Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности влияния моксонидина и бетаксолола на периферическое звено кровообращения у больных гипертонической болезнью

Хуако Мариет Шхамбаевна

На правах рукописи

ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ МОКСОНИДИНА И БЕТАКСОЛОЛА НА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ ЗВЕНО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

□оз

003174099

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор

Елисеева Людмила Николаевна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук профессор

Кастанаян Александр Александрович

доктор медицинских наук профессор Канорский Сергей Григорьевич

Ведущая организация Ставропольская государственная

медицинская академия

Защита состоится « » ъ&И 2007 г в ^С-часов на заседании диссертационного совета Д 208 082 03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов на Дону, переулок Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинскою университета

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета к м н

Хаишева Л А

ВВЕДЕНИЕ

В патогенезе гипертонической болезни (ГБ) большое значение отводят повышению активности снмпато-адреналовой системы (САС), детерминирующей нарушения нейрогуморальной регуляции, структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, развитие тяжелых осложнений, инвалидизацию и смертность больных [Goldberg RJ, Larson М, Levy D 1996, Kannel WB 1991] Поэтому препараты, подавляющие активность САС рассматриваются в качестве средств первого ряда в лечении ГБ В указанном аспекте особый интерес привлекает использование с лечебной целью селективных бета-адреноблокаторов и агонистов имидазолиновых рецепторов 1 типа, с которыми связывают новые перспективы в лечении ГБ [Небиеридзе Д В и соавт 2001, Ольбинская Л И 2000, Motz W et al 1995]

К настоящему времени уже достаточно хорошо изучены отдельные механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов 1 типа В частности, показана способность моксонидина (М) снижать сопротивление в артериолах без существенного изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики [M'trovic et al, 1991, Hutmg et al, 1992], сравнимость антигипер1ензивного эффекта с другим препаратам первого ряда в лечении ГБ [Prichard et al, 1992, Lotti et dl 1993, Kuppers et al ,1997, Wolf 1992] Подтверждено органопротективное действие M в виде снижения массы миокарда левого желудочка [Armann et al 1991], отсутствие влияния на липидный обмен [Setmama М et al ,1995], положительное воздействие на микроальбуминурию и метаболизм углеводов [Lubetzki J 1986] Хорошая переносимость и сочетаемость с другими антигипертензивными средствами [Frei et al, 1994, Kraft 1994, Lotti 1993] обосновывает возможность широко применения М в клинической практике

Учитывая, чю кроме ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга, имидазолиновые рецепторы обнаружены в канальцах и клубочках почек, надпочечниках, островках Лашерганса поджелудочной

железы, окончаниях симпатических нервов, правомерна возможность влияния М на кровоток внутренних органов (почки, поджелудочная железа) не только за счет центральных механизмов снижения активности САС, но и через местные рецепторные механизмы Вместе с тем, еще не полностью раскрыты многие аспекты действия М, в частности, особенности влияния на систему микроциркуляции (МЦ), в то время как ее существенная роль в формировании отдельных патогенетических вариантов ГБ и реализации действия практически всех антигипертензивных препаратов не вызывает сомнения Исходя из концепции кардиологического континуума о пусковой роли повреждения эндотелия в формировании всех сердечно-сосудистых заболеваний, остаются недостаточно раскрытыми особенности повреждения эндотелия у больных ГБ и возможность их коррекции симпаюлитическими препаратами Учитывая периферический симпатолитический эффект бета-адреноблокаторов [Перепеч Н Б , Михайлова И Е 2004], представляет интерес сравнительное изучение влияния высокосе^екгивного, пролонгированного препарата этой группы бетаксолола (Б) и агониста имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидина (М) на периферическое звено кровообращения и функцию эндотечия

Цель исследования: изучить особенности влияния агонисга имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидина на систему микроциркуляции в сравнении с кардиоселективным бета-адреноблокатором бетаксололом с целью повышения эффективности и индивидуализации лечения гипертонической болезни

Задачи исследования:

1 Изучить особенности изменений центральной, органной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью в зависимости от ее тяжести

2 Изучить особенности влияния агониста имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидина на систему микро цирку пяции, допплерографические и

плазменные маркеры эндотелиальной функции у больных со II стадией гипертонической болезни

3 Изучить особенности влияния кардиоселекгивного бета-адреноблокатора бетаксолола на систему микроциркуляции допплерографические и плазменные маркеры эндотелиальной функции у больных со II стадиен гипертонической болезни

4 Разработать алгоритм дифференцированного назначения моксонидина и бетаксолоиа для больных II стадии гипертонической болезни с учетом состояния системы микроциркуляции

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ

1 Выявлена неоднородность состояния системы микроциркуляции как у здоровых людей, так и у больных гипертонической болезнью с нарастанием частоты патологических микрогемодинамических типов по мере усиления тяжести заболевания

2 Впервые исследованы особенности влияния моксонидина и бетаксолола на периферическое звено системы кровообращения, включая кровоток в почках, чревном стволе, верхней брыжеечной артерии, а также вазоконстрикторную активность эндотелия у больных II стадией гипертонической болезни

3 Проведен сравнительный анализ влияния моксонидина и бетаксолола на показатели центральной и периферической гемодинамики и определены критерии их дифференцированного назначения у больных ГБ в зависимости от состояния системы микроциркуляции

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Уточнены особенности нарушений в системе микроциркуляции у больных ГБ с нарастанием частоты патологических микрогемодинамических типов при увеличении ее тяжести

Показана высокая устойчивость стазического микрогемодинамического типа к медикаментозным и немедикаментозным воздействиям, что может быть причиной неэффектвности лечения ГБ

Установлено прогрессирующее снижение концентрации протекторных и нарастание вазоакгавных и прокоагулянтных плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции, которые при длительной (до 12 месяцев) терапии бета-адреноблокатором бетаксололом и агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином не достигают значений здоровых лиц

Разработаны индивидуальные критерии рационального применения исследованных антигипертензивных препаратов в качестве монотерапии у больных II стадией ГБ, при этом

- моксониднн имеет преимущества у пациентов с нормотоническим и спастическим типами микроциркуляторного русла на фоне высоких значений бета-адренореактивности клеточных мембран,

- бетаксолол рационально назначать при нормотоническом и спастическом микрогемодинамических типах на фоне нормальных или умеренно повышенных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран

У больных ГБ со стазическим микрогемодинамическим типом монотерапия бетаксололом или моксонидином не вызывает нормализации периферического звена кровообращения

