Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Пугачев, Александр Александрович

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пугачев, Александр Александрович 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

На правах рукописи

Пугачев 003052332

Александр Александрович

ОСОБЕННОСТИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК.

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003052992

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Борис Владимирович Афанасьев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сергей Иванович Моисеев доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Богданов

Ведущее учреждение: ГУ «Гематологический Научный Центр

РАМН»

Защита состоится « 12 » марта 2007 г. в 13.15 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика ИП.Павлова

Автореферат разослан «_»_

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

2007 г.

Т.В. Антонова

Актуальность проблемы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на сегодняшний день является эффективным методом лечения гематологических, онкологических и некоторых незлокачественных заболеваний, такие как аутоиммунные и генетические заболевания. (Румянцев А.Г., 2003, АрреШаит Б., 2003, Зубаровская Л.С. 2003, Савченко В.Г., 2003, Владимирская Е.Б., 2005, Абдулкадыров К.М., 2006). По опубликованным данным Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) (Ога^оЫ А., 2005) в 2004 году было выполнено 22161 ТГСК в 589 центрах, в том числе 8941 аллогенных (40%), 17591 аутологичных (60%) ТГСК. 4371 ТГСК было проведено повторно. Основными заболеваниями, при которых проводились ТГСК, были лимфомы (11 571 пациентов, 55%), лейкозы (6613 больных, 31%); солидные опухоли (1792 больных, 9%), незлокачественные заболевания (898 больных, 5%). Аллогенные ТГСК выполнялись преимущественно при лейкозах (78% ТГСК) и незлокачественных заболеваниях 93% ТГСК. При лимфомах большинство трансплантаций (93%) и у большинства пациентов с солидными опухолями (92%) были выполнены аутологичные ТГСК. С одной стороны наблюдается рост числа ТГСК и значительный прогресс в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, с другой стороны трансплантация сопряжена со многими осложнениями, в том числе связанными с посттрансплантационной панцитопенией. Предельная длительность аплазии, которую может пережить человек, при условии массивной поддерживающей терапии приблизительно составляет 2,5 месяца, затем наступает летальный исход. Поэтому скорость восстановления напрямую связана с развитием осложнений и выживаемостью после ТГСК. Анализ факторов, влияющих на время восстановления нейтрофи-лов, лейкоцитов и тромбоцитов в посттрансплантационном периоде у пациентов после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является актуальной проблемой. Несмотря на значительный прогресс в этой области, до настоящего времени остается много нерешенных проблем.

Цель исследования. Выявление различных факторов, влияющих на скорость приживления трансплантата и восстановления гемопоэза после аутологичных и аллогенных (родственных и неродственных) трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Задачи исследования:

1. Исследовать особенности восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов в зависимости от характеристик трансплантата: источник клеток, клеточность (количество ядерных, мононуклеарных, СО 34+

клеток), колониеобразующей способности (грануломоноцитарных коло-ниеобразующих единиц).

2. Проанализировать особенности приживления трансплантата в зависимости от применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в посттрансплатадионном периоде у гематологических и онкологических больных.

3. Определить влияние интенсивности режима кондиционирования на длительность периода цитопении.

4. Сравнить восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов после ТГСК в зависимости от характера заболевания и степени распространенности процесса у гематологических и онкологических больных.

5. Выявить влияние на восстановление гемопоэза характеристик донора в группе аллогенных ТГСК.

Научная новизна. Выявлено влияние различных факторов на ускорение восстановление кроветворения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: нозологическая форма, стадия заболевания на момент ТГСК, развитие осложнений раннего посттрансплантационного периода, качественные и количественные характеристики трансплантата. Впервые показано, что количественные характеристики клеточного состава трансплантата коррелируют со временем восстановления в определенном диапазоне. Увеличение клеточности (количества ядерных, мононуклеарных и СБ 34+ клеток на кг массы тела реципиента) не приводит к сокращению периода цитопении у пациентов после трансплантации. Показано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не приводит к достоверному укорочению периода посттрансплантационной цитопении у пациентов с гематолоическими и онкологическими заболеваниями и замедляет восстановление тромбоцитов. Основные положения, выносимые на защиту:

Время восстановления гемопоэза у онкогематологических пациентов после ТГСК зависит от источника гемопоэтических стволовых клеток и клеточности трансплантата.

Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после ТГСК достоверно не влияет на время восстановления нейтрофилов и замедляет время восстановления тромбоцитов.

Режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (немиелоабла-тивный) ассоциируется с более быстрым восстановлением гемопоэза, чем миелоаблативный режим.

У пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями,

находящимися в ремиссии на момент ТГСК, восстановления кроветворения после ТГСК происходит быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания. Диагноз заболевания влияет на время восстановления отдельных ростков кроветворения после ТГСК

Практическая значимость работы. Выделены клинические факторы, оказывающие положительное влияние на скорость восстановления кроветворения в раннем посттрансплантационном периоде у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. К ним относятся: применение периферической крови в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток, клеточность трансплантата, наличие ремиссии заболевания на момент ТГСК, режим кондиционирования сниженной интенсивности дозы (немиелоаблативный), развитие осложнений в посттранслантацион-ном периоде.

Показано, что увеличение клеточности трансплантата выше определенных значений не влияет на скорость восстановления гемопоэза. Этот факт позволяет ограничиваться клеточностью 10х108/кг по ядерным клеткам, что имеет большое практическое значение.

Данные об отсутствии достоверного влияния гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора на скорость приживления могут привести к существенному снижению затрат при проведения ТГСК. Апробация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на XXIX и XXX ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Стамбул, 2003, Барселона, 2004); XV и XVI конференциях "Modern Trends in Human Leukemia" (Вильзеде, Германия, 2003, 2005); VII Всероссийском научном Форуме им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2003); I Российско-норвежской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2003); Российско-американском симпозиуме «Биотехнология и онкология» (СПб, 2005); Российско-американской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2006). Реализация работы. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу отделений трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений онкогемато-логии ГУЗ Ленинградской областной клинической больницы, онкогемато-логических отделений ГУЗ «Городской больницы №31». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры гематологии, трансплантологии и трансфузиологии факультета последипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, приложения, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 74 рисунка. Указатель литературы включает 154 источников, из них 18 отечественных и 146 зарубежных авторов.

Материал и методы исследования. Исследование выполнялось на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (зав. кафедрой - проф. Б.В. Афанасьев). В исследование включено 316 пациентов, которым была выполнена ТГСК в период с февраля 1990 года по октябрь 2004 года (таблица 1).

Таблица 1. Общие характеристики пациентов в исследовании.

