Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оптимизация диагностики, лечения и прогнозирования миастении

на правах рукописи

Косачев Виктор Данилович

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ МИАСТЕНИИ

14 00 13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗОБОВЭУ

Санкт-Петербург - 2007

003060897

Работа выполнена на кафедре невропатологии им акад С Н. Давиденкова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

ЖУЛЕВ Николай Михайлович

ОДИНАК Мирослав Михайлович КОЛЕСНИЧЕНКО Иван Павлович МАКАРОВ Андрей Юрьевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « /О » 2007 года в /3 часов на

заседании диссертационного совета Д 208 089 05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул Кирочная, д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр , д 1/82)

Автореферат разослан « ^ » _2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета >. ^

доктор медицинских наук профессор </%(ХцАЛ ® ® Кирьянова

Актуальность проблемы Миастения - тяжелое нервно-мышечное заболевание с прогрессирующим течением, главной клинической чертой которого является патологическая утомляемость мышц, приводящая к парезам и параличам (Лобзин В С , 1960, Гаджиев С А и др , 1971, Лайсек Р П, Барчи Р Л, 1984, Кузин M И, Гехт Б М, 1996, Одинак ММ, 2002, Ветшев П С и др, 2006) Частота встречаемости миастении по данным многих авторов колеблется в пределах от 0,5 до 5 случаев на 100 ООО населения (Гехт Б M , Ильина H А , 1982, Кузин M И , Гехт Б M , 1996, Пономарева ЕН и др , 1998, Корбут ТВ, 2003, Kalb В et al, 2002) В последние десятилетия наметилась отчетливая тенденция к росту заболеваемости миастении во всех возрастных группах (Котов С В и др , 2006, Jacobson D et al, 1997, De Baets M , Stassen M H , 2002)

В генезе развития данного заболевания большое значение имеют аутоиммунные нарушения - образование аутоантител к никотиновым холинорецепторам концевой пластинки мышечного волокна, в результате чего нарушается нейротрансмиссия на уровне нервно-мышечного синапса (Гехт Б M и др , 1990, 2003, Неретин В Я и др , 2002, Patrick J et al , 1973, DrachmanD, 1994)

Многие вопросы этиологии, патогенеза и лечения до настоящего времени остаются недостаточно изученными (Кузин МИ, Гехт БМ, 1996, Неретин В Я и др , 2003, Сидорова О П , 2003, Simpson J А , 1988, Vincent А , Newsom - Davis J , 1991, Kemich С A et al, 1995)

Получены дополнительные сведения, уточняющие некоторые стороны патогенеза миастении и на этой основе разработаны новые способы лечения лучевая терапия вилочковой железы, кортикостероидная терапия, тимэктомия, применение иммунодепрессантов и эфферентных методов лечения (Лобзин В С и др , 1986, 1993, Шкроб В С , 1987, Сайкова Л А , 1993, 2001, Осетров Б А и др , 1997, Жулев H M и др , 1999, Шевченко ЮЛ и др , 2004, Скоромец А А и др , 2005, Яблонский ПК и др , 2005,

Thorlacius S et al, 1988, Szobor A , 1990, Durelli L et al, 1991, Kobayashi M et al ,1995, Grob D et al, 1995, Lindstrom J M , 2000)

В последние годы методы экстракорпоральной гемокоррекции становятся необходимыми компонентами в лечении широкого круга острых состояний и хронических заболеваний (Беляков Н А , 1994, 1998, Гуревич К. Я и др, 1998, Гуревич КЯ, Беляков НА и др, 2004, Беляков НА, Семесько С Г, 2005) Применительно к миастении активно изучается роль специфического эффекта экстракорпоральной гемокоррекции, иммунологической коррекции и механизмов ее реализации гемосорбции, плазмасорбции и плазмафереза (Сазонов А М и др, 1989, Жулев Н М , Оболенский С В , 1994, Гехт Б М и др , 2003, Pinchihng A J et al, 1976, Passalacqua S et al, 1988, Thornton С A et al, 1994)

В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза заболевания, применение существующих способов лечения не всегда дает ожидаемый положительный результат (Кузин М И Гехт Б М, 1996, Valbonesi М etal,1986)

В современной литературе представлены результаты лишь единичных исследований по проблеме прогнозирования миастении (Жиряков О А , 1987, Федотова Т А, 1991, Liu W et al, 2002) В связи с многообразием форм и проявлений заболевания не всегда представляется возможным определить значимые критерии его дальнейшего течения

Совершенствование методов лечения в зависимости от вариантов течения и клинических форм миастении у каждого конкретного больного представляет собой важный аспект научных исследований для практического применения Как уже было сказано, в последние годы широко внедряются в практическую медицину методы эфферентной терапии (Беляков Н А , 1994, 1998, Беляков Н А и др, 1997) Наш опыт и данные литературы свидетельствуют о положительном действии этих методов лечения в комплексной терапии миастении (Лобзин В С и др , 1986, Маршания 3 С , 1987, Кузин М И , Гехт Б М , 1996, Телецов М К , 1999, Valbonesi М et al,

1986, ТЬогксшв Б ег а1, 1988, БгоЬог А, 1990, УеЬ .ГН е1 а1, 2001) О применении энтеросорбции в лечении миастении имеются лишь единичные сообщения, а, следовательно, они основаны на ограниченном количестве соответствующих наблюдений (Климова Т Т и др , 1991, Климова ТТ, 1994)

Следовательно, в отечественной литературе проблема применения эфферентной терапии при различных формах миастении, различной степени тяжести болезни, кризовых состояниях и предоперационной подготовке освещена недостаточно До настоящего времени окончательно не разработаны критерии показаний и противопоказаний к использованию методов лечения различных форм миастении, не установлены критерии их эффективности, недостаточно полно исследовано влияние эфферентных методов терапии на состояние нервно-мышечного аппарата В связи с этим, изучение и решение этих важных вопросов и оптимизация комплексного лечения миастении имеют большое теоретическое и практическое значение

До настоящего времени практически нет обобщающих исследований по оптимальной диагностике и современному алгоритму лечения миастении, а также прогнозированию тяжести ее течения Все вышеизложенное позволяет подвергнуть комплексному исследованию проблему улучшения диагностики, лечения и прогнозирования течения миастении

Цель исследования Совершенствование диагностики, систематизация клинических проявлений и определение способов прогноза миастении с целью повышения эффективности терапии болезни Задачи исследования

1 Выделить наиболее клинически значимые диагностические и дифференциально-диагностические критерии ранних форм миастении с помощью клинических и дополнительных методов исследования

2 Разработать оптимальный диагностический алгоритм, учитывающий формы заболевания и возможность получения высокого качества

информации путем применения минимального количества диагностических методик

3 Уточнить показания и противопоказания для проведения патогенетических методов лечения (кортикостероидной, эфферентной, лучевой терапии, хирургического лечения) с учетом формы, стадии, длительности и тяжести заболевания

4 Определить роль и место методов эфферентной терапии в комплексном лечении больных миастенией

5 Оценить эффективность хирургического метода (тимэктомии) в комплексном лечении миастении

6 Определить клинические, электромиографические и иммуногенетические критерии прогноза течения миастении

7 Разработать алгоритм комплексной терапии различных форм миастении, используя результаты клинико-неврологических и дополнительных исследований, а также прогностические и катамнестические данные

8 На основании разработанных алгоритмов диагностики и лечения миастении сформулировать практические рекомендации, определяющие оптимальный лечебно-диагностический объем на до- и госпитальном этапах

Научная новизна Выявлены наиболее значимые критерии диагностики миастении и на основании их систематизации разработан алгоритм диагностики на различных стадиях развития заболевания для поликлинического и госпитального этапов

Впервые разработан метод импедансметрии стапедиальной мышцы для выявления легких и локальных форм миастении на ранних и субклинических стадиях развития (А с № 1641271, 1991)

В связи с множеством форм миастении с различной степенью их тяжести и разнообразием способов комплексного патогенетического лечения систематизированы и определены наиболее оптимальные методы терапии, на

основании которых разработан алгоритм лечения различных форм миастении с учетом их тяжести и возраста больных

Доказана значимость эфферентной терапии при комплексном лечении различных форм миастении и определены показания к ее применению Установлено, что обменный плазмаферез является более эффективным в лечении тяжелых и прозеринорезистентных форм миастении, купировании миастенических кризов, в подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде

Впервые разработан метод лечения прозеринорезистентных форм миастении путем применения сочетанного физиотерапевтическою метода магнитоэлектрофореза калия и аскорбиновой кислоты на область надпочечников, шейных и поясничных ганглиев, используемый в комплексном лечении заболевания Установлено преимущество данного метода как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара (Ас №1786707Б, 1992)

Разработаны критерии прогноза миастении на основании иммуногенетических методов исследования НЬА-системы

Определен комплекс наиболее значимых прогностических критериев течения миастении, которые позволяют определить оптимальный вариант лечения индивидуально для каждого больного

Практическая значимость работы Полученные данные позволили предложить алгоритмы диагностики и лечения различных форм миастении, что дает возможность практическим врачам своевременно диагностировать и определить схему современного адекватного комплексного лечения с учетом форм, степени тяжести течения заболевания, возраста больного и сопутствующей патологии

Внедрение в клиническую практику результатов работы позволило оптимизировать лечебно-диагностический процесс миастении диагностировать ее на более ранних и субклинических стадиях развития,

увеличить продолжительность компенсации миастенического процесса и период ремиссии заболевания

Включение в комплексное лечение миастении методов эфферентной терапии позволяет купировать миастенические кризы, улучшить лечебный эффект при тяжелых и прозеринорезистентных формах миастении, а также при подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде

Выявление прогностически неблагоприятного критерия течения глазной формы миастении (скрытой генерализации) позволяет своевременно (до пяти лет от начала заболевания) назначить больному более эффективный патогенетический метод лечения - тимэктомию

Основные положения, выносимые на защиту

1 На основании клинических и дополнительных методов исследования разработан алгоритм диагностики миастении, который позволяет улучшить качество диагностики различных форм заболевания, особенно на ранних и субклинических стадиях его развития в условиях поликлиники и стационара

