Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности вегетативной регуляции и энергетического обмена у новорожденных детей

На правах рукописи

с/Ш^

НАРОГАН МАРИНА ВИКТОРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации та соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЭ1ТЗЭВ7

Москва-2007

003173967

Работа выполнена в НИИ Педиатрии ГУ Научный Центр Здоровья Детей Российской Академии Медицинских Наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук

Яцык Галина Викторовна Сюткина Елена Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Баканов Михаил Иванович доктор медицинских наук, профессор Захарова Нина Ивановна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им И.М. Сеченова

диссертационного совета Д 001.23.01 при ГУ Научный Центр Здоровья Детей РАМН по адресу 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ Научный Центр Здоровья Детей РАМН.

1л>

'» часов на заседании

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат ^дицинских наук

Тимофеева А.Г.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Неонатальный период относят к критическим периодам в жизни человека, он характеризуется значительным напряжением адаптационных механизмов Переход организма на качественно новый уровень функционирования и адаптация его к меняющимся условиям подчиняются влияниям эндокринной и вегетативной нервной системы (ВНС) (Вейн А.М, 2003, Селье Г, 1960) Работа последних лег показывают, что истоки многих вегето-висцеральных синдромов и сердечно-сосудистых заболеваний у детей старшего возраста и взрослых лежат в акте- и перинатальном периодах, так как патология этих периодов нарушает формирование и функционирование вегетативных центров (Какабадзе С А, 1999, Котлукова НП., 2001, Школьникова М А., 2000,1агуе1ш М Н е1 а1, 1998) Широкое распространение вегетативных нарушений в популяции - до 80% (А М Вейн, 2003) определяет актуальность исследования вегетативной сферы в раннем возрасте

Непременное участие в адаптационных процессах и развитии организма принимает эндокринная система и, в частности, гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников К настоящему времени постнахальное развитие згой системы, особенно у недоношенных детей, остается малоизученным Нет единого мнения о существовании биоритмов секреции коршзола в неонатальном периоде и о сроках формирования его циркадианной ритмичности (Зубович В.К., 1989, Таболин В А., 1975, Яцык Г В, 1979, АШошш Б К., & а1,2000, Рпсе Б А, е1 а1, 1983) Между тем, знания о функционировании системы гапоталамус-пшофиз-кора надпочечников в младенческом периоде являются важными, как для понимания физиологических особенностей этого возраста, так и для назначения адекватной гормональной терапии при патологии

Одним из ведущих путей влияния эндокринной и вегетативной нервной систем на функции органов является обеспечение адекватного энергетического обмена и трофики тканей (Ажипа АЛ, 1990, Вейн АМ, 2003, Корниенко И А., 1979) Энергетический обмен занимает центральное место в процессах роста и дифференцировки тканей и органов, которые наиболее интенсивны у новорожденных и детей раннего возраста В современной ситуации, когда в

практику здравоохранения внедряются новые методы лечения и выхаживания новорожденных, разрабатываются новые схемы вскармливания и создаются новые специализированные продукты питания для детей первого года жизни, проблема энергетического обмена требует углубленного исследования у данной категории пациентов

Адекватный ответ функциональных систем на внешние стимулы обеспечивается интегрированностью физиологических функций во времени -т е биологическими ритмами (Яцык Г В, Сюткина Е В, 1999, На1Ьег§ Б е1 а1, 2005) Учитывая данные, накопленные в хронобиологии и хрономедицине за последние несколько десятилетий, представляется важным изучение особенностей функционирования тех или иных систем у новорожденных детей с учетом формирования их биологических ритмов

Таким образом, вопросы, касающиеся постнатального функционального развития таких важных сфер, как ВНС, эндокринная система и процессы энергетического обеспечения у новорожденных детей, далеки от окончательного понимания Изучение их представляется актуальным для последующего улучшения диагностики и лечения новорожденных детей с перинатальной патологией, родившихся на разных сроках гестации

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявить особенности и охарактеризовать возрастную динамику вегетативной регуляции, энергетического обмена и функционального состояния коры надпочечников у новорожденных детей разного гестационного возраста для совершенствования технологий выхаживания новорожденных детей с перинатальной патологией

ЗАДАЧИ

1 Оценить клиническую значимость длительной (не менее суток) записи кардиоинтервалов дою характеристики состояния вариабельности сердечного ритма у новорожденных детей

2 Изучить особенности возрастов динамики вегетативной регуляции у новорожденных детей разного гестационного возраста на основе анализа вариабельности сердечного ритма

3 Изучить особенности энергетического обмена у новорожденных детей разного гестационного возраста

4 Выявить изменения энергетического обмена у детей с различной перинатальной патологией

5 Изучить функциональное состояние коры надпочечников и циркадианную ритмичность уровня кортизола у детей первого года жизни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в ходе комплексного клинико-лабораторно-инструментального исследования у новорожденных детей разного гестационного возраста (25-41 неделя) изучены особенности вегетативной регуляции, энергетического обмена и функционирования системы гипофиз-кора надпочечников с учетом биологических ритмов

Впервые проведено изучение вариабельности сердечного ритма (ВСР) на основе длительной регистрации кардиоинтервалов (КИ) методами вариационной пульсометрии и спектрального анализа Установлено существование значительного разнообразия показателей ВСР на протяжении суток у новорожденных и детей грудного возраста Предложено объединение спектров вариаций КИ, регистрируемых в двух диапазонах - высокочастотном (high frequency - НЕ) и низкочастотном (low frequency - LF) в 3 типа Описана частота встречаемости каждого типа спектра у новорожденных и грудных детей с разным гестационным возрастом Показано, что переход одного типа спектра в другой неоднократно наблюдается у большинства детей на протяжении суток и указывает на смену доминирующей системы регуляции Вследствие этого исследование коротких, случайно выбранных или "удобных" стационарных участков записи кардиоинтервалов у детей данной возрастной группы не может являться однозначной характеристикой клинического состояния ребенка и особенностей его вегетативной регуляции Выявлена зависимость усредненных суточных значений индекса напряжения и мощностей спектра в LF и HF диапазонах от гестационного, постнатального возраста и наличия некоторых клинических состояний (брадааритмия, судорожный синдром, сепсис) Впервые для изучения ВСР у новорожденных детей применен

хронобиологический подход Обнаружено, что показатели ВСР, такие как индекс напряжения и отношение и/ЯР, имеют разнообразные биоритмы, при этом в их ришической структуре преобладают ритмы с околочасовым периодом У большинства детей отмечено наличие ультрадианных и циркадианного ритмов, однако, для последнего характерна существенная неустойчивость как в появлении, так и в положении акрофазы Выявлено сходство временного поведения артериального давления (АД) и спектральной мощности ЬР компонента спектра КИ, особенно, в области околочасовых и 3-часовых периодов, что свидетельствует о едином механизме регуляции, который лежит в основе ритмической организации поведения обоих показателей

Определены особенности энергетического обмена (ЭО) и его возрастная динамика в 1-м полугодии жизни у детей с разным гестационным возрастом Установлены значимые факторы, такие как тепловой режим, функциональное состояние ЦНС, патология дыхательной системы, сопровождающаяся диспноэ и тахипноэ, генерализованная инфекция, которые влияют на уровень энергообмена у новорожденных детей Впервые проведено изучение биологических ритмов энергетического обмена, выявлен 3-часовой ритм, фаза которого соотносится с режимом кормлений

Впервые для изучения функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у детей первого года жизни применено комплексное клинико-лабораторное исследование с определением уровня кортизола и АКТГ в утренней пробе крови и концентрации кортизола в слюне в разное время суток Установлено, что концентрация кортизола в сыворотке крови у детей первых месяцев жизни зависит от функциональной активности гипофиза (АКТГ), гесгационного возраста, клинического состояния ребенка и особенностей биоритмов в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников Показано существование разнообразных циркадианных колебаний уровня кортизола у недоношенных детей первого полугодия жизни, когда пик гормональной активности может приходиться на разное время суток (утро, день, вечер)

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана диагностическая ценность изучения вегетативной регуляции у детей первого года жизни по данным ВСР на основе длительной регистрации кардиоинтервалов. Обоснована методика спектрального анализа КИ с применением метода наименьших квадратов (для неэквидистантных рядов) и выбором длины сегментов, соответствующей нижнему пределу изучаемого диапазона частот, что обеспечивает наблюдение спектральной вариабельности и позволяет эффективно подавлять шумоподобный характер спектров путем последующего усреднения. Учитывая то, что ОТ-максимум в спектре КИ у новорожденных и детей первого полугодия жизни регистрируется на более высоких частотах, чем у взрослых (до ~1 Гц), предполагается обязательное включение этих частот в спектральный анализ, иначе применение "взрослых норм" спектральных границ в этом возрасте может привести к ошибочным результатам На основании спектрального анализа вариаций КИ в и и НБ диапазонах описаны 3 типа спектров, каждый из которых соотносится с особенностями ритмической структуры сердечного ритма, а значит и с особенностями вегетативной регуляции

На основании изучения энергетического обмена у детей первых месяцев жизни с разным гестационным возрастом выявлены факторы, влияющие на величину энергетических трат в этой возрастной группе Предложено учитывать ряд состояний (недоношенность, внутриутробная гипотрофия, дыхательные расстройства с диспноэ и тахипноэ, сепсис, синдром угнетения ЦНС), влияющих на величину энергообмена, при расчете питания и выборе условий выхаживания Показана целесообразность сохранения щадящего физического режима и оптимизация питания в течение одной-двух недель после перевода глубоконедоношенных детей из инкубатора в открытую кроватку во избежание замедления темпов их роста на фоне повышения энергообмена, связанного с дополнительными энергозатратами на терморегуляцию и адаптацию к более низкой температуре.

Для исследования функционального состояния коры надпочечников у новорожденных и грудных детей апробирован и рекомендован неивазивный

метод определения кортизона в слюне Для корректного исследования функционального состояния коры надпочечников у детей первых месяцев жизни доказана необходимость выявления суточных колебаний кортизона, например, взятие проб 3-4 раза в сутки (утро, день, вечер и, по возможности, ночь), так как пик гормональной секреции в этом возрасте может приходиться на разное время суток в связи с неустановившимся "взрослым" циркадианным ритмом

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ И ПУБЛИКАЦИИ.

Результата исследования используются в практической работе отделения для недоношенных детей и Федерального центра по реабилитации маловесных детей МЗ и Соцразвития РФ Научного центра здоровья детей РАМН Метод неинвазивного исследования кортизола в слюне применяется для диагностики функционального состояния надпочечников у детей разного возраста в лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН Материалы диссертации включены в учебные курсы для аспирантов и ординаторов НИИ Педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Результаты работа доложены на IV Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2005), XI съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2007), заседании проблемной комиссии при научном совете РАМН "Физиология и патология новорожденных детей" (Москва, 2007), П Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии" (Москва, 2007)

Предложенные методы исследования ВСР, энергетического обмена и неинвазивного определения кортизола в слюне рекомендуется использовать для диагностических целей в работе отделений П этапа выхаживания новорожденных, отделений патологии детей раннего возраста Материалы диссертации целесообразно включать в учебные курсы для студентов медицинских факультетов ВУЗов, ординаторов, аспирантов, слушателей факультетов усовершенствования врачей.

По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 294 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 36 таблицами, 73 рисунками. Список литературы включает 326 источников, в том числе 113 отечественных и 213 зарубежных

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа проведена в отделении для недоношенных детей и Федеральном центре по реабилитации маловесных детей МЗ и Соцразвития РФ (руководитель - академик РАЕН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Г.В Яцык) ГУ Научного Центра Здоровья Детей РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.А. Баранов).

В исследование включены 208 детей, госпитализированных в отделения с октября 2004 г. по март 2007 г Доношенные и недоношенные дета с гестационным возрастом более 32 недель, как правило, поступали на 2-20 день жизни, большинство глубоконедоношенных детей - в течение первых трех месяцев жизни Обследование и лечение детей в стационаре продолжалось 1056 дней в зависимости от степени недоношенности и тяжести состояния После выписки большинство пациентов находилось под нашим наблюдением в течение первого года жизни, при необходимости детей госпитализировали в центр реабилитации для обследования и лечения (проводилось от 1 до 5 курсов реабилитации в стационаре) Дети с генетической патологией, пороками развитая, несинусовыми нарушениями ритма сердца в исследование не включались Пациенты были разделены на 4 группы.

В 1-ю группу вошли 74 ребенка (52 мальчика, 22 девочки), родившихся в срок с массой 3030-4850г, ростом 50-55см

Во 2-ю группу включены 28 детей (13 мальчиков, 15 девочек), родившихся в срок с массой тела менее ЗОООг масса при рождении составила 1820-2980г, рост 45-49см Эта дети по совокупности клинических признаков имели диагноз внутриутробной гипотрофии Данный критерий массы выбран в

соответствии с современными представлениями, относящими детей с массой при рождении менее 3000 г к "относительно маловесным". (Суханова Л П, 2007)

Третью группу составили 63 ребенка (26 мальчиков, 37 девочек), родившихся на 32-36 неделе гестации с массой тела 1530-3080г, ростом 4049см

В 4-ю группу вошли 43 глубоконедоношенных ребенка (23 мальчика, 20 девочек), родившихся на 25-32 неделе гестации, с массой тела 528-1500г, ростом 29-42см

Анализ анамнестических данных показал, что большинство матерей относились к возрастной категории 20-30 лет, в 3-й и 4-й группах был выше процент женщин старше 30 лет (27,0%, 7,1%, 33,9%, 44,2%, соответственно) Отягощенность по соматическим заболеваниям возрастала от 1-й к 4-й группе, так в 1-й группе соматически здоровыми были 68,9% женщин, а в 4-й - только 14,0% Среди наиболее частых заболеваний у матерей отмечались вегето-сосудистая дистония, хроническая патология пищеварительного тракта (гастродуодешггы, язвенная болезнь 12-перстной кишки, панкреатит), воспалительные заболевания мочевого пузыря и почек, ЛОР-заболевания (тонзиллиты), аллергические болезни (атонический дерматит, поллиноз) Реже встречались гипертоническая болезнь, носительство антигенов вирусов гепатита В, С, хронический бронхит, эндокринная патология (сахарный диабет, ожирение, заболевания щитовидной железы)

Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен у большинства женщин, наиболее часто отмечались инфекционно-воспалительные заболевания гениталий (хронический салышнгоофорит, эндометрит) и медицинские аборты, реже встречались миома матки и эндометрию В 4-й группе наблюдался самый высокий процент бесплодия (20,9%), самопроизвольных выкидышей (25,6%), внематочных и неразвивающихся беременностей (25,6%) В той или иной степени патологическое течение настоящей беременности и/или родов отмечалось у всех женщин В 27,0-41,3% случаев наблюдался ранний гестоз, в 21,4-38,1% - анемия, в 8,1-21,4% -

обострение пиелонефрита Более чем у половины женщин в 1-й и 2-й группах были проявления позднего гестоза разной степени тяжести (чаще - водянка беременных, нефропатия, реже - преэклампсия) В высоком проценте случаев встречалась угроза прерывания беременности, частота которой в 4-й группе достигала 95,3%

Таким образом, отягощенность соматического и акушерско-гинекологического анамнеза была наиболее высокой у матерей в 4-й группе, что и явилось причиной невынашивания беременности и рождения глубоконедоношенного ребенка.

Оперативным путем родились 23,0% детей 1-й группы, 39,2% детей 2-й группы, 38,1% детей 3-й группы и более половины (55,8%) детей 4-й группы Длительный безводный промежуток (более 6 часов) чаще встречался в 1-й, 2-й и 3-й группах (32,1-41,3%), а отслойка плаценты - в 4-й группе (20,9%) В 1-й группе чуть более половины детей (56,8%) имели оценку по шкале Апгар 8-9 баллов на 1-й минуте, у 37,8% детей отмечалась асфиксия легкой степени, оценка по шкале Апгар ниже 6 баллов наблюдалась в редких случаях (5,5%). Во 2-й группе большинство детей родились в асфиксии легкой степени (67,9%), остальные имели оценку по шкале Апгар 8-9 баллов В 3-й и, особенно, в 4-й группе был выше процент детей, рожденных с оценкой по шкале Апгар ниже 6 баллов (11,1 и 69,8%, соответственно).

В неонатальном периоде у всех детей отмечалась перинатальная церебральная патология' в первых трех группах, в основном, церебральная ишемия 1-2 степени, в 4 группе - 2-3 степени, у большинства детей имелась сопутствующая патология (Табл. 1). В дальнейшем, в течение первого года жизни, дети наблюдались с диагнозом последствия церебральной ишемии и различной сопутствующей патологией (рахнт, анемия, атопический дерматит, дисфункции желудочно-кишечного тракта, у глубоконедоношенных детей также отмечалась бронхолегочная дисплазия (23%) и ретинопатия недоношенных)

Таблица 1

Клиническая характеристика детей (число детей, в скобках - %)

Заболевания в периоде новорожденное™ 1 группа N=74 2 группа N=28 3 группа N=63 4 группа N=43

Церебральная патология

Церебральная: ишемия 1 ст 33 (45) 8(29) 7(11) -

Церебральная ишемия 2 ст 40(54) 20(71) 47(75) 35(81)

Церебральная ишемия 3 ст 1(1) - 2(3) 8(19)

Внутрижелудочковое кровоизлияние 2 ст - 2(3) 7(16)

Внутрижелудочковое кровоизлияние 3 ст - - 1(2) -

Сепсис - - - 1(2)

Сопутствующая патология

Дыхательные расстройства (ателектаз, пневмония, синдром дыхательных расстройств) 9(12) 3(11) 13 (21) 42 (98)

Коныогационная желтуха 19 (26) 3(11) 21 (37) 6(14)

Очаги локальной инфекции омфалит, конъюнктивит, везикулопустулез 15 (20) 5(18) 11(17) 8(19)

Дисфункции желудочно-кишечного тракта 20(27) 8(29) 15 (24) 20(47)

Кефалогематома 6(8) - 1(2) 1(2)

Переломы костей 1(1) 1(4) 1(2)

Парез Эрба-Дюшена 2(3) - -

Кровоизлияние в надпочечник 1(1) - - -

Пиелоэкгазия 6(8) 1(4) - 2(5)

Полицитемия 1(1) 2(3)

Ранняя анемия недоношенных - 15 (24) 41 (95)

Ретинопатия недоношенных - - - 30 (70)

В работе использовались следующие методы

• Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей

• Клинический осмотр детей с оценкой соматического и неврологического статуса Физическое развитие новорожденных детей оценивали на основании рекомендаций ГМ. Дементьевой (2000), детей на 1-м году жизни - по таблицам Национального центра по статистике здоровья (1986). У госпитализированных детей ежедневно регистрировались масса тела и весовые прибавки (г/сут)

• Лабораторные методы, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением содержания общего бежа,

билирубина, сахара, электролитов, креатинина, мочевины, активности щелочной фосфатазы, анализ кислотно-основного состояния крови, исследование крови и мочи на маркеры внутриутробных инфекций (методом полимеразной цепной реакции для выявления генома и методом иммуноферментного анализа для выявления антител