ у ВИЧ- инфицированных является количество СД4 клеток [deCastro-Toledo А-С , 2000, Morris D G, 2003, Rodrigues S , 2003] Так при стадиях II, III ВИЧ-инфекции начинают противоретровирусную терапию (ПРВТ) при

количестве СД4<200кл/мм3, а при стадии IV вне зависимости от числа СД4 клеток [Barber Т W , 1990] Данные о количестве СД4 при различных клинических формах ТБ и мониторинг результатов лечения остаются малоизученными

Рост числа случаев ТБ, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, требует целенаправленного анализа эпидемической ситуации в городе Москва по ТБ и ВИЧ-инфекции, изучения особенностей диагностики, структуры клинических форм, течения и лечения легочного и внелегочного ТБ

Цель исследования изучить заболеваемость ТБ среди ВИЧ- инфицированных и распространение ВИЧ-инфекции среди больных ТБ, особенности клинических проявлений, диагностики и лечения больных сочетанной патологией в зависимости от уровня иммунодефицита Задачи исследования

1 Изучить социальный портрет больных для определения групп риска по обоим заболеваниям

2 Изучить эпидемическую ситуацию по ТБ в сочетании с ВИЧ- инфекцией в городе Москва

3 Изучить структуру клинических форм ТБ в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или ТБ и особенности их клинического течения,

4 Разработать тактику и принципы лечения ТБ у ВИЧ- инфицированных, оценить эффективность лечения при разном уровне иммунодефицита

Научная новизна

- Впервые больные разделены на 2 группы в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или ТБ больные ВИЧ/ТБ, наблюдаемые в МГЦ СПИД и больные ТБ/ВИЧ из противотуберкулезных учреждений Дан сравнительный социальный портрет обеих групп больных, выявивший у больных ВИЧ/ТБ более высокую социальную защищенность и благополучие, которые связаны с образовательным и социальным статусом

- Впервые показана распространенность ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией среди контингентов противотуберкулезных учреждений До 1999г уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией не оказывал влияние на темпы роста и спада заболеваемости туберкулезом Начиная с 1999г появилась зависимость темпа роста показателя заболеваемости ТБ от темпов роста показателей заболеваемо-

сти ВИЧ-инфекцией с отставанием на 1 год С 2003г заболеваемость ВИЧ-инфекцией повысила заболеваемость ТБ

- Впервые установлено, что при развитии ТБ как вторичного заболевания в структуре клинических форм преобладают первичный, диссеминированный и милиарный ТБ, в том числе в половине случаев множественной локализации, а у больных ТБ с присоединившейся ВИЧ-инфекцией развиваются остропрогрессирующие, классические формы ТБ легких

- Впервые предложена схема комбинированной ПТТ и ПРВТ больных ТБ, со-четанным с ВИЧ-инфекцией с учетом иммунного статуса (ИС) больных

Практическая значимость работы Результаты изучения социальной характеристики контингентов с сочетанной патологией определили группы риска, позволяющие целенаправленно использовать материальные ресурсы для раннего выявления ВИЧ-инфекции и ТБ среди лиц в возрасте от 20 до 39 лет, не работающих, мигрантов, бездомных, употребляющих в/в наркотические средства, алкоголь, ранее судимых Показаны особенности клинических проявлений ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией, позволяющие рекомендовать обязательную консультацию фтизиатра для своевременной диагностики ТБ у ВИЧ- инфицированных Доказано, что своевременная диагностика сочетанной патологии, структура клинических форм ТБ у ВИЧ-инфицированных, клинические формы, а также принципы, тактика и эффективность лечения определяются первичностью ВИЧ-инфекции или ТБ, а следовательно профилактической деятельностью центров СПИД, ПТД и их совместной деятельностью Интенсивные методы лечения с парентеральным введением ПТП позволяют повысить эффективность лечения и выживаемость больных при тяжелом иммунодефиците

На защиту выносятся следующие положения

1 Группами риска в Москве по заболеванию ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией являлись социально-дезадаптированные слои населения, преимущественно мужчины молодого (от 16 до 39 лет - 80,7%), в 39,8% случаев без определенного места жительства и мигранты, употребляющие внутривенно (в/в) наркотические средства (ВИЧ/ТБ- 65,6%, ТБ/ВИЧ- 91,8%) Контингента ПТД являлись группами риска по заболеванию ВИЧ-инфекцией значительно чаще,

чем лица находящиеся в местах лишения свободы (МЛС), а также больные с вензаболеваниями и обследованные по клиническим показаниям

2 Установлено взаимное влияние в развитии эпидемических процессов по ТБ и ВИЧ-инфекции

- До 1999г уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией не оказывал влияние на темпы роста и спада заболеваемости туберкулезом Начиная с 1999г появилась зависимость темпа роста показателя заболеваемости ТБ от темпов роста показателей заболеваемости ВИЧ-инфекцией с отставанием на 1 год

- С 2003г заболеваемость ВИЧ-инфекцией стала повышать заболеваемость ТБ, что характеризует ситуацию как начало эндемии Удельный вес впервые выявленных больных сочетанной патологией в структуре впервые выявленных больных ТБ вырос с 2,7% в 2003г до 6,6% в 2005г Показатель заболеваемости ТБ на ЮОтыс ВИЧ- инфицированных значительно превышает аналогичный среди постоянного населения без ВИЧ- инфекции (соответственно в 2003г -337,6 и 25,4, в 2004г -553,3 и 27,1, в 2005г -745,7 и 27,7)

- Особенности течения ТБ, а также принципы, тактика и эффективность лечения находятся в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или ТБ и от уровня иммуносупрессии

Внедрение в практику Предложенные методы диагностики и лечения используются в клинической инфекционной больнице №2 (КИБ №2), в стационарах туберкулезных больниц №11 (ТБ№11), №3 и №6, в лекционных курсах для врачей ОЛС, фтизиатров и медицинских сестер противотуберкулезных учреждений Москвы и регионов России Изданы методические рекомендации «Организация противотуберкулезной помощи ВИЧ- инфицированным» (Москва, 28 страниц, М РИО-ЦНИИИОЗ)

Апробаиия работы Работа выполнена по научному плану ГУ ЦНИИТ РАМН Материалы диссертации доложены на Международных и Российских научно-практических конференциях, конгрессах и съездах на 3-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные болезни» в 1995г, на Российской научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы социально-обусловленных заболеваний» в 2004г, на Международных национальных Кон-

грессах по болезням органов дыхания в Москве в 1999т, 2002т, 2005г, 2006г , на XII, XIII Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» в 2005г и 2006г , на IV, VII съездах научно-медицинской ассоциации фтизиатров в 1999г, 2003г, на Московском научном обществе фтизиатров в 1993г, 1995г Д 997г, 2001г и др Прочитаны лекции для врачей в ТБ№№ 3, 11, КИБ№2 Работа обсуждена и апробирована 23 05 2007г на заседании проблемной комиссии ГУ ЦНИИТ РАМН

Публикации По теме диссертации опубликована 31 работа Объем и структура работы Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, на русском языке Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендации для внедрения в практику, списка литературы, который содержит 231 источника, из них 130 отечественных, 101 иностранных авторов Работа иллюстрирована 34 таблицами, 20 рисунками и диаграммами, 11 клиническими наблюдениями и 37 рентгенотомограммами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, была изучена частота выявления ТБ у больных с ВИЧ-инфекцией и ВИЧ- инфекции у больных ТБ в Москве за период с 1992 по 2005 гг. и взаимное влияние эпидемических процессов по ТБ и ВИЧ-инфекции

Проведено обследование и лечение 425 больных ТБ и ВИЧ-инфекцией в период с 2002г по 2005г, поступивших в ТБ№11 Контрольную группу (К) составили 2429 больных ТБ без ВИЧ-инфекции, пролеченных в ТБ№11 в 2003г, в том числе 626 чел с впервые установленным диагнозом (К*) В результате личной консультативной деятельности в Московском Городском Центре профилактики и борьбы со СПИДом на базе КИБ №2 (МГЦ СПИД) в течение 15 лет было проконсультировано 6255 пациентов с ВИЧ-инфекцией, из их числа диагноз впервые выявленного ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией установлен у 574 человек.

Средняя продолжительность наблюдения ВИЧ- инфицированных в МГЦ СПИД до момента развития ТБ составила 1год и 2 мес, только в 20,3% случаев ТБ выявляли при сроках наблюдения от 4-х до 10-ти лет

Диагноз ТБ устанавливали на основании традиционных методов диагностики Диагноз ВИЧ-инфекции подтверждали индикацией в крови специфических антител методом твердофазного ИФА, при получении первичного положительного результата проводилась референсдиагностика с помощью имму-ноблота в лаборатории МГЦ СПИД Клинические стадии ВИЧ-инфекции определяли по классификации В И Покровского, утвержденной приказом МЗ РФ №170 от 16 08 1994г и рекомендованной для применения в ЛПУ России Посевы мокроты на МБТ и определение ЛУ проводили в лаборатории ТБ№11 Методом ПЦР определяли МБТ, ЦМВ, вирусы простого герпеса, пневмоцисты ка-ринии, токсоплазмы, микоплазмы, хламидии и др В лаборатории МГЦ СПИД исследовали уровень СД4, СД8, их соотношение

Диагностика ТБ у ВИЧ-инфииированных строилась по следующему алгоритму -оценка анамнеза и клинико-рентгено-лабораторных данных больного, -обязательное проведение УЗИ органов брюшной полости, эндоскопии, эхоэн-цефалографии для выявления внелегочных локализаций ТБ, -дифференциальная диагностика ТБ с другими вторичными заболеваниями, -пробная интенсивная химиотерапия ТБ при нечеткой клинико-рентгено-логической картине и отсутствии эффекта от неспецифической терапии, - консультация фтизиатра, так как в итоге диагноз выставляется на основании квалификации врача в области ТБ и других инфекций

Для практических целей в работе различали 5 градаций иммуносупрессии СД4>600кл/мм3 -иммуносупрессия отсутствует, СД4 600-400кл/мм3 - умеренно выраженная, СД. 399-200кл/мм3 - средней тяжести, СД4<200кл/мм3 -тяжелая 5-й уровень градации СД4<100кл/мм3 -крайне тяжелая был выделен с учетом собственного клинического опыта

Результаты исследований обработаны в программе Excel Рассчитаны средние величины, достоверность различий исследованных показателей определена по критерию Стьюдента По методу Спирмена был рассчитан индекс корреляции социальных характеристик Составлена математическая модель развития эпидемических процессов по ТБ и по ВИЧ-инфекции среди населения Москвы, их взаимовлияние и влияние на развитие сочетанной патологии в та-

ких группах населения, как контингента больных ТБ и контингента больных ВИЧ- инфекцией за 2 периода. 1992 - 1998гг и 1999 - 2005гг

Результаты собственных исследований До поступления в ТБ№11, у ВИЧ-инфицированных в процессе наблюдения в КИБ№2 (МГЦ СПИД), ТБ на стадии вторичных заболеваний устанавливался при обязательной консультации фтизиатра в процессе лечения ВИЧ-инфекции ВИЧ- инфекция у больных ТБ устанавливалась при поступлении в ЛПУ в 71,2% случаев, в НПЦ БТ — в 62,5%, в ПТД -лишь в 22,5%, то есть в ПТД — самый низкий удельный вес обследованных на ВИЧ-инфекцию При этом число обследованных на антитела к ВИЧ больных ТБ, поступивших из ПТД уменьшалось с 27,2% в 2003г до 21,4% в 2005г

Изучение каналов выявления, анамнеза болезни, особенностей течения и исходов ТБ и ВИЧ-инфекции позволило выделить 2 группы больных

• 1-ая - 241 чел с ВИЧ-инфекиией. у которых ТБ был выявлен на фоне ВИЧ-инфекции в стадиях вторичных заболеваний (ВИЧ/ТБ),

• 2-ая - 184 больных ТБ, у которых ВИЧ-инфекция была обнаружена при различных сроках давности ТБ (ТБ/ВИЧ)

ТБ у ВИЧ-инфицированных в 100,0% случаев был впервые выявленным, при этом в процессе стадийного развития ВИЧ-инфекции ТБ присоединялся на стадиях вторичных заболеваний Профилактически ТБ был выявлен только у больных ТБ/ВИЧ в 4,3% случаев Среди больных ТБ/ВИЧ впервые выявленных больных было 79,3%, при этом в 7,1% случаев впервые установлены хронические формы ТБ, в 13,6% случаев давность заболевания была от 2-х и более лет В контрольной группе впервые выявленный ТБ был в 26,0% случаев

В обеих группах были больные, у которых ТБ и ВИЧ-инфекцию выявили одновременно - 47,1% (всего 200 чел) При более детальном анализе проявлений сочетанной патологии выяснилось, что в 44,5% случаев первичным было ВИЧ-инфицирование, при этом больные скрывали заболевание ВИЧ-инфекцией и ранее обследование проходили анонимно

Основным путем передачи ВИЧ-инфекции являлось употребление в/в наркотиков у больных ТБ/ВИЧ- 91,8%, ВИЧ/ТБ - в 65,5% случаев

В 85,7% случаев у больных сочетанной патологией была установлена III или 1Уст ВИЧ-инфекции, в том числе у больных ТБ/ВИЧ - в 66,8%, у ВИЧ/ТБ - в 100,0% случаев У всех больных ВИЧ/ТБ ВИЧ-инфекция была в стадии СПИД

Таким образом, стадии ВИЧ-инфекции у больных, имеющих первично ТБ, более благоприятны, чем у больных, имеющих первично ВИЧ-инфекцию