2 Разработанный алгоритм лечения различных форм миастении позволил увеличить сроки компенсации миастенического процесса, периода ремиссии заболевания, определить наиболее оптимальное лечение индивидуально для каждого больного с учетом формы, степени тяжести миастении, сопутствующих заболеваний и возраста пациента

3 Методы эфферентной терапии (обменный плазмаферез, гемосорбция, энтеросорбция) являются эффективными в комплексном лечении миастении в результате выведения патологических антител из кровяного русла В комплексной терапии заболевания данные методы позволяют купировать миастенические кризы, улучшить лечебный эффект при тяжелых и прозеринорезистентных формах миастении, а также увеличить сроки ремиссии заболевания

4 Наиболее эффективным методом эфферентной терапии при лечении миастении является обменный плазмаферез, которому отводится

первостепенное значение в комплексной предоперационной подготовке больных к тимэктомии

Реализация результатов работы Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности неврологических отделений Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Военно-медицинской академии, а также в неврологическом и хирургическом отделениях городской больницы № 15 г Санкт-Петербурга

Основные положения диссертации используются в лекциях и на практических занятиях на кафедрах невропатологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и Военно-медицинской академии

Личный вклад автора в проведенные исследования Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, а также сбор, обработка и анализ клинической информации, полученной в ходе обследования больных (доля участия - 100,0%) Участвовал в лечении больных миастенией (75,0%) Провел анализ всех дополнительных методов исследования (85,0%) Лично выполнил электромиографические исследования (43,0%) и провел их анализ (100,0%) Также лично автором разработаны все алгоритмы диагностики и лечения миастении, изложены полученные данные, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертация и автореферат

Апробация работы и публикации Результаты исследований и основные положения диссертации.доложены и обсуждены на Всесоюзном научном медицинском обществе неврологов и психиатров - Ленинградское отделение (Ленинград, 1990, 1991), научно-практической конференции невропатологов Санкт-Петербурга и Северо-запада России посвященной памяти С Н Давиденкова (Санкт-Петербург, 1996), научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования неврологической службы Рязанской области (Рязань, 1999), научном обществе Санкт-Петербургской ассоциации невропатологов и медицинских генетиков «Давиденковские чтения» (Санкт-

Петербург, 2000, 2001), X юбилейной научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2001), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины» (Санкт-Петербург, 2004), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петрбург, 2007)

По теме диссертации опубликовано 86 работ, в том числе 3 изобретения, 3 учебных пособия для врачей и 14 работ в центральных Российских журналах Наиболее значимые из них представлены в автореферате (43)

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений Работа изложена на 315 страницах, включая 20 рисунков, 72 таблицы Библиографический указатель содержит 171 отечественный и 204 иностранных источника

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Работа выполнена на кафедре нервных болезней им С Н Давиденкова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (МАПО) Проведен анализ

результатов обследования и лечения 846 больных миастенией за 18 лет (1988-2005 гг) Оперативное вмешательство (тимэктомя) и эфферентная терапия больным миастенией проводились в клинике торакальной хирургии МАПО, в клиниках хирургии Военно-медицинской академии им С М Кирова и городской больнице № 15 г Санкт-Петербурга Иммуногенетическое исследование проводилось в НИИ гематологии и трансфузиологии г Санкт-Птербурга

Для достижения цели и решения поставленных задач в работе использовались следующие методы исследования клинический,

электромиографический, электронейромиографический, иммунологический и иммуногенетический, импедансметрия стапедиальной мышцы, радионуклидное исследование вилочковой железы, рентгенографический, пневмомедиастинография, компьютерная и магнитно-резонансная томография органов переднего средостения

Из общего количества больных мужчины составили 31,3% , женщины — 68,7%, т е соотношение мужчин и женщин было 1 2 Средний возраст для мужчин составил 40,8+3,9 лет, для женщин - 39,4+2,3 Миастения чаще встречалась в молодом работоспособном возрасте (21 - 40 лет) По форме и тяжести больные распределились следующим образом генерализованная форма миастении встречалась в 77,1% , глазная — в 11,0% , глоточно-лицевая - в 7,7%, скелетно-мышечная - в 4,2% Среди всех больных миастенией тяжелая степень составила 16,7%, средняя - 67,6% и легкая - 15,7% (Рис 1) При генерализованной форме заболевания преобладала средняя степень тяжести (78,7%) Среди всех больных развитие миастенических кризов зарегистрировано в 17,2%, чаще кризы развивались у пациентов с генерализованной формой миастении При глазной форме миастении кризов не наблюдалось

Значительная часть больных миастенией утрачивает трудоспособность в различной степени У 33,5% больных трудоспособность была утрачена полностью, у 55,3% больных - частично и лишь у 11,2% пациентов трудоспособность оставалась сохранной

По форме

77,1%

По степени тяжести

По полу

68,7%

Щ

■Я -- -

М Ж

Рис 1 Распределение больных миастенией по форме заболевания, степени тяжести и полу

Разработка диагностического алгоритма миастении Распознавание миастении представляет существенные трудности Особенно сложной является диагностика в начальных стадиях заболевания и при локальных формах, когда клиническое проявление представлено единичными симптомами При первичном обращении больных в медицинские учреждения миастения была диагностирована лишь в 29,9 % случаев Более доступной диагностика миастении бывает в стадии развернутой клинической картины В связи с этим возникает необходимость систематизировать основные диагностические критерии с целью разработки алгоритма диагностики заболевания

Для выявления оптимальных клинических признаков миастении проведен анализ частоты встречаемости наиболее значимых симптомов болезни Патогноманичными симптомами миастении оказались специфическая формула двигательных расстройств (93,0%), патологическая мышечная утомляемость (92,3%), сочетание слабости в мышцах проксимальных отделов рук и передней группе мышц шеи (89,2%), генерализация патологической мышечной слабости на мышцы, не участвующие в физической нагрузке (78,4%), положительная прозериновая проба (77,1%), «мерцание» симптомов (71,0%) - их неустойчивость в течение дня, недели, месяцев, триада симптомов (69,5%) — слабость в проксимальных мышцах рук, передней группе мышц шеи и мышцах IV и V пальцев кисти Кроме того, использованы дополнительные методы исследования Проведен анализ диагностической значимости электромиографических методов исследования с помощью накожных и игольчатых электродов С помощью накожных электродов проведены исследования биоэлектрической активности дельтовидной мышцы у 392 больных с генерализованной и локальными формами миастении После первого сокращения дельтовидной мышцы амплитуда биоэлектрической активности снижалась значительно чаще у больных скелетно-мышечной формой миастении (81,3%) и генерализованной (70,9%) А после 40 сокращений достоверные

диагностические критерии (снижение амплитуды на 1/3 и более) были зарегестрированы в 88,2% и 79,2% случаев соответственно У больных с локальными формами миастении (глоточно-лицевой и глазной) при первом сокращении, вопреки ожиданиям, также было выявлено нарушение биоэлектрической активности в дельтовидной мышце У больных глоточно-лицевой формы миастении амплитуда была снижена в 6,9% случаев, а у пациентов глазной формы - в 4,7% случаев Диагностически достоверное снижение амплитуды в дельтовидной мышце после нагрузки (40 сокращений) было зарегестрировано в 15,5% и 11,8% случаев соответственно, что указывало на скрытую генерализацию заболевания Катамнестические исследования показали, что у данных больных через 5 лет произошла генерализация миастенического процесса клинически — трансформация локальных форм в генерализованную

Следовательно, электромиографическое исследование с помощью накожных электродов является достаточно объективным и доступным, позволяющим диагностировать миастению на ранних и субклинических стадиях ее развития

При ритмической стимуляции двигательного нерва патологическая мышечная утомляемость выявлялась путем исследования глубины декремента (степень снижения амплитуды 5-го М-ответа по сравнению с первым), выражаемого в процентах Декремент амплитуды, превышающий 10%, рассматривался как положительная проба на мышечную утомляемость Проведено ЭНМГ исследование больных с генерализованной формой миастении различной степени тяжести для определения диагностической значимости критериев декремента (табл 1)

Данные таблицы свидетельствуют о высокой диагностической значимости и достоверности данного ЭНМГ метода исследования, который позволяет выявить патологическую мышечную утомляемость Так, например, в результате стимуляционной ЭМГ у больных легкой степени глубина декремента достоверно увеличивалась (17,19±2,1) по сравнению с

Таблица 1

Характеристика величины декремента М-ответа в зависимости от степени тяжести миастении

Степень тяжести Величина декремента (%) Р

Больные Контрольная группа (п=30)

Тяжелая п=78 38,43±1,3 9,12±1,8 <0,001

Средняя п=122 29,5 8± 1,0 9,12±1,8 <0,001

Легкая п=29 17,19±2,1 9,12±1,8 <0,01

контрольной группой (р<0,01) У больных средней и тяжелой степени увеличение декремента было более выраженным (Р<0,001)

Кроме того, данное исследование позволяет контролировать эффективность проводимой терапии у больных миастенией - степень компенсации миастенического синдрома Данный диагностический метод оказался эффективным в 90,4% случаев

Для оценки функционального состояния двигательных единиц нервно-мышечного аппарата и определения денервационного процесса в пораженных мышцах использовали игольчатые электроды (обследовано 238 пациентов)

Оценивали среднюю длительность ПДДЕ и форму гистограмм их распределения При появлении ПДЦЕ малой длительности, средняя величина которых не превышает 20,0%, по сравнению с контрольной группой, гистограмма растянута и смещена влево от средней линии, что расценивалось как первая (начальная) стадия денервации Вторая - характеризуется выраженной денервацией, при которой длительность ПДДЕ уменьшается больше чем на 20%, а гистограммы резко смещены влево (Б М Гехт, Н А Ильина, 1982) У больных с генерализованной формой миастении первая и вторая стадия денервации зарегистрирована в 97,9% случаев

После введения прозерина средняя длительность ПДДЕ у больных первой стадии денервации восстановилась до нормальных величин в 80,0%, что подтверждало функциональное выключение мышечных волокон, а у больных второй стадии - восстановление длительности ПДДЕ отмечено не было Выявлено лишь некоторое увеличение их длительности и переход (в отдельных случаях) в первую стадию Вторая стадия денервации является критерием неблагоприятного (тяжелого) течения миастении, так как отсутствие нормализации длительности ПДДЕ указывает на структурное изменение мышечных волокон (рис 2)