Нозо- Медиа- Пол Состояние на Источ- Режим конди- Вид

логия на воз- момент ТГСК ник ционирования ТГСК

расталет ГСК

ОЛЛ 15,00 м - 1-й рецидив-4 КМ-27 BU + CY-27 ауто -13

п=54 (3-42) 36 множественные ПК-25 BU + CY +VP- алло

ж - рецидивы -19 КМ+ПК 16-14 родств -

18 1-я ремиссия - 6 -2 FLU + Mel + 22

множественные АЛГ-5 алло

ремиссии - 25 BEAM-5 нерод -

СУ + АЛГ-2 19

CY + Thio-1

ОМЛ 21,00 м - 1-й рецидив -6 КМ-29 BU + CY - 21 ауго - 21

п=44 (3-58) 23 множественные ПК-13 BU + CY +VP- алло

ж - рецидивы -10 КМ+ПК 16-11 родств -

21 1-я ремиссия -16 -2 FLU + Mel 16

множественные +АЛГ -6 алло

ремиссии -12 CY + АЛГ-1 нерод - 7

CBV-1

other - 4

ХМЛ 21,00 м - властный криз - КМ-10 BU + CY-11 ауто - 2

п=21 (3 - 66) 10 6 ПК-11 BU + CY +VP- алло

ж - стадия акселера- 16-2 родств -

11 ции -2 FLU + Mel 13

хроническая +АЛГ -5 алло

фаза - 13 CY + АЛГ -1 нерод - 6

другие - 2

ХЛЛ 62,50 м-2 стадия В (по КМ -1 Mel-2 ауто - 2

п=2 (55- 70) Bennett)- 2 ПК-1

Таблица 1 (продолжение)_

лх п=41 21,00 (12-44) м -22 ж -19 полная ремиссия -8 первично резистентные -16 частичная ремиссия -10 прогрессия -1 рецидив - 6 КМ-20 ПК-18 КМ+ПК -3 CBV - 19 TAGG-4 BEAM-8 BETCAM - 2 Flu + Mel - 2 другие - 5 ауто-39 алло родств- 2

НХЛ п=37 37,00 (11-62) м -24 ж -13 полная ремиссия -14 первично резистентный - 8 частичная ремиссия -14 прогрессия -1 КМ -17 ПК-16 КМ+ПК -4 CBV-11 BEAM -12 CTM-1 FLU + Mel + АЛГ-2 BU + CY-2 BU + CY +VP-16-1 другие - 8 ауто - 32 алло родств- 2 алло нерод - 3

ММ п-45 52,00 (35- 69) м - 15 ж -30 полная ремиссия -15 частичная ремиссия -18 прогрессия -12 КМ-22 ПК-17 КМ+ПК -6 Mel-45 ауто -45

СО п=58 32,50 (4-56) м -21 ж - 37 полная ремиссия -12 частичная ремиссия -19 рецидив - 27 КМ-25 ПК-24 КМ+ПК -9 Pt-31 CTM-13 BETCAM -2 Mel-9 Flu + Mel - 2 BU + CY-1 ауто - 55 алло родств- 3

ТАА п=8 14,00 (5-38) м - 5 ж-3 тяжелая форма -8 КМ-7 КМ+ПК -1 CY + АЛГ - 8 алло родств - 8

PC п=6 33,00 (26-45) м - 2 ж-4 прогрессия заболевания - 6 КМ-1 ПК-5 ВЕАМ+АЛГ - 5 FLU+Mel+ АЛГ -1 ауто-6

Гематологическими критериями восстановления кроветворения считали согласно рекомендаций ЕВМТ:

- абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови более 0,5 х 109/л в течение 3 последовательных дней,

- абсолютное количество лейкоцитов в периферической крови более 1,0 х 109/л в течение 3 последовательных дней,

- абсолютное количество тромбоцитов в периферической крови более 20,0 х 109/л, и более 50,0 х 109/л в течение 3 дней, независимых от переливания концентрата тромбоцитов.

Полученные результаты были обработаны с применением статистического пакета SPSS 13.0 методами параметрической и непараметрической статистики, корреляций Пирсона и Спирмана, метода Каплана-Мейера и регрессионного анализа Кокса.

Основные результаты:

Восстановление нейтрофильного и тромбоцитарного ростка кроветворения после аутологичной и аллогенной трансплантации гемопо-этических стволовых клеток. Проанализированны результаты восстановления нейтрофильного и тромбоцитарного ростков кроветворения у 215 пациентов после аутологичной ТГСК и у 101 пациента после аллогенной ТГСК.

Был проведен анализ влияния на скорость восстановления гемопоэза следующих факторов: источник гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), клеточность трансплантата (ядросодержащие клетки, CD 34+ клетки), гра-нуломоноцитарные колониеобразующие единицы (КОЕ-ГМ), применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в посттрансплантационном периоде, диагноз и стадия заболевания на момент ТГСК, интенсивность режима кондиционирования, пол и возраст реципиента и донора, группа крови реципиента, развитие осложнений после ТГСК.

В исследование по восстановлению нейтрофильного ростка после ау-тоТГСК был включен 141 пациент. У большинства пациентов (80%) приживление (восстановления нейтрофилов более 0,5х109/л) происходит до 30 дня после аутоТГСК (рисунок 1). Аналогичные данные получены для тромбоцитов (рисунок 2). При аллогенной трансплантации (п=100) приживление миелоидного ростка существенно не отличалась от таковой при аутоТГСК, что показано на рисунках 3 и 4.

Влияние источника гемопоэтических стволовых клеток. Основными источниками ГСК при аутологичной ТГСК в нашем исследовании были ГСК костного мозга (КМ) 46% и ГСК периферической крови (ПК) 41,9%, сочетанное применение КМ и ПК 12,1%. При аллогенных ТГСК в 53,5% случаев применялись ГСК КМ и в 45,5% ПК. Наиболее быстрое восстановление нейтрофилов и тромбоцитов наблюдалось в группе пациентов, где источником ГСК являлись ПК.

Различие во времени восстановления при применении ПК (быстрее) по сравнению с КМ статистически достоверно как у взрослых (таблица 2), так и у детей.

■ (Дня)

Рисунок 1. Время восстановления нейтрофилов более 0,5x107)1 у пациентов после аутоТГСК, п=141.

Рисунок 2. Время восстановления тромбоцитов более 20х10'/л у пациентов после аутоТГСК, п=141.

100»-0 80.70 90 50 40 1-

Вр#ыя •реет«но»л«ния н«Атрофилоа (Дни)

Рисунок 3. Восстановление нейтрофилов более 0,5x109/л у пациентов после алло-генных ТГСК (п=100).

О 7 М21гвЭ542*»«Э70 77 а4В1 В»«» ■««».»»Л.»» щ„.)

Рисунок 4. Восстановление тромбоцитов более 20х10'/л у пациентов после аллоген-ных ТГСК (п=100).

Медиана и среднее значение дня восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов представлена в таблице 2.

Трансплантация ГСК ПК ассоциируется с более быстрым восстановлением тромбоцитов более 20х109/л в отличие от ТКМ (р=0,011).

Аналогичные данные получены при аллогенной ТГСК. Достоверное различие во времени восстановления тромбоцитов получено в группе, где источниками являлись стволовые клетки периферической крови - восстановление тромбоцитов более 20x109/л, р=0,0002.

Влияние клеточности трансплантата. Изучено влияния клеточности трансплантата на время восстановления кроветворения при аутологичной ТГСК у 130 пациентов и у 100 пациентов переносших аллоТГСК.

Анализировались корреляции: количества ядерных клеток х109/кг веса тела, количества мононуклеарных клеток х109/кг веса тела, СО 34+ клеток х106/на кг веса тела, КОЕ-ГМ х104/на кг веса тела и продолжительностью нейтро- и лейкопении в зависимости от источника ГСК.

Клеточность была достоверно выше при сравнительном анализе кле-точности трансплантата (на кг веса тела пациента) при использовании в качестве источника ГСК ПК в сравнении с КМ по результатам статистического непараметрического теста Манна-Уитни для ядерных и мононуклеарных клеток (р=0,0001), для СБ 34+ клеток р=0,025 и для КОЕ-ГМ р=0,018.

Таблица 2. Сроки восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов после аутологичной ТГСК в зависимости от источника ГСК без применения Г-КСФ у пациентов старше 21 года.__

Источник ГСК День восста-новле- ния Нейтрофи-лы >0,5х109/л Лейкоциты >1,0х109/л Тромбоциты >20x109/л Тромбоциты >50x109/л

КМ Медиана 28 18 17 28

п=68 Среднее 28±2 21±1 22±3 33±4

КМ+ПК п=20 Медиана 24 18 19 24

Среднее 35±8 22±3 18±3 25±3

ПК п=67 Медиана 17 15 13 18

Среднее 18±1 16±1 13±1 21±4

Достоверность(р=) сравнения времени восстановления (КМ в сравнении с ПК)

Р= 0,0001 0,001 0,002 0,026

Рисунок 5. Восстановление нейтрофилов более 0,5x10'/л в зависимости от количества ядерных клеток х10*/кг веса тела в трансплантате при аутологичной ТГСК п=141 (Спирман р=0,0006).