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНД АЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, результаты внедрены в практику ревматологического и нефрологического отделений Краснодарской Краевой клинической больницы № 1 им С В Очаповского и кардиологического отделения Краснодарского Краевого Госпиталя Ветеранов Войн Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции с международным участием «Лучевая диагностика на Кубани» Краснодар 2004, VI съезде научного общества нефрологов России,

Москва 2005г, II всероссийском научной конференции нефрологов с международным участием Москва 2006, V съезде кардиологов Южного федерального округа 2006г, I Национальном конгрессе терапевтов 2006 г, используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и патологической физиологии Кубанского государственного медицинского университета

Структура и объем работы. Диссертация оформлена на 147 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 39 таблицами и 3 рисунками Список литературы включает 106 отечественных и 224 зарубежных источника

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 364 больных ГБ в возрасте от 38 до 65 лет (средний возраст 50,2±6,4 лет), из них - 142 мужчин, 212 женщин ГБ I стадии диагностирована у 88, II стадии - у 180, III стадии — у 96 больных, сахарный диабет 2 типа, компенсированный, средней тяжести - у 32, а нарушение толерантности к углеводам - у 25 больных У 60 человек имелась ИБС в виде стенокардии 1-2 функциональных классов, у 29 - установлено нарушение ритма (суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия низких градации), 43 больных перенесли инфаркт миокарда более 8 лет назад

Критерии исключения острые формы ИБС, стенокардия выше 2 ФК, сердечная недостаточность выше 3 ФК (11А стадии), перенесенный инсульт, траизиторные ишемические атаки, нарушение обмена мочевой кислоты, вторичные формы АГ, обструктивные заболевания органов дыхания, брадикардия менее 52 ударов в минуту, почечная и печеночная недостаточность, нарушения атрио-вентрикулярной проводимости, воспалительные, аллергические, онкологические заболевания, непереносимость М или Б, сахарный диабет 1 типа

Контрольная группа - 68 практически здоровых лиц (35 мужчин, 33 женщин), аналогичного возраста (средний возраст 48,3±4,2) Медикаментозные средства 180 больных II стадии ГБ наблюдались 12 месяцев на фоне медикаментозной монотерапии Среди них 42 больных до включения в исследование не получали антигипертензивных препаратов, 46 -эпизодически принимали препараты короткого действия, 92 пациента -принимали антигипертензивные препараты (в основном иАПФ, диуретики), они включались в исследование после «отмывочного» периода в 7-12 дней

1-я группа- 94 больных (женщин - 56, мужчин - 38 человек) получали агонист имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидин («Физиотенз» Solvey Pharma) в индивидуальной дозе 0,2-0,4 мг/сутки

2-я группа — 86 больных (женщин 53 и мужчин 33 человек) получали кардиоселективный бета-адреноблокатор - бетаксолол («локрен» Sanofy Avenus) 10-20 мг/сутки 1 раз утром Рандомизацию в группы сравнения осуществляли методом «конвертов» При недостаточной эффективности монотерапии через 3 недели - пациенты из исследования исключались

Исследования проводили до начала лечения (через 7-12 дней «отмывочного» периода в случае, если пациенты регулярно принимали гипотензивный препарат) и через 1, 3 и 6 и 12 месяцев лечения

Наряду с общеклиническим обследованием, всем больным выполняли общий анализ крови, мочи, биохимическое определение уровня холестерина, бета-липопротеидов, коагулограммы, обзорную рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ (Siemens-Megacart), анкетирование общего состояния по визуальной аналоговой шкале (ВАШ 0-10см)

Качество жизни (КЖ) оценивали по анкете лаборатории клинической психологии ВКНЦ АМН СССР [А Г Гладков и соавг, 1982] Уровень личностной (ЛТ) и реактивной тревожности (РТ)- по шкале самооценки Ч.Д Спилбергера, адаптированной Ю Л Ханиным [Э Р Ахмеджанов, 1996]

Артериальное давление (АД) определяли методом Коротком на всех этапах наблюдения офисное, домашнее (по дневникам) Суточное (у 103 больных) мониторирование АД выполняли портативным монитором BP 3400 Состояние центральной гемодинамики оценивалось эхокардиографически на ультразвуковом сканере Vingmed System-5 дагчнками с частотой колебаний 2,5 и 3,5 МГц по стандартной методике [Шиллер Н и соавт, 1993] с оценкой систолической и диасголической функций сердца

Состояние системы микроциркуляции оценивали методом лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НЛП «ЛАЗМА», Россия) в соответствии с инструкцией [Козлов В И и соавт, 2002] в стандартных точках [Бранько В В , и др , 1998, Маколкин В И , и др , 1999, Seifalian AM, et al 1994]. Запись ЛДФ - граммы проводилась не менее 15 минут с последующей компьютерной обработкой данных Оценивали показатель микроциркуляции (ПМ), среднее квадратическое отклонение (СКО), коэффициент вариации (Kv), амплитуды низкочастотных (ALF), пульсовых (ACF) и быстрых волн флаксомоций (AHF), индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), нейрогенкый тонус, вазомоторную активность и активность эндотелия по коррегированному показателю сверхмедленного ритма (Аа/ЗСКО) Всем больным выполняли функциональные пробы (дыхательную, постуральную, окклюзионную и нитрогчицериновую), определяли тип МЦ нормоциркуляторный, гиперемический, спастический, стазический, застойный [Макочкин ВИ, и др, 1999, Belgaro G, et al 1995, Carpenter P. Н 1988]

Кровоток в поджелудочной железе и почках исследовали донплерографическим методом ультразв> ковым сканером Vingmed System 5 с конвексным импульсно-волновым допплер датчиком частотой 2,5-5 мГц в режиме триплексного сканирования цветового и энергетического картирования Определяли пиковую систолическую (PsV), конечную диастолическую (PdV) и среднюю за цикл (Vave) скорости с расчетом индекса

резистивности (RI) и пульсационного индекса (PI) Исследования выполняли на уровне внутрипаренхиматозных ветвей почечных артерий междолевых (I), сегментарных (Н) и междольковых (III), чревного ствола и верхней брыжеечной артерии

Адренореактивность мембран эритроцитов оценивалась биохимически с использованием набора «р-АРМ» ООО «Агат-Мед», Москва [Длусская ИГ, Стрюк РИ 1995, Длусская ИГ, 1997] За норму принимали значения практически здоровых лиц (Р-АРМ в пределах 2,0-16,0 ед )