Кроме того, данный метод позволяет выявить скрытую генерализацию у больных с локальными формами миастении Так, например, у больных с глазной и глоточно-лицевой формами в скелетных (клинически здоровых) мышцах в 31,8% случаев выявили денервационный процесс первой стадии Через три года у 1/3 больных произошла клиническая генерализация миастенического процесса, что также является неблагоприятным критерием прогноза течения заболевания и указывает на увеличение вероятности генерализации миастенического процесса

Для выявления локальных форм миастении и ранних признаков ее проявления совместно с сотрудниками ЛОР НИИ г Санкт-Петербурга разработан способ диагностики основанный на выявлении утомляемости стапедиальной мышцы при раздражении ее звуковым сигналом У больных миастенией амплитуда акустического импеданса увеличивалась в 3-5 раз по сравнению с контрольной группой, что является достоверным диагностическим критерием (А с № 1641271, 1991) Аналогичные изменения акустического импеданса наблюдались как при генерализованной форме миастении, так и локальных формах (табл 2)

Из таблицы следует, что предложенный способ, по сравнению с традиционным, является более информативным и надежным при диагностике локальных форм миастении с преимущественным поражением краниальных мышц (глоточно-лицевых, глазных) Так, например, при генерализованной

1 7

Рис 2 Гистограммы распределения ПДДЕ по длительности в дельтовидной мышце у здорового человека (Ы) и больных генерализованной формой миастении А - I стадия денервационно-реиннервационного процесса, Б - II стадия денервационно-реиннервационного процесса

Обозначения по оси абсцисс - длительность ПДДЕ, по оси ординат - число ПДДЕ.

- — гистограмма распределения ПДДЕ по длительности до введения

прозерина,

- гистограмма распределения ПДДЕ по длительности после введения прозерина

форме миастении с помощью предложенного метода диагностика улучшилась на 12,0%, а убольных с локальными формами при поражении краниальных мышц распознавание заболевания увеличилось у пациентов глазной формы на 59,5% и глоточно-лицевой - на 27,3%

Следовательно, данный метод позволяет улучщить диагностику локальных форм миастении (глазной, глоточно-лицевой) на ранних и субклинических стадиях Метод прост и может быть использован в поликлинических условиях

Таблица 2

Сравнительная характеристика диагностики традиционного и предложенного способов диагностики различных форм миастении с помощью стапедиального рефлекса

Положительный результат диагностики

Способ Генерализованная Глазная Глоточно-

диагностики п= 08 п=79 лицевая п=55

Кол-во % Кол-во % Кол-во %

Традиционный 88 81,5 23 29,1 23 41,8

Предложенный 101 93,5 70 88,6 38 69,1

При миастении в большинстве случаев имеются изменения вилочковой железы в виде гипертрофии, доброкачественных и злокачественных опухолей Диагностическая эффективность рентгенографии составила 51,9%, пневмомедиастинографии - 69,5%, КТ-исследования - 82,2%, МРТ - 93,0% Полученные данные сравнивали с послеоперационными Наиболее информативным оказался магнитно-резонансный метод исследования

Для оценки функционального состояния вилочковой железы проводили радиоизотопное исследование с помощью Se-75-метионина, который позволяет топически определить наиболее активный участок тимуса у больных миастенией и назначить адекватное патогенетическое лечение С помощью этого метода можно оценить эффективность хирургического лечения и прогнозировать дальнейшее течение заболевания

Кроме того, на ранних этапах развития миастении проводилось исследование иммунного статуса, которое показало, что у всех больных выявлены нарушения клеточного и гуморального иммунитета Так у больных генерализованной формой миастении средней и тяжелой степени в сравнении с контрольной группой (доноры) отмечалось повышение содержания в периферической крови абсолютного и относительного числа лимфоцитов,

зрелых Т-лимфоцитов (СЭЗ+ клеток), хелперных клеток (СИ4+) и цитотоксических лимфоцитов (С08-+) (Р<0,05) В тоже время достоверно снижалось абсолютное и относительное число В-лимфоцитов (С020+), отношение С 1)4+ к СБ8+ Т-лимфоцитов У больных миастенией отмечалось повышение содержания иммуноглобулинов класса М и А (Р>0,05), а иммуноглобулины класса в повышались значительно (Р<0,05)

На основании анализа диагностических критериев разработан алгоритм диагностики миастении Клиническая диагностика миастении более приемлема на первом этапе, те в условиях поликлиники Второй этап диагностики более адаптирован для стационарных условий, где используются дополнительные методы исследований (рис 3,4)

Рис 3 Схема диагностики миастении на догоспитальном этапе

Рис 4 Схема диагностики миастении на госпитальном этапе

Принципы и алгоритмы лечения миастении Лечение миастении должно быть комплексным Из 846 больных, 454 (53,7%) подвергались консервативному лечению и 392 (46,3%) - в сочетании с хирургическим Во всех случаях лечения применялась базисная терапия с помощью АХЭП, которая проводилась в различные периоды течения миастении в виде поддерживающей терапии при ремиссии, а также при обострении миастенического процесса (нарастании мышечной слабости) Суточная доза АХЭП для каждого пациента подбиралась индивидуально в зависимости от формы и тяжести заболевания Базисная терапия позволяла ввести пациента в «полосу» терапевтической ремиссии, что обеспечивало переход к патогенетической терапии

Из консервативных методов лечения наибольшее признание получила кортикостероидная терапия, которая оказалась эффективной в 81,6% случаев Данный вид лечения проведен 266 больным миастенией в возрасте от 19 до

72 лет Дозы преднизолона коррелировали со степенью тяжести заболевания и в среднем составляли 1 мг/кг массы тела пациента с приемом через день в течение 1-1,5 месяцев Положительный терапевтический эффект сохранялся в течение 5-6 месяцев Для его поддержания переходили на поддерживающие (малые) дозы преднизолона, что позволяло улучшить состояние компенсации миастенических симптомов в течение 4 лет

Лучевая терапия на область вилочковой железы проведена 58 больным, из них 33 пациентам - в сочетании с поддерживающей дозой преднизолона Она применялась при наличии противопоказаний к тимэктомии, отсутствии положительного эффекта после оперативного лечения (эктопированные участки вилочковой железы) и у лиц пожилого возраста В среднем она оказалась эффективной в 80,0% случаев Доза гамма-облучения составила 4050 Гр на курс лечения, по 3 Гр в течение 14-18 дней В группе больных, которым после курса лучевой терапии на вилочковую железу была назначена поддерживающая доза преднизолона, положительный терапевтический эффект сохранялся в течение 1-1,5 лет, с последующим медленным снижением в течение 4 лет Без поддерживающей гормональной терапии терапевтический эффект в результате только лучевой терапии у большинства больных заканчивался через 1-1,5 года

Для лечения миастении у 52 больных в возрасте от 20 до 62 лет применяли левамизол (из группы иммуномодуляторов) в дозе 50мг через день Курс лечения был длительным (от 1 месяца до 1 года), с последующим переводом больного на поддерживающую терапию Применение левамизола оказалось эффективным в 71,2% случаев, а компенсирующее действие сохранялось до 1,5-2 лет Левамизол чаще использовался у больных с более выраженным изменением показателей иммунного статуса и при неэффективности других методов лечения Следует отметить, что более эффективным терапевтический эффект был у больных с глазной формой заболевания У 21,1% больных левамизол был отменен из-за развития лейкопении

Нами разработан способ сочетан ного физиотерапевтического лечения миастении с применением магнитоэлектрофореза К+ и аскорбиновой кислоты на область надпочечников, шейных и поясничных ганглиев с помощью аппаратов «Полюс I» и «Поток 1» Продолжительность воздействия 15-20 минут, курс лечения состоял из 15-20 процедур, проводимых ежедневно (А С №17867075, 1992) С помощью данного метода проведено лечение 78 больных с прозеринорезистентной генерализованной формой миастении в возрасте 16-59 лет, с длительностью заболевания от 1 до 16 лет Лечебный эффект наблюдался после проведения 10-15 процедур и продолжался до 3,5 - 4 месяцев Метод оказался эффективным в 70,5% случаев Результаты лечения оценивались по данным клинических показателей и ЭМГ-исследований Этот метод целесообразно использовать в комплексной терапии миастенических расстройств, особенно при прозеринорезистентных формах миастении, при предкризовых состояниях и в дополнении к кортикостероидному лечению Способ лечения прост и может быть использован в комплексном лечении больных в амбулаторных и стационарных условиях В последние годы в дополнение к этим методам лечения использовали нейромидин - препарат стимулирующий синтез ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения миастении является тимэктомия, которая выполнена 392 (46,3%) больным Оперировали преимущественно лиц молодого возраста (в возрасте до 50 лет оперировано 93,1% больных) Чаще оперативному лечению подвергались больные генерализованной формой миастении средней и тяжелой степени заболевания (89,8%) В первые два года от начала заболевания было оперировано 74,0% больных Наличие тимомы является абсолютным показанием к тимэктомии Важное значение имеет предоперационная подготовка больных, направленная на устранение миастенических расстройств Она состоит из общеукрепляющей терапии, подбора оптимальной дозы АХЭП и восстановления дыхательной и сердечно-

сосудистой деятельности Нами дополнительно включено проведение 2-4 сеансов обменного плазмафереза (ОП) в предоперационном периоде, что позволило снизить дозы АХЭП в послеоперационном периоде в 2,9 раза, сократить начало улучшения состояния больных в 1,6 раза и уменьшить развитие кризов в 2,6 раза, а пребывание пациента в послеоперационном отделении - в 2,4 раза по сравнению с контрольной группой Наилучший эффект от тимэктомии наблюдался у пациентов с малой продолжительностью заболевания (до 5 лет), с положительной прозериновой пробой, а также у пациентов с отсутствием тимомы Улучшение после операции в среднем наступало через 6 месяцев и продолжалось 5-10 лет

В первые 5 дней после операции большинство иммунологических показателей имели тенденцию к ухудшению (достоверное снижение абсолютного количества лейкоцитов, лимфоцитов, относительного числа В-лимфоцитов (СБ20+), отношения С04+ к С08+, содержания ^ в (Р<0,05), а также повышение числа цитотоксических лимфоцитов (СБ8+) В течение первых пяти лет значительная часть иммунологических показателей улучшалась В последующие годы эти показатели приближались к дооперационному уровню