Рисунок 6. Восстановление нейтрофилов более 0,5х10'/л в зависимости от количества мононуклеарных клеток х10*/кг веса тела в транспланате при ауто- ТГСК п=141 (Спирман р=0,003).

На рисунках 5-6 представлено влияние количества ядерных и мнонук-леарных клеток на время восстановления нейтрофилов более 0,5x109/л у пациентов после аутологичной ТГСК.

Как видно на графике, в начале кривой есть отчетливая зависимость от увеличения количества ядерных клеток от минимального значения для ядерных клеток 0,56х108/кг и минимального значения для мононуклеар-ных клеток 0,27x108/кг до уровня примерно 2,5-5x108/кг. В дальнейшем образуется плато, и дальнейшее наращивание клеточности не приводит к ускорению восстановления.

Полученные корреляции справедливы также для периода тромбоцито-пении.

Рисунок 7. Время восстановления тромбоцитов более 20х109/л в зависимости от количества ядерных клеток х10*/кг веса тела в трансплантате при аутологичной ТГСК п=59 (Спирман р=0,04).

Рисунок 8. Время восстановления тромбоцитов более 20х10*/л в зависимости от количества мононукпеарных клеток х10*/кг веса тела в трансплантате при аутологичной ТГСК п=63 (Спирман р=0,05).

На рисунках 7-8 показано влияние количества ядерных и мононукле-арных клеток на время восстановления тромбоцитов более 20x109/л после аутологичной ТГСК. Как видно из графиков 7-8, в начале кривой имеется отчетливая зависимость от увеличения количества ядерных клеток с минимального значения для ядерных клеток 0,56x108/кг и минимального значения для мононуклеарных клеток 0,27х108/кг до уровня 5х108/кг. В дальнейшем образуется плато и дальнейшее наращивание клеточности (более 15-20x10 /кг) не приводит к ускорению восстановления тромбоцитов.

Проведен анализ влияния количества СЭ 34+ клеток х106/кг веса тела пациента в трансплантате на время восстановления количества нейтрофилов и тромбоцитов (рисунки 9-10).

I 50-

Рисунок 9. Восстановление нейтрофилов более 0,5х10'/л в зависимости от количества СО 34+клеток хЮ'/кг веса тела реципиента в трансплантате при аутологичной ТГСК п=39 (р>0,05).

Рисунок 10. Время восстановления тромбоцитов более 20х10'/л в зависимости от количества С034+ клеток х10(/кг веса тела пациента в транспланате при яу-тоТГСК п=40 (р=0,007).

Получена тенденция (рисунок 9) влияния количества СО 34+ клеток х10б/кг веса тела пациента в трансплантате на время восстановления количества нейтрофилов (р>0,05). Для времени восстановления тромбоцитов более 20х109/л получена достоверная корреляция (р=0,007): минимальное количество СО 34+ клеток приводит к замедлению времени восстановления тромбоцитов, в последующем образуется плато и дальнейшее повышение количества СБ 34+клеток в трансплантате более 15х106/кг веса не дает ускорения времени восстановления тромбоцитов более 20x109/л (рисунок 10).

Аналогичные данные получены у больных после аллогенных ТГСК.

Влияние Г-КСФ на длительность цитопении у больных после ауто и аллоТГСК. Результаты применение Г-КСФ в посттрансплантационном периоде после аутоТГСК проанализировано у 88 взрослых пациентов (38 реципиентов КМ и 50 реципиентов ПК), и у 33 детей и подростков, из них 17 реципиентов КМ и у 16 реципиентов ПК. Г-КСФ дает выигрыш от одного до нескольких дней при восстановлении нейтрофилов у отдельных пациентов, но статистически достоверного влияния Г-КСФ на восстановление нейтрофилов в нашем исследовании получено не было. При этом не имело значение, откуда получены ГСК: из КМ или ПК, а также возраст пациентов (рисунки 11-14).

Проанализировано влияние Г-КСФ у 61 пациента после аутологичной ТГСК на время восстановления тромбоцитов. Обращает на себя внимание, что при применении Г-КСФ после аутоТГСК во всех возрастных группах ассоциируется с замедленным восстановление тромбоцитов по сравнению с группой без применения Г-КСФ (р=0,048).

7 иланиахип

В рама аасстамоаланяа ИаЙтрофялоа 1Л«»)

Рисунок 11. Восстановление нейтрофилов у пациентов старше 21 года при использовании в качестве источника КМ в зависимости от применения Г-КСФ после аутоло-гичной ТГСК (п=38), р>0,05.

Рисунок 12 Восстановление нейтрофилов у пациентов старше 21 года при использовании в качестве источника ПК в зависимости от применения Г-КСФ после аутологичной ТГСК (п-34), р>0,05.

Время воестановлачва иайтрвфялов

Рисунок 13. Восстановление нейтрофилов у детей и подростков при использовании в качестве источника КМ в зависимости от применения Г-КСФ после аутологичной ТГСК (п=17), р>0,05.

Врана воествновланва иайтрвфмлаа

(Ям)

Рисунок 14 Восстановление нейтрофилов у детей и подростков при использовании в качестве источника ПК в зависимости от применения Г-КСФ после аутологичной ТГСК (п—16), р>0,05.

Более того, при применении Г-КСФ у детей после аутоТГСК восстановление тромбоцитов более 20x109/л происходит достоверно медленнее (р= 0,029).

Применение Г-КСФ в посттрансплантационном периоде после аллогенной ТГСК проанализировано у 31 взрослых пациентов (13 реципиентов КМ и 18 реципиентов ПК), и у 68 пациентов до 21 года (дети и подростки) из них 38 реципиентов КМ и у 30 реципиентов ПК. В случае аллоТГСК нами выявлено, что применение Г-КСФ достоверно не укорачивает период нейтропении, р>0,05. При рассмотрении влияиния Г-КСФ на восстановление тромбоцитов выяснилось, что в отличие от аутоТГСК, при аллоТГСК Г-КСФ не влияет на период тромбоцитопении (р>0,05).

Режим кондиционирования. Проанализировано влияние интенсивности режима кондиционирования (миелоаблативные в сравнении с режимами сниженной интенсивности (немиелоаблативными)) на время восстановления нейтрофильного ростка кроветворения после аллогенных (родственных и неродственных) ТГСК у 71 пациента. Миелоаблативные режимы применены у 63,2% пациентов вошедших в анализ, режимы со сниженной интенсивностью применены у 36,8% пациентов. Медиана и среднее значение времени восстановления лейкоцитов более 1,0х109/л при не-миелоаблативном режиме кондиционирования составила 15 дней (среднее значение 16±1), при миелоаблативном режиме 19 дней (среднее значение 21±1) соответственно, р=0,026. Для времени восстановления нейтрофилов более 0,5x109/л прослеживается тенденция, медиана при немиелоаблатив-ном режиме составила 16 дней (в среднем 17±1), при миелоаблативном режиме кондиционирования 20 дней (в среднем 20±1) соответственно, тест Манна-Уитни р=0,093, различие статистически не достоверно.

Диагноз и стадия заболевания. При сравнении времени восстановления тромбоцитов более 20x109/л при острых лейкозах и у больных с апла-стической анемией после аллогенной ТГСК, восстановление тромбоцитов при апластической анемии медленнее на 8 дней (р=0,028).