Среди больных ВИЧ/ТБ было мужчин 83,4%, женщин 16,6%, в группе ТБ/ВИЧ соответственно- 89,7%, 10,3%, в К- 88,8% и 11,2% Среди больных ВИЧ/ТБ лица в возрасте 16-19 лег составили - 8,3%, 20-29 лег- 42,3% (р<0,001), 30-39 лет - 31,1% (р<0,01), среди больных ТБ/ВИЧ соответственно 0,0%, 40,8%, 38,6% (р<0,001), в К 0,0%, 10,0% (р<0,001), 24,7% (р<0,01) В группе ВИЧ/ТБ имели высшее образование - 32,0%, средства к существованию - 46,1%, не работали - 51,1%, имели семью соответственно - 67,1%, ранее пребывали в МЛС - 12,9%, в группе ТБ/ВИЧ соответственно - 10,8%, 17,2%, 81,7%, 25,0% и 78,3% (р<0,001) В группе ВИЧ/ТБ москвичи составляли 85,0%, лица БОМЖ- 1,2%, граждане СНГ - 1,7%, жители МО- 8,3%, РФ - 4,6%, ДЗ - 3,7%, в группе ТБ/ВИЧ соответственно -17,4%, 42,9%, 23,9%, 5,4%, 6,5%, 3,9% случаев (р<0,001) Открыто асоциальный образ жизни вели 51,1% больных из группы ВИЧ/ТБ (р<0,001) и 81,5%- ТБ/ВИЧ (р<0,001)

Соотношение числа мужчин и женщин в группе ВИЧ/ТБ составляло 5 1 и в группе ТБ/ВИЧ- 8,7 1 (в К- 8 1), среди граждан СНГ- 23 1, лиц БОМЖ- 5,3 1, жителей Москвы - 4,5 1, граждан РФ - 3 1, жителей МО - 2,5 1 Высокий удельный вес женщин среди больных сочетанной патологией является неблагоприятным прогностическим фактором и может привести к быстрому росту заболеваемости сочетанной патологией среди москвичей, мигрантов и жителей МО

Анализ обеих групп больных по отдельным социальным характеристикам позволил выделить достоверно значимые различия в пределах конкретной характеристики в возрастной структуре, в социальном составе, по месту жительства, в уровне образования и т д, что предположительно позволяет отнести больных ВИЧ/ТБ и ТБ/ВИЧ в разные социальные группы населения - больные ТБ/ВИЧ были, в основном, мужчинами в возрасте до 30 лет, проживающими чаще с семьей в отдельной квартире, получившими среднее или высшее образование, не всегда работающие, в 2/3 случаев употребляющие в/в наркотики, в 1/3 случаев - гомосексуалисты,

- больные ВИЧ/ТБ - это одинокие мужчины, молодого или среднего возраста, часто без определенного места жительства, неработающие, с низким образовательным уровнем, злоупотребляющие алкоголем, наркотиками и в 75,0% случаев ранее находившиеся в МЛС

Однако социальная дезадаптация имела место у всех изучаемых больных сочетанной патологией с большим или меньшим набором признаков Социальная характеристика обеих групп имеет профиль одного типа и определяется общими социально-значимыми заболеваниями, такими как наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез Это потребовало проведения дополнительного исследования по совокупности социальных характеристик

Для выявления соответствия или различия социальных характеристик больных ВИЧ/ТБ и ТБ/ВИЧ были выделены 21 различающийся социальный параметр (N=21) и проведен расчет эмпирического показателя корреляции г, эмп по методу Спирмена Поскольку в обоих сопоставляемых ранговых рядах присутствовали группы одинаковых рангов, перед подсчетом коэффициента ранговой корреляции внесены поправки Та и Ть на одинаковые ранги

Та = 1(а3 - а)/12 = (23-2)/12= 0,5 и Ть = £(Ь3 - Ъу 12= [(23-2)+(23-2)]/12=1, где а - объем каждой группы одинаковых рангов в ранговом ряду ВИЧ/ТБ, Ь - объем каждой группы одинаковых рангов в ранговом ряду ТБ/ВИЧ

= / 6*(Ей2 ^гТа+Тъ) =/_6*(726+1,5)

1 $ эмп 1 - 1 - (/,->->

N * (Ы2-1) 21 * 440

Для N=21 критическое значение выборочного коэффициента корреляции г5 0,05 = 0,44, что меньше г$ эмп—0,53, полученного при расчете То есть, связь социальных характеристик достоверна со среднеквадратичной ошибкой р<0,05

В результате для всех больных сочетанной патологией получена достоверная корреляция по 21 признаку, позволяющая отнести больных обеих групп в одну социально неблагоприятную нишу Четко определились группы риска, требующие направления усилий на раннее выявление ВИЧ-инфекции и ТБ среди лиц в возрасте 20 - 39 лет, не работающих, мигрантов, бездомных, употребляющих в/в наркотические средства, алкоголь, ранее судимых

Выявление больных сочетанной патологией Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции и заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных в Москве имело свои особенности Первые 5 лет (1992-1996гг ) ежегодно выявлялось от 19 до 81 чел ВИЧ-инфицированных, в последующие 2 года (1997-1998гг )- от 120 чел до 440чел в год Контингента увеличились в 8 раз - со 115чел в 1992г до 918 чел в 1998г Число больных ВИЧ/ТБ увеличилось за 7 лет в 3,7 раза (с 3 до 11 чел) Самый высокий рост числа ВИЧ- инфицированных наблюдался в 19992000гг, когда за 2 года число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции увеличилось в 10 раз (2000г - 9 861 чел ), за 2001-2005 гг - в 2,4 раза (2005г - 23 355 чел ) Число больных ВИЧ/ТБ увеличилось за последующие 7 лет в 15,8 раз (с 11 до 174 чел )

Таким образом, были выделены 2 периода с 1992г по 1998г и с 1999г по 2005г При выявленной разнице темпов роста числа больных было необходимо изучение взаимосвязи и взаимовлияния эпидемических процессов в совокупности с особенностями структуры клинических форм ТБ

Удельный вес больных СПИДом среди ВИЧ- инфицированных в среднем за период наблюдения 14 лет составил 4,6%, кумулятивное число на 31 12 2005г было 1087 чел, из них заболели ТБ - 568 чел (52,3%)

В МГЦ СПИД регистрировались все случаи ВИЧ-инфекции, независимо от места проживания пациентов Заболеваемость ТБ у них выявлялась полностью, так как они обследовались профилактически при взятии на учет, а также при всех жалобах, подозрительных на ТБ, консультировались у фтизиатра

Выявленные показатели заболеваемости ТБ лиц с ВИЧ-инфекцией были достоверно высоки и составили в среднем в год за периоды 1992-1996гг - 1 760, 1997-1998гг - 1 854,5 на ЮОтыс ВИЧ- инфицированных вследствие малого числа больных, так как обследование на антитела к ВИЧ еще не носило системного и масштабного характера, поскольку этот период был началом эпидемии ВИЧ-инфекции Тенденция снижения показателя в период 1992-1998гг была обусловлена быстрым накоплением контингентов ВИЧ- инфицированных С 1998г число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции повысилось за счет наркоманов

В большинстве они имели ранние стадии ВИЧ-инфекции, поэтому показатель заболеваемости ТБ снизился с 1 199,0 в 1998г до 284,8 в 2001г на 100 тыс ВИЧ-инфицированных С 2002г показатель стал расти и составил 310,9, в 2004г-553,3, 2005г - 745,7 на 100 тыс ВИЧ- инфицированных, в связи с увеличением среди них числа больных с поздними стадиями ВИЧ- инфекции

К 2003г в Москве число ВИЧ- инфицированных (19 849 чел) стало почти в 2 раза больше числа зарегистрированных больных активными формами ТБ (10 898 чел) Однотипность групп риска привела к быстрому распространению ВИЧ-инфекции среди контингентов противотуберкулезных учреждений До 1997г в противотуберкулезных учреждениях ежегодно выявлялись 1—4 чел с ВИЧ-инфекцией, далее в 1998г - 8 чел, в 2004г- 162, в 2005г - 123, включая иногородних и лиц БОМЖ

По данным В В Покровского среди групп риска по инфицированию ВИЧ на 1-ом месте стоят потребители наркотиков в 2003г- 2 255,4 и в 2004г -1 900,8, на 2-ом месте — лица, находящиеся в учреждениях ФСИН соответственно - 831,8 и 747,8, далее больные венерическими заболеваниями -197,2 и 197,8, и обследованные по клиническим показаниям - 145,7 и 157,0 на 100 тыс обследованных на антитела к ВИЧ, больные туберкулезом составили 1232,3 и 946,7 на 100 тыс обследованных на антитела к ВИЧ В 2005г показатель несколько снизился, темп снижения (-)23,3%, что связано с замедлением темпов роста распространенности ВИЧ-инфекции в Москве

Таким образом, анализ показателей частоты выявления антител к ВИЧ показал, что среди обследованных по клиническим показаниям и больных венерическими заболеваниями ВИЧ-инфекция выявлялась в несколько раз реже, чем среди контингентов противотуберкулезных учреждений Москвы, что обусловлено высоким удельным весом наркопотребителей среди больных ТБ

С 2000г по 2003г заболеваемость ТБ постоянного населения Москвы снижалась (рис 1) Начиная с 1999г показатель заболеваемости туберкулезом населения Москвы находится в зависимости от частоты развития ТБ у ВИЧ-инфицированных

Рис. 1. Динамика заболеваемости ТБ и ТБ. сочетанным с ВИЧ-инфекцией постоянных жителей Москвы с 1998г. по 2005г. (на 100 тыс. населения)

Больные ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией до 1998г. не увеличивали показатель заболеваемости ТБ населения Москвы, так как их удельный вес в структуре впервые заболевших ТБ взрослых составлял в 1998г.- 0,4% (Пчел.), в 1999г.-0,9% (24чел.). Этот показатель в структуре впервые выявленного ТБ в Москве с 1998г. по 2005г. увеличился в 16,4 раза и составил в 2003г.- 2,7% (67чел.), в 2005г.- 6,6% (174чел.). Таким образом, с 2003г. распространение ТБ у ВИЧ- инфицированных достоверно влияет на заболеваемость ТБ населения Москвы, что позволяет ситуацию по заболеваемости ТБ ВИЧ-инфицированных следует рассматривать как начало эндемии, с характерными признаками: высокие темпы роста заболеваемости, позднее одновременное выявление обеих инфекций.

Учитывая различия в показателях заболеваемости ТБ на 100 тыс. ВИЧ-инфицированных (в 1998г. - 1199,0 в 1999г. - 426,3) было выделено 2 периода развития эпидемических процессов по ТБ и ВИЧ-инфекции: с 1992-1998гг., 1999-2005гг. (рис. 2). В основу анализа взят расчет соотношения относительных показателей ежегодных темпов роста рассматриваемых в динамике эпидемических процессов, а не прямого их развития.

Рис. 2. Динамика развития эпидемических процессов по ТБ, по ВИЧ-инфекции, по заболеваемости ТБ ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированию контингентов больных ТБ с 1992г. по 2005г. в Москве (соотношение темпов роста в %)

ВИЧ

ВИЧ/ТБ

ТБ

ТБ/ВИЧ

Период I (1992-1998 гг) характеризовался медленным ростом числа ВИЧ-инфицированных

1 соотношение темпов роста показателей заболеваемости ТБ населения Москвы не совпадает в динамике с соотношением темпов роста показателей ВИЧ-инфицированности,

2 соотношение темпов роста показателей заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных совпадает в динамике с отставанием на 1 год с соотношением темпов роста показателей заболеваемости ТБ населения Москвы с 1995 года, тес момента наивысшего уровня последнего,

3 соотношение темпов роста показателей ВИЧ-инфицирования больных ТБ и аналогичных показателей ВИЧ-инфицирования населения Москвы начинают совпадать в динамике с 1994г с отставанием в 1 год, в связи с максимальным темпом распространения ВИЧ-инфекции среди населения в этот период,

4 имеется совпадение динамики соотношения темпов роста показателей заболеваемости туберкулезом ВИЧ- инфицированных и ВИЧ- инфицирования больных туберкулезом с 1993года,

5 соотношение темпов роста показателей заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицирования населения не совпадают в динамике развития эпидемических процессов,

6 соотношение темпов роста показателей заболеваемости ТБ населения и ВИЧ-инфицирования больных ТБ не совпадают в динамике развития эпидемических процессов

Второй период с 1999г по 2005г характеризовался резким увеличением числа ВИЧ- инфицированных

1 соотношение темпов роста показателей заболеваемости ТБ населения не совпадает в динамике с соотношением темпов роста показателей ВИЧ-инфицирования населения с 1999г до 2002 года, с 2003 года динамика развития эпидемических процессов совпадает за счет отрицательного влияния ВИЧ-инфекции на эпидемическую ситуацию по ТБ в Москве,

2 с 1999г отмечено совпадение с отставанием в 1 год соотношения темпов роста заболеваемости ТБ ВИЧ- инфицированных и соотношения темпов роста заболеваемости ТБ населения (за счет ВИЧ- инфицированных),

3 соотношение темпов роста показателей ВИЧ-инфицирования больных ТБ с

отставанием в 1 год совпадает с темпами роста показателей ВИЧ-инфицирования населения, что связано с одновременным выявлением в 47,0% случаев ВИЧ- инфекции и ТБ,

4 прослеживается совпадение периодов возрастания и убывания кривых соотношения темпов роста с отставанием в 1 год заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицирования больных туберкулезом,

5 соотношение темпов роста показателей заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицирования населения совпадают в динамике развития эпидемических процессов за весь период,

6 соотношение темпов роста показателей заболеваемости ТБ населения Москвы и ВИЧ- инфицирования больных ТБ не совпадают в динамике развития эпидемических процессов

Таким образом, выявлено взаимное влияние и положительная корреляция следующих эпидемических процессов в Москве