Методом твердофазного иммуноферментного анализа на аппарате Statfax-2100 определяли концентрацию биологически активной формы эндотелина-1 (ЭТ-1) с использованием диагностического набора моноклональных антител производства компании Biomedica (Австрия), трансформирующего фактора роста (TGF- pi), фактора Виллебранда (ФВ) со стандартными тест-наборами компании Axis-Shield, тканевой активатор члазминогена (ТАП) в сыворотке крови определялся с использованием тест-наборов фирмы «ВСМ-Diagnostics»

Статистическую обработку данных выполняли на компьютере Intel Celeron-1800 с использованием пакета статистических программ Statistica 6 0 методами вариационной статистики данные представлены в виде M±SD Для оценки статистически значимых различий между независимыми группами использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни и критерий Вилкоксона Достоверными считали различия при р<0,05 Для оценки связи между признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона [Гланц С, 1999] При |г|< 0,25 - корреляцию считали слабой, 0,25 <|г|< 0,75 -умеренной, при I г | > 0,75 сильной

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Среди факторов риска способствующих развитию ГБ у 216 больных выявлено нервно-психическое перенапряжение, у 84 - курение, у 202 -гиперхолестеринемия, отягощенный по гипертонии наследственный анамнез

— у 104, ожирение преимущественно начальной степени — у 114

В I стадии ГБ определено усиление реактивной (на 9,5%) и личностной тревожности (на 10,5%), в поздних стадиях - преобладают значения личностной тревожности (увеличение на 79,8% против 54% реактивной тревожности), что свидетечьствует об изменении характерологических черт личности под влиянием заболевания Параллельно с этим в клинической картине появляются чувства беспокойства и февоги, которое испытывали 42,9% больных в I стадии и 84% больных в III стадии ГБ (у здоровых 15,5%)

Таблица 1

Основные показатели центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью в зависимости от стадии

Показатель Здоровые (п= 68) I стадия ГБ (п— 88) 11 стадия ГБ (п= 180) III стадия ГБ (п= 96)

САД мм ртст 126±5 15&Ы0 168-Ы2 172Ü8

ДАД мм рт ст 82±5 95,2±5 97,б±6 96,3±10

АД ср мм рт ст 96,7±4 115,4±9 121±5 121,5±11

ЧСС в 1 мин 71,6±6 72,6±8 74,1+7 8618

УИ мл/м2 30,6±7,7 48,2±8,3 46,7i9,5 42 4±6,9

ОПСС дин с-см5 1396±76 1496±98 1865±103 2168+101

КДРмм 45±4 44 5±5 48,3+4 6215*

КСР мм 36+5 27,313 32±3 51+10

МЖШ мм <>,61-0,3 10,7±1,1 10,310,6 _ 12,110,2*

ИММЛЖ г/м2 79,2118 9 110±11 176+7 203111

E/A отн ед 0,90±0,03 1,010,07 0,7710,04 0,56+0,05

Установлено значительное повышение Р-адренореактивности клеточных мембран (Р-АРМ) эритроцитов максимально в I стадии ГБ, при спастическом и стазическом типах мшероциркуляторного русла (МЦР) и у пациентов с ожирением, что свидетельствует о длительности симпатической активации у этой когорты больных У больных II стадией ГБ с ожирением показатель Р-АРМ составил 82,1+4,0 уел ед при 64±6,4 у пациентов той же стадии ГБ, но с нормальной массой тела и 22±2Д уел ед у здоровых Клиническими проявлениями хронической гиперсичпатыютонии считаются повышение резистентности периферического звена кровообращения (ОПСС) и учащение

сердечного ритма (ЧСС) Наши исследования (табл 1) подтвердили прогрессирующее нарастание ОПСС (1496±98, 1865±103, 2168±101 дин ссм'5 соответственно в I, II и Ш стадиях ГБ, при значениях здоровых - 1396±76 дин ссм5), массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и нарастание диастолической дисфункции в III стадии ГБ (табл 1)

Большое значение в формировании периферической резистентности, придают изменениям на уровне МЦР, что оправдывает интерес к изучению его состояния у больных ГБ [Бойцов С А 2006, Levy B1 et al, 2001] Наши исследования МЦР методом ЛДФ у 364 больных ГБ показали неоднозначность изменений с наличием нормоциркуляторного (НЦТ), спастического (СПСТ) и стазическош (СТЗТ) типов и прогрессивным уменьшением частоты НЦТ (соответственно 64,8%, 48,8% и 24,0% в I, II и III стадии) на фоне нарастания частоты патологических типов при усилении тяжести ГБ (соответственно 23,8%, 33,8%, 46,8% для СПСТ и 9,1%, 13,4%, 22,9% - для СТЗТ), четкой зависимости от степени повышения АД не выявлено.

Установлено, что при одинозначной степени снижения ПМ у больных со СТЗТ и СПСТ типами МЦР, у пациентов со стазическим типом имелись более выраженные нарушения регуляции кровотока, нарастающие с усилением тяжести ГБ и не восстанавливаемые при выполнении функциональных проб. Так при СТЗТ уменьшалась вариабельность объема кровотока и суммарной перфузии тканей на 64,2%, 67,9% и 69,7% соответственно I, II и III стадиям ГБ, в то время как при СПСТ этот показатель меньше отличался от здоровых (снижение на 23,6%, 16,4% и 30,9% соответственно) Одновременно на фоне практически одинаковых значений показателя нейрогенного тонуса у пациентов со СТЗТ выявлено стойкое повышение миогенной составляющей сосудистого тонуса с нарастанием давления в капиллярах и формированием застойных явлений на периферии в III стадии ГБ Указанные особенности можно объяснить различной выраженностью на уровне артериол и

капилляров, которые могут носить функциональный (обратимый при СПСТ) и/или структурный (необратимый при СТЗТ) характер Определено также увеличение индекса резистивности внутрипочечного кровотока и нарастание давления в капиллярах со снижением AHF/CKO на 18% и 21% соответственно во II и III стадиях ГБ с возрастанием вазомоторной активности (табл 2) Явление рарефикации в конъюнктиве глаза, ногтевом ложе, коже у людей, страдающих ГБ, описаны и другими авторами [Агапова ЕНи соавт 1979, Л H Елисеева 1997, Денисова ТП и соавт 1993, Harper Rn et al, 1978, Casser P, BuhlerFR 1992]