Статистически значимой разницы времени восстановления нейтрофилов и лейкоцитов в зависимости от диагноза заболевания при проведении ТГСК получено не было (р>0,05). При анализе времени восстановления нейтрофилов и лейкоцитов от количества ремиссий или рецидивов до ТГСК статистически значимой разницы также не получено (р>0,05).

При многофакторном анализе регрессии Кокса важной сопутствующей тенденцией в модели для ускорения времени восстановления нейтрофилов после аутоТГСК являлось наличие ремиссии заболевания на момент ТГСК (р=0,059), также после аллоТГСК важным сопутствующим фактором для восстановления нейтрофилов (р=0,023) и тенденцией для восстановления тромбоцитов более 20х109/л (р=0,051) являлось наличие ремиссии заболевания на момент ТГСК.

Возраст пациента. Статистической зависимости времени восстановления нейтрофилов после ТГСК от возраста в исследовании не получено., р>0,05.

Группа крови пациента. Влияния группы крови и резус-фактора пациента на время восстановления нейтрофильного ростка кроветворения после ТГСК не установлено (р>0,05).

Пол. У всех пациентов включенных в исследование различия по полу для времени восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов не получено (р>0,05).

Осложнения после ТГСК. Развитие осложнений отмечено у 106 (49,3%) пациентов после аутологичной ТГСК и у 67 (66,3%) пациентов после аллогенных ТГСК с равной частотой у детей и взрослых. Все осложнения были связаны с продолжительным периодом панцитопении. При замедлении времени восстановления нейтрофилов осложнения встречаются чаще и это различие статистически достоверно (р=0,009).

Развитие РТПХ и восстановление нейтрофильного ростка кроветворения после аллогенных ТГСК. Исследованно восстановление нейтрофилов у 76 пациентов после аллогенной ТГСК, из них 43 пациента после родственной аллогенной ТГСК и 32 пациента после неродственной аллогенной ТГСК с развивщейся острой и хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Развитие острой РТПХ наблюдалось у 26 пациентов (39,4%) после аллогенной родственной ТГСК и у 24 пациентов (68,6%) после аллогенной неродственной ТГСК. Всего острая РТПХ развилась у 49,5% пациентов после аллогенных ТГСК. Развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина» наблюдалось у 13 (19,7%) пациентов после аллогенной родственной ТГСК и у 7 (20%) пациентов после аллогенной неродственной ТГСК.

Всего хроническая РТПХ развилась у 19,8% реципиентов после аллогенных ТГСК. У пациентов старше 21 года острая РТПХ имела тенденцию развиваться немного чаще чем у детей и подростков, но статистически это различие недостоверно, р=0,076.

Более быстрое восстановление нейтрофильного ростка сочеталось с развитием как острой, так и хронической РТПХ, медиана восстановления лейкоцитов более 1,0х109/л при развитии острой РТПХ День+17 в сравнении с День+19 в группе пациентов без острой РТПХ, и при развитии хронической РТПХ медиана восстановления лейкоцитов более 1,0х109/л День+17 в сравнении с День+21 в группе пациентов без хронической РТПХ соответственно.

Выводы.

1. Использование в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для трансплантации у онкогематологиче-ских пациентов в сравнении с костным мозгом приводит к укорочению периода нейтропении на 3-5 дней, и тромбоцитопении на 3-4 дня ( р<0,05).

2. У пациентов с онкогематологическими заболеваними выявлена достоверная корреляция между клеточностью трансплантата (количеством ядерных, мононуклеарных и СБ 34+ клеток) и временем восстановления нейтрофилов и тромбоцитов после ТГСК.

3. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в постгрансплантационном периоде у онкогематологических пациентов всех возрастных групп не оказывает достоверного влияния на время восстановления нейтрофилов и также достоверно замедляет время восстановления тромбоцитов у всех пациентов после аутологичной ТГСК.

4. При использовании миелоаблативного режима кондиционирования при проведении аллогенной ТГСК в сравнении с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью (немиелоаблативным) восстановление лейкоцитов (медиана 19 дней в сравнении с 15 днями, р=0,021) и тромбоцитов (17 день в сравнении с 13 днем, р=0,034) происходит медленнее.

5. У онкогематологических пациентов, находящихся в ремиссии заболевания на момент трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, восстановление нейтрофилов происходит достоверно быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания.

6. У пациентов с апластической анемией время тромбоцитопении достоверно больше (на 8 дней) чем у пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

7. Возраст, группа крови реципиентов, различие полу в паре донор-реципиент не оказывает влияние на скорость восстановление гемопоэза после различных видов трансплантации.

Практические рекомендации.

1. В раннем восстановительном периоде ТГСК ежедневный контроль нейтрофилов и тромбоцитов позволяет оценивать динамику восстановления нейтрофильного и тромбоцитарного ростков кроветворения и проводить адекватную сопроводительную терапию.

2. Применение стволовых клеток периферической крови позволяет достигать большей клеточности трансплантата и соответственно раньше приводит к восстановлению кроветворения после ТГСК.

3. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после ТГСК существенно не влияет на время восстановления нейтрофилов у всех пациентов, и замедляет восстановление тромбоцитов у пациентов после аутологичной ТГСК, поэтому его повсеместное применение с целью ускорения времени восстановления нейтрофилов нецелесообразно.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Михайлова Н.Б., Зубаровская JI.C., Зарицкий А.Ю., Вавилов В.Н., Пугачев A.A., Подольцева Э.И., Попов С.Д., Чухловин А.Б., Афанасьев Б.В. Спонтанная «реакция трансплантат-против-хозяина» после аутоло-гичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. // Медицинская иммунология. - 2003. - т.5, №1-2. - с.161-167.

2. Михайлова Н.Б., Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Зарицкий А.Ю., Зубаровская JI.C., Ганапиев Б.А., Пугачев A.A., Салогуб Г.Н., Афанасьев Б.В. Беталейкин - как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии. // Материалы 6 всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002», 20-23 мая 2002 г. - Медицинская иммунология. - 2002. - т.4, №2. - с.367.

3. Михайлова Н.Б., Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Зарицкий А.Ю., Зубаровская JI.C., Ганапиев Б.А., Пугачев A.A., Салогуб Г.Н., Афанасьев Б.В. Беталейкин - как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии. // Материалы международной научно-практической школы-конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет», Санкт-Петербург, 23-26 июня 2002 г. - Цитокины и воспаление. - 2002. -т.1, №2,- с.79.

4. Птушкин В.В., Усс A.JL, Афанасьев Б.В., Караманешт Е.Е., Жуков Н.В., Миланович Н.Ф., Михайлова Н.Б., Коренькова И.С., Демина Е.А., Змачинский В.А., Пугачев A.A., Бородкин C.B. Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТАКПГ) у больных с прогностически неблагоприятным течением лимфогранулематоза: результаты 4 трансплантационных центров из республики Беларусь, Российской Федерации и Украины. //Материалы Российско-норвежской конференции по проблемам гематологии, Санкт-Петербург, 4-7 сентября 2003. - с. 22-24.

5. Zubarovskaya L.S., Ganapiev A.A., Goloschapov 0,V., Boichenko E.G., Vitrischak A.A., Vladovskaya M.D., Pugachov A.A., Afanasyev B.V. А compari-son of early complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults. II Abstract book "Modern Trends in Human Leukemias". - Wilzede XV meeting. - Hamburg, 2003. - №43, p. 96.