-в период с 1992г по 2000г на заболеваемость туберкулезом ВИЧ- инфицированных оказывала влияние только эпидемия ТБ,

-заболеваемость ТБ с 2001г не влияет на развитие ТБ у ВИЧ -инфицированных, в связи с уменьшением резервуара туберкулезной инфекции, которое предшествовало снижению заболеваемости ТБ населения в Москве, -с 1998г на ВИЧ-инфицирование больных ТБ и заболеваемость туберкулезом ВИЧ- инфицированных влияла только эндемия ВИЧ-инфекции

Контингенты В ПТД Москвы состояло на учете больных активным ТБ в 1999г - 11 883, в 2005г - 9 827чел, то есть их число уменьшалось При этом контингенты больных сочетанной патологией увеличились в 1999г.- 39чел, в 2005г - 445чел , их удельный вес в структуре контингентов больных ТБ составил в 1999г - 0,33%, в 2005г - 4,53% Темп роста составил в среднем 198% в год С 1998г ВИЧ-инфекция стала регистрироваться у лиц БОМЖ с ТБ и нелегальных мигрантов, так поступили на лечение в ТБ№11 в 1998г-3чел, 1999г -13чел , 2000г -19чел, 2001г -22чел , 2002г -26чел, 2003г -64чел , 2004г -128чел, 2005г - 110чел Увеличение числа больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией среди мигрантов стало следствием эпидемии ВИЧ-инфекции в Москве По данным средств массовой информации в Москве число гастарбайте-ров, мигрантов, лиц БОМЖ может составлять примерно 20,0% населения При

этом их удельный вес в структуре больных сочетанной патологией с 1992г по 2005г при полном учете всех заболевших составил 39,8% Среди бездомных и мигрантов с ТБ был зарегистрирован самый высокий темп роста числа ВИЧ-инфицированных (+230%), они заболевают сочетанной патологией в 2 раза чаще постоянного населения Москвы

Структура клинических форм ТБ изучена у 398 больных, из которых 218чел - ВИЧ/ТБ, 180 чел - ТБ/ВИЧ Всем больным было проведено исследование ИС при поступлении в процессе лечения В зависимости от уровня СД4 выделены 5 подгрупп больных сочетанной патологией, у которых были изучены особенности структуры клинических форм ТБ

В 1-й подгруппе с количеством СД4<100кл/мм3 было 47 больных ВИЧ/ТБ (11,8% от 398 обследованных и 21,6% от числа больных группы ВИЧ/ТБ) Больных ТБ/БИЧ при уровне СД4 <100кл/мм3 не было

Диссеминированный ТБ составил 59,6% (из них - милиарный с множественной локализацией в 46,4% случаев), первичный ТБ (ТВГЛУ) - 25,5%, ин-фильтративный- 14,9% случаев Туберкулезное поражение органов дыхания выявлено в 92,5%, внелегочный ТБ - в 27,7% случаев при множественной локализации с поражением от 5 до 16 органов

В терминальной IV стадии ВИЧ-инфекции были 41 из 47 больных У всех больных были вторичные заболевания от 1-го (генерализованный кандидоз) до 3-х (кандидоз, ЦМВИ, токсоплазмоз или пневмоцистная пневмония), а также полиорганная недостаточность вследствие интоксикации и других заболеваний Во 2-й подгруппе с СД4100-199кл/мм3 было 76чел (19,1% от числа обследованных), в т ч из группы ВИЧ/ТБ- 59 чел (27,1%) и ТБ/ВИЧ-17 чел (9,4%)

У больных ВИЧ/ТБ диссеминированные формы ТБ составили 69,5% (из них милиарный множественной локализации - 32,2%), инфильтративный ТБ -20,3%, первичный ТБ (ТВГЛУ) - 7,6%, туберкулезный плеврит - 2,6% случаев Внелегочные локализации ТБ с поражением от 1 до 5 органов выявлены в 32,2% случаев в сочетании с ТБ органов дыхания

У больных ТБ/ВИЧ основной клинической формой ТБ была казеозная пневмония в 53,0%, диссеминированный в 29,4%, инфильтративный в 11,8%, очаговый в 5,9% случаев При уровне СД4 < 200кл/мм3 хронических ТБ процессов с фиброзированием не было

Сохранялся высокий уровень поражения внелегочных органов и систем и развитие вторичных заболеваний, чаще кандидоза и ЦМВИ Суммарно больные со-четанной патологией с уровнем СД4<200кл/мм3 составили 28,9% (123 от 398 чел ), удельный вес больных ВИЧУГБ -48,6% (106 от 218 чел), ТБ/ВИЧ - 9,4% (17 от 180 чел) Тяжесть состояния больных определяли вторичные и ВИЧ- ассоциированные заболевания, что отличает клиническую картину ТБ от классических проявлений этого заболевания у больных без ВИЧ -инфекции на момент выявления, но не делает ее атипичной У больных ТБ/ВИЧ в 13,0% случаев был установлен кандидоз

В 3-ей подгруппе с уровнем СД4 200-399кл/мм3 зарегистрировано наибольшее число больных 159 чел (39,9% от числа обследованных больных), в т ч из группы ВИЧ/ТБ - 83 чел (38,1%) и ТБ/ВИЧ - 76 чел (42,2%)

У больных ВИЧ/ТБ наиболее распространенным был диссеминированный ТБ легких в 47,0% (включая милиарный с множественной локализацией в 8,4%, милиарный легочный в 1,2%) Инфильтративный ТБ отмечен в 33,7%, первичные формы (ТВГЛУ) - в 3,6%, очаговый в 1,2% случаев Внелегочные локализации ТБ выявлялись всегда в сочетании с диссеминированным ТБ легких

У больных ТБ/ВИЧ выявлялись все классические клинические формы ТБ легких, но со значительным отличием их структуры от контрольной группы, так казеозная пневмония установлена в 8,0%, диссеминированный- в 22,4%, инфильтративный- в 38,2%, очаговый- 7,9%, фиброзно-кавернозный- 15,8%, экссудативный плеврит- 4,0%, туберкулема- 2,6% случаев

Таким образом, по-прежнему у больных сочетанной патологией, особенно в группе ВИЧ/ТБ одной из частых форм туберкулеза остается диссеминированный туберкулез легких, хотя реже выявлялись милиарные процессы В группе ТБ/ВИЧ отмечена высокая частота выявления остропрогрессирующей казеоз-ной пневмонии и фиброзно-кавернозного ТБ

В 4-ой подгруппе с СД4 400-599кл/мм3 было 89 чел (22,4% от числа обследованных), в т ч из группы ВИЧ/ТБ-18чел (8,3%), ТБ/ВИЧ-71чел (39,4%)

У больных с ВИЧ/ТБ установлены диссеминированный ТБ легких -44,5% (включая милиарный с множественной локализацией —5,6%), первичные формы ТБ (ТВГЛУ) - 5,6%, очаговый -11,1%, инфильтративный в 11,1% случаев, туберкулезный плеврит - 16,6%

У больных ТБ/ВИЧ основной клинической формой ТБ был инфильтра-тивный - 38,0%; фиброзно-кавернозный - 16,9%, реже диссеминированный -9,9%, очаговый - 11,0%, цирротический - 4,2%, туберкулезный плеврит - 2,8% и казеозная пневмония в 2,8% случаев.

Таким образом, при уровне СД4 400-599кл/мм3 число больных ТБ/ВИЧ превышает число больных ВИЧ/ТБ в 3,9 раза, наблюдались все клинические формы ТБ и высокий удельный вес фиброзно-кавернозного и цирротического ТБ, что связано с ВИЧ- инфицированием больных ТБ, имевших давность заболевания более 2 лет.

5-я подгруппа больных с количеством СД4>600кл/мм3 составила 27 чел. (6,8% от числа обследованных), в том числе ВИЧ/ТБ - 11чел.( 5,1%), ТБ/ВИЧ-16 чел. (8,9%). В обеих группах выявлялись впервые выявленные первичные, инфильтративные и очаговые процессы малой распространенности.

Частота обнаружения микобактерий туберкулеза (МБТ) и полостей распада (CV) зависела от уровня СД4 клеток.

■11111

< 100 100 - 199 200 - 399 400 - 599 ■ 600 Контроль

■ ВИЧ/ТБ 17,0% 44,1% 63,9% 50,0% 36,4%

П ТБ/ВИЧ 0,0% 76,5% 69,7% 64,8% 37,5%

О В целом 17,0°/» 51,3% 66,7 % 61,8% 40,7% 64,9%

Рис. 3. Частота обнаружения МБТ в зависимости от уровня СД4 лимфоцитов, в %

У больных ВИЧ/ТБ частота обнаружения МБТ (46,8%) была ниже, чем в К*, а у больных ТБ/ВИЧ (65,6%) — выше, чем в К* и в 1-й группе (рис.3).

Частота выявления СУ у больных ВИЧ/ТБ составила - 36,2%, и была ниже, чем в К*, а у больных ТБ/ВИЧ выше - 61,1% (рис.4), что связано, в первую очередь с уровнем иммуносупрессии.

:111|I

< 100 100 - 199 200-399 400 - 599 >600 Контроль

■ ВИЧ/ТБ 8,5% 33,9% 53,0% 38,9% 36,4%

□ ТБ/ВИЧ 0,0% 58,8% 67,1% 60,6% 37,5%

□ В целом 8,5% 39,5% 59,8% 56,2% 37,0% 60,7%

Рис. 4. Частота выявления СУ в зависимости от уровня СД4 лимфоцитов, в %

В 1-й подгруппе с количеством СД4<100кл/мм3 МБТ(+) и СУ(+) выявлялись редко (соответственно 17,0% и 8,5%), что обусловлено высокой частотой генерализованных диссеминированных процессов, протекающих без выделения МБТ. Клинически отмечалось тяжелое или крайне тяжелое состояние больных с лихорадкой до 40°С, кахексией, диареей, поражением ЦНС, вовлечением в процесс внелегоч-ных органов и систем (от 2 до 16), увеличением лимфатических узлов всех групп.

Во 2-й подгруппе с количеством СД4 100-199кл/мм3 МБТ(+) и СУ(+) выявлены соответственно у больных ВИЧ/ТБ в 44,1% и 33,9% случаев, у больных ТБ/ВИЧ в 76,5% и 58,8% случаев. Суммарно в обеих группах бактериовыделе-ние выявлялось в 51,5%, полости распада в 39,5% случаев, что меньше чем в К*. Клинически общее состояние больных этой подгруппы было тяжелое или средней тяжести, отмечена потеря веса от 10 до 30% и более, несколько реже выявлялись первичные формы ТБ, но оставались частыми диссеминированные процессы в т.ч. милиарный ТБ множественной локализации.

В 3-ей подгруппе с уровнем СД4 200-399кл/мм3 выявлен наиболее высокий уровень бактериовыделения и полостей распада, что обусловлено уменьшением частоты первичных и милиарных форм ТБ и повышением числа классических проявлений ТБ. Поэтому частота обнаружения МБТ и СУ в этой подгруппе совпадает с частотой этих показателей в контрольной группе (соответственно 3-я подгруппа - 66,7% и 59,8%, К* - 65,0% и 60,7%).

В 4-ой и 5-й подгруппах в процессе увеличения уровня СД4 отмечается снижение частоты обнаружения МБТ и СУ, что обусловлено увеличением удельного веса малых форм ТБ и выявления диссеминированных процессов на уровне ранних интерстициальных изменений

Поражение органов дыхания в целом установлено в 98,6% случаев у больных ТБ/ВИЧ - в 100,0%, ВИЧ/ТБ в 81,7% случаев При милиарном ТБ множественной локализации туберкулез органов дыхания выявлен в 92,5% случаев ТБ органов дыхания диагностируется быстрее других локализаций в связи с тем, что рентгенологическое исследование и бактериоскопия мокроты проводится в первые часы после обращения больного за медицинской помощью Выявленная клиническая форма ТБ, с учетом общего состояния больного, характера интоксикации, наличия оппортунистических заболеваний, состояния иммунного статуса позволяет фтизиатру быстро определить тактику лечения, что повышает выживаемость больных в любой стадии ВИЧ-инфекции

Особенности клинического течения форм ТБ Клинически у большинства больных ТБ сочетанного с ВИЧ-инфекцией заболевание проявлялось в виде тяжелого или крайне тяжелого состояния, прогрессирующего истощения в связи с потерей аппетита, диареей, лихорадкой и множественным поражением различных органов и систем, что ставило этих больных на грань между жизнью и смертью и требовало неотложной комплексной терапии ТБ, вторичных заболеваний с коррекцией функциональных расстройств Первичный ТБ выявлен в виде первичного туберкулезного комплекса в 1,4% случаев (МБТ-) и изолированного ТБ внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) в 10,6% клинически идентично протекающих МБТ выявлено при свищевых формах ТВГЛУ в 17,4% Кроме того, у больных ВИЧ/ТБ в 48,0% случаев отмечали сочетание ТВГЛУ с внелегочной локализацией ТБ

Особенностями клиники ТВГЛУ у больных ВИЧ/ТБ являлись приступообразный кашель, чаще сухой или с выделением небольшого количества слизисто-гнойной мокроты, типичная для ТБ интоксикация, Л-ела 39-40°С, похудание, проливные ночные поты При несвоевременной диагностике ТБ и уровне СД4<100 кл/мм3 в течение 2-3 мес происходит генерализация процесса лимфогематогенным

путем с поражением легких, печени, селезенки, внутрибрюшных, реже периферических лимфатических узлов, ЦНС Начиная с уровня СД4>100кл/мм3 диссемина-ция приобретает крупноочаговый характер с поражением верхних долей легких