При оперативном лечении больных миастенией положительный эффект наблюдался в 91,1% случаев и сохранялся в среднем в течение 10 лет и более, а при консервативном лечении положительный эффект отмечен в 80,6%

Учитывая аутоимм>пную природу миасгении в ее комплексном лечении мы использовали обменный плазмаферез, гемосорбцию (ГС) и энтерособцию (ЭС) Показания для их применения были тяжелое течение миастении, миастенические кризы и предкризовые состояния, гормоно- и прозеринорезистентные формы, предоперационная подготовка и послеоперационный период, отсутствие положительного эффекта от других методов консервативной терапии

Обменный плазмаферез был проведен 99 больным миастенией в возрасте 20-68 лет при продолжительности заболевания от 1 до 23 лет Курс

лечения состоял из 5-6 сеансов с интервалом в 2-3 дня Положительный терапевтический эффект отмечен в 90,9% случаев и сохранялся в среднем 8-9 месяцев с коротким латентным периодом Полная и значительная компенсация миастенических симптомов наступала в 54,5% случаев Суммарная амплитуда ЭМГ увеличивалась на 42,8% (Р<0,001), а при ритмической стимуляции глубина декремента уменьшалась на 8,7% (Р<0,001), что указывает на уменьшение синаптического блока после проведения курса ОП

Экстракорпоральная гемосорбция проведена 46 больным миастенией в возрасте 23-58 лет с продолжительностью заболевания от 2 до 22 лет После проведения 2 сеансов гемосорбции с помощью аппарата АТ-196 положительный терапевтический эффект наблюдался в 87,0% случаев в течение 7-8 мес Полная и значительная компенсация миастенических симптомов наступала в 52,2% случаев Амплитуда ЭМГ увеличивалась на 40,2% (Р<0,001), а глубина декремента после ритмической стимуляции уменьшалась на 6,6% (Р<0,01)

Энтерособция проводилась 83 больным с генерализованной формой миастении в возрасте 16-65 лет с продолжительностью заболевания 1-17 лет Положительный эффект после курса энтерособции (3-4 недели) отмечен в 62,7% случаев с короткой длительностью действия до 1-1,5 мес Полной компенсации миастенических симптомов не выявлено Суммарная амплитуда ЭМГ увеличилась на 30,8% (Р<0,05), а величина декремента уменьшилась на 3,1% (Р<0,05) (табл 3)

Наиболее эффективным методом эфферентной терапии оказался обменный плазмаферез, менее эффективным - энтерособция Преимуществом ЭС является неинвазивность, простота выполнения, отсутствие противопоказаний, осложнений и нарушений биохимического состава крови Кроме того, ЭС может быть использована в амбулаторных условиях

Сравнительная оценка методов эфферентной терапии при лечении тяжелой степени миастении.

Таблица 3

Критерии оценки эффективности методов эфферентной терапии Методы лечения

Обменный плазмаферез Гемосорбция Энтеросорбция

Положительный эффект (%) 90,9 87,0 62,7

Продолжительность положительного эффекта (мес) 8-9 7-8 1-1,5

Длительность сеанса (курса)лечения 5-6 сеансов 2 сеанса 3-4 недели

Полная и значительная компенсация миастениче-ских симптомов (%) 54,5 52,2 20,5

Суммарное увеличение амплитуды ЭМГ (%) 42,8 40,2 30,8

Уменьшение декремента (%) 8,7 6,6 3,1

Сложность лечения миастении обусловлена множеством форм заболевания и различной степенью их тяжести, а также разнообразием способов комплексной терапии Для систематизации и выявления наиболее оптимальных схем нами разработан алгоритм лечения миастении (Рис 5-8)

С целью выявления критериев прогноза течения миастении проведен анализ и сопоставление полученных результатов клинических, дополнительных методов исследования, включая эффективность некоторых способов лечения

Рис 5 Схема лечения миастении легкой степени

Средняя и тяжелая степень

Нет противопоказаний к тимэктомии

X

Прел операционная полготовка

Есть противопоказания к тимэктомии

Коррекция миастенических симптомов дрмими патогенетическими средствами

АХЭП кортикостероиды

- эфферентная терапия - пзазмаферез гемосорбция ">нтсросор6ция

- > тучшенне мезабошзма мышц и нервно-мышечного проведения - В» В6 С препараты К АТФ ретабежп

Компенсация

Тимэктомия *—

Пос зеоперационный г.

-»-

Компенсация неполная

Декомпенсация

- АХЭП

- эфферентная терапия

- малые лозы корти костеро идов

- лучевая терапия

- ма1ннто">лектро-форез К и аскорбиновой кис поты

-улучшение метаболизма мышц и нервно-мышечного проведения - В| С препараты К, АТФ рибоксин

05,

- АХЭП

- большие дозы корти костеро ид о в

- эфферентная терапия

- лучевая терапия

- улучшение метаболизма мышц и нервно-мышечного проведения - В, Вб, С, препараты К, АТФ рибоксин нейромидин

Декомпенсация нарастает -нарушение жизненно-важных функций

- АХЭП кортикостероиды иммуносупрессоры

иммуночоду зяторы * афферентная терапия - плазмаферез гемосорбция энтеросорбция

- лучевая терапия магиитоэлектрофорез К и аскорбиновой кислоты

\ зучшение метабозизма мышц и нервно-мышеч прозе дения-ВиВ6 С препараты К АТФ рибоксин ретаболип

Декомпенсация нарастает -нарушение жизненно-важныч функций

ивл

реанимационные мероприятия

Компенсация непочная

•АХЭП

• эфферентная терапия

- малые дозы кортикостероидов

- лучевая терапия

- м а гн иго электрофорез К и аскорбиновой кислоты

-улучшение метаболизма мыши и нервно-мышечного проведения - В,, В^ С препараты К АТФ рибоксин нейромили^_

Перевод в н/о проведение повтори с\емы компенсируют терапии АХЭП

ЛХЭ11 АХЭП АХ _)П + малые дозы кортикостерон юв | | АХЭП

* *

Диспансерное наблюдение

Рис 6 Схема лечения миастении средней и тяжелой степени

Рис 7 Схема лечения миастении в пожилом возрасте

Рис 8 Схема лечения миастении глазной формы

Прогностические критерии миастении Прогноз течения миастении в отношении полного выздоровления является неблагоприятным, а при несвоевременной или ошибочной диагностике больной нередко может получать длительное время (месяцы и даже годы) неадекватные методы терапии В таких случаях прогноз миастении может быть неблагоприятным и для жизни Выявление объективных и достоверных критериев прогноза течения миастении позволяет определить наиболее эффективные методы патогенетического лечения, а также обосновать план дальнейших комплексных терапевтических и реабилитационных мероприятий с целью стабилизации миастенического процесса Для выявления некоторых критериев прогноза течения миастении мы провели анализ и сопоставление полученных результатов клинических, дополнительных методов исследования, включая эффективность различных способов лечения

Степень тяжести и интенсивность миастенического процесса зависит от длительности развития заболевания (от первых симптомов заболевания до полного развития клинической картины миастении) Так, например, у больных генерализованной формой миастении при быстром развитии заболевания (до 3 мес) тяжелая форма миастении встречалась в 28,3% случаев, а при медленном развитии полной клинической картины заболевания (более 12 мес ) тяжелая форма выявлена в 19,3% случаев Кроме того, в первом случае (3 мес ) число больных с тяжелой степенью миастении за 5 лет увеличилось на 24,1%, во втором случае (12 мес) - на 11,6% Следовательно, при быстром развитии полной клинической картины миастении прогноз течения заболевания более неблагоприятный

Более тяжело протекает миастения у больных с манифестацией бульбарных симптомов (дизартрия, дисфагия) В течение 6 месяцев у данных больных тяжелая степень миастении развилась в 31,7% случаев, а у больных с начальными симптомами другого характера (глазные, мимические, слабость скелетных мышц и др ) - в 10,5% случаев (рис 9)

Больные тяжелой степени (%)

3 мес

12 мес

Сроки развития миастении

Больные тяжелой степени (%)

Бульбарные Другие

Начальные симптомы

Рис 9 Зависимость степени тяжести миастении от А - длительности развития полной клинической картины, Б - от характера начальных симптомов (в течение 6 месяцев)

Тяжесть течения заболевания также зависела от степени выраженности прозериновой пробы У больных легкой степени с резко положительной прозериновой пробой через 5 лет тяжелая степень миастении развилась в 16,7% случаев, у больных с положительной прозериновой пробой - в 22,2% случаев, а у больных со слабо положительной прозериновой пробой - в 36,4% Следовательно, слабо выраженная прозериновая проба является неблагоприятным прогностическим критерием течение миастении в виде более интенсивного прогрессирования миастенического процесса и тяжести течения заболевания

Тяжесть течения миастении зависит и от клинической формы миастении Наиболее тяжелое течение заболевания отмечалось в группе больных с глоточно-лицевой формой (больных легкой степени не выявлено, тяжелой — 43,1%) На втором месте по тяжести течения заболевания находилась генерализованная форма (больных легкой степени - 4,9%, тяжелой - 16,4%)

На третьем - скелетно-мышечная форма миастении (больных легкой степени - 22,2%, тяжелой - 16,7%) Наиболее благоприятное течение миастении наблюдалось у больных с глазной формой, так как у 100% пациентов была легкая степень заболевания

Проведено исследование по выявлению специфичности НЬА-генов у 58 больных миастенией в возрасте 18-69 лет Выявлена частота встречаемости в генотипе ассоциированных с миастенией НЬА-генов В8 — 39,7%, Э11В1 03 — 32,7%, в контрольной группе - 14,8% и 15,9% соответственно Установлена зависимость тяжести заболевания от наличия у больных миастенией иммуногенетической предрасположенности

У больных тяжелой степени миастении сочетание двух НЬА генов В 8 и ОЯВ1 03 или одного из них были выявлены в 77,8% случаев, у больных средней степени тяжести - в 42,3% и у больных легкой степени - 13,3% Следовательно, наличие НЬА генов В8 и ОЯВГОЗ можно рассматривать в качестве маркеров генетической предрасположенности к развитию миастении, а также наличие данных генов является и прогностическим

критерием, указывающим на более раннее развитие заболевания, интенсивное прогрессирование миастенических симптомов и преимущественно тяжелое течение миастении

ВЫВОДЫ

1 На основании анализа клинического материала (846 больных) установлено, что часто встречаются и имеют наибольшее значение для диагностики миастении следующие симптомы патологическая мышечная утомляемость (92,3%) с генерализацией и распространением на мышцы, не участвующие в физической нагрузке (78,4%), специфическая формула двигательных расстройств (93,0%), сочетание слабости в мышцах проксимальных отделов рук и передней группе мышц шеи (89,2%), положительная прозериновая проба (77,1%), своеобразное «мерцание» симптомов - их неустойчивость в течение дня, недели (71,0%)

2 Электромиографическое исследование дало возможность диагностировать миастению в стадии клинического проявления в 88,2% случаев, при ритмической стимуляции двигательного нерва с выявлением специфического декремента - в 90,4% Это позволило определить наличие заболевания на ранней и субклинической стадии и выявить скрытую генерализацию миастенического процесса

3 Предложенный нами метод импедансметрии стапедиальной мышцы позволил улучшить качество диагностики локальных форм миастении глазной на 59,5%, глоточно-лицевой на 27,3%

4 Проведение лечения большими дозами преднизолона или лучевой терапии с поддерживающими дозами кортикостероидов (25-30 мг) больных миастенией улучшает степень компенсации миастенических симптомов и увеличивает продолжительность стабилизирующего процесса до 4 лет

5 Установлено, что хирургическое лечение миастении (тимэктомия) является наиболее эффективным у лиц молодого возраста с длительностью

заболевания до пяти лет при наличии положительной прозериновой пробы, принимавших небольшие дозы антихолинэстеразных препаратов и у пациентов с отсутствием тимомы Улучшение после тимэктомии наступало в среднем через 6 месяцев и продолжалось 5-10 лет, что превышало положительный эффект по длительности стабилизации миастенического процесса в сравнении с использованием консервативных методов лечения

6 Установлена эффективность методов эфферентной терапии (обменный плазмаферез, гемосорбция, энтеросорбция) в комплексном лечении миастении После курса обменного плазмафереза положительный терапевтический эффект отмечен в 90,9% случаев, гемосорбции - в 87,0%, курса энтеросорбции - в 62,7% случаев Отмечено преимущество использования энтеросорбции (неинвазивность, отсутствие противопоказаний, осложнений и нарушений биохимического состава крови), что позволило широко использовать ее в комплексном лечении миастении, особенно при наличии противопоказаний к проведению обменного плазмафереза и гемосорбции

7 Анализ результатов лечения миастении показал, что обменный плазмаферез является наиболее эффективным при лечении тяжелых гормоно-и прозеринорезистентных форм заболевания, для купирования миастенических кризов, а также при подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде Использование обменного плазмафереза в предоперационной подготовке позволило в первый месяц после тимэктомии снизить дозы антихолинэстеразных препаратов в среднем в 2,9 раза и уменьшить развитие кризов в 2,6 раза Начало улучшения состояния больных сократилось в 1,6 раза, так же сократилось и пребывание больного в послеоперационном отделении

8 Установлено, что высокая частота ассоциированных с миастенией НЬА-генов В8, БЯВРОЗ (39,7% и 32,7%) по сравнению с контрольной группой (14,8% и 15,9%) позволила рассматривать их в качестве маркеров данного заболевания и прогностического критерия, указывающего на более

интенсивное нарастание миастенических симптомов и тяжелое течение, особенно в молодом возрасте

9 Выявлены прогностические критерии тяжести и течения миастении Определено, что степень тяжести миастенического процесса зависит от темпа развития заболевания При быстром развитии миастении (до 3 месяцев) тяжелая степень наблюдалась в 28,3% случаев, а при медленном (более 12 месяцев) - в 19,3% У больных с манифестацией бульбарных симптомов в течение 6 месяцев тяжелая степень миастении развилась в 31,7% случаев, а с начальными симптомами другого характера - в 10,5% У больных легкой степени с резко положительной прозериновой пробой тяжелая степень заболевания выявлена через 5 лет в 16,7% случаев, со слабо положительной прозериновой пробой - в 36,4%

10 Разработанные нами алгоритмы диагностики и лечения миастении, позволили оптимизировать лечебно-диагностический процесс данного заболевания на догоспитальном этапе и в условиях стационара

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для диагностики миастении на догоспитальном этапе (в условиях поликлиники) необходимо использовать наиболее значимые клинические критерии патологическую мышечную утомляемость и ее генерализацию, специфическую формулу двигательных расстройств, что проявлялось сочетанием слабости в мышцах проксимальных отделов рук и передней группе мышц шеи, «мерцанием» клинических симптомов, прозериновую пробу Триада симптомов (слабость в проксимальных мышцах рук, передней группе мышц шеи и приводящих и отводящих мышцах IV и V пальцев кистей) могут рассматриваться как ранние признаки миастении В комплексном обследовании необходимо использовать дополнительные методы диагностики электромиографию, импедансметрию стапедиальной

мышцы и рентгенографию органов переднего средостения, при возможности - КТ- и МРТ методы визуализации

2 На госпитальном этапе для уточнения диагноза миастении кроме перечисленных методов целесообразно использовать электрофизиологические методы (электромиографию с помощью игольчатых электродов, электронейромиографию), компьютерную и магнитно-резонансную томографию вилочковой железы

3 При средней и тяжелой формах миастении показано хирургическое лечение (тимэктомия) Основным методом комплексной терапии в предоперационном и послеоперационном периоде является обменный плазмаферез, состоящий из 2-4 сеансов

4 При наличии противопоказаний к тимэктомии рекомендован комплекс наиболее оптимальных патогенетических методов лечения, направленных на компенсацию миастенического процесса эфферентная, лучевая, кортикостероидная терапия, физиотерапия и препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервно-мышечное проведение

5 Больным с легкой степенью миастении, которая значительно или полностью компенсируется малыми дозами антихолинэстеразных препаратов и не снижает трудоспособности и качества жизни больного, рекомендуется диспансерное наблюдение В случае декомпенсации миастенического процесса с нарушением функции жизненноважных органов необходимо направить больного в стационар и провести комплекс лечебных мероприятий по схеме используемой при средней или тяжелой степени заболевания

6 При глазной форме миастении основным наиболее оптимальным комплексом терапевтических мероприятий является лучевая терапия, энтеросорбция в сочетании с малыми дозами кортикостероидов, электрофорез эмульсии гидрокортизона на область вилочковой железы, а также препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервно-мышечное проведение

7 В пожилом возрасте необходимо проводить комплексную патогенетическую терапию, направленную на максимальную компенсацию миастенического процесса с последующим переводом больного на диспансерное наблюдение При очередной декомпенсации больным показана госпитализация в неврологическое отделение для проведения повторного комплексного компенсирующего лечения

8 При декомпенсации процесса с развитием миастенического криза и нарушением жизненноважных функций рекомендовано срочное трехкратное внутримышечное введение 2 мл 0,05% раствора прозерина с перерывом в 30 минут (при скелетно-мышечном типе дыхательных расстройств) В случае отсутствия положительного эффекта после такого введения прозерина показан экстренный перевод больного в реанимационное отделение для проведения интубации, перевода на ИВЛ и проведения интенсивной терапии При бульбарном типе расстройств дыхания целесообразен срочный перевод на ИВЛ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1 Лобзин В С Миастенический синдром Ламберта-Итона при бронхиальных карциномах /ВС Лобзин, В Д Косачев, Т Г Сидорова, Д И Руденко // Журн невропатологии и психиатрии — 1990 -Т 90, вып 9 - С 91-94

2 Лобзин В С Миастенические кризы /ВС Лобзин, В Д Косачев, Д И Руденко // Журн невропатологии и психиатрии - 1990 - Т 90, вып 9 - С 3-5

3 Лобзин В С Показатели перикисного окисления липидов и проницаемость эритроцитарных мембран у больных миастенией /ВС Лобзин, М Л Чухловина, В Д Косачев, Д И Руденко // Журн невропатологии и психиатрии - 1990 — Т 90, вып 9 -С 17-20

4 Лобзин В С Клинические, электромиографические и сцинтиграфические критерии прогноза миастении /ВС Лобзин, H M Жулев, Л А Сайкова, JI А Полякова, Л H Дементьева, В Д Косачев, Т А Федотова // Сб науч тр СПб ГИДУВа «Новое в диагностике и лечении нервных болезней» - СПб, 1993 -С 67-75

5 Полякова Л А Особенности клиники и лечения миастении у пожилых / Л А Полякова, В Д Косачев, Л А Сайкова, Б А Осетров, H M Жулев // Тез докл 2-го нац. конгресса геронтологии и гериатрии Украины - Киев, 1994 - 4 2 - С 518

6 Косачев В Д Методы диагностики миастении / В Д Косачев, Б А Осетров, Л А Сайкова, Л H Дементьева // Сб тез докл науч конф «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» - СПб , 1995 -С 455-456

7 Осетров Б А Патология сердца у больных миастенией /Б А Осетров, Л А Сайкова, Л H Дементьева, Л А Полякова, В Д Косачев // Вестн аритмологии - 1995 -№4 - С 176-177

8 Осетров Б А Генетические аспекты миастении / Б А Осетров, H M Жулев, Л H Дементьева, Л А Сайкова, В Д Косачев, Л А Полякова // Тез докл науч - практ конф неврологов Санкт-Петербурга и Северо-запада России, посвящ памяти С H Давиденкова - СПб, 1996 -С 12

9 Косачев В Д Дополнительные подходы к диагностике миастении/ В Д Косачев, Л А Сайкова, H M Жулев, Л А Полякова, Л H Дементьева // Тез докл науч конф , посвящ 150-летию клинического отдела Воен-мед акад «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» -СПб, 1997 -СПб, 1997 -С 133-134

10 Осетров Б А Пароксизмальные гипокинетические состояния при миастении/ Б А Осетров, H M, Жулев, Л А Сайкова, В Д Косачев, Л H Дементьева, Л А Полякова, И Г Заволоков // Неврологический вестн - 1997 -Т29, вып 1/2 -С 71-73