6. Птушкин B.B., УСС А.Л., Афанасьев Б.В., Караманешт Е.Е., Жуков Н.В., Миланович Н.Ф., Михайлова Н.Б., Коренькова И.С., Демина Е.А.., Змачинский В.А., Пугачев A.A., Бородкин C.B. Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТАКПГ) у больных с прогностически неблагоприятным течением лимфогранулематоза: результаты четырех

трансплантационных центров из республики Беларусь, Российской Федерации и Украины. // Материалы III научно-практической конференции с международным участием (06-08 сентября 2004 г.), г. Петрозаводск. - с. 44-45.

7. Vavilov V., Zabelina T., Kroeger N., Fehse В., Fehse N., Pugachov A., Zander A., Afanasyev B. Lymphocyte subset reconstitution after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. // 30 Annual Meet-ing of the EBMT, Barcelona, 2004. - Bone Marrow Transplant. - Vol. 33, suppl. 1. -№P683, p. S173.

8. Vitrischak A., Semenova E., Ovsyannikova M., Pugachev A., Morozova E., Mikhailova N., Zubarovskaya L., Afanasyev B. Risk factors for acute GVHD after allogeneic stem cell transplantation in children. // 30 Annual Meeting of the EBMT, Barcelona, 2004. - Bone Marrow Transplantai. - Vol. 33, suppl. 1. -№R1117, p. S312.

9. Zaraiski M., Mikhailova N.B., Vitrischak A.A., Vavilov V.N., Pugachov

A.A., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. Expression of cytokine genes in mono-nuclear blood cells from HSCT patients with acute GVHD. // 30 Annual Meeting of the EBMT, Barcelona, 2004. - Bone Marrow Transplant. - Vol. 33, suppl. 1. - №P721, p. S186-187.

10. Afanasyev В., Ptushkin V., Uss A., Karmanesht E., Zhukov N., Milanovich N., Mikhaylova N., Alexeev S., Korenkova I., Démina E., Zmachinskiy V., Pugachev A., Borodkin S.. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in patients with poor prognosis Hodgkin's disease: results from 4 centres in Belarus, Russia and Ukraine. //31 Annual Meeting of the EBMT, Prague, Czech Republic, 2005. - Bone Marrow Transplant. Vol. 35, suppl. 2. - №P815, p. S240.

11. Pugachev A., Zoubarovskaya L., Afanasyev В.. The feature of haematopoietic reconsitution during post-transplantation period. // 31 Annual Meeting of the EBMT, Prague, Czech Republic, 2005. - Bone Marrow Transplant. Vol. 35, suppl. 2. - №R1207, p. S369.

12. Пугачев A.A. Восстановление кроветворения после различных видов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. // Материалы 1 Российско-американской конференции «Биотехнология и Онкология», Санкт-Петербург, 29-31 мая 2005 г, с. 127-128.

13.Птушкин В.В., Усс А.А., Афанасьев Б.В., Караманешт Е.Е., Жуков

B.Н., Михайлова Н.Б., Миланович Н.Ф., Коренкова И.С., Демина Е.А., Змачинский В.А., Пугачев А.А., Бородкин C.B. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических стволовых клеток у больных с прогностически неблагоприятными вариантами лимфомы Ходжкина: результаты 4

центров в Беларуссии, Украине и России. // Материалы 1 Российско-американской конференции «Биотехнология и Онкология», Санкт-Петербург, 29-31 мая 2005 г, с. 125-127.

14.Mikhaylova N., Ptushkin V., Zhukov N., Uss A., Karmanesht E., Milanovich N., Korenkova I., Demina E., Zmachinskiy V., Pugachev A., Borodkin S., Afanasyev B. Cooperative group from Russia, Ukraina, Belorussia. Treatment of malignant Lymphomas. // Russian-American conference in Hematology. Abstract book. - Saint-Petersburg. - June 21-23,2006. - P. 51-52..

Список сокращений

AJIT антилимфоцитарный глобулин

Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирущий фактор

ГСК гемопоэтические стволовые клетки

КМ костный мозг

КОЕ-ГМ колониеобразующие единицы грануломоноцитарные

ЛХ лимфома ходжкина

МДС миелодиспластический синдром

ММ множественная миелома

нхл неходжкинская лимфома

олл острый лимфобластный лейкоз

омл острый миелобластный лейкоз

ПК периферическая кровь

ПКГР полная клинико-гематологическая ремиссия

PC рассеянный склероз

со солидные опухоли

ТАА тяжелая апластическая анемия

тгск трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

хмл хронический миелоидный лейкоз

CD 34+ кластер дифференцировки стволовых клеток

D+ день восстановления

EBMT европейская группа по трансплантации крови и костного мозга

Лицензия ИД № 00597 от 15.12 99 Подписано в печать 25.01.07. Усл. печ. л. 1,25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 25/07 197022, Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

Оглавление диссертации Пугачев, Александр Александрович :: 0 ::

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Характеристика больных с аутологичной ТГСК.

2.3. Характеристика больных с аллогенной родственной ТГСК.

2.4. Характеристика больных с аллогенной неродственной ТГСК.

2.5. Режимы кондиционирования.

2.6. Получение гемопоэтических стволовых клеток.

2.7. Приживление трансплантата.

2.8. Профилактика острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ).

2.9. Диагностика осложнений посттрансплантационного периода.

2.10. Методы исследования.

2.11. Сопроводительная терапия.

Глава 3. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК.

3.1. Клеточность трансплантата при аутологичной ТГСК.

3.2. Восстановление нейтрофильного ростка кроветворения после аутологичной ТГСК.

3.3. Восстановление тромбоцитарного ростка кроветворения после аутологичной ТГСК.

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Пугачев, Александр Александрович, автореферат

С одной стороны наблюдается рост числа ТГСК и значительный прогресс в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, с другой стороны трансплантация сопряжена со многими осложнениями, в том числе связанными с посттрансплантационной панцитопенией. Предельная длительность аплазии, которую может пережить человек, при условии массивной поддерживающей терапии приблизительно составляет 2,5 месяца, затем наступает летальный исход. Поэтому скорость восстановления напрямую связана с развитием осложнений и выживаемостью после ТГСК. Анализ факторов, влияющих на время восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов в посттрансплантационном периоде у пациентов после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является актуальной проблемой. Несмотря на значительный прогресс в этой области, до настоящего времени остается много нерешенных проблем.

Цель исследования.

Выявление различных факторов, влияющих на скорость приживления трансплантата и восстановления гемопоэза после аутологичных и аллогенных (родственных и неродственных) трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и | тромбоцитов в зависимости от характеристик трансплантата: источник клеток, клеточность (количество ядерных, мононуклеарных, СБ 34+ клеток), ^ колониеобразующей способности (грануломоноцитарных колониеобразующих единиц). I

2. Проанализировать особенности приживления трансплантата в зависимости от применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в посттрансплатационном периоде у гематологических и онкологических больных.

3. Определить влияние интенсивности режима кондиционирования на длительность периода цитопении.

5. Выявить влияние на восстановление гемопоэза характеристик донора в группе аллогенных ТГСК.

Научная новизна.

Выявлено влияние различных факторов на ускорение восстановления кроветворения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: нозологическая форма, стадия заболевания на момент ТГСК, развитие осложнений раннего посттрансплантационного периода, качественные и количественные характеристики трансплантата. Впервые показано, что количественные характеристики клеточного состава трансплантата коррелируют со временем восстановления в определенном диапазоне. Увеличение клеточности (количества ядерных, мононуклеарных и СО 34+ клеток на кг массы тела реципиента) не приводит к сокращению периода цитопении у пациентов после трансплантации. Показано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не приводит к достоверному укорочению периода посттрансплантационной цитопении у | пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями и замедляет восстановление тромбоцитов после аутологичной ТГСК. |

Основные положения, выносимые на защиту:

Режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (немиелоаблативный) ассоциируется с более быстрым восстановлением гемопоэза, чем миелоаблативный режим.

У пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями, находящимися в состоянии ремиссии заболевания на момент ТГСК, восстановление кроветворения после ТГСК происходит быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания. Диагноз заболевания влияет на время восстановления отдельных ростков кроветворения после ТГСК.

Данные об отсутствии достоверного влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на скорость приживления могут привести к существенному снижению затрат при проведения ТГСК.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на XXIX и XXX ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Стамбул, 2003, Барселона, 2004); XV и XVI конференциях "Modern Trends in Human Leukemia" (Вильзеде, Германия, 2003, 2005); VII Всероссийском научном Форуме им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2003); I Российско-норвежской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2003); Российско-американском симпозиуме

Биотехнология и онкология» (СПб, 2005); Российско-американской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2006).

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу отделений трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений онкогематологии ГУЗ Ленинградской областной клинической больницы, онкогематологических отделений ГУЗ «Городской больницы №31». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры гематологии, трансплантологии и трансфузиологии факультета последипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Публикации.

По диссертационной работе опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста,

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток"

ВЫВОДЫ:

1. Использование в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для трансплантации у онкогематологических пациентов в сравнении с костным мозгом приводит к укорочению периода нейтропении на 3-5 дней, и тромбоцитопении на 3-4 дня ( р<0,05).

2. У пациентов с онкогематологическими заболеваними выявлена достоверная корреляция между клеточностью трансплантата (количеством ядерных, мононуклеарных и СБ 34+ клеток) со временем восстановления нейтрофилов и тромбоцитов после ТГСК.

3. Применение Г-КСФ в посттрансплантационном периоде у онкогематологических пациентов всех возрастных групп не приводит к достоверному ускорению восстановления нейтрофилов (р>0,05) и достоверно замедляет время восстановления тромбоцитов у всех пациентов после аутологичной ТГСК (р<0,05).

5. У онкогематологических пациентов, находящихся в ремиссии заболевания на момент трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, восстановление нейтрофилов происходит быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания (р=0,023).

6. У пациентов с апластической анемией время тромбоцитопении достоверно больше на 8 дней (р=0,028) чем у пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Пугачев, Александр Александрович

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология. СПб.: Питер, 2006. -447с.

2. Афанасьев Б.В. Особенности восстановления гемопоэза в посттрансплантационном периоде. // Russian-Norwegian Conference in Hematology: Тез. докл. науч. конф. СПб., - 2003. -С. 11-12.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток // Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой СПб., 2002. - С.90-108.

4. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. -СПб.: Питер, 2003. 689 с.

5. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. «сif.' f> ,. Ч Г;нем. — СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2001 г 608 с.

6. Владимирская Е.Б., Майорова О.А., Румянцев С.А., Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. М.: Медпрактика-М, 2005. - 391 с.

7. Ганапиев А.А. Трансплантация костного мозга и методы 4 иммуносупрессивной терапии в лечении больных апластической анемией. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- СПб. 2000.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. М.: Практика, 1998. - 459 с.

9. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования пониженной интенсивности в терапии больных гемобластозами // Терапевт, арх. 2003. - Т.75, № 7. - С.15-21.

10. Забелина Т.С., Крёгер Н., граф фон Финкенштайн Ф. и др. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от неродственного донора // 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга.

11. Важнейшие достижения и верность традициям: Сб. научн. тр. / СПб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П.Павлова. СПб., 2000. - С.300-306.

12. Закс Л. Статистическое оценивание. Пер. с нем., Варыгина В.Н. — М.: Статистика, 1976 г-598 с.

13. Змачинский В. А. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гематологических заболеваниях и раке молочной железы. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- Минск. 2005.

14. Зубаровская Л.С. Оценка эффективности высокодозной цитостатической терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении гематологических и онкологических заболеваний у детей и подростков. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- СПб. 2003.

15. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. - Гл.33. - С.479-494.

16. Миланович Н.Ф., Усс Е.А. Клиническое применение гемопоэтических факторов роста. // Рецепт. Минск - 2004. - С. 106-110.

17. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 910 с.

18. Савченко В.Г. Новые стратегии в трансплантации стволовых гемопоэтических клеток // Russian-Norwegian Conference in Hematology: Тез. докл. науч. конф. СПб., - 2003. - С. 10-11.

19. Савченко В.Г. Реакция трансплантат против лейкоза // Вестн. Рос. АМН -2004. № 9. - С.61 -71.

20. Afanasiev B. First experience in the field of bone marrow transplantation at the Saint-Petersburg BMT Center // Gene technology, stem cell and leukemia research / Ed. by Zander et al. Berlin etc., 1996. - P.505-511

21. Allan D.S., Keeney M., Howson-Jan K. et al. Number of viable CD34(+) cells reinfused predicts engraftment in autologous hematopoietic stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol. 29, №12. - P.967-972.

22. Anderson D., DeFor T., Burns L. et al. A comparison of related donor peripheral blood and bone marrow transplants: importance of late-onset chronic graft-versus-host disease and infections. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2003. -Vol.9, №l.-P.52-59.

23. Appelbaum F. The current status of hematopoietic cell transplantation // Annu. Rev. Med. 2003. - Vol.54. - P.491-512.

24. Appelbaum F.R. Use of granulocyte colony-stimulating factor following hematopoietic cell transplantation: does haste make waste? // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol.22, №3.-P.390-391.

25. Arai S., Klingemann H.G. Hematopoietic stem cell transplantation: bone marrow vs. mobilized peripheral blood. // Arch. Med. Res. 2003. - Vol.34, №6. -P.545-553.

26. Arai S., Lee L.A., Vogelsang G.B. A systematic approach to hepatic complications in hematopoietic stem cell transplantation. // J. Hematother. Stem Cell Res. 2002. - Vol.11, №2. - P.215-229.

27. Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. // Br. Med. Bull. 2006. - Vol.77-78, №1. - P.23-36.

28. Bacigalupo A. Haemopoietic stem cell transplants: the impact of haemorrhagic complications. // Blood Rev. 2003. - Vol.17, suppl. №1. - P.6-10.

29. Bensinger W.I., Martin P.J., Storer B. et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344, №3. - P. 175-181.

30. Bishop M.R., Tarantolo S.R., Geller R.B. et al. A randomized, double-blind trial of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) versus placebo following allogeneic blood stem cell transplantation. // Blood. 2000. - Vol.96, №1. - P.80-8.

31. Bittencourt H., Rocha V., Chevret S. et al. Association of CD34 cell dose with hematopoietic recovery, infections, and other outcomes after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. // Blood. 2002. - Vol.99, №8. - P.2726-2733.

32. Blume K.G. Improve the outcome of autologous hematopoietic cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2001. - Vol.7, №10. - P.527-531.

33. Blume K.G., Forman S.J., Appelbaum F.R Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Blackwell Science, Oxford; Maiden, MA. - 2004.-1600 p.

34. Blume K.G., Thomas E.D. A review of autologous hematopoietic cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. - Vol.6, №1. - P. 1-12.

35. Botnick L.E., Hannon E.C., Obbagy J., Hellman S. The variation of hematopoietic stem cell self-renewal capacity as a function of age: further evidence for heterogenicity of the stem cell compartment. // Blood. 1982. Vol.60, №1. -P.268-271.

36. Bowie M.B., McKnight K.D., Kent D.G. et al. Hematopoietic stem cells proliferate until after birth and show a reversible phase-specific engraftment defect. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol.116, №10. - P.2808-2816.

37. Carral A., de la Rubia J., Martin G. et al. Factors influencing the collection of peripheral blood stem cells in patients with acute myeloblastic leukemia and non-myeloid malignancies. // Leuk. Res. 2003. - Vol.27, №1. - P.5-12.