Диагностика ТВГЛУ проводилась рентгенотомографическим методом и фибробронхоскопией Увеличение лимфатических узлов чаще было двухстороннее, перифокальное воспаление вокруг них отсутствовало или было слабо выражено, размеры колебались от 1,5-2 см до 5-6 см в диаметре, т е по рентгенологическим данным часто имела место «туморозная» форма ТВГЛУ, которая в последнее время у больных без ВИЧ-инфекции не встречалась Течение ТВГЛУ при своевременно начатом лечении благоприятное Обратное развитие наблюдается в течение 2-3 мес , что при отсутствии бактериовыделения приводит к раннему снятию диагноза ТБ Однако прекращение лечения или короткий курс приводит к лимфогематогенной диссеминации с поражением других групп лимфатических узлов и различных органов и систем в течение 1-2 мес Установленный диагноз следует подтверждать при отсутствии МБТ компьютерной томографией, пункцией лимфатических узлов при фибробронхоскопии и исследованием материала на МБТ в первые дни поступления Положительный симптоматический эффект от пробной ПТТ в первые 7-10 дней от начала лечения может быть критерием установления диагноза ТБ

Диссеминированный ТБ легких, включая милиарный, - наиболее частая клиническая форма у больных сочетанной патологией - 24,4%, в том числе, в группе ВИЧУТБ в 30,2% и ТБ/ВИЧ в 17,2% случаев

Диссеминированные формы ТБ отличались многообразием кпинико-рентгенологических проявлений, протекающих от острого септического состояния у больных ВИЧУТБ до хронического вялотекущего процесса у больных ТБ/ВИЧ В основе разнообразия лежит лимфогематогенное распространение инфекции, которая вызывает сенсибилизацию всех органов и систем, и в зависимости от состояния иммунитета заболевшего формирует ту или иную ответную реакцию На ранних стадиях ВИЧ-инфекции при СД^ООьсл/мм3 отмечаются ограниченные диссеминированные процессы с поражением от 1 до 3-х сегментов верхних долей легких с подост-рым течением С нарастанием иммуносупрессии (СД(<400кл/мм3) течение заболевания становится острее Рентгенологически определяются очаги от Змм до множест-

венных фокусов с полостями распада У больных ВИЧУТБ при крупноочаговой дис-семинации в результате секвестрации и расплавления некротических масс формировались острые пневмониогенные каверны Классические каверны с четкими контурами не выявлялись, т к нет фиброзной стенки В 18,0% случаев выявлялось увеличение лимфатических узлов средостения При уровне СД(<200кп/мм3 диссеминация приобретала милиарный характер с быстрым вовлечением в процесс внелегочных систем ТБ в большинстве случаев сочетался с кандидозом и ЦМВИ, поэтому рентгенологическая картина характеризовалась быстро меняющейся диссеминацией Характерно волнообразное течение процесса на фоне лечения, со значительными отличиями от аналогичного ТБ у больных без ВИЧ-инфекции В частности 1) имело место быстрое обратное развитие очагов инфильтрации и полостей распада без или с малыми остаточными изменениями, 2) почти немедленное обострение ТБ, как правило, с большим распространением и формированием в обоих легких инфильтратив-ных фокусов при прекращении лечения

Милиарный ТБ легких был установлен в 6,0% случаев, выявлялся при СД4<100кл/мм3 - в 14,0% случаев, при СДд 100-199кл/мм3 -8,5% Основным методом диагностики милиарного ТБ является оценка клинических симптомов Состояние больного быстро ухудшается, имеются жалобы на общее недомогание вплоть до резкой слабости, на плохой сон и аппетит, диарею, t° тела до 39-40°С, проливные ночные поты Возможно желтушное окрашивание кожных покровов, головная боль, одышка, увеличение селезенки и печени, боли по ходу толстого кишечника в подвздошных областях При этой форме ТБ уже через 2 недели развивается Habitus phtisis У 19,5% больных при Ro и KT органов дыхания не обнаруживали очаговых изменений в легких, выявляли только усиление легочного рисунка со смазанностью сосудистого рисунка, а затем появлением мелкопетлистой сетки вследствие воспалительного уплотнения межуточной ткани, то есть имел место милиарный ТБ не-уточненной локализации Этапом диагностики при рентгенонегативном ТБ являлось исключение всех возможных вторичных инфекций, сепсиса, гриппа и других заболеваний лабораторными и другими методами исследований, и назначение пробной ПТТ по витальным показаниям, при проведении которой, как правило, на 7-15 день уменьшается интоксикация, снижается t° тела При запоздалой диагностике и без ПТТ, в течение 1 мес у больных развивался типичный милиарный ТБ множественной локализации Казеозно-некротические изменения распространялись по всем

органам и системам, такие процессы в доантибактериальный период трактовались как "тифобациллез Ландузи" или «туберкулезный сепсис» Общее состояние больных прогрессивно ухудшалось, прогноз на выживание был неблагоприятный

При УЗИ выявлялись изменения характерные для ТБ увеличение размеров печени и селезенки с мелкоочаговыми изменениями, лимфатических узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве множественного и опухолевидного характера, наличие жидкости в малом тазу или в подпеченочном пространстве, увеличивались также ВГЛУ и периферические лимфоузлы Диагностическая информативность био-псийного материала периферических или ВГЛУ составляла 80,0%

На фоне ПТТ при рентгенологическом исследовании милиарные высыпания туберкулезного генеза достаточно быстро в течение 1 мес исчезают, что создает затруднения при постановке диагноза ТБ При отмене лечения ГТШ из-за сомнений в диагнозе туберкулеза через 2-4 недели на Я- граммах появлялись очаги диссеминации При прогрессировании ТБ отмечался полиморфизм очагов по размерам, слияние их в фокусы Течение процесса при своевременно начатом лечении благоприятное

У больных ВИЧ/ТБ часто развивался милиарный ТБ множественной локализации (18,3%), частота которого зависит от иммунодепрессии при С Дд< 100кл/мм3- в 27,7%, СД, 100-199кл/мм3- 32,2% случаев, при СД, 200-399кл/мм3 и 400-599кл/мм3 соответственно 8,4% и 5,6% При СД,>600кл/мм3 генерализованного ТБ у больных ВИЧ/ТБ не выявляли Наиболее часто встречались поражения следующих органов легких- 92,9%, лимфатических узлов ВГЛУ- 78,8%, внутри-брюшных- 48,9%, периферических- 37,5 %, селезенки- 36,4%, кишечника^ 40,0%, плевриты- 22,8%, мозговых оболочек и ЦНС- 19,6%, почек- 17,9%, печени- 9,2%, бронхиального дерева- 8,4%, перикарда-7,0%, надпочечников- 5,0%, костей и суставов- 2,5%, сердца- 2,5%, желудка^ 2,5% и туберкулезный отит- 2,5% У одного больного число пораженных ТБ органов доходило до 16 Клинические проявления заболевания соответствовали сумме симптомов и синдромов, возникающих при поражении ТБ органов и систем

Инфильтративный ТБ - 2-я по частоте форма ТБ легких у больных сочетан-ной патологией У больных ВИЧ/ТБ эта форма выявлялась в 22,9% случаев, в основном, при уровне СД4 200-399кл/мм3 в 33,7%, СД4>400кл/мм3 в 10,0-11,1%, СД4<100кл/мм3 в 14,9%случаев У больных ТБ/ВИЧ инфильтративный ТБ обнаружи-

вали чаще (34,3%), что скорее всего связано с более благополучным ИС по сравнению с группой ВИЧЛГБ

Заболевание у 92,0% больных имело острое начало с фебрильной или гекгиче-ской I:0 тела, снижением веса, интоксикацией, легочными симптомами различной степени выраженности, (кашель, выделение мокроты, одышка)

Большинство больных имели остро прогрессирующие распространенные процессы, с массивным бактериовыделением, определяемым люминесцентной бактериоскопией в 67,0-68,0% случаев Полости распада выявлялись одинаково, в среднем в 66,0% Деструкции у больных 1-ой группы по сравнению со 2-ой группой и К* имели нежные контуры, без формирования типичной с четкими стенками каверны, множественные полостные образования выявлены у 2/3 больных Одновременное увеличение лимфатических узлов средостения наблюдали в 30,0% случаев у больных ВИЧ/ТБ Двустороннее поражение отмечено в 22,0% случаев у больных ВИЧ/ТБ и в 65,8% - ТБ/ВИЧ В тоже время у больных ВИЧ/ТБ наблюдали малоинтенсивные фокусы и инфильтраты с быстрой, в течение 2-х мес, регрессией с малыми остаточными изменениями Течение инфильтративных процессов было более благоприятным, чем диссеминированных

В структуре пролеченных больных удельный вес очагового ТБ составил в группе ТБ/ВИЧ -10,0% и в группе ВИЧ/ТБ- 2,3%

Кроме того, среди больных ТБ/ВИЧ были диагностированы казеозная пневмония в 9,4% , туберкулемы в 3,9%, цирротический ТБ- в 2,8% случаев Эти клинические формы ТБ у больных ВИЧ/ТБ не выявлялись По клинико-рентгенолошческим проявлениям в начальной стадии заболевания эти формы ТБ не отличалась от классического варианта При СД4 >400кл/мм3 отмечается благоприятное течение этих клинических форм ТБ в случае сохраненной чувствительности к противотуберкулезным препаратам

Однако в 60,0% случаев течение казеозной пневмонии следует назвать злокачественным, в связи с генерализацией туберкулезной инфекции в другие органы и системы, в которых также развиваются казеозно-некротические изменения При летальном исходе на аутопсии были выявлены такие редкие локализации, как ТБ сердечной мышцы, абсцессы печени и диафрагмы

Все больные с фиброзно-кавернозным ТБ и ВИЧ были отнесены ко 2-ой группе Его удельный вес в структуре клинических форм составил 14,4% Отмечено

типичное течение туберкулезного процесса, отличающееся от течения фиброзно-кавернозного ТБ без ВИЧ более острым и прогрессирующим характером с исходом в казеозно-некротический процесс Несмотря на распространенный туберкулезный процесс уровень СД4 у этих больных не снижался менее 200кл/мм3

В значительной степени прогрессирующее течение туберкулеза у этих больных было обусловлено высокой лекарственной устойчивостью МБТ В группе больных ТБ/ВИЧ достоверно установлены более высокие показатели ЛУ МБТ, чем в К* и у больных ВИЧ/ТБ Так, ЛУ к S была в 83,3% (К* - 77,8%), к Н- 50,0% (К*-44,4%), к Е - в 62,7% (К* - 62%), к R- 53,3% (К* - 63,5%), к К-18,5% (К* - 1,7%) случаев (р<0,05) У больных ВИЧ/ТБ ЛУ МБТ составляла соответственно 63,3%, 10,5%, 36,8%, 0,0%, 3,8%

Суммарно в обеих группах (ВИЧ/ТБ и ТБ/ВИЧ) ЛУ МБТ выявлена в 44,1% случаев от числа бактериовыделителей У умерших ЛУ МБТ выявляется чаще, чем у выписанных - соответственно 55,6 и 39,4% Монорезистентность выявлена к Е -19,5%, S - 7,3% У 46,3% отмечена полирезистентность к 2-м и более препаратам МЛУ МБТ в струьоуре резистентности составила 26,8 % Наиболее часто встречаются следующие комбинации резистентности к МБТ HS- 12,2%, RS - 17,3%, RES -9,8% ЛУ МБТ к резервным препаратам выявлена только в комбинации с основными препаратами МЛУ МБТ имеет тенденцию роста за последние годы (в 2001г - 2,0%, в 2002г -3,4%, в 2003г - 4,6%, в 2004г - 8,3%, 2005г - 11,8%) У ВИЧ-инфицированных с вновь выявленным ТБ МЛУ МБТ составила 11,8%

Одной из важнейших особенностей клинического течения сочетанной патологии являлось развитие в поздних стадиях ВИЧ-инфекции интоксикационного и легочного синдромов в сочетании с клиническими проявлениями различных вторичных заболеваний

При поступлении в стационар у больных сочетанной патологией удовлетворительное состояние было в 15,0% случаев, средней тяжести - в 21,0%, тяжелое и крайне тяжелое состояния - в 64,0% В контрольной группе тяжелое и крайне тяжелое состояния выявляли в 2,5 раза реже (25,6%)

Интоксикация различной степени выраженности была у большинства больных обеих групп, но у больных 1-ой группы в 100,0% случаев Тяжелейший интоксикационный синдром, заторможенность и вялость больного, соответствующие септическому состоянию (гектическая температура, проливные поты, похудание вплоть до

кахексии), отмечали у больных ВИЧ/ТБ с генерализованным процессом У больных ТБ/ВИЧ интоксикация была в 75,3% случаев и протекала менее выражено На первый план выступали легочные симптомы - кашель с трудно отделяемой мокротой, одышка, нередко кровохарканье, катаральные явления в легких

Усугубляли состояние больных ВИЧ/ТБ и ТБ/ВИЧ различные сопутствующие заболевания, прежде всего, наркомания - 65,5% и 91,8%, острая и подострая энцефалопатия -72,9% и 70,0%, поражения периферической нервной системы, гепатиты В, С с печеночной недостаточностью -82,6% и 83,6%, кардиомиопатия - 51,0% и 39,2%

В обеих группах с одинаковой частотой встречались другие сопутствующие заболевания гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)- 51,0%, хронический гастрит- 100,0%, язвенная болезнь желудка и 12 п к - 7,0%, грибковые поражения пищевода^ 25,0%, хронический гепатит- 89,0%, холецистит и панкреатит- 68,0%, хронические болезни органов дыхания- 55,0% Из прочих болезней выявляли пнев-москлероз, чесотку, педикулез, сифилис, заболевания опорно-двигательного аппарата, сахарный диабет, пиелонефрит, гнойничковые заболевания кожи и др Каждое из этих заболеваний отягощало течение ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией

Туберкулинодиагностика. Проведена оценка диагностической значимости пробы Манту с 2ТЕ у больных сочетанной патологией Установлено, что при СД4<100кл/мм3 отрицательная туберкулиновая реакция была в 95,0% случаев, при СДдШО-Шкл/мм3 в 64,5%, при СД4200-399КЛ/ММ3 в 56,0%, СДд 400-599 кл/мм3- в 37,0% Полученные данные позволяют утверждать, что при низком иммунном статусе выявляется почти в 100% случаев отрицательная анергия, с повышением иммунитета число положительно реагирующих на туберкулин увеличивается Следовательно, у больных сочетанной патологией туберкулинодиагностика может использоваться для оценки состояния клеточного иммунитета, особенно в ситуациях, когда нет возможности исследовать уровень СД, клеток С другой стороны, оценка в динамике характера туберкулиновой чувствительности при сопоставлении с уровнем СД4 клеток у ВИЧ-инфицированных позволит провести профилактические мероприятия по предупреждению развития у них ТБ

Лечение ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Для лечения больных необходимо быстрое накопление в крови бактерицидных концентраций ПТП

Известно, что у большинства больных сочетанной патологией выявлена высокая ЛУ МБТ к 8 (83,0%), Е (62,7%), что ограничивает возможность лечения этих

больных по стандартному режиму [Алексеева JIП, Зебницкая И С, Корнилова 3 X, 2003г ] Поэтому лечение таких больных проводили по индивидуальной схеме R по 8-10 мг/кг в/в капельно на 5% растворе глюкозы, 10% раствор Н - в/в по 10 -12 мг/кг, при этом Н вводился в конце в/в введения R, Z из расчета 25-30 мг/кг веса тела, К по 1,0 г (в/в капельно), фторхинолоны в/в капельно или в/м. В случае неудовлетворительных печеночных проб вместо Z назначали Е из расчета 20 мг/кг веса тела, при противопоказаниях для назначения Н-протионамид (Pt) или этионамид (Et) в среднесуточной дозе 750 мг При генерализованных формах ТБ и казеозной пневмонии назначали до 6 противотуберкулезных препаратов.

При одновременном назначении R и ПРВТ резко усиливалось гепатотоксиче-ское действие обеих схем лечения В связи с чем, ПРВТ назначалась после интенсивной фазы лечения ТБ при удовлетворительной переносимости ПТП и количестве лимфоцитов СД4<350кл/мм3 В случае непереносимости ПТП или установленной ЛУ, использовались препараты резервного ряда (ПАСК внутривенно, Et, Pt, амика-цин, капреомицин (Сар), микобутин, Fg) Одновременно назначали дезинтоксикаци-онную терапию, гепатопротекгоры, витаминотерапию, антиоксиданты, фитотерапию и др Если побочные реакции были не резко выражены, менялся только режим приема препаратов При этом суточная доза, в зависимости от периода полувыведения, делилась на 2 приема К, Z, - утром, Pt, Е - вечером, Fg - утром и вечером Сочетание R, Н, аминогликозидов, Fg, и преобладание парентерального способа введения позволяли достигнуть положительного эффекта в более ранние сроки по сравнению с контролем Клинически t° тела снижалась на 3-4 день от начала лечения на 1°С, на 10-14 день до субфебрильных или нормальных показателей, через 2-4 недели отмечалось полное рассасывание очаговых и инфильтративных изменений Переход на бактерицидный метод лечения больных сочетанной патологией с 1995г позволил повысить эффективность и среднюю продолжительность жизни больного ТБ и ВИЧ-инфекцией, которая в 1989-1995гг в среднем составила 154 дня, в 1996-1998гг - 344 дня, в 1999-2004гг до 4,5лет)

Были выработаны показания для проведения интенсивной ПТТ парентеральными методами

- впервые выявленные формы ТБ легких в фазе инфильтрации с генерализацией процесса, милиарный ТБ легких, менингоэнцефалит, казеозная пневмония, острое прогрессирование хронического фиброзно-кавернозного ТБ,

- выраженные симптомы туберкулезной интоксикации гекгическая лихорадка, резкая слабость, проливные ночные поты, потеря в весе более 10,0% и другие симптомы поздней стадии ВИЧ-инфекции, независимо от выявленного объема поражения туберкулезом органов и систем,

-заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся диареей, язвенная болезнь желудка, хронический гастрит и др,

- наличие у больного вторичных заболеваний, по поводу которых он получает интенсивную терапию per os (пневмоцистная пневмония, канди доз, саркома Калоши и др) и сопутствующей патологии,

-недисциплинированность пациентов при приеме таблетированных препаратов, -проводимое лечение других инфекционных заболеваний (сепсиса, инфекционного эндокардита), с целью дифференциальной диагностики,

- медикаментозная терапия по поводу сопутствующей патологии с применением гормонов коры надпочечников, химиотерапия или лучевая терапия онкологических заболеваний, а также психических и пограничных расстройств (энцефалопатия, депрессивный или абстинентный синдром и др ), игнорирование которых на любом этапе лечения может привести к летальному исходу,

- резкое угнетение иммунологических показателей крови (СД4 <100кл/мм3),

- наличие истощения у больного

Таким образом, при назначении комплексного лечения больным ВИЧ/ТБ учитывали выраженность интоксикации, дефицит веса, показатели ИС, сопутствующую патологию, кратковременность пребывания в стационаре из-за асоциального поведения и неадекватной оценки своего состояния

При проведении пробной ПТТ по режиму 1 у впервые выявленных больных с подозрением на ТБ без бактериовыделения после неэффективного курса неспецифической терапии отсутствие улучшения состояния через 7-10 дней лечения требовало дополнительных исследований для исключения других воспалительных и лимфо-пролиферативных процессов При положительном эффекте от пробной терапии ПТТ, в виде улучшения состояния, снижения t° и в случае сохранения рентгенологических изменений ПТТ продолжали еще 2 месяца Через 2 месяца пробного лечения контрольные клинико-лабораторные и лучевые методы диагностики с исследованием легких, органов брюшной полости подтверждали положительную динамику заболевания в виде регрессирования изменений в легких, уменьшения размеров лимфа-

тических узлов в брюшной полости, исчезновения выпота, рассасывания значительной части очагов в селезенке, печени. Если на фоне ПТТ через 2 мес. интенсивной терапии количество СД4 клеток не увеличилось на 100-150кл/мм3, то лечение продолжали 4-6 месяцев 4 ПТП; при наличии ЛУ МБТ - 5-6 препаратами, из них 3 и более ПТП назначались парентерально. При отсутствии клинического эффекта в течение первых 2-3 недель схема ПТТ корректировалась с учетом территориальной ЛУ МБТ и эпиданамнеза больного. После получения результатов устойчивости МБТ вновь проводилась коррекция лечения. Разработанная тактика интенсивной парентеральной терапии при уровне СД4<100кл/мм3 в виде длительного, часто пожизненного непрерывного продолжения ПТТ 2-мя противотуберкулезными препаратами в сочетании с ПРВТ позволяет в большинстве случаев избежать прогрессирования ТБ и продлить жизнь больного. При множественной локализации процесса с отсутствием заметного эффекта или МЛУ лечили по режиму 4 (рис.5).

и Контроль < 100 100 - 199 200 - 399 400 - 599 > 600

О ВИЧ/ТБ 0 25,0% 61,5% 66,0% 88,9% 80,0%

□ ТБ/ВИЧ 0 0,0% 30,8% 51,0% 52,2% 50,0%

□ в среднем 66,3% 25,0% 51,3% 58,5% 58,2% 63,6%

Рис. 6. Сравнительная характеристика прекращения бактериовыделения у больных ВИЧ/ТБ, ТБ/ВИЧ, в К* и в среднем у больных сочетанной патологией в зависимости от уровня СД4, в % * Больных ТБ/ВИЧ с уровнем С Д.4 <100 кл/мм3, не было.

При глубоком угнетении иммунитета прекращение бактериовыделения составляло только 25,0%, при уровне СД4 100-199 кл/мм3 повышалось в 2,5 раза-61,5%; при СД4 200-399кл/мм3- приближалось к аналогичным показателям в К*; при СД4> 400кл/мм3— было достоверно выше, чем в К* (р<0,01), что обусловлено применением более интенсивной терапии, чем в К*.

г

Больные ТБ/ВИЧ лечились в среднем в стационаре 78,3 дня, т.к. половина больных прерывали лечение до 2-х мес. и самовольно уходили из стационара при первых клинических признаках улучшения состояния. Если больные удерживались в стационаре до 4 мес. и дисциплинированно принимали ПТП, то эффективность лечения была удовлетворительной.

Однако у больных ТБ/ВИЧ прекращение бактериовыделения при любом уровне СД4 клеток ниже, чем среди больных с ВИЧ/ТБ (рис.6). Это объясняется отсутствием способности у больных ВИЧ/ТБ формировать грануляционный вал, поэтому ПТП проникают в очаги экссудативного воспаления и некроза лучше, чем у больных ТБ/ВИЧ, среди которых значительное число больных с хроническим течением ТБ и развитием рецидивов заболевания в зоне старых туберкулезных очагов. Этим же объясняется то, что при СД4 >400кл/мм3 у больных ВИЧ/ТБ показатель прекращения бактериовыделения превышал почти в 2 раза этот показатель у больных ТБ/ВИЧ и в 1,3 раза в К* (соответственно- 88,9%, 47,8%, 66,3%). Прекращение бактериовыделения у больных ТБ/ВИЧ ниже, чем в К*, в связи с ранней выпиской более 50,0% больных.

В целом прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада наблюдали соответственно в 1-ой группе в 63,7% и 37,5% случаев, во 2-ой- 50,0% и 24,5% случаев (рис.7). У больных ВИЧ/ТБ через 2 мес. значительную клинико-рентгенологическую динамику выявляли в 2 раза чаще, чем у больных ТБ/ВИЧ.

Контроль < 100 100 - 199 200-399 400 - 599 - 600

□ ВИЧ/ТБ о 40,0% 36,4% 42,9% 75,0%

□ ТБ/ВИЧ о 0 * 23,5% 30,2% 33,3%

□ в среднем 23,7 % о * 26,7% 29,2% 24,0% 50,0%

Рис.7 .Сравнительная характеристика закрытия полостей распада у больных ВИЧ/ТБ, ТБ/ВИЧ, в К и в среднем у больных сочетанной патологией в зависимости от СД4, в %

* Больных ТБ/ВИЧ с уровнем СД4 < 100 кл/мм3, не было; при уровне СД) 100 - 199 кл/мм3 не было полостей распада.

Клинико-рентгенологический эффект по закрытию полостей распада у больных ВИЧ/ТБ и ТБ/ВИЧ также находился в прямой зависимости от уровня иммуносупрессии соответственно при СД4<100кл/мм3- 0,0%, (ТБ/ВИЧ-нет больных), при СД, 100-199кл/мм3 - 40,0%, 0,0%, при СД, 200-399кл/мм3- 36,4%, 23,5%, при СДд 400-599кл/мм3- 42,9%, 30,2%, при СД,> 600кл/мм3-75,0%, 33,3%

В процессе наблюдения установлено, что у больных ВИЧ/ТБ при мили-арном и диссеминированном ТБ в процессе лечения наступала быстрая положительная динамика ТБ процесса с полным рассасыванием очагов в течение 1,5-2 мес или с формированием ограниченного участка пневмофиброза после рассасывания инфильтративных фокусов и закрытия полостей распада

Таким образом, эффективность лечения больных с сочетанной патологией зависит, в первую очередь, от иммунологического статуса, при уровне СД(<100кл/мм3 прекращение бактериовыделения отмечено только в 25,0 %, при уровне СДд 100-400 кп/мм3 - эффективность повышается в 2,5 раза, а при уровне СД4 400-кл/мм3 - уже в 3,5 раза, и во вторую очередь от клинической формы ТБ Средняя продолжительность жизни больных ВИЧ/ТБ составляет 4-5 лет с момента выявления ТБ Однако, продолжительность их жизни даже в стадии ША, Б, В ВИЧ-инфекции может быть увеличена при проведении сочетанной ПТП и ПРВТ При заинтересованности больных в лечении их жизнь пролонгируется до 10-ти и более лет

Наш опыт позволяет рекомендовать следующие принципы лечения больных с сочетанной патологией:

1 Назначение химиотерапии с первых дней при подозрении на ТБ (до обследования), в связи с остропрогрессирующим течением заболевания

2 Назначение ПРВТ после интенсивной фазы лечения, так как ингибиторы протеаз ухудшают метаболизм Я, в связи с этим нецелесообразно сочетать его с ПРВТ, также нежелательно отказываться от замены Я в 1-ой фазе лечения из-за его стерилизующего воздействия на неспецифическую микрофлору

3 Уменьшение туберкулезной интоксикации посредством интенсивной дезин-токсикационной терапии, поддержку иммунитета за счет введения белковых препаратов крови, проведение патогенетической терапии

4 Немедленное изменение схемы терапии при непереносимости ПТП, так как у больных ВИЧ/ТБ прогрессирование явлений энцефалопатии, полинейропа-

тии, токсического паренхиматозного гепатита, панкреатита и почечной недостаточности могут привести к развитию ПОН и гибели больного

5 Необходимость учета результатов ЛУ МБТ, полученных на предыдущих этапах лечения или по Москве у впервые выявленных больных, и назначение адекватной ПТТ

6 Продолжительность интенсивной фазы терапии ТБ при низком иммунологическом статусе не менее 4- 6 мес, даже при клинико-рентгенологическом положительном эффекте В случаях распространенного ТБ (диссеминированного, мили-арного легких, генерализованного, инфильтративного, казеозной пневмонии и др) осуществлять схемы лечения с учетом клинико-рентгенологической динамики