Таблица 2

Изменения основных показателей микроциркуляции в зависимости от

Показатели Здоровые Тяжес1ь ГБ (стадии)

1-стадия Н-стадия Ш-стадия

ПМ перф ед 4,4±0,15 4,0+0,08 3,6+0,1 3,310,18*

СКО перф ед 0,73+0,43 0,56+0,03* 0,4910,08* 0.3110,09*

KV% 16,5+10.9 17,211,2 12,8±2,2 8,411,8*

HT уел ед 2,0±0,03 0,61+0 05 0,5610,08* 0,85+0,06

ВА% 8,6+0,7 7,1±0,6 10,710,8 11,9+0,65*

Аа'ЗСЖО оти ед 60,7+6,6 85,2+9,6 84,4112 6 82,612,5*

ИЭМ уел ед 1,31+0 14 1,54+0,002 1,610,03 1,910,005

В АРМ уел ед 14,8+3,5 74,5+16 6* 67,7118 4* 59,3112,9*

ТФР ¡51 пг/мл 56,9+24,6 68,4+12 5 87,6+16,4* 94,2+21,2 *

ФВ МЕ/л 1,2+0,06 2,1 ±0,08 * 1,210,05 3,4+0,12*

ЭГ-1фмоль/л 0,12+0,004 0,2610,08 0,34+0,08 0,4810,1

ТАЛ пг/мл 2666±142 512175,6* 431 3172,5* 298168,4*

МАУ мг/сут | 0 0 15,811,2* 35,412,5*

Необратимость изменений на уровне капиллярного звена и венуло-артериолярных сфинктеров сохранялась у пациентов со СТЗГ МЦР и при выполнении функциональных проб (ареактивный тип) В го же время у пациентов со СПСТ МЦР способность к изменению кровотока во время функциональных проб была наибольшей, что свидетельствует об обратимом характере нарушений в микрокровотоке

При стазическом типе определен самый низкий резерв капиллярного кровотока (РКК) после окклюзии, составивший 175±18,4 уел ед , при том, что у пациентов с НЦТ этот показатель соответствовал значениям здоровых лиц (240±28,1 и 236±23,2 уел ед соответственно), а при СПС'Г - был наибольшим (421±32,1) Аналогичные по смыслу результаты выявлены при анализе дыхательной и нитроглицериновой проб (табл 3) Эти данные являются дополнительным свидетельством функционального (обратимого) уменьшения кровотока в группе больных со СПСТ и структурном характере (органической рарефикации) периферической гипоперфузии при стазическом типе МЦР

Таблица № 3

Динамика микроциркуляторных показателей под влиянием возмущающих воздействий у больных II стадией ГБ в зависимости от микрогемодимнамического типа

показатели здоровые Нормоциркуляторный спастический стазический

Окклюзионная проба

ПрКК% 2,8±0,9 3,0±1,2 2,6±1,1 2,9±0,9

Т1/2 47,5,± 46,8±3,2 49,4±6,8 32,4±5,9

РКК (уел ед) 236±23,2 240±28,1 421+32,1* 175±18,4*

Дыхательная проба

Снижение КК% 19,3±1,6 16,2±4,6 29,4±3,8* 12,2±1,4

Постуральная проба

РКК (уел ед) 74,5±4,8 82,7±3,8 69,4±4,2 71,5±5,7

снижение КК% 28,6±2,3 34,83=1,9 41,5±3,б* li,2±2,6*

Нитроглицериновая проба

ПрКК% 10,4±2,3 8,9±0,9 5,8±0,6* 3,9-1=0,3*

Примечания ПрЮС — прирост капиллярного кровотока, Т 'А - время полувосстановления кровотока, Снижение КК - степень снижения капиллярного кровотока, РКК — резерв капиллярного кровотока

В настоящее время особое значение в регуляции кровотока на микроуровне придают функции эндотелия [Mayhan WG, et al, 1987, Nakamura T Prewitt RL 1991, Gauthier-Rem KM, Rusch NJ 1998] Нами установлено прогрессирующее, имеющее сильную прямую связь (г = 86 г = 89) повышение плазменной концентрации маркеров вазомоторной активности эндотелия с нарастанием ТФР ßl (68,4±12,5, 87,6±16,4, 94,2±21,2 ш/мл) и ЭТ-1 (0,26±0,08 0,34±0,08, 0,48±0,1 фмопь/л) соответственно стадии ГБ Одновременно

отмечено нарастание прокоагулянтной (ФВ нарастал с 2,1 ±0,08 до 1,2+0,05 и 3,4±0,12 МЕ/л) и снижение антикоагулянтной активности ( J All снижался до 512±75,6, 431 3±72,5 и 298± 68,4 гаУмл соответственно стадии ГБ), причем наиболее выраженные сдвиги щдотелиальной функции касались пациентов со стазическим типом С одной стороны эти данные свидетельствуют о прогрессирующем повреждении эндотелия, с другой — нарастание коагуляционного потенциала являйся одним из факторов, усиливающих периферическое сопротивление кровотоку вследствие повышения агрегации форменных элементов крови

Интересно, что неоднородные изменения на уровне МЦР обнаружены и у 68 здоровых здоровых лиц НЦТ в этой группе установлен в 75% случаях, а у 17,6% определены истинные СПСТ и С73Т (7,4%) Более того, сохранность НЦТ у больных ГБ обеспечивалась включением дополнительных механизмов регуляции, которые при длительном существовании детерминируют структурные нарушения в сосудистой стенке Так у больных ГБ и в группе здоровых наряду с истинным НЦТ определяются нормотилы с элементами спастического и стазического типов, частота которых нарастает с усилением тяжести (стадии) ГБ Так нормостазическин микротип определен в рамках нормоциркуляторного у 21,6% здоровых людей, 22,8% больных I стадией ГБ, 28,4% соП и 43,5% с III стадией заболевания При этом частота «истинного» НЦТ снижается с 45,1% у здоровых до 43,9%, 34,1% и 17,4% больных ГБ (соответственно стадии) Одновременно выявлено увеличение пчазменной концентрации эндотелийзависимьгч показателен с прогрессирующим увеличением концентрации ТФР-ßl на 21,7%, 55,9% и 67,6%, ФВ значимо увеличивался преимущественно в III стадии Между тем достоверное снижение ТАП выявлено уже в I стадии и прогрессивно снижаясь в III стадии было в 8,95 раз ниже здоровых (табл 2)

Диагнос гическая значимость определения МЦ типов у больных ГБ заключается в неоднозначности немедикаментозных (функциональные пробы) и медикаментозных воздействий в зависимости от исходных типов

Учитывая ведущее значение активности САС в патогенезе развития и стабилизации ГБ мы изучили влияние симпатолитических препаратов разных групп моксонидин (физиотенз Solvey Pharma) и бетаксочол (локрен, Sanofy Aventis) на клинические, гемодинамические и микроциркуляторные (включая функцию эндотелия) параметры в режиме длительной монотерапии у больных II стадией ГБ Наши исследования установили, что оба препарата обладают однонаправленным антигипертензивным эффектом с более ранней нормализацией систолического АД (САД) и отсроченным влиянием на диастолическое АД (ЦАД) Степень снижения САД на фоне лечения М составила 12% и 15% (через 3 и 12 месяцев), Б снижал САД соответственно на 21,9% и 26,1% Для ДАД снижение составило соответственно 8,2% и 10,3% в группе М и 12,8% и 16,1% в группе Б

Уменьшение ß-APM -год влиянием М равнялось 14,5% и 27,8% против 13% и 23% при лечении Б соответственно через 3 и 12 месяцев наблюдения Вместе с тем, при высоких значениях ß-APM более значимые изменения в сторону нормоциркуляции наблюдались под влиянием моксонидина Бетаксолол более эффективен при нормальных или несколько повышенных значениях ß-APM. При длительном применении Б не отмечается нарастания значений бета-АРМ, т е не развивается устойчивости к препарату

Более выраженно М влиял и на субъективные показатели качества жизни и личностную тревожность, КЮК снижался на 29% за первые 3 месяца и на 42% через год наблюдения в группе М и только на 6,8% и 23,8% под влиянием Б Показатель личностной тревожности значимо изменялся только через год наблюдения составляя соответственно в группе М 5% и 16,3%, а в группе Б - ] 8% и 6,3%

Таблица 4

Влияние терапии моксонидином и бетаксо толом на частоту __микрогемодинамических типов_________

1 ЯП МЦР Здоровые Больные 2 стадии ГБ

МОКСОНИДШ! Бетаксолол

исх 12 мес исх 12 мес

11ормоциркуляторпый 75,0% 49,0% 63,5% 48,8% 53,7%

Спастический 17,6% 33,4 %36 27,1% 34,9 % 32,9%

Стазический 7,4% 12,7% 9,4% 16,3% 13,4%

На органном уровне ус!ановлены положительные сдвиги почечного кровотока под влиянием М, при отсутствии достоверных изменений на фоне лечения Б Оба препарата практически не влияли на кровоток в чревном стволе и верхнебрыжеечной артерии

Центральные гемодинамлческие эффекты обоих препаратов хорошо изучены в экспериментальных и клинических исследованиях [Малая JIТ 1997, Сидоренко Б А, Преображенский ДВ 1995, Белоусов ЮБ и соавт, 2005] В нашем наблюдении получены аналогичные данные, отражающие «класс» эффекты этих препаратов в виде более выраженного снижения ЧСС при использовании Б (на 18,2% и 21,1% через 3 и 12 месяцев против 14,8% и 17,2% в группе М) Практически одинаково снижалась масса миокарда (5% и 11,8% в группе М против 7% и 12,2% в группе Б) М сильнее влияет на диастолическую функцию миокарда с нормализацией соотношения E/A и снижает ОПСС на 27,5% через год лечения (Б снижал ОПСС на 20,4%)

12 месячная терапия М увеличивала частоту нормоциркуляторного типа с 49,0% до 65,5%, а Б повышал »тот показатель с 48,8% до 53,5% (табл 4) При этом уменьшалась частота патологических типов соответственно спастического с 33,4% до 27,1% при лечении М и с 34,9% до 32,9% при лечении Б Таким образом, при длительной монотерапии М большая часть пациентов переходила из группы спастического в нормоциркуляторный тип

Установлено так же снижение активности вазоконстршпорных ТФР-ßl, ЭГ-1 и прокоагулянтного ФВ с нарастанием концентрации

коагулопротективного ТАП, степень изменений этих показателей зависела от исходного гипа МЦ Отмечено, что при равных условиях М показал более значимое изменение изучаемых параметров

Таблица 5

Влияние моксонидина и бетаксолола на ответную реакцию микрососудов при __выполнении функциональных проб__

показатели здоровые Нормоциркуля-торный спастический стазический

Окклюзионная проба

ПрКК% (М) 2,8±0,9 2,9t 1,2 2,8±1,1 2,7±0,9

РКК (уел ед) М 236±23,2 223±28,1 389±32,1 205±18,4

ПрКК% (Б) 2,8±0,9 2,6±1,2 2,9±1 1 2,0±0,9

РКК (уел ед) Б 236±23,2 238±26,4 336±32,5 136±12,8

Дыхательная проба

Сн КК% (М) 19,3±1,6 18,6±4,3 32,6±3,2 13,4±1.6

Сн КК% (Б) 19,3±1,6 18,5±4,1 24,4±3,2 12,9±1,6

Постуральная проба

РКК (уел ед) М 74,5±4,8 79,8±3,3 78,6±3,8 70,9±5,2

снижение КК% М 28,6±2,3 29 6±1,8 37,7±2.9 12,6±2,2

РКК (уел ед) Б 74,5+4,8 86,3±3,1 72,4±4,2 37,6±6,1

снижение КК% Б 28,6±2,3 31,5±1,6 36,2±2,3 12,8±1,6

НГ проба

ПрКК% (М) 10,4±2,3 9,9±0 9 7,4±0,6 4,1 ±0,4

ПрКК% (Б) !0,4±2,3 8,6±0,7 6,6±0,6 3,9±0,3

Примечание ПрКК - прирост кали тарного кровтока, РКК - резерв капиллярного кровотока, СнКК - снижение капиллярного кровотока, М - моксонидип, Б - бетаксолол

Обращав i на себя внимание отсроченность (3 и более месяцев) значимых изменений МЦ в сравнении с положительными общеклиническими и макрогемодинамическими сдвигами Следовательно, для оценки медикаментозно индуцированных изменений на уровне МЦ необходимы длительные наблюдения (6 и более месяцев) С другой стороны, тот факт, что на протяжении 12 месяцев монотерапии у большинства больных со спастическим и у всех пациентов со стазическим типом не было достигнуто значений здоровых лиц, свидетельствует о детерминирующей роли МЦР в стойкости ГБ Сравнение реакции МЦР на функциональные пробы после длительной терапии выявило зависимость ответной реакции от исходного типа МЦР Так при стазическом типе изменения менее выражены независимо

от препарата, а при спастическом эффективность моксочидина была выше, что можно объяснить сочетанием центральных и периферических рецепторных влияний препарата

При оценке эндотелиальной функции по данным плазменных маркеров аитикоагулянтнои и вазоактивной составляющих также получено более значимое влияние моксонидина В частности, концентрация ТАЛ на фоне лечения моксонидином увеличивалась на 97,7% через 4 месяца и 172,4% через год (после лечения Б этот показатель увеличивался соответственно на 48,2% и 63,4%) В то же время плазменная концентрация ЭТ-1 снижалась на 20,6% и 50% при лечении М и 9,4% и 34,4% под влиянием Б

Таким образом, для выбора терапии симпатолитическими препаратами у больных II стадией ГБ рационально исследовать уровень адренореактивности клеточных мембран эритроцитов и определить микрогемодинамический тип При равнонаправленных изменениях параметров центральной гемодинамики и морфометрических показателей сердечной мышцы под влиянием М и Б их периферические эффекты детерминированы исходным состоянием периферического звена кровообращения и уровнем десенситизации клеточных мембран Более значимые влияния М отмечаются при нормоциркуляторном и спастическом типах МЦ V пациентов с высокими значениями ¡3-АРМ Б более рационально использовать у пациентов с нормоциркуляторным и спастическим типами при нормальных или несколько повышенных значениях Р-АРМ Только у части пациентов с нормоциркуляторным типом МЦ на фоне длительной терапии М удается по большинству параметров достичь значений здоровых пациентов У основной когорты больных нормоциркуляторным типом и, особенно, со спастическим и стазическим типом даже длительная (до года) монотерапия симпатолитическими препаратами (М и Б) не позволяет полностью устранить патологические сдвиги на уровне МЦ Мы полагаем, что именно стойкость МЦ нарушений является одной из причин невозможности излечения ГБ, а

коррекция и поддержание положительных изменений требует постоянной терапии Вместе с тем, становится очевидной несостоятельность монотерапии исследованными препаратами у больных со стазическим типом МНР

ВЫВОДЫ

1У больных гипертонической болезнью имеются стадийные изменения центральной и органной гемодинамики, соответствующие тяжести (стадии) заболевания, проявляющиеся снижением скоростных индексов периферического сопротивления

2 Изменения на уровне системы микроциркуляции у больных гипертонической болезнью проявляются в формировании нормоциркуляторнош, спастического и стазического типов с нарастанием частоты встречаемости патологических (спастического и стазического) типов при усилении тяжести гипертонической болезни

3 Нормоциркуляторный тип у здоровых и больных гипертонической болезнью неоднороден и наряду с истинным нормоциркуляторным типом некоторые больные имеют нормоциркуляторное состояние МЦ с элементами спастического или стазического типов, частота которых нарастает с усилением тяжести гипертензии

4 Стазический тип является наиболее регидным как в отношении различных возмущающих воздействий (окклюзионная, дыхательная, постуральная пробы), так и в отношении медикаментозных воздействий (нитроглицерин, моксонидин, бетаксолол)

5 Показатель лазерной допплерофлуометрии, характеризующий активность эндотелия (Аа/ЗСКО) имеет тесную прямую корреляционную связь с плазменными маркерами эндогелиальной активности (ТФР, ЭТ-1, ФВ) и отрицательную тесную связь с протекторным антикоагулянтным ТАП, что позволяет его использовать в клинической практике для определения степени активности эндотелия

6 У больных II стадией гипертонической болезни позитивный клинический и гемодинамический эффект моксснидина сопровождается отсроченным изменением параметров микроциркуляции. Степень микроциркуляторных изменений зависит от исходного микрогемодинамического типа

7 Бетаксолол оказывает однонаправленное с моксонидином влияние на показатели центральной и органной гемодинамики с менее выраженными влияниями на периферическое звено кровообращения

8 При II стадии гипертонической болезни назначение моксонидина предпочтительно у пациентов с нормоциркуляторным и спастическим типами при высоких и умеренных значениях бета-адренореакгивности клеточных мембран эритроцитов Бетаксолол предпочти гелен у пациентов с нормоциркуляторным и спастическим типами микроциркуляции при нормальных или слегка ловышенных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Исследование системы микроциркуляции методом лазерной допплерофлуочетрии рационально проводить для выбора медикаментозной терапии больных гипертонической болезнью

2 Показатель эндотелиальной активности (Аа/ЗСКО) лазерной допплерограммы можно использовать для определения дисфункции эндотелия, так как он имеет тесную трямую корреляцию с плазменными маркерами прокоагулянтной и вазоакгивной функции эндотелия и тесную отрицательную связь с протекторным антикоагулянтным показателем (тканевым активатором плазминогена)

3 Для пациентов со II стадией гипертонической болезни с высокими и очень высокими значениями бета-адренореактивности клеточных мембран эритроцитов при нормоциркуляторном и спастическом типах рационально назначать агонист имидазолиновых рецепторов - моксонидин При тех же

типах на фоне нормальных или слегка повышенных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран - возможно назначение бетаксолола 4. Стазический тип микроциркуляции наиболее устойчив к изолированным медикаментозным воздействиям моксонидином и бетакссшолом и, вероятно, нуждается в комбинированной терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Елисеева Л Н, Хуако М.Ш , Баете 3 А, Бархатова Е А , Логвинова Л В , БочарниковаМ И Влияние моксонидина на показатели почечного кровотока Лучевая диагностика на Кубани Материалы Научно-практической конферанции с международным участием Краснодар 2004-с 105-106

2 Елисеева Л Н, Баете 3 А, Бархатова Е А., Хуако М.Ш , Бочарникова М И Влияние моксонидина на адренореактивность клеточных мембран и показатели почечного кровотока //Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, №5 с 98-101

3 Елисеева Л Н, Хуако М.Ш., Баете 3 А , Оранский С П Гипотензивная терапия и почечный кровоток (Тезисы) VI съезд научного общества нефрологов России Сборник тезисов 14-17 ноября Москва 2005 С 109.

4 Хуако М Ш, Елисеева Л Н, Карчин О В , Авилова М В Влияние моксонидина на микроциркуляторное русло у больных гипертонической болезнью //Ангиология и сосудистая хирургия. Приложение II всероссийская научная конференция с международным участием 19-20 апреля Москва 2006 с 97

5 Елисеева Л Н, Бледнова А Ю Хуако М.Ш, Сирунянц А А периферические эффекты моксонидина у больных гипертонической болезнью Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог услеха кардиологической службы Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа 25-27 мая 2006г гКисловодск Ростов-на-Дону 2006, № 0317 с 138

6 Елисеева Л Н , Хуако М.Ш , Карчин О В , Бледнова А Ю , Витковская Н И Особенности микроциркуляторных нарушений у больных гипертонической болезнью при ожирении. Материалы I Национального конгресса терапевтов Москва 1-3 ноября 2006 года с 61

7 Карчин О В , Елисеева Л Н , Баете 3 А , Хуако М.Ш , БочарниковаМ И Активность плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью Материалы I Национального конгресса терапевтов Москва 1-3 ноября 2006 года стр 87-88

8 Хуако М.Ш, Логвинова ЛВ, Валункова ТЕ Динамика показателей почечного кровотока у больных артериальной гипертонией на фоне лечения препаратом фчзиотенз Тезисы докладов IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, Казань, 9-11 июня 2003г стр 334

формат 60x84/16 бумага офсетная, заказ № 258 Тираж 100 экз отпечатано в ООО Издательский дом "Стить ' 350000 г Краснодар ул Чапаева 84 оф 2 тед/факс 259-46-17

В патогенезе гипертонической болезни (ГБ) большое значение отводят повышению активности симпато - адреналовой системы (САС), детерминирующей нарушения нейрогуморальной регуляции и структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, способствующие формированию тяжелых осложнений, инвалидизации и смертности больных [Goldberg RJ, Larson М, Levy D 1996; Kannel WB 1991]. Поэтому препараты, подавляющие активность симпатической нервной системы, рассматриваются в качестве средств первого ряда в лечении данной патологии. В указанном аспекте особый интерес привлекает использование с лечебной целью селективных бета-адреноблокаторов и агонистов имидазолиновых рецепторов 1 типа, с которыми связывают новые перспективы в лечении ГБ (Небиеридзе Д.В. и соавт. 2001; Ольбинская Л.И. 2000, Motz W et al 1995). Среди последних наибольшую популярность завоевали моксонидин и рилменидин. Однако равнозначность клинических и гемодинамических эффектов при несравнимо меньшей дозировке (0,2мг и 1мг) обосновывает предпочтение моксонидину.

К настоящему времени уже достаточно хорошо изучены отдельные механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов 1 типа. В частности, показана способность моксонидина снижать сопротивление в артериолах без существенного изменения объема сердечного выброса и> легочной гемодинамики (Mitrovic et al , 1991; Huting et al, 1992). Установлено, что его антигипертензивный эффект не уступает другим препаратам первого ряда в лечении ГБ (Prichard et al, 1992; Lotti et al 1993; Kuppers et al, 1997, Wolf 1992). Имеются данные, подтверждающие, что моксонидин при длительном применении снижает массу миокарда левого желудочка (Armann et al. 1991), не влияет на липидный обмен (Sctmama М. et al.,1995) и оказыванет положительное действие на микроальбуминурию и метаболизм углеводов (Lubetzki J., 1986). Хорошая переносимость и возможность сочетания с другими гипотезивными средствами (Frei et al.,

1994; Kraft 1994, Lotti 1993) обосновывает возможность широкого применения этих средств в клинической практике.

Учитывая тот факт, что кроме ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга, имидазолиновые рецепторы обнаружены в канальцах и клубочках почек, надпочечниках, островках Лангерганса поджелудочной железы, окончаниях симпатических нервов, правомерна возможность влияния моксонидина на кровоток во внутренних органах (почки, поджелудочная железа) не только опосредованно за счет центральных механизмов снижения симпатической активности, но и непосредственно через местные рецепторные механизмы.

Вместе с тем, остаются еще не полностью раскрытыми многие интимные стороны действия препаратов данной группы. В частности, недостаточно изучены особенности влияния моксонидина на периферическое звено кровообращения (систему микроциркуляции) в зависимости от ее исходного состояния, уровня активности С АС, в то время как сейчас уже не вызывает сомнения существенная роль этого отдела в формировании отдельных патогенетических вариантов ГБ и реализации действия практически всех антигипертензивных препаратов. Исходя из концепции кардиологического континуума о пусковой роли повреждения эндотелия в формировании всех сердечно-сосудистых заболеваний, остаются недостаточно раскрытыми особенности повреждения эндотелия у больных ГБ и возможность их коррекции препаратами из группы агонистов имидазолиновых рецепторов 1 типа.

Не меньший интерес продолжает вызывать использование в клинической практике бета-блокаторов, в частности бетаксолола, современного препарата с высокой степенью селективности и пролонгированным действием (Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., 2004). Учитывая перефиреческий симпатолитический эффект бета-адреноблокаторов, представляет определенный интерес сравнительное изучение влияния бетаксолола и моксонидина на периферическое звено кровообращения и функцию эндотелия.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель работы: изучить особенности влияния агониста имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидина на систему микроциркуляции в сравнении с кардиоселективным бета-адреноблокатором бетаксололом с целью повышения эффективности и индивидуализации лечения гипертонической болезни.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменений центральной, органной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью в зависимости от ее тяжести.

2. Изучить особенности влияния агониста имидазолиновых рецепторов 1 типа моксонидина на систему микроциркуляции, допплерографические и плазменные маркеры эндотелиальной функции у больных со II стадией гипертонической болезни.

3. Изучить особенности влияния кардиоселективного бета-адреноблокатора бетаксолола на систему микроциркуляции, допплерографические и плазменные маркеры эндотелиальной функции у больных со II стадией гипертонической болезни.

4. Разработать алгоритм дифференцированного назначения моксонидина и бетаксолола для больных II стадии гипертонической болезни с учетом состояния системы микроциркуляции.

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Выявлена неоднородность состояния системы микроциркуляции как у здоровых людей, так и у больных гипертонической болезнью с нарастанием частоты патологических микрогемодинамических типов по мере усиления тяжести заболевания.

2. Впервые исследованы особенности влияния моксонидина и бетаксолола на периферическое звено системы кровообращения, включая почечный кровоток, кровоток в чревном стволе, в верхне- брыжеечной артерии, а также вазоконстрикторную активность эндотелия у больных II стадии гипертонической болезни.

3. Проведен сравнительный анализ влияния моксонидина и бетаксолола на показатели центральной и периферической гемодинамики и определены критерии их дифференцированного назначения у больных ГБ в зависимости от состояния системы микроциркуляции.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ I

Уточнены особенности нарушений в системе микроциркуляции у больных ГБ в виде нарастания частоты встречаемости патологических микрогемодинамических типов с увеличением тяжести гипертонической болезни.

Показана высокая устойчивость (регидность) стазического микрогемодинамического типа к медикаментозным и немедикаментозным воздействиям, что может быть причиной неэффектвности лечения гипертонической болезни.

Установлено прогрессирующее снижение концентрации протекторных и нарастание вазоактивных и прокоагулянтных плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции, которые при длительной (до 12 месяцев) терапии бета-адреноблокатором бетаксололом и агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином не возвращаются к значениям здоровых лиц.

Разработаны индивидуальные критерии наиболее рационального применения исследованных антигипертензивных препаратов в качестве монотерапии у больных II стадии гипертонической болезни, при этом:

- моксонидин имеет преимущества у пациентов с нормотоническим и спастическим типами микроциркуляторного русла на фоне высоких значений бета-адренореактивности клеточных мембран;

- бетаксолол рационально назначать пациентам с нормотоническим и спастическим микрогемодинамическими типами при нормальных или умеренно повышенных значениях бета-адренореактивнсоти клеточных мембран эритроцитов.

У больных гипертонической болезнью со стазическим микрогемодинамическим типом монотерапия бетаксололом или моксонидином не вызывает нормализации периферического звена кровообращения.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, включая 1 в рецензируемом журнале (Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, №5.с.98-101), оформлено 2 акта внедрения в клиническую практику ревматологического и нефрологического отделений Краевой клинической больницы № 1 им. С.В.Очаповского, кардиологическом отделении Краснодарского Краевого Госпиталя Ветеранов Войн.

Материалы диссертации доложены на Научно-практической ? конференции с международным участием «Лучевая диагностика на Кубани»

Краснодар 2004, VI съезде научного общества нефрологов России, Москва 2005г., II всероссийской научной конференции с международным участием Москва 2006, V съезде кардиологов Южного федерального округа 2006г, I Национальном конгрессе терапевтов, 2006 г.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и патологической физиологии Кубанского государственного медицинского университета.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения в системе микроциркуляции у больных ГБ зависят от стадии заболевания с нарастанием частоты встречаемости патологических типов по мере усиления тяжести (стадии ) гипертонической болезни.

2. Реализация антигипертензивного эффекта препаратов, блокирующих активность симпато-адреналовой системы с различными механизмами действия (агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин и кардиоселективный бета-адреноблокатор бетаксолол) осуществляется с участием микроциркуляторного русла.

3. Выраженность антигипертензивного эффекта моксонидина и бетаксолола в монотерапии зависит от исходного состояния МЦР и степени десенситизации адренорецепторов.

4. Динамика показателей лазерной допплерофлуометрии, косвенно отражающих активность эндотелия в исходном состоянии и на фоне проводимой терапии, имеет высокую корреляцию с изменениями плазменных маркеров эндотелиальной активности (ТФР|3, ФВ, ТАП, ЭТ-1).

ВЫВОДЫ

1.У больных гипертонической болезнью имеются стадийные изменения центральной и органной гемодинамики, соответствующие тяжести (стадии) заболевания, проявляющиеся снижением скоростных индексов периферического сопротивления.

2. Изменения на уровне системы микроциркуляции у больных гипертонической болезнью проявляются в формировании нормоциркуляторного, спастического и стазического типов с нарастанием частоты встречаемсоти патологических (спастического и стазического) типов при усилении тяжести гипертонической болезни.

3. Нормоциркуляторный тип у здоровых и больных гиперотонической болезнью неоднороден и наряду с истинным нормоциркуляторным типом некоторые больные имеют нормоциркуляторное состояние МЦ с элементами спастического или стазического типов, частота которых нарастает с усилением тяжести гипертензии.

4. Стазический тип является наиболее регидным как в отношении различных возмущающих воздействий (окклюзионная, дыхательная, постуральная пробы), так и в отношении медикаментозных воздействий (нитроглицерин, моксонидин, бетаксолол).

5. Показатель лазерной допплерофлуометрии, характеризующий активность эндотелия' (Aa/3GKO) имеет тесную- прямую корреляционную' связь с плазменными маркерами эндотелиальной активности (ТФР, ЭТ-1, ФВ) и отрицательную тесную связь с протекторным антикоагулянтным ТАП, что позволяет его использовать в клинической практике для определения степени активности эндотелия.

6. У больных II стадией гипертонической болезни позитивный клинический и гемодинамический эффект моксонидина сопровождается отсроченным изменением параметров микроциркуляции. Степень микроциркуляторных изменений зависит от исходного микрогемодинамического типа.

7. Бетаксолол оказывает однонаправленное с моксонидином влияние на показатели центральной и органной гемодинамики с менее выраженными влияниями на периферическое звено кровообращения.

8. При II стадии гипертонической болезни назначение моксонидина предпочтительно у пациентов с нормоциркуляторным и спастическим типами при высоких и умеренных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран эритроцитов. Бетаксолол предпочтителен у пациентов с нормоциркуляторным и спастическим типами микроциркуляции при нормальных или слегка повышенных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование системы микроциркуляции методом лазерной допплерофлуометрии рационально проводить для выбора медикаментозной терапии больных гипертонической болезнью.

2. Показатель эндотелиальной активности (Аа/ЗСКО) лазерной допплерограммы можно использовать для определения дисфункции эндотелия, так как он имеет тесную прямую корреляцию с плазменными маркерами прокоагулянтной и вазоактивной функции эндотелия и тесную отрицательную связь с протекторным антикоагулянтным показателем (тканевым активатором плазминогена).

3. Для пациентов со II стадией гипертонической болезни с высокими и очень высокими значениями бета-адренореактивности клеточных мембран эритроцитов при нормоциркуляторном и спастическом типах рационально назначать агонист имидазолиновых рецепторов — моксонидин. При тех же типах на фоне нормальных или слегка повышенных значениях бета-адренореактивности клеточных мембран - возможно назначение бетаксолола.

4. Стазический тип микроциркуляции наиболее устойчив к изолированным медикаментозным воздействиям моксонидином и бетаксололом и, вероятно, нуждается в комбинированной терапии.