11 Сайкова JI А Современные методы диагностики и лечения нервно-мышечных заболеваний учебное пособие / Л А Сайкова, Н М Жулев, В Д Косачев, Л Н Дементьева, В Г Пустозеров, С Н Жулев, Т Н Васильева // СПб СПб МАПО, 1997 - 28 с

12 Жулев Н М Некоторые аспекты лечения миастении / Н М Жулев, Л А Сайкова, В Д Косачев, Л Н Дементьева, Л А Полякова //Сб науч работ 2-го конгр с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» -М,1998 - Ч 2-3 -С 69

13 Жулев Н М Лечение прозеринорезистентных состояний у больных миастенией / Н М Жулев, В Д Косачев, Л А Полякова, Л Н Дементьева // Материалы науч -практ конф, посвящ 70-летию образования неврологической службы Рязанской области «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» - Рязань, 1999 - С 50-51

14 Косачев ВД Гемосорбция и энтеросорбция в комплексном лечении миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, Л Н Дементьева, Л А Полякова // Тез докл науч конф, посвящ 200-летию Воен -мед акад «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» - С 106-107

15 Косачев В Д Отдаленные результаты оперативного и консервативного лечения миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, С Л Бечик, Г В Филимонова, В В Баранов // Сб статей к 75-летию проф В С Лобзина «Избранные вопросы клинической неврологии» - СПб, 1999 -С 134

16 Жулев Н М Иммунологические показатели у больных миастенией при тимэктомии в сочетании с плазмаферезом/ Н М Жулев, В Д Косачев, В В, Баранов // Сб статей 9-й конф «Нейроиммунология» - СПб , 2000 - С 39-40

17 Косачев ВД Особенности корригирующей терапии миастении при сочетанной патологии/ В Д Косачев, Н М Жулев // Материалы науч -практ конф, посвящ 15-летию госпиталя ГУВД СПб «Актуальные проблемы практической медицины» - СПб , 2000 - С 47-48

18 Шиман А Г Методы физиотерапии в реабилитации больных миастенией/ А Г Шиман, Л А Сайкова, В Д Косачев // Материалы 3-ей междунар конф по восстановительной медицине (реабилитологии) - М , 2000 - С 193-194

19 Жулев Н М Иммунологические аспекты диагностики миастении/ Н М Жулев, В В Баранов, В Д Косачев // Материалы X юбилейной науч — практ конф неврологов «Нейроиммунология» - СПб , 2001 - С 1617

20 Косачев В Д Кортикостероидная терапия миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, В В Баранов // Материалы V Всерос науч -практ конф «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» - СПб , 2001 -С 75

21 Баранов В В Зависимость тяжести клинических проявлений Myasthenia Gravis от показателей содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли - альфа в крови / В В, Баранов Н М Жулев, В Д Косачев, Л Н Бубнова, И Е Павлова // Мед иммунология - 2002 - Т 4, №2 — С 190

22 Баранов В В Сравнительная оценка результатов тимэктомии у больных миастенией / В В Баранов В Д Косачев, Н М Жулев // Тез докл 6-ой Всерос науч -практ конф , посвящ 300-летию СПб и 205-летию Воен -мед акад «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» - СПб , 2003 -С 11-12

23 Жулев НМ Значение плазмафереза в предоперационной подготовке больных миастенией / Н М Жулев, В Д Косачев, С Л Бечик, В В Баранов // Материалы науч -практ конф с международным участием, посвящ 300-летию СПб «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» - СПб , 2003 - С 166

24 Косачев В Д Динамика иммунологических показателей у больных миастенией в послеоперационном периоде / В Д Косачев // Нейроиммунология — 2003 - Т 1, №2 - С 76

25 Косачев В Д Лечение миастении при некоторых сопутствующих заболеваниях / В Д Косачев // Тез докл 6-ой Всерос науч -практ конф, посвящ 300-летию СПб и 205-летию Воен -мед акад «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» - СПб , 2003 - С 222

26 Косачев В Д Оценка эффективности оперативного и консервативного лечения миастении / В Д Косачев // Тез докл 6-ой Всерос науч -практ конф , посвящ 300-летию СПб и 205-летию Воен -мед акад «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» - СПб , 2003 - С 52-53

27 Косачев В Д Результаты некоторых современных методов лечения миастении / В Д Косачев // Материалы науч -практ конф с международным участием, посвящ 300-летию СПб «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» — СПб, 2003 -С 166-167

28 Косачев В Д Плазмаферез и УФО крови в комплексной терапии миастении / В Д Косачев, Н М Жулев, Л А Полякова // Междунар науч -практ конф «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины» - СПб , 2004 - С 43

29 Косачев В Д Физиотерапевтические методы лечения миастении / В Д Косачев, Н М Жулев, Л А Полякова, Л А Сайкова, А Г Шиман // Международная науч -практ конф «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины - СПб , 2004 -С 44-45

30 Косачев В Д Базисная терапия миастении / В Д Косачев, Н М Жулев, Л А Полякова, Л Н Дементьева, В В Баранов, О В Савина // Вестн Рос Воен-мед акад -2005 -№1 -С 195

31 Косачев В Д Электромиографический аспект диагностики миастении / В Д Косачев, Н М Жулев, Л А Полякова, О В Савина // Вестн Рос Воен-мед акад -2005 -№1 -С 194-195

32 Жулев Н М Диагностика и лечение миастении / Н М Жулев, А Керн, Л А Полякова, В Д Косачев, Л Н Дементьева, В В Баранов, С А Кондратьев, Н В Цинзерлинг // Научные труды IX Всерос съезда неврологов - Ярославль, 2006 — С 104

33 Косачев В Д Диагностика, прогнозирование и коррекция комплексной терапии миастении на основании иммуногенетических исследований Учебное пособие / В Д Косачев, В В Баранов, Л Н Бубнова, Н М Жулев - СПб МАПО, 2006 - 18 с

34 Косачев В Д Импедансметрия стапедиальной мышцы в диагностике миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев А В Лоев // Вестн Санкт-Петербург ун-та Серия 11 - 2006, Вып 4 - С 34-39

35 Косачев В Д Метод ранней диагностики локальных форм миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, А В Лоев // Рос семейный врач - 2006 — Т 10, №4 - С 25-27

36 Косачев В Д Миастения (диагностика и лечение) Учебное пособие / В Д Косачев, Н А Беляков, Н М Жулев, В В Баранов, С Н Жулев, Л Н Дементьева, С Л Бечик, Л А Полякова - СПб МАПО, 2006 - 83 с

37 Косачев В Д Неотложная медицинская помощь в лечении миастенического криза/ В Д Косачев // Скорая мед помощь - 2006 — Т 7, №4 - С 50-52

38 Косачев В Д Обменный плазмаферез в комплексном лечении миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, С Л Бечик // Эфферентная терапия - 2006 - Т 12, №2 - С 28-31

39 Косачев В Д Энтеросорбция в комплексном лечении миастении/ В Д Косачев, Н М Жулев, А К Мартынов // Эфферентная терапия - 2006 -Т 12, №3 - С 45-48

40 Косачев В Д Стимуляционная электромиография в диагностике миастении / В Д Косачев, Н М Жулев, В В Баранов, В В Косачев, Н В Цинзерлинг // Вестн Рос Воен - мед акад - 2007 -41 - С 337

ИЗОБРЕТЕНИЯ

41 А с № 1641271, СССР, МКИ5 А61В 5/04 Способ диагностики миастении / А С Розенблюм, В С Лобзин, А В Лоев, Н М Жулев, В Д Косачев, Лен ГИДУВ - Заявл 26 05 88 № 4482228, Опубл Бюлл О И - 1991 -№14 - С 13

42 А с № 1786707Б, СССР / Способ лечения миастении / А Г Шиман, В С Лобзин, Л А Сайкова, В Д Косачев, А В Максимов, Лен ГИДУВ - Заявл 18 0191 № 4903560 Опубл Бюлл О И - 1992 - Для служебного пользования

43 А с № 1827623, СССР / МКИ5 G01 № 33/48 Способ прогнозирования осложнений тимэктомии у больных миастенией /ВС Лобзин, М Л Чухловна, Д И Руденко, В Д Косачев, Лен ГИДУВ - Заявл 30 01 90 № 4786900 Опубл Изобретения. - 1993 - № 26 - С 70

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АХЭП - антихолинэстеразные препараты

ГС - гемосорбция

ДЕ - двигательная единица

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КТ - компьютерная томография

МАПО - медицинская академия последипломного образования МРТ - магнитно-резонансная томография ОП - обменный плазмаферез

ПДДЕ - потенциал действия двигательной единицы

ПМГ - пневмомедиастинография

РГ - рентгенография

УФО - ультрафиолетовое облучение

ЭМГ - электромиография

ЭНМГ — электронейромиография

ЭС - энтеросорбция

HLA - (Human Leucocyte Antigenes) комплекс генов гистосовместимости Ig - иммуноглобулины

Подписано в печать 30.05.07 г. Тормат 60x84 1/16. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 195.

Типография "СПбМАПО" 191015,СПб.,ул.Кирочная д.41

Актуальность проблемы. Миастения - тяжелое нервно-мышечное заболевание с прогрессирующим течением, главной клинической чертой которого является патологическая утомляемость мышц, приводящая к парезам и параличам (Лобзин В. С. 1960; Гаджиев С. А. и др., 1971; Лайсек Р. П., Барчи Р. Л., 1984; Кузин М. И., Гехт Б. М. и др. 1996; Одинак М.М., 2002). Частота встречаемости миастении по данным многих авторов колеблется в пределах от 0,5 до 5 случаев на 100 000 населения (Гехт Б. М., Ильина Н. А., 1982; Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996; Пономарева Е.Н. и др., 1998; Корбут Т.В., 2003; Kalb В. et al., 2002). В последние десятилетия наметилась отчетливая тенденция к росту заболеваемости миастении во всех возрастных группах (Котов С.В. и др., 2006; Jacobson D. et al., 1997).

В генезе развития данного заболевания большое значение имеют аутоиммунные нарушения - образование аутоантител к никотиновому холинорецептору концевой пластинки мышечного волокна, в результате чего нарушается нейротрансмиссия на уровне нервно-мышечного синапса (Гехт Б. М. и др., 1974, 1990, 2003; Неретин В.Я. и др., 2002; Patrick J. et al., 1973; Drachman D., 1994; De Baets M., Stassen M. H., 2002).

Многие вопросы этиологии, патогенеза и лечения до настоящего времени остаются недостаточно изучены. В течение последних десятилетий в нашей стране и за рубежом продолжаются активные научные исследования, посвященные разработке наиболее актуальных проблем данной патологии (Гаджиев С. А. и др., 1971; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Жулев Н.М. и др., 1999; Неретин В.Я. и др., 2003; Сидорова О.П., 2003; Simpson J. А., 1988; Vincent A., Newsom - Davis J., 1991; Kernich С. A. etal., 1995).

Получено много дополнительных сведений, уточняющих некоторые стороны патогенеза миастении и на этой основе разработаны новые способы лечения: лучевая терапия вилочковой железы, гормонотерапия, тимэктомия, применение иммунодепрессантов и эфферентного лечения (Лобзин В. С. и др., 1986, 1993; Маршания 3. С., 1987; Шкроб В. С., 1987; Сайкова Л. А., 1993, 2001; Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996; Шутов А. А., 1997; Осетров Б. А. и др., 1997; Жулев Н. М. и др., 1999; Ветшев П. С. и др., 2003; Шевченко ЮЛ. и др., 2004; Скоромец А. А. и др., 2005; Яблонский П.К. и др., 2005; Thorlacius S. et al., 1988; Szobor А., 1990; Durelli L. et al., 1991; Kobayashi M. et al., 1995; Grob D. et al., 1995; Lindstrom J.M., 2000). .

В последние годы методы экстракорпоральной гемокоррекции становятся необходимыми компонентами в лечении широкого круга острых состояний и хронических заболеваний (Беляков Н. А., 1994, 1998; Гуревич К. Я. и др., 1998; Гуревич К.Я., Беляков Н.А. и др., 2004; Беляков Н.А., Семесько С.Г., 2005). Применительно к миастении активно изучается роль специфического эффекта экстракорпоральной гемокоррекции -иммунологической коррекции и механизмов ее реализации: гемосорбции, плазмасорбции и плазмафереза (Сазонов А. М. и др., 1984, 1989; Лобзин В. С. и др., 1986; Маршания 3. С., 1987; Жулев Н. М. и др., 1994; Гехт Б. М. и др., 2003; Pinchihng A. J. et al., 1976; Passalacqua S. et al., 1988; Thornton C.A. et al., 1994).

В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза заболевания, применение существующих способов лечения не всегда дает ожидаемый положительный результат (Гехт Б. М., Ильина Н.А., 1982; Кузин М. И. Гехт Б. М., 1996; Valbonesi М. et al.,1986). Государство продолжает испытывать существенный экономический и социальный ущерб, непосредственно связанный с трудопотерями и инвалидизацией больных миастенией. Все это определяет государственную значимость повышенного внимания клиницистов и исследователей на нерешенных проблемах миастении, среди которых важнейшей является прогнозирование течения, осложнений, исходов и реабилитации больных.

В настоящее время течение миастении, даже после успешного патогенетического лечения, прогнозировать невозможно. В современной литературе представлены результаты лишь единичных исследований по проблеме прогнозирования (Лобзин В. С. и др., 1984; Жиряков О. А., 1987; Федотова Т. А. 1991; Liu W. et al., 2002), которые еще не могут быть суммированы в виде цельной системы, готовой для практической реализации. В этой связи задачей первостепенной важности для миастенологов должен быть отход от стереотипных принципов в изучении проблемы прогнозирования миастении. С позиции имеющихся современных взглядов на аспекты этиологии, патогенеза, достоверных клинических признаков, диагностических показателей и других факторов, связанных с возникновением миастении, настало время разработать правильный подход к суммированию данных накопленных знаний для определения их прогностической ценности.

Внедрение в клиническую практику некоторых новых способов лечения миастении не решили проблемы терапии данного заболевания. Более того, отмечается возрастание случаев побочных реакций лекарственных препаратов, увеличение числа больных с возникновением аллергических реакций на фармакотерапию. Все это требует новых подходов к организации лечения больных миастенией. Проводимые исследования в этом направлении Московской, Санкт-Петербургской и другими научными школами обеспечили создание стройной системы лечения больных миастенией. Однако, некоторые звенья рационального подхода к лечению миастении не адекватны к социально-экономическим условиям регионов страны и требуют дальнейшего уточнения. В этой связи совершенствование методов лечения в зависимости от вариантов течения и клинических форм миастении у каждого конкретного больного представляет собой важный аспект научных исследований для практического применения. Как уже было сказано, в последние годы широко внедряются в практическую медицину методы эфферентной терапии (Беляков Н. А., 1994, 1998; Беляков Н. А. и др., 1997). Наш опыт и данные литературы свидетельствуют о положительном действии этих методов лечения в комплексной терапии миастении (Лобзин В. С. и др., 1986; Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996; Телецов М.К., 1999; Thorlacius S. et al., 1988; Szobor A., 1990; Yeh J.H. et al., 2001). О применении энтеросорбции в лечении миастении имеются лишь единичные сообщения, они основаны на ограниченном количестве соответствующих наблюдений (Климова Т. Т. и др., 1991; Климова Т.Т., 1994).

Следовательно, в отечественной литературе проблема применения эфферентной терапии при различных формах миастении, степени тяжести больного, кризовых состояниях и предоперационной подготовке освещена недостаточно. До настоящего времени окончательно не разработаны критерии показаний и противопоказаний к использованию данных методов лечения различных форм миастении, не установлены критерии эффективности их, недостаточно полно исследована динамика иммунологических показателей, а также недостаточно изучено влияние эфферентных методов терапии на состояние нервно-мышечного аппарата. Поэтому изучение и решение этих важных современных вопросов и оптимизация комплексного лечения миастении имеют большое теоретическое и практическое значение.

В настоящее время, в результате отсутствия четких критериев для решения вопросов объема и содержания терапии миастении на самых ранних этапах планирования лечебных мероприятий, организационные аспекты врачебной тактики продолжают оставаться малоизученными и не могут оказать необходимой помощи практическому здравоохранению. В работах последнего времени указывается на актуальность, экономическую, социальную, а соответственно и государственную значимость поиска оптимальных путей изучения вопроса о месте и формах реабилитации больных. Решение проблемы прогнозирования миастении в этой связи может оказаться недостающим и связующим звеном в создании стройной этапно-целевой организационной системы при этом заболевании.

До настоящего времени практически нет обобщающих исследований по оптимальной диагностике и современного алгоритма лечения миастении, а также прогнозирования ее течения. Все вышеизложенное позволяет подвергнуть комплексному исследованию проблему улучшения диагностики, лечения и прогнозирования течения миастении.

Цель исследования. Совершенствование диагностики, систематизация клинических проявлений и определение способов прогноза миастении с целью повышения эффективности терапии болезни.

Задачи исследования:

1. Выделить наиболее клинически значимые диагностические и дифференциально-диагностические критерии ранних форм миастении с помощью клинических и дополнительных методов исследования.

2. Разработать оптимальный диагностический алгоритм, учитывающий формы заболевания и возможность получения высокого качества информации путем применения минимального количества диагностических методик.

3. Уточнить показания и противопоказания для проведения патогенетических методов лечения (кортикостероидной, эфферентной, лучевой терапии, хирургического лечения) с учетом формы, стадии, длительности и тяжести заболевания.

4. Определить роль и место методов эфферентной терапии в комплексном лечении больных миастенией.

5. Оценить эффективность хирургического метода (тимэктомии) в комплексном лечении миастении.

6. Определить клинические, электромиографические и иммуногенетические критерии прогноза течения миастении.

7. Разработать алгоритм комплексной терапии различных форм миастении, используя результаты клинико-неврологических и дополнительных исследований, а также прогностические и катамнестические данные.

8. На основании разработанных алгоритмов диагностики и лечения миастении сформулировать практические рекомендации, определяющие оптимальный лечебно-диагностический объем на до- и госпитальном этапах.

Научная новизна. Выявлены наиболее значимые критерии диагностики миастении, и на основании их систематизации разработан алгоритм диагностики на различных стадиях развития заболевания для поликлинического и госпитального этапов.

Впервые разработан метод импедансметрии стапедиальной мышцы для выявления легких и локальных форм миастении на ранних и субклинических стадиях развития (А. с. № 1641271, 1991).

В связи с множеством форм миастении с различной степенью их тяжести и разнообразием способов комплексного патогенетического лечения систематизированы и определены наиболее оптимальные методы терапии, на основании которых разработан алгоритм лечения различных форм миастении с учетом их тяжести и возраста больных.

Доказана значимость эфферентной терапии при комплексном лечении различных форм миастении и определены показания к ее применению. Установлено, что обменный плазмаферез является более эффективным в лечении тяжелых и прозеринорезистентных форм миастении, купировании миастенических кризов, в подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде.

Впервые разработан метод лечения прозеринорезистентных форм миастении путем применения сочетанного физиотерапевтического метода магнитоэлектрофореза калия и аскорбиновой кислоты на область надпочечников, шейных и поясничных ганглиев, используемый в комплексном лечении заболевания. Установлено преимущество данного метода как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара. (А.с. №1786707Б, 1992).

Разработаны критерии прогноза миастении на основании иммуногенетических методов исследования HLA-системы.

Определен комплекс наиболее значимых прогностических критериев течения миастении, которые позволяют определить оптимальный вариант лечения индивидуально для каждого больного.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволили предложить алгоритмы диагностики и лечения различных форм миастении, что дает возможность практическим врачам своевременно диагностировать и определить схему современного адекватного комплексного лечения с учетом форм, степени тяжести течения заболевания, возраста больного и сопутствующей патологии.

Внедрение в клиническую практику результатов работы позволило оптимизировать лечебно-диагностический процесс миастении: диагностировать ее на более ранних и субклинических стадиях развития, увеличить продолжительность компенсации миастенического процесса и период ремиссии заболевания.

Включение в комплексное лечение миастении методов эфферентной терапии позволяет купировать миастенические кризы, улучшить лечебный эффект при тяжелых и прозеринорезистентных формах миастении, а также при подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде.

Выявление прогностически неблагоприятного критерия течения глазной формы миастении (скрытой генерализации) позволяет своевременно (до пяти лет от начала заболевания) назначить больному более эффективный патогенетический метод лечения — тимэктомию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. На основании клинических и дополнительных методов исследования разработан алгоритм диагностики миастении, который позволяет улучшить качество диагностики различных форм заболевания, особенно на ранних и субклинических стадиях его развития в условиях поликлиники и стационара.

2. Разработанный алгоритм лечения различных форм миастении позволил увеличить сроки компенсации миастенического процесса, периода ремиссии заболевания, определить наиболее оптимальное лечение индивидуально для каждого больного с учетом формы, степени тяжести миастении, сопутствующих заболеваний и возраста пациента.

3. Методы эфферентной терапии (обменный плазмаферез, гемосорбция, энтеросорбция) являются эффективными в комплексном лечении миастении в результате выведения патологических антител из кровяного русла. В комплексной терапии заболевания данные методы позволяют купировать миастенические кризы, улучшить лечебный эффект при тяжелых и прозеринорезистентных формах миастении, а также увеличить сроки ремиссии заболевания.

4. Наиболее эффективным методом эфферентной терапии при лечении миастении является обменный плазмаферез, которому отводится первостепенное значение в комплексной предоперационной подготовке больных к тимэктомии.

Реализация результатов работы. Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности неврологических отделений Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Военно-медицинской академии, а также в неврологическом и хирургическом отделениях городской больницы №15 г. Санкт-Петербурга.

Основные положения диссертации используются в лекциях и на практических занятиях на кафедрах невропатологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и Военно-медицинской академии.

Личный вклад автора в проведенные исследования. Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, а также сбор, обработка и анализ клинической информации, полученной в ходе обследования больных (доля участия - 100,0%). Участвовал в лечении больных миастенией (75,0%) . Провел анализ всех дополнительных методов исследования (85,0%). Лично выполнил электромиографические исследования (43,0%) и провел их анализ (100,0%). Также лично автором разработаны все алгоритмы диагностики и лечения миастении, изложены полученные данные, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертация и автореферат.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Всесоюзном научном медицинском обществе неврологов и психиатров - Ленинградское отделение (Ленинград, 1990, 1991); научно-практической конференции невропатологов Санкт-Петербурга и Северо-запада России посвященной памяти С.Н. Давиденкова (Санкт-Петербург, 1996); научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования неврологической службы Рязанской области (Рязань, 1999); научном обществе Санкт-Петербургской ассоциации невропатологов и медицинских генетиков «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург 2000, 2001); X юбилейной научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2001); V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины» (Санкт-Петербург, 2004); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007).

По теме диссертации опубликовано 86 работ, в том числе 3 изобретения, 3 учебных пособия для врачей и 14 работ в центральных Российских журналах. Наиболее значимые из них представлены в автореферате (43).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Работа изложена на 315 страницах, включая 20 рисунков, 72 таблицы. Библиографический указатель содержит 171 отечественный и 204 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа клинического материала (846 больных) установлено, что часто встречаются и имеют наибольшее значение для диагностики миастении следующие симптомы: патологическая мышечная утомляемость (92,3%) с генерализацией и распространением на мышцы, не участвующие в физической нагрузке (78,4%), специфическая формула двигательных расстройств (93,0%), сочетание слабости в мышцах проксимальных отделов рук и передней группе мышц шеи (89,2%), положительная прозериновая проба (77,1%), своеобразное «мерцание» симптомов - их неустойчивость в течение дня, недели (71,0%).

2. Электромиографическое исследование дало возможность диагностировать миастению в стадии клинического проявления в 88,2% случаев, при ритмической стимуляции двигательного нерва с выявлением специфического декремента - в 90,4%. Это позволило определить наличие заболевания на ранней и субклинической стадии и выявить скрытую генерализацию миастенического процесса.

3. Предложенный нами метод импедансметрии стапедиальной мышцы позволил улучшить качество диагностики локальных форм миастении: глазной на 59,5%, глоточно-лицевой на 27,3%.

4. Проведение лечения большими дозами преднизолона или лучевой терапии с поддерживающими дозами кортикостероидов (25-30 мг) больных миастенией улучшает степень компенсации миастенических симптомов и увеличивает продолжительность стабилизирующего процесса до 4 лет.

5. Установлено, что хирургическое лечение миастении (тимэктомия) является наиболее эффективным у лиц молодого возраста с длительностью заболевания до пяти лет при наличии положительной прозериновой пробы, принимавших небольшие дозы антихолинэстеразных препаратов и у пациентов с отсутствием тимомы. Улучшение после тимэктомии наступало в среднем через 6 месяцев и продолжалось 5-10 лет, что превышало положительный эффект по длительности стабилизации процесса в сравнении с использованием консервативных методов лечения.

6. Установлена эффективность методов эфферентной терапии (обменный плазмаферез, гемосорбция, энтеросорбция) в комплексном лечении миастении. После курса обменного плазмафереза положительный терапевтический эффект отмечен в 90,9% случаев, гемосорбции - в 87,0%, курса энтеросорбции - в 62,7% случаев. Отмечено преимущество использования энтеросорбции (неинвазивность, отсутствие противопоказаний, осложнений и нарушений биохимического состава крови), что позволило широко использовать ее в комплексном лечении миастении, особенно при наличии противопоказаний к проведению обменного плазмафереза и гемосорбции.

7. Анализ результатов лечения миастении показал, что обменный плазмаферез является наиболее эффективным при лечении тяжелых гормоно-и прозеринорезистентных форм заболевания, для купирования миастенических кризов, а также при подготовке больных к тимэктомии и в послеоперационном периоде. Использование обменного плазмафереза в предоперационной подготовке позволило в первый месяц после тимэктомии снизить дозы антихолинэстеразных препаратов в среднем в 2,9 раза и уменьшить развитие кризов в 2,6 раза. Начало улучшения состояния больных сократилось в 1,6 раза, так же сократилось и пребывание больного в послеоперационном отделении.

8. Установлено, что высокая частота ассоциированных с миастенией HLA-генов В8, DRBI*03 (39,7% и 32,7%) по сравнению с контрольной группой (14,8% и 15,9%) позволила рассматривать их в качестве маркеров данного заболевания и прогностического критерия, указывающего на более интенсивное нарастание миастенических симптомов и тяжелое течение, особенно в молодом возрасте.

9. Выявлены прогностические критерии тяжести и течения миастении. Определено, что степень тяжести миастенического процесса зависит от темпа развития заболевания. При быстром развитии миастении (до 3 месяцев) тяжелая степень наблюдалась в 28,3% случаев, а при медленном (более 12 месяцев) - в 19,3%. У больных с манифестацией бульбарных симптомов в течение 6 месяцев тяжелая степень миастении развилась в 31,7% случаев, а с начальными симптомами другого характера - в 10,5%. У больных легкой степени с резко положительной прозериновой пробой тяжелая степень заболевания выявлена лишь через 5 лет в 16,7% случаев, со слабо положительной прозериновой пробой - в 36,4%.

10. Разработанный нами алгоритм диагностики и лечения миастении, позволил оптимизировать лечебно-диагностический процесс данного заболевания на догоспитальном этапе и в условиях стационара.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики миастении на догоспитальном этапе (в условиях поликлиники) необходимо использовать наиболее значимые клинические критерии: патологическую мышечную утомляемость и ее генерализацию, специфическую формулу двигательных расстройств, что проявлялось сочетанием слабости в мышцах проксимальных отделов рук и передней группе мышц шеи, «мерцанием» клинических симптомов, прозериновую пробу. Триада симптомов (слабость в проксимальных мышцах рук, передней группе мышц шеи и приводящих и отводящих мышцах IV и V пальцев кистей) могут рассматриваться как ранние признаки миастении. В комплексном обследовании необходимо использовать дополнительные методы диагностики: электромиографию, импедансметрию стапедиальной мышцы и рентгенографию органов переднего средостения, при возможности - КТ- и МРТ методы визуализации.

2. На госпитальном этапе для уточнения диагноза миастении кроме перечисленных методов целесообразно использовать электрофизиологические методы (электромиографию с помощью игольчатых электродов, электронейромиографию), компьютерную и магнитно-резонансную томографию вилочковой железы.

3. При средней и тяжелой формах миастении показано хирургическое лечение (тимэктомия). Основным методом комплексной терапии в предоперационном и послеоперационном периоде является обменный плазмаферез, состоящий из 2-4 сеансов.

4. При наличии противопоказаний к тимэктомии рекомендован комплекс наиболее оптимальных патогенетических методов лечения, направленных на компенсацию миастенического процесса: эфферентная, лучевая, кортикостероидная терапия, физиотерапия и препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервно-мышечное проведение.

5. Больным с легкой степенью миастении, которая значительно или полностью компенсируется малыми дозами антихолинэстеразных препаратов и не снижает трудоспособности и качества жизни больного, рекомендуется диспансерное наблюдение. В случае декомпенсации миастенического процесса с нарушением функции жизненноважных органов необходимо направить больного в стационар и провести комплекс лечебных мероприятий по схеме используемой при средней или тяжелой степени заболевания.

6. При глазной форме миастении основным наиболее оптимальным комплексом терапевтических мероприятий является лучевая терапия, энтеросорбция в сочетании с малыми дозами кортикостероидов, электрофорез эмульсии гидрокортизона на область вилочковой железы, а также препараты, улучшающие метаболизм мышц и нервно-мышечное проведение.

7. В пожилом возрасте необходимо проводить комплексную патогенетическую терапию, направленную на максимальную компенсацию миастенического процесса с последующим переводом больного на диспансерное наблюдение. При очередной декомпенсации больным показана госпитализация в неврологическое отделение для проведения повторного комплексного компенсирующего лечения.

8. При декомпенсации процесса с развитием миастенического криза и нарушением жизненноважных функций рекомендовано срочное трехкратное внутримышечное введение 2 мл 0,05% раствора прозерина с перерывом в 30 минут (при скелетно-мышечном типе дыхательных расстройств). В случае отсутствия положительного эффекта после такого введения прозерина показан экстренный перевод больного в реанимационное отделение для проведения интубации, перевода на ИВЛ и проведения интенсивной терапии. При бульбарном типе расстройств дыхания целесообразен срочный перевод на ИВЛ.