7 Средняя продолжительность основного курса лечения впервые выявленного больного ВИЧ/ТБ должна составлять 18 месяцев, как у лиц с МЛУ

Таким образом, соблюдение основных принципов и методов лечения позволяет повысить шансы выживания больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией и продлить им жизнь

ВЫВОДЫ

1 Больные туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от времени присоединения инфекций делятся на 2 группы 1-ая - ВИЧ/ТБ (56,7%), у которых туберкулез развивается на фоне ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний, 2-ая - ТБ/ВИЧ (43,3%), у которых первичен туберкулез, а ВИЧ-инфекция присоединяется на различных сроках заболевания туберкулезом

2 Социальный состав больных в обеих группах неблагополучный Однако больные ВИЧ/ТБ имеют большую степень социальной защищенности, чем ТБ/ВИЧ более высокий общеобразовательный уровень (в т ч. высшее образование соответственно- 32,0% и 10,8%), более редкое употребление внутривенных наркотиков (65,5% и 91,8%), наличие жилья и средств к существованию (46,1% и 17,2%), наличие семьи (67,1% и 25,0%)

3 До 1998г в Москве уровень ВИЧ-инфицирования не оказывал влияния на темпы роста и спада показателя заболеваемости ТБ С 1999 года выявлена зависимость темпа роста показателя заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицирования больных ТБ от темпа роста показателя заболеваемости ВИЧ-инфекцией с отставанием на 1 год С 2003 года эпидемическая ситуация по туберкулезу в Москве при снижении показателя заболеваемости

туберкулезом не инфицированного ВИЧ населения, ухудшается только за счет увеличения числа больных сочетанной патологией, удельный вес которых в структуре заболеваемости ТБ постоянного населения в 2003г составил 2,7%, в 2004г - 4,8%, в 2005г - 6,6% У больных СПИДом, наблюдавшихся в течение 1992-2005 гг, туберкулез в стадии вторичных заболеваний развился в 52,3%

4 При туберкулезе в сочетании с ВИЧ-инфекцией поражение органов дыхания выявлено в 98,6% случаев, так как туберкулез органов дыхания выявляется раньше внелегочных локализаций в связи с проведением рентгенологического исследования в первые часы после обращения больного за медицинской помощью 18,3% больных имели милиарный туберкулез множественной локализации Однако при генерализованном милиарном туберкулезе в 19,5% случаев рентгенологически в легких обнаруживали картину лишь интерстициальных изменений, которые при аутопсии соответствовали милиарному процессу или в процессе лечения через месяц давали типичную рентгенологическую картину

5 В структуре клинических форм туберкулеза у больных ВИЧ/ТБ преобладали первичный туберкулез (12,0%), остро текущий диссеминированный туберкулез легких (30,2%), милиарный туберкулез легких и милиарный туберкулез с множественной локализацией и поражением от 2 до 16 органов (24,3%), в т ч различных групп лимфатических узлов - 55,0%, селезенки - 35,0%, плевры - 22,5%, мозговых оболочек и ЦНС - 20,0%, почек - 17,5%, печени - 12,5% При уровне СД4<Ю0кл/мм3 выявляется осложненный абдоминальный туберкулез в 40,0% случаев, надпочечников - в 5,0%, других органов - реже У больных ТБ/ВИЧ выявлены все классические формы туберкулеза с преобладанием инфильтративного (34,4%), диссеминированного (17,0%) и фиброзно-кавернозного ТБ (14,4%), характеризующиеся остропрогрессирующим течением Ни одного случая с уровнем СД4<100кл/мм3 среди больных ТБ/ВИЧ не выявлено

6 Бактериовыделение у больных ТБ/ВИЧ установлено чаще, чем у больных ВИЧ/ТБ и в контроле соответственно 63,3%,46,8%,63,7%, что объясняется выраженностью остроты течения ТБ и деструктивных изменений, и высокой частотой фиброзно-кавернозного ТБ МЛУ МБТ при сочетанной патологии имеет тенденцию роста в 2001г -2,0%, в 2002г - 3,4%, в 2003г - 4,6%, в 2004г - 8,9%

7 Наиболее эффективным для лечения больных сочетанной патологией является назначение 5-6 противотуберкулезных препаратов, из них не менее трех ПТП

- парентерально, при сочетании с дезинтоксикационными, иммунокоррегирую-щими и антиоксидантными средствами У 95,0% больных при продолжительности лечения 4 и более месяцев достигается положительная клинико-рентгено-логическая динамика Прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада выше у больных ВИЧ/ТБ по сравнению с ТБ/ВИЧ и К* (соответственно ВИЧ/ТБ - 76,3% и 38,0%, ТБ/ВИЧ - 50,9% и 21,9%, К*- 66,3% и 23,7%) 8 Эффективность лечения и выживаемость больных сочетанной патологией зависит от иммунологического статуса, при уровне СД4 <100кл/мм3 прекращение бактериовыделения отмечено только в 25,0% случаев, при уровне СД4100-400кл/мм3 - в 61,0-66,0%) случаев и при уровне СД4 >400кл/мм3 - в 80,0% случаев Причиной смерти у большинства больных с сочетанной патологией является полиорганная недостаточность в результате прогрессирования туберкулеза в сочетании с вторичными инфекциями.

Практические рекомендации

1 Всех больных с ВИЧ-инфекцией с уровнем СД4<400кл/мм3 необходимо консультировать у фтизиатра. Ввести в штатное расписание центров СПИД должность фтизиатра для раннего выявления ТБ Всем пациентам, обращающимся в ПТД, проводить исследование на антитела к ВИЧ Туберкулинодиагно-стику следует проводить всем лицам с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции и далее ежегодно, для формирования групп риска по заболеванию ТБ из числа туберкулиноположительных

2 При уровне СД4<100кл/мм3 не следует ориентироваться на бактериовыделе-ние (МБТ+ в 17,0%) случаев), как диагностический критерий, так как в большинстве случаев ТБ (68,1%) будет иметь характер милиарного, в том числе с множественными внелегочными локализациями и ТВГЛУ Особенностями диагностики в таких случаях является исключение всех возможных оппортунистических инфекций, ОРВИ, гриппа, сепсиса клинико-лабораторными методами на фоне пробной ПТТ Обязательное УЗИ органов брюшной полости и мочеполовой системы Особенности клинических форм ТБ позволяют заподозрить ВИЧ-инфекцию

3 При наличии результатов туберкулинодиагности с учетом клинической формы ТБ можно оценить уровень иммуносупрессии, уточнить стадию ВИЧ-инфекции Очень важным для практики является возможность оценки состояния иммунитета без определения уровня СД4 лимфоцитов

4 Для выбора тактики ведения, обследования и лечения больного необходимо различать 2 группы больных 1-я группа - когда ВИЧ-инфекция первична, а ТБ развивается, как правило, в стадии вторичных заболеваний, 2-я - когда ВИЧ-инфекция присоединяется к ТБ на различных сроках заболевания

5 Принципы лечения

а) рекомендуется дифференцированный подход к тактике лечения больных, в зависимости от состояния иммунного статуса, от стандартных схем химиотерапии при классическом ограниченном туберкулезном процессе с присоединившейся ВИЧ-инфекцией до индивидуальных схем интенсивной терапии с иммунокоррекцией (альбумин, гамаглобулин, глюкокортикоиды) с учетом переносимости, ЛУ МБТ,

б) ранняя химиотерапия ТБ парентерально в максимальных дозах с учетом первичной ЛУ МБТ в регионе, в том числе при клинической картине заболевания подозрительной на ТБ с не уточненной локализацией,

в) интенсивную терапию следует проводить не менее 4-х мес при локальных формах ТБ, при диссеминированных (милиарных) от 6 до 12 мес, фазу поддерживающей терапии необходимо проводить практически непрерывно

6 ПРВТ не следует назначать в интенсивной фазе лечения, так как нежелательно заменять рифампицин в/в на другие ПТП, кроме того, дополнительная лекарственная нагрузка может ухудшить переносимость ПТП и, нередко, назначение ПРВТ в острой фазе ТБ приводит к его прогрессированию В связи с чем, ПРВТ следует начинать в фазе продолжения ПТТ ПРВТ не следует отменять, если больной получал ее до возникновения ТБ, но необходимо избегать полипрагмазии

Публикации по теме диссертации

1 Кравченко А В , Юрин О Г, Алексеева Л П, Шахгильдян В И, Груздев Б М, Горбачева Э С Течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // 3 международная конференция «СПИД, рак и родственные проблемы»С-Пб -22-26 мая 1995

2 Алексеева Л П, Горбачева Э С , Груздев Б М Туберкулез у ВИЧ- инфицированных и больных СПИДом // Проблемы туберкулеза- 1996 - № 2 - стр 16-17

3 Алексеева Л П, Горбачева Э С , Груздев Б М Вероятность развития туберкулеза после инфекции//Проблемы туберкулеза 1996г №2 стр 15-16

4 Алексеева Л П, Оздоева Е Н Проблема бездомных больных туберкулезом //

Вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза Сборник научных трудов -М - 1996. - стр 25-27

5 Кравченко А В , Юрин О Г , Алексеева JIП и др Эффективность использования изониазида для лечения туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных больных//Терапевтический архив 1996 Т68,4 стр 69-71

6 Кравченко А В , Юрин О Г, Алексеева Л П, Утехин В А, Ермак Т H, Серебровская JI В , Шахгильдян В И , Рослый И M , Пархоменко Ю Г, Серова В В , Груздев Б М, Бурчик M А, Покровский В В Туберкулез у больных с ВИЧ-инфекцией // Терапевтический архив - 1996 -Т68 №4 - стр 67-69

7 Алексеева Л П Медико - социальные аспекты выявления и лечения больных туберкулезом в современных условиях //«Проблемы туберкулеза» - 1997 -№6-стр 15-19

8 Алексеева Л П Туберкулез у ВИЧ- инфицированных II Приложение «Проблемы туберкулеза» // Сборник - резюме III (XII) съезда научно- практической ассоциации фтизиатров -1997 - стр 188

9 Алексеева Л П, Груздев Б M Туберкулез у ВИЧ- инфицированных больных // Сборник научных трудов «Рак, СПИД и родственные заболевания» - СПб -1997г, стр 67

10 Фролова О П, Приймак А А , Рахманова А Г Воронин Е Е, Бурова H В, Груздев Б M, Алексеева Л П Клинические формы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в России // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции Сборник материалов научно-практической конференции, 29-31 окт 1997г - СПб - 1997, стр 145-146

11 Фролова О П, Дукарский Б Г, Приймак А А , Рахманова А Г, Груздев Б M , Алексеева Л П Туберкулез органов дыхания у больных ВИЧ- инфекцией (кли-нико-рентгенологические наблюдения). //Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы - 1998г - 2 - № 1 - стр 80-83

12 Алексеева Л П Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных в Москве // Сборник научных трудов «4 съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров» - Москва - Йошкар-Ола - 1999г, стр 114

13 Алексеева Л П Особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных // Сборник научных трудов «9 национальный конгресс по болезням органов дыхания»-M 1999 , стр 163

14 Алексеева JIП Туберкулез у ВИЧ- инфицированных в Москве // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы туберкулеза на рубеже XX-XXI столетий» -М - 1999 -стр 38

15 Алексеева Л П , Атамановская К М , Левченко Н А Эффективность лечения и динамическое наблюдение за течением туберкулеза у лиц без определенного места жительства // IV (XIV) Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров в г Йошкар-Оле // Сборник научных трудов - М - 1999 , стр 77-78

16 Алексеева Л П, Атамановская К М, Павлов А Е Анализ летальности кон-тингентов туберкулезной больницы №11 // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы туберкулеза на рубеже XX-XXI столетий» -М -1999 -стр 54

17 Алексеева ЛП, Атамановская КМ, Павлов АЕ Остропрогрессирующие формы туберкулеза у лиц без определенного места жительства // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы туберкулеза на рубеже XX-XXI столетий» -М - 1999 - стр 29

18 Корнилова 3 X, Алексеева Л П Туберкулез и ВИЧ-инфекция // Доклад на II Конгрессе в г Москве по болезням органов дыхания - М - 2001 - стр 97

19 Чуканов В И, Корнилова 3 X, Батыров Ф А., Алексеева Л П, Шелканова А Особенности течения туберкулеза и ВИЧ- инфицированных // Доклад на Международной конференции, г Москва, ЦНИИТ РАМН, 2001г, стр 15

20 Алексеева Л П, Зебницкая И С, Корнилова 3 X Лекарственно- резистентный туберкулез у ВИЧ- инфицированных//Материалы VII российского съезда фтизиатров «Туберкулез и ВИЧ-инфекция», г Москва - 2002 , стр 226

21 Алексеева Л П , Корнилова 3 X, Шмакова Л Н Туберкулез у ВИЧ- инфицированных лиц и особенности его течения // Сборник научных трудов «12 национальный конгресс по болезням органов дыхания» -М -2002 - стр 10

22 Демихова О В , Зебницкая И С, Алексеева Л П, Корнилова 3 X Оппортунистические и сопутствующие заболевания у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // Доклад на научно-практической конференции 25-26 мая 2005г - М -стр 135-136

23 Ерохин В В , Корнилова 3 X , Алексеева Л П Особенности выявления, клинических проявлений и лечения у ВИЧ-инфицированных // Доклад на научно-практической конференции 25-26 мая 2005г - М-стр 129-131 (Проблемы туберкулеза 2005г №10 стр 20-28)

24 Корнилова 3 X, Алексеева Л П Диссеминированный туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией// Доклад на научно-практической конференции 25-26 мая 2005г - М - стр 132-134

25 Методические рекомендации «Организация противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным», составлены группой авторов и утверждены Стародубовым В И 27 10 06г (Москва, 28 страниц, М РИО-ЦНИИИОЗ, 2006)

26 Ерохин В В , Корнилова 3,Х, Алексеева Л П Казеозные процессы у больных туберкулезом, сочетанного с ВИЧ-инфекцией//Москва -2006

27 Корнилова 3 X, Зебницкая И С, Алексеева Л П. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые установленным диагнозом туберкулеза и ВИЧ-инфекции // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» Москва 18-19 апреля 2007г, стр 83

28 Никитина Л В , Литвинов В И, Сельцовский П П, Кочеткова Е Я, Алексеева Л П, Зебницкая И С , Батыров Ф А, Щелканова А И, Пироцкий Н Н, Плю-сина Т В , Юдицкий М В , Ламбаев Т П ВИЧ-инфекция и туберкулез в Москве (выявление, диспансерное наблюдение, лечение) // Сборник научных трудов «К 80-летию ведущего противотуберкулезного учреждении г Москвы, 10-летию Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом» М - 2007 , стр 39

29 Трефильев И Е, Алексеева Л П, Бабина Н Ф Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» Москва 18-19 апреля 2007г, стр 80

30 Никитина Л В , Сельцовский П П, Кочеткова Е Я, Алексеева Л П, Зебницкая И С , Батыров Ф А, Щелканова А И , Пироцкий Н Н, Плюсина Т В , Юдицкий М В, Ламбаев Т П, Литвинов В И Туберкулез у ВИЧ-инфицированных выявление, диспансерное наблюдение, лечение (по данным Москвы)//«Проблемы туберкулеза» -2007 -№10-стр 31-36

31 Корнилова 3 X , Алексеева Л П , Атамановская К М , Зебницкая И С Эффективность использования специализированной смеси «Нутринор» в питании больных туберкулезом // сайт \ута сЬвотес! ги - М ,2007

Этот материал набирался с 1990г в отделении для ВИЧ-инфицированных пациентов Клинической инфекционной больницы №2 Департамента здравоохранения города Москвы и в Московском городском центре профилактики и борьбы со СПИДом В связи с чем, выражаю благодарность их руководству и сотрудникам за многолетнее сотрудничество Пользуюсь случаем выразить свою признательность Московскому городскому центру борьбы с туберкулезом за предоставленные материалы, использованные в работе

Я благодарю за осуществленное научное руководство и оказанную помощь в завершении научного исследования директора ЦНИИТ РАМН члена корреспондента РАМН, профессора Ерохина Владислава Всеволодовича.

Заказ №7 Тираж 100 экз Отпечатано в ООО «ИнвестПроект» г Солнечногорск, ул Тельнова, д 10, оф 120, тел (4962)64-78-65

Актуальность проблемы; С 90-х годов вновь значительно увеличилась распространенность туберкулезной инфекции в России. Рост заболеваемости и смертности от туберкулеза в первую очередь был связан с социально-экономическими преобразованиями общества, а именно снижением уровня жизни населения, военными действиями, увеличением потока мигрантов, ростом числа социально-дезадаптированных лиц и появлением новой болезни, названной вначале СПИД, а после открытия возбудителя - ВИЧ-инфекция [43, 60, 80, 85, 132, 133, 135]. В настоящее время в мире наблюдаются две эпидемии, которые взаимосвязаны друг с другом. Развитию туберкулеза, являющегося главной причиной смертности человечества в течение тысячелетия, способствует эпидемия, ВИЧ-инфекции, и в глобальном масштабе туберкулез - одна из главных причин смертности у ВИЧ-инфицированных лиц и больных СПИДом [72].

В некоторых странах ВИЧ-инфекция повысила заболеваемость туберкулезом в 5 раз.

В 2000г. не было зависимости показателя заболеваемости туберкулезом от распространенности ВИЧ-инфекции,, так как скачок. ВИЧ-инфицирования произошел в последние несколько лет. Однако, учитывая? длительность развития ВИЧ-инфекции, следует ожидать ухудшение эпидемических показателей по туберкулезу через 3-5 лет, как это произошло во всем мире, когда у этих ВИЧ-инфицированных разовьётся СПИД и туберкулезом, как вторичное заболевание [78].

Во многих странах мира также отмечается ухудшение эпидемической обт становки по ТБ [124,127]. Одной из ведущих причин роста заболеваемости туберкулезом в мире и России является появление и быстрое распространение ВИЧ-инфекции, и связанного с ней туберкулеза [181, 239]. Так обнаружено, что в странах с широким распространением ВИЧ-инфекции заболевание активным туберкулезом развивается у одной трети пациентов с ВИЧ-инфекцией [244]. Заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных варьирует от 35 до 163 на 1000, а ежегодный риск развития туберкулеза равен 10%. На протяжении жизни туберкулезом заболевает более 50% всех ВИЧ-инфицированных, причем в 40% этих случаев активный процесс возникает в первые 5 мес. после инфицирования туберкулезом [208].

Тесная связь между заболеваемостью туберкулезом и ВИЧ-инфекцией подчеркивает необходимость мониторинга больных туберкулезом, так как увеличение количества новых случаев может указывать на распространение ВИЧ-инфекции [209].

В настоящее время туберкулез у больных СПИДом среди вторичных инфекций составляет 78% случаев, госпитальная смертность достигает 43,0-89%. [203, 226]. Предпосылкой для повышенной заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных является почти 100% инфицированность микобактериями туберкулеза (МБТ) взрослого населения. Присоединяющаяся в этих условиях ВИЧинфекция, вызывает переход инфицированности МБТ в болезнь, которая, в силу отсутствия иммунитета, неудержимо прогрессирует-и в большинстве случаев заканчивается летальным исходом [195]. Кроме того, у 30% лиц, перенесших туберкулез, формируются остаточные поспуберкулезные изменения, которые на фоне ВИЧ-инфекции становятся источником реактивации туберкулеза [204]. Сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции можно рассматривать как два взаимовлияющих и, возможно, конкурирующих заболевания. Как в развитии туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции большая роль принадлежит иммунопатологическим процессам, прежде всего связанным с лимфоцитами и клетками макрофагально -моноцитарного ряда [78,179].

Иммунная система у ВИЧ-инфицированных утрачивает способность задерживать рост и распространение МБТ [108]. На первом доочаговом этапе развития туберкулеза возникают разной степени выраженности явления альтерации, экссудации, нарушения микроциркуляторного русла [40]. На втором этапе развития туберкулезного воспаления включаются защитные компенсаторные механизмы, направленные на ликвидацию или чаще отграничение участков казеозного некроза от здоровой ткани. В этот период нарастают инфильтративно-пролиферативные процессы, формируется туберкулезная гранулема. У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией формирование туберкулезной гранулемы резко угнетено или отсутствует, явления альтерации и экссудации усиливаются, казеознонекротические изменения распространяются по всем органам и системам, такие процессы в доантибактериальный век назывались «тифобациллез Ландузи» или «туберкулезный сепсис» [93].

Одной из ведущих причин роста заболеваемости остропрогрессирующими формами туберкулеза в России является глобальное распространение ВИЧ-инфекции [8, 71, 81]. Период подъема эндемии характеризуется увеличением доли первичных форм, диссеминированного, фиброзно-кавернозного, казеозной пневмонии и милиарного туберкулеза; уменьшается доля инфильтративного, очагового туберкулеза и туберкулем [104].

Даже высокоэффективное лечение по поводу туберкулеза лишь временно обеспечивает ремиссию. В- связи с высоким уровнем рецидивов и смертности у лиц сочетанной патологией с поражением легких даже без бактериовыделения после эффективного курса 8-12 месячной противотуберкулезной терапии (ПТТ), для сокращения числа неблагоприятных исходов была предложена длительная-вторичная химиопрофилактика (х/п) изониазидом [136].

По данным Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом из года в год растёт число ВИЧ-инфицированных с 48 чел. в 1989г. до 21607 чел. в 2003г., параллельно среди ВИЧ-инфицированных, особенно в последние годы, отмечен рост числа лиц, заболевающих туберкулезом [64].

Аналогичная проблема появилась в противотуберкулезной службе. Преимущественно среди социально-дезадаптированных больных туберкулезом и лиц с посттуберкулезными изменениями стало расти число ВИЧ-инфицирован-ных. Так, в туберкулёзных стационарах и ПТД города Москвы показатель выявляемо-сти ВИЧ-инфекции в 1994г. составил 12,27 на 100 тыс. пролеченных, в 2004г. -1 232,32; т.е. в 10 раз больше.

В связи с увеличением частоты развития лекарственной устойчивости (ЛУ) МВТ к противотуберкулёзным препаратам (Ш11), следует рассматривать 3 основные аспекта этой проблемы: эпидемический, экономический и клинический,[48].

ЛУ МВТ обнаружена в 51,3%, среди них: к стрептомицину S-— в 87,8%, этамбутолу Е - 62,7%, рифампицину R- 63,3%, изониазиду Н - 44,4%, множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - в 8,1% культур МВТ против 4,4% при туберкулезе без ВИЧ [42]. МЛУ у впервые выявленных больных ТБ и ВИЧ-инфекцией выше, чем у больных туберкулезом без ВИЧ (5,2% против 0,4%) [212]. Новейшие данные подтверждают, что полирезистентный туберкулез становится главной причиной заболеваемости и смертности от этого заболевания, и создаёт серьёзную угрозу всему человечеству [169, 182, 231]. Исследование ЛУ МБТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией до сих пор остается малоизученным.

Значимость исследования уровня Т4 лимфоцитов-хелперов CD4 и его соотношения с уровнем цитотоксические Т-лимфоцитов-киллеров CD4/CD8 у ВИЧ-инфицированных подчеркивается многими исследователями [180, 201, 219, 239]. Уровень лимфоцитов CD4 в симптомокомплексе СПИДа - важный клинический маркер при прогнозировании ТБ у ВИЧ-инфицированных [165]. В более поздних работах исследователи данной проблемы в США и Испании также подчеркивают специфичность этого теста для обнаружения туберкулеза [177].

Клиницисты в индустриально-развитых странах при решении вопроса об оптимальном сроке начала антиретровирусной терапии (АРВТ) ориентируются на количество CD4, для определения стадии ВИЧ-инфекции, мониторинга результатов лечения. Так, при доступности тестирования на CD4 клетки рекомендуется при стадиях I,. П, Ш, ВИЧ-инфекции начинать лечение АРВП при количестве л

CD4<200iui/mm , а при IV стадии вне зависимости от числа клеток CD4 [135]. Московский городской Центр СПИД (МГЦ СПИД) рекомендует контролировать эффективность лечения с помощью наблюдения за уровнем CD4 лимфоцитов, сни5 жение CD4<500 kji/mm требует лечения ВИЧ-инфицированных [121]. Данные о количестве CD4 при различных клинических формах туберкулеза и мониторинг результатов лечения в зависимости от уровня иммунного статуса (ИС) остаются малоизученными.

Стандартный 6-месячный курс 11111 имеет ту же эффективность, что и при отсутствии, ВИЧ-инфекции, за. исключением особо тяжелых случаев иммуноде-прессии, при которых рекомендуется 9-месячный курс лечения. Лечение туберкулеза может быть затруднено из-за наличия побочных реакций на ГГГ11 или при взаимодействии рифампицина и некоторых АРВП [178].

О.П.Фролова подчеркивала относительную значимость этого показателя на основании результатов своих исследований. Сравнение числа CD4 в 1мм3 среди всего контингента больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией позволило установить, что у одних и тех же больных при определении его практически одновременно в разных лечебных учреждениях число CD4 резко различался. Так, по данным одной лаборатории, у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции число CD4 составляло 58 + 10, а по данным другой - 344 ± 27, при сравнении этих данных р<0,01. Значимой зависимости форм туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции от числа CD4 установить ей не удалось [115]. В связи с чем, необходимо проведение сплошного исследования на большом контингенте больных сочетанной патологией, у которых обследование проводилось бы в одинаковых условиях (одной лаборатории) при одинаковых требованиях и подходах клиницистов.

Диагностика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных основана на рентгенодиагностике, поиске МБТ, туберкулинодиагностике и др. Однако все эти методы, исследования могут не дать ожидаемых результатов. ТРентгенографические проявления туберкулеза легких в 90-е годы XX века часто имели нетипичный характер в связи с первичным туберкулезом (38%) и без рентгенологических изменений -8,5% [192].

Очевидно, что увеличение числа случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, требует целенаправленного анализа и мониторинга всех случаев сочетанной патологии в Москве, изучения особенностей клинико-лабораторной диагностики и структуры клинических форм легочного и внелегочного туберкулеза, уровня ЛУ МБТ, течения и лечения туберкулеза.

Цель исследования: изучение особенностей выявления, клинического течения туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией и повышение эффективности лечения больных сочетанной патологией.

Задачи исследования.

1. Изучить социальный портрет больных для-определения групп риска по обоим заболеваниям.

2. Провести анализ особенностей выявления туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в современных эпидемиологических условиях по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в городе Москва.

3. Изучить структуру клинических форм туберкулеза в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза и особенности их клинического течения в зависимости от уровня иммунодефицита.

4. Разработать тактику и принципы лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных при разном уровне иммунодефицита с целью повышения эффективности лечения.

Научная новизна:

- В'зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза, особенностей клинических проявлений были выделены 2 группы больных: 1-я группа ВИЧУТБ — больные, наблюдавшиеся по поводу ВИЧ-инфекции в МГЦ СПИД, у которых туберкулез развился как вторичное заболевание в Ш-IV ст. ВИЧ-инфекции, 2-я группа ТБ/ВИЧ — больные туберкулезом, выявленные или наблюдавшиеся по поводу туберкулеза в противотуберкулезных учреждениях, у которых ВИЧ-инфекция присоединилась к туберкулезному процессу.

- Впервые показано, что больные ВИЧ/ТБ по сравнению с больными ТБ/ВИЧ имеют большую социальную защищенность вследствие более высокого уровня образования (в том числе высшее образование соответственно 32,0 и 10,8%), более редкого употребления внутривенных наркотиков (65,5 и 91,8%), наличия жилья и средств к существованию (46,1 и 17,2%) и семьи (67,1 и 25%).

- Впервые показана распространенность туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией среди контингентов противотуберкулезных учреждений. До 1999г. ВИЧ-инфекция не оказывала существенного влияния на темпы роста заболеваемости туберкулезом. Начиная с 1999г. ВИЧ-инфекция начинает оказывать влияние на показатель заболеваемости туберкулезом, так в Москве доля больных соче-танной патологией среди впервые выявленных больных туберкулезом составила в 1999г. - 0,95%, в 2003г. - 2,7%, в 2005г. - 6,6%.

- Впервые установлено, что у ВИЧ-инфицированных развивается первичный, дис-семинированный.и милиарный туберкулез, в том числе в половине случаев множественной локализации, а у больных туберкулезом, с присоединившейся ВИЧ-инфекцией развиваются остропрогрессирующие, классические формы туберкулеза легких.

- Выявлено, что эффективность лечения и выживаемость больных сочетанной патологией зависят от ИС: при уровне лимфоцитов CD4<100 кл/мм прекращение J бактериовыделения отмечено в 25% случаев, при CD4 100-399 кл/мм - в. 61,066%, при CD4>400 кл/мм3 - в 80%. Впервые предложена схема комбинированной химиотерапии (XT) и АРВТ больных сочетанной патологией с учетом их ИС.

Практическая значимость работы. Использование предложенной социальной характеристики контингентов с сочетанной патологией позволяет в более ранние сроки выявить туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Установленные особенности клинических проявлений туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией позволяют рекомендовать обязательное введение в штат центров СПИД должности фтизиатра, в противотуберкулезные специализированные отделения на 30 коек 1 ставку инфекциониста. Рекомендуемая схема лечения больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией повышает эффективность их лечения и выживаемость при тяжелом иммунодефиците. • На защиту выносятся следующие положения:

1. Группами риска в Москве по заболеванию туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией являлись социально-дезадаптированные слои населения, преимущественно мужчины-молодого-возраста (от 16 до 39 лет - 80,7%), в 39,8% случаев без определенного места жительства и мигранты, употребляющие внутривенно (в/в) наркотические средства (ВИЧ/ТБ - 65,6%, ТБ/ВИЧ - 91,8%).

2. Установлено взаимное влияние в развитии эпидемических процессов по туберкулезу и ВИЧ-инфекции:

- До 1999г. уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией не оказывал влияние на темпы роста заболеваемости туберкулезом. Начиная с 1999г. появилась зависимость темпа роста показателя заболеваемости туберкулезом от темпов роста показателей заболеваемости ВИЧ-инфекцией с отставанием на 1 год.

- С 2003г. заболеваемость ВИЧ-инфекцией стала повышать заболеваемость туберкулезом, что характеризует ситуацию как начало эндемии ТБ. Доля впервые выявленных больных сочетанной патологией в структуре впервые выявленных больных туберкулезом выросла с 2,7% в 2003г. до 6,6% в 2005г. Показатель заболеваемости туберкулезом на ЮОтыс. ВИЧ-инфицированных значительно превышает аналогичный среди постоянного населения без ВИЧ-инфекции (соответственно в 2003г. -337,6 и 25,4; в 2004г.-553,3 и 27,1; в 2005г. -745,7 и 27,7).

- Особенности выявления, течения туберкулеза, эффективность лечения находятся в зависимости от первичности ВИЧ-инфекции или туберкулеза и от уровня иммуносупрессии.

Внедрение в практику. Предложенные методы диагностики и лечения используются в клинической инфекционной больнице №2 (КИБ №2), в стационарах туберкулезных больниц №11 (ТБ№11), №3 и №6, в лекционных курсах для врачей общей лечебной сети (OJIC), фтизиатров и медицинских сестер противотуберкулезных учреждений Москвы и регионов России. Изданы методические рекомендации «Организация противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным» (Москва, 28 страниц, М: РИО-ЦНИИИОЗ, 2006г.).

Апробация^ работы. Работа выполнена по научному плану ГУ ЩШИТ РАМН. Материалы диссертации доложены на Международных и Российских научно-практических конференциях, конгрессах и съездах: на 3-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные болезни» в 1995г.; на Российской научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы социально-обусловленных заболеваний» в 2004г.; на Международных национальных Конгрессах по болезням органов дыхания в Москве в 1999г, 2002г., 2005г., 2006г.; на XII, ХП1 Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» в 2005г. и 2006г.; на IV, VIL съездах научно-медицинской ассоциации фтизиатров в 1999г., 2003г.; на Московском научном обществе фтизиатров в 1993г., 1995г., 1997г., 2001г. и др. Прочитаны лекции для врачей в ТБ№№ 3, 11, КИБ№2. Работа обсуждена и апробирована 23.05.2007г. на заседании проблемной комиссии ГУ ЦНИИТ РАМН. По теме диссертации опубликована 31 работа.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста на русском языке. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендации для внедрения в практику, списка литературы, который содержит 248 источник,.из них 138 отечественных, 110 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 20 рисунками и диаграммами, 11 клиническими наблюдениями и 37 рентгенограммами и томограммами.

ВЫВОДЫ

1. В зависимости от последовательности выявления и; особенностей течения туберкулеза и ВИЧ- инфекции было выделено 2 группы: 1-я - ВИЧ/ТБ (56,7%), у которых туберкулез развивается на фоне ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний; 2-я - ТБ/ВИЧ (43,3%), у которых первичен туберкулез, а ВИЧ-инфекция присоединяется на различных сроках заболевания туберкулезом.

2. Несмотря; на неблагополучный- социальный? состав: обеих групп, больные ВИЧ/ТБ имеют большую степень социальной; защищенности; чем, больные ТБ/ВИЧ; что обусловлено: более: высоким общеобразовательным уровнем (высшее образование имели соответственно: 32% и 10,8%), более редким употреблением внугривенных наркотиков (65,5% и 91,8%), наличием жилья, средств к существованию (46,1 % и 17,2%), наличием семьи (67,1 % и 25 ;0%).

3. В Москве до 1998г. уровень «распространения ВИЧ-инфекции не оказывал существенного влияния на- темпы роста: показателя* заболеваемости ТБ. С 1999 года доля больных в сочетании с ВИЧ-инфекцией в структуре впервые заболевших туберкулезом начинает повышаться (1998г. - 0,4%, в 1999г. - 0,95%). С 2003г. эпидемическая ситуация по туберкулезу в Москве при снижении показателя» заболеваемости туберкулезом, ухудшается только за счет увеличения числа больных сочетанной патологией, доля которых в структуре заболеваемости туберкулезом в 2003г. составила 2,7%, в 2004г.- 4,8%, в 2005г.- 6,6%. У больных ВИЧ-инфекцией, наблюдавшихся в. течение 1992-2005 гг., туберкулез в стадии вторичных заболеваний развился в 52,8% случаев.

4. Один эпидемический процесс может влиять на другой только в момент своего подъема, так с 1992г. по 1999г. на заболеваемость туберкулезом- ВИЧ-инфицированных оказывала влияние эпидемия^ туберкулеза; с 2001г. заболеваемость туберкулезом^ населения не оказывала влияния на частоту развития^ туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в связи с уменьшением резервуара туберкулезной инфекции, которое предшествовало снижению, заболеваемости туберкулезом населения; с 1999г.по 2005г. на уровень ВИЧ-инфицирования больных туберкулезом и заболеваемость туберкулезом ВИЧ-инфицированных оказывала влияние эндемия ВИЧ-инфекции.

5. При туберкулезе в»сочетании с ВИЧ-инфекцией поражение органов,дыхания имеет место в 99,2% случаев. У 18,3% больных установлен острый милиарный туберкулез множественной локализации, а в 19,5% случаев выявлен милиарный туберкулез неуточненной локализации, который затем был подтвержден как милиарный легочной или множественной локализации.

6. В структуре клинических форм- туберкулеза у больных ВИЧ/ТБ преобладали первичный туберкулез — 12,0%; остро текущий диссеминированный туберкулез легких - 30,2%; милиарный туберкулез легких -6,0% и острый милиарный туберкулез с множественной локализацией - 18,3%, а именно с поражением внутри-грудных лимфатических узлов — 78,5%, кишечника — 40,0%, селезенки — 36,5%, плевры - 23,0%, мозговых оболочек и ЦНС - 19,5%, почек - 18,0%, печени - 9,5% л и других органов. При уровне CD4<100kh/mm выявляется» осложненный абдоминальный туберкулез в 40,0% случаев, надпочечников — в 5,0%, других органов -реже. У больных ТБ/ВИЧ выявлены все классические формы туберкулеза с преобладанием инфильтративного - 34,4%; диссеминированного - 17,0% и фиброзно-кавернозного туберкулеза - 14,4%; характеризующиеся остропрогресси

4 3N рующим течением. Ни одного случаях уровнем CD4<100kfi/mm среди? больных ТБ/ВИЧ не выявлено;

7. Бактериовыделение у больных ТБ/ВИЧ и в группе сравнения обнаруживается чаще, чем у больных ВИЧ/ТБ и (ТБ/ВИЧ - 65,6%, ВИЧ/ТБ - 46,8%, К* -64,9%), что; обусловлено? большей"? выраженностью деструктивных изменений и частотошфиброзно-кавернозного туберкулеза. МЛУ МБТ при сочетанной, патологии имеет тенденцию роста: в;2003г. - 4,6%, в;2004г. - 8,3%, 2005г. - 11,8 %.

8. Наиболее: эффективным для- лечения больных сочетанной патологией является назначение 5-6 11111 с учетом чувствительности МБТ, из.них не менее 3-х 11111-парентерально, при сочетании с дезинтоксикационными, иммунокоррегирующи-ми и антиоксидантными средствами. У 95,0% < больных при» продолжительности лечения 4 и более месяцев достигается положительная? клинико-рентгено-логическая динамика. Прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада выше у больных ВИЧ/ТБ по сравнению с ТБ/ВИЧ и? К* (соответственно: ВИЧ/ТБ- 63j7% и 37,5%, ТБ/ВИЧ- 50,9% И'24;5%)^ К*- 66;3% ш23*7%):

9. Эффективность лечения больных ВИЧ/ТБ зависит от иммунологического о статуса: при уровне CD4 <1 ООкл/мм. прекращение бактериовыделения отменео но только в 25,0% случаев, при уровне CD4 100-400кл/мм — в 61-66% случаев и при уровне CD4 >400кл/мм3 - в 80-89% случаев.

Практические рекомендации;

Г. Всех больных с: ВИЧ-инфекцией с уровнем* CD4<400kfi/mm необходимо консультировать у фтизиатра: Ввести в штатное расписание центров , СПИД должность фтизиатра для раннего выявления туберкулеза. Всем пациентам, обращающимся в t ПТД, проводить исследование на антитела к ВИЧ; Туберкулино-диагностику следует проводить всем лицам с впервые установленным диагнозом; ВИЧ-инфекции и далее ежегодно, для формирования, групп риска по заболеванию туберкулезом из числа туберкулиноположительных.

2. При уровне CD4<100кл/мм3 особенностями диагностики туберкулеза является исключение всех вторичных инфекций, сепсиса и др. клинико-лабораторньши методами на фоне тест-терапии. Рекомендуется УЗИ органов брюшной полости и мочеполовой системы для выявления внелегочных локализаций туберкулеза.

3. При наличии-результатов туберкулинодиагностики с учетом клинической формы туберкулеза можно прогнозировать уровень иммуносупрессии, уточнить стадию ВИЧ-инфекции. Очень важным для практики является возможность косвенной- оценки состояния иммунитета при отсутствии1 лаборатории для определения ИС.

4. Для выбора тактики ведения, обследования и лечения больного необходимо различать 2 группы больных: 1-я группа — когда ВИЧ-инфекция первична, а туберкулез развивается, как правило, в стадии вторичных заболеваний; 2-я — когда ВИЧ-инфекция присоединяется к туберкулезу на различных сроках заболевания.

5. Принципы лечения: ' а)[ рекомендуется дифференцированный подход к тактике лечения больных, в зависимости от состояния ИС, от стандартных схем XT при-классическом ограниченном туберкулезном процессе с присоединившейся ВИЧ-инфекцией до индивидуальных схем интенсивной терапии с иммунокоррек-цией, введением гамаглобулина, глюкокортикоидов и др. с учетом переносимости, ЛУ МБТ; б) ранняя XT туберкулеза парентерально в максимальных дозах- с учетом-первичной ЛУ МБТ в регионе, в том числе тест-терапия при клинической картине заболевания подозрительной на туберкулез с неуточненной локализацией; в) интенсивную терапию следует проводить не менее 4-х месяцев при локальных формах туберкулеза, при диссеминированных (милиарных) от 6 до 12 мес., фазу поддерживающей терапии необходимо проводить практически непрерывно.

6. АРВТ не следует назначать в интенсивной фазе лечения, так как нежелательно заменять рифампицин в/в на другие ПТП, кроме того, дополнительная* лекарственная нагрузка может ухудшить, переносимость 11111 и, нередко, назначение АРВТ в острой фазе туберкулеза приводит к его прогрессированию. В связи с чем; АРВТ следует начинать в фазе продолжения противотуберкулезной XT. АРВТ не следует отменять, если больной получал ее до заболевания туберкулезом, но необходимо избегать полипрагмазии.