38. Champlin R.E., Khouri I., Kornblau S. et al. Reinventing bone marrow transplantation: nonmyeloablative preparative regimens and induction of graft-vs-malignancy effects. // Oncology. 1999. - №3. - P.621-628.

39. Christopherson K.W., Hangoc G., Mantel C.R., Broxmeyer H.E. Modulation of hematopoietic stem cell homing and engraftment by CD26. // Science. 2004. -Vol.305, №5686.-P. 1000-1003.

40. Diaz M.A., Vicent M.G., Garcia-Sanchez F. et al. Long-term hematopoietic engraftment after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in pediatric patients: effect of the CD34+ cell dose. // Vox Sang. 2000. - Vol.79, №3. P.145-150.

41. Dominietto A., Lamparelli T., Raiola A.M. et al. Transplant-related mortality and long-term graft function are significantly influenced by cell dose in patients undergoing allogeneic marrow transplantation. // Blood. 2002. - Vol.100, №12. P.3930-3934.

42. Dreger P., Schmitz N. Allogeneic transplantation of blood stem cells: coming of age? // Ann. Hematol. 2001. - Vol.80, №3. - P.127-136.

43. Ferrebee J.W., Thomas E.D. Transplantation of marrow in man. // Arch. Intern. Med. -1960. Vol.106. - P.523-531.

44. Ghobrial I.M., Bunch T.J., Caplice N.M. et al. Fatal coronary artery disease after unrelated donor bone marrow transplantation. // Mayo Clin. Proc. 2004. -Vol.79, №3. P.403-406.

45. Giralt S., Estey E., Albitar M. et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus- leukemia without myeloablative therapy. // Blood. 1997. - Vol.89. -P.4531-4536.

46. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. // Transplantation.-1974.-V. 18, N4.-p.p.295-304.

47. Gold J., Valinski H.M., Hanks A.N. et al. Adhesion receptor expression by CD34+ cells from peripheral blood or bone marrow grafts: correlation with time to engraftment. // Exp. Hematol. 2006. - Vol.34, №5. - P.680-687.

48. Good R.A. Bone marrow transplantation for immunodeficiency diseases. // Am. J. Med. Sei. 1987. - Vol.294, №2. P.68-74.

49. Goodman J.W., Hodgson G.S. Evidence for stem cells in the peripheral blood of mice. // Blood. 1962. - Vol.19. - P.702-714.

50. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K., Urbano-Ispizua A. EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. // Bone Marrow Transplant. 2006. - Vol.37, №12. - P. 1069-1085.

51. Gratwohl A., Baldomero H., Schmid O. et al. Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.36, №7. - P.575-590.

52. Gunn N., Damon L., Varosy P. et al. High CD34+ cell dose promotes faster platelet recovery after autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2003. - Vol.9, №10. - P.643-648.

53. Hess D.A., Meyerrose T.E., Wirthlin L. et al. Functional characterization of highly purified human hematopoietic repopulating cells isolated according to aldehyde dehydrogenase activity. // Blood. 2004. - Vol.104, №6. P.1648-1655.

54. Himmelmann B., Himmelmann A., Furrer K. et al. Late G-CSF after allogeneic bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation: a prospective controlled trial. // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.30, №8. - P.491-496.

55. Ho V.T., Mirza N.Q., Junco D.D. et al. The effect of hematopoietic growth factors on the risk of graft-vs-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. // Bone Marrow Transplant. 2003. -Vol.32, №8. -P.771-775.

56. Holtan S.G., Porrata L.F., Inwards DJ. et al. Timing of autologous stem cell transplantation from last chemotherapy affects lymphocyte collection and survival in non-Hodgkin lymphoma. // Br. J. Haematol. 2006. - Vol. 133, №6. - P.628-633.

57. Kalwak K., Gorczynska E., Toporski J. et al. Immune reconstitution after haematopoietic cell transplantation in children: immunophenotype analysis with regard to factors affecting the speed of recovery. // Br. J. Haematol. 2002. -Vol.118, №l.-P.74-89.

58. Kamel A.M., El-Sharkawy N., Mahmoud H.K. Impact of CD34 subsets on engraftment kinetics in allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №2. - P.129-136.

59. Knudsen L.M., Hansen S.W., Daugard G. et al. Comparison of rhG—CSF primed bone marrow and blood stem cell autografts: an analysis of engraftment in malignant lymphomas and solid tumours. // Eur. J. Haematol. 1998. - Vol.61, №4. -P.229-234.

60. Kollman C., Howe C.W., Anasetti C. et al. Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: the effect of donor age. // Blood. 2001. - Vol.98, №7. - P.2043-2051.

61. Korbling M., Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? // Blood. -2001. Vol.98, №10. - P.2900-2908.

62. Kostova G., Heim D., Passweg J. et al. Cytopenia and hematopoietic recovery after low intensity conditioning transplants. // Croat. Med. J. 2004. - Vol.45, №4. P.445-450.

63. Lanzkron S.M., Collector M.I., Sharkis S.J. Hematopoietic stem cell tracking in vivo: a comparison of short-term and long-term repopulating cells. // Blood. — 1999. Vol.93, №6. - P.1916-1921.

64. Lapidot T., Dar A., Kollet O. How do stem cells find their way home? // Blood. 2005. - Vol.106, №6. - P.1901-1910.

65. Laroche V., McKenna D.H., Moroff G. et al. Cell loss and recovery in umbilical cord blood processing: a comparison of postthaw and postwash samples. // Transfusion. 2005. - Vol.45, №12. - P. 1909-1916.

66. Laughlin M.J., Barker J., Bambach B. et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. // N. Engl. J. Med. 2001.-Vol.344.-P. 1815-1822.

67. Lioznov M.V., Freiberger P., Kroger N. et al. Aldehyde dehydrogenase activity as a marker for the quality of hematopoietic stem cell transplants. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №9. - P.909-914.

68. Madero L., Villa M., Benito A. et al. Peripheral blood progenitor cells for autologous transplant in children. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, Suppl. 2. - S8-10.

69. Maraninchi D. The clinical consequences of haematological and non-haematological toxicity following bone marrow transplantation and the possible impact of haematopoietic growth factors. // Bone Marrow Transplant. 1993. -Vol.11, Suppl 2. P.12-22.

70. Mauch P., Botnick L.E., Hannon E.C. et al. Decline in bone marrow proliferative capacity as a function of age. // Blood. 1982. - Vol.60, №1. -P.245-252.

71. Maximov A. Der Lymphozyt als gemeinsame Stammzelle der verschiedenen Blutelemente in der embryonalen Entwicklung und im postfetalen Leben der Saugetiere // Folia Haemat. 1909. - Vol.8. - P. 125-141.

72. McGlave P.B., Shu X.O., Wen W. et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years' experience of the national marrow donor program. // Blood. 2000. - Vol.95, №7. - P.2219-2225.

73. Millar B.C., Millar J.L., Shepherd V. et al. The importance of CD34+/CD33-cells in platelet engraftment after intensive therapy for cancer patients given peripheral blood stem cell rescue. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22, №5. -P.469-475.

74. Mounier N., Larghero J., Manson J. et al. Long term hematologic recovery after autologous stem cell transplantation in lymphoma patients: impact of the number of prefreeze and post-thaw CD34+ cells. // Bull. Cancer. 2005. - Vol.92, №3. -P.31-38.

75. Nibley W.E., Sprangrude G.J. Primitive stem cells alone mediate rapid marrow recovery and multilineage engraftment after transplantation. // Bone Marrow Transplantant. 1998. - Vol.21. - P.345-354.

76. Nilsson S.K., Simmons P.J. Transplantable stem cells: home to specific niches. // Curr. Opin. Hematol. 2004. - Vol.11, №2. - P.102-106.

77. Olavarria E., Kanfer E.J. Selection and use of chemotherapy with hematopoietic growth factors for mobilization of peripheral blood progenitor cells. // Curr. Opin. Hematol. 2000. - Vol.7, №3. - P.191-196.

78. Olivieri A., Offidani M., Montanari M. et al. Factors affecting hemopoietic recovery after high-dose therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: a single center experience. // Haematologica. 1998. - Vol.83, №4. -P.329-337.

79. Olweus J., Terstappen L.W., Thompson P.A., Lund-Johansen F. Expression and function of receptors for stem cell factor and erythropoietin during lineage commitment of human hematopoietic progenitor cells. // Blood. 1996. - Vol.88, №5.-P. 1594-1607.

80. Pecora A.L., Preti R.A., Gleim G.W. et al. CD34+CD33- cells influence days to engraftment and transfusion requirements in autologous blood stem-cell recipients. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16, №6. - P.2093-2104.

81. Perez-Simon J.A., Diez-Campelo M., Martino R. et al. Impact of CD34+ cell dose on the outcome of patients undergoing reduced-intensity-conditioning allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Blood. 2003. - Vol.102, №3.-P.l 108-1113.

82. Phillips R.L., Ernst R.E., Brunk B. et al. The genetic program of hematopoietic stem cells. // Science. 2000. - Vol.288, №5471. - P. 1635-1640.

83. Piccirillo N., Sora F., Laurenti L. et al. Kinetics of hemopoietic recovery after peripheral blood stem cell transplantation: impact of stem cell purification and G-CSF. // Am. J. Hematol. 2002. - Vol.69, №1. - P.7-14.

84. Podesta M. Transplantation hematopoiesis. // Curr. Opin. Hematol. 2001. -Vol.8, №6.-P.331-336.

85. Powles R., Mehta J., Kulkarni S. et al. Allogeneic blood and bone-marrow stem-cell transplantation in haematological malignant diseases: a randomised trial. // Lancet. 2000. - Vol.355. - P. 1231-1237.

86. Presley C.A., Lee A.W., Kastl B. et al. Bone marrow connexin-43 expression is critical for hematopoietic regeneration after chemotherapy. // Cell Commun. Adhes. 2005. - Vol.12, №5-6. - P.307-317.

87. Rihn C., Cilley J., Naik P. et al. Definition of myeloid engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. // Haematologica. 2004. -Vol.89, №6. - P.763-764.

88. Ringden O., Barrett A.J., Zhang M.J. Decreased treatment failure in recipients of HLA-identical bone marrow or peripheral blood stem cell transplants with high CD34 cell doses. // Br. J. Haematol. 2003. - Vol.121, №6. - P.874-885.

89. Ringden O.T., Le Blanc K., Remberger M. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in allografts: uses, misuses, misconceptions, and future applications. // Exp. Hematol. 2005. - Vol.33, №5. - P.505-512.

90. Saiz A., Graus F. Neurological complications of hematopoietic cell transplantation. // Semin. Neurol. 2004. - Vol.24, №4. -P.427-434.

91. Santos G.W., Tutschka P.J., Brookmeyer R. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide. //N. Engl. J. Med. 1983.-Vol.309. P. 1347-1353.

92. Sawada H., Wake A., Yamasaki Y., Izumi Y. CD34+ cell dose and hematologic recovery in allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Rinsho. Ketsueki. 2000. - Vol.41, №6. - P.500-506.

93. Schmitz N., Barrett J. Optimizing engraftment—source and dose of stem cells. // Semin. Hematol. 2002. - Vol.39, №1. - P.3-14.

94. Shank B. Total body irradiation for marrow or stem-cell transplantation. // Cancer Invest. 1998. - Vol. 16. - P.397-404.

95. Sheridan W.P., Begley C.G., Juttner C.A. et al. Effect of peripheral-blood progenitor cells mobilised by filgrastim (G-CSF) on platelet recovery after high-dose chemotherapy. // Lancet. 1992. - Vol.339, №8794. - P.640-644.

96. Shimazaki C., Sumikuma T., Inaba T. CD34+ CD90+ cells and late hematopoietic reconstitution after autologous peripheral blood stem cell transplantation. // Leuk. Lymphoma. 2004. - Vol.45, №4. - P.661-668.

97. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L. et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 2.0 Seattle patients. // Am. J. Med. 1980. - №69. -P.204-217.

98. Siena S., Bregni M., Brando B. et al. Flow cytometry for clinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologous transplantation in cancer patients. // Blood. 1991. - Vol.77, №2. -.P.400-409.

99. Siena S., Schiavo R., Pedrazzoli P., Carlo-Stella C. Therapeutic relevance of CD34+ cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy. // J. Clin. Oncol. -2000.-Vol.18.-P.1360-1377.

100. Stiff P., Murgo A.J., Zaroulis C.G. et al. Dimethylsulfoxide and hydroxyethyl starch. // Cryobiol. 1983. - №20 - P. 17-24.

101. Tabata M., Kai S., Satake A. et al. Relationships between hematological recovery and overall survival in older adults undergoing allogeneic bone marrow transplantation. // Intern. Med. 2005. - Vol.44, №1. - P.35-40.

102. Thomas E.D. A history of haemopoietic cell transplantation. // Br. J. Haematol.- 1999. Vol.105, №2. - P.330-339.

103. Thomas E.D. Bone marrow transplantation: a review. // Semin. Hematol. -1999. Vol.36, №4, Suppl. 7. - P.95-103.

104. Thomas E.D. Observations on supralethal whole-body irradiation and marrow transplantation in man and dog. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1964. - Vol.114. - P.393-402.

105. Thomas E.D. Total body irradiation regimens for marrow grafting. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol.19. P.1285-1288.

106. Thomas E.D., Lochte Jr. H.L., Lu W.C., Ferrebee J.W. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. // N. Engl. J. Med. -1957.-№257.-P.491-496.

107. Thornley I., Sutherland R., Wynn R. et al. Early hematopoietic reconstitution after clinical stem cell transplantation: evidence for stochastic stem cell behavior and limited acceleration in telomere loss. // Blood. 2002. - Vol.99, №7. - P.2387-2396.

108. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. // Radiat. Res. 1961. - V. 14. - P.213-222.

109. Trigg M.E. Hematopoietic stem cells. // Pediatrics. 2004. - Vol.113, №4, Suppl. - P. 1051-1057.

110. Tutschka P.J., Copelan E.A., Klein J.P. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. // Blood. 1987. - Vol.70, №5. - P.1382-1388.

111. Van Hoef M.E. Haematological recovery after high-dose consolidation chemotherapy with peripheral blood progenitor cell rescue: the effects of the mobilization regimen and post-transplant growth factors. // Neth. J. Med. 1998. -Vol.52, №l.-P.30-39.

112. Vargas-Diez E., Garcia-Diez A., Marin A., Fernandez-Herrera J. Life-threatening graft-vs-host disease. // Clin. Dermatol. 2005. - Vol.23, №3. - P.285-300. |

113. Williams D.A., Xu H., Cancelas J.A. Children are not little adults: just ask their hematopoietic stem cells. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol.116, №10. - P.2593-2596.

114. Wright D.E., Wagers A.J., Gulati A.P. et al. Physiological migration of hematopoietic stem and progenitor cells. // Science. 2001. - Vol.294, №5548. -P.1933-1936.

115. Yang H., Acker J.P., Cabuhat M. et al. Association of post-thaw viable CD34+ cells and CFU-GM with time to hematopoietic engraftment. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №9. - P.881-887.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Оглавление диссертации Пугачев, Александр Александрович :: 0 ::

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Пугачев, Александр Александрович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Пугачев, Александр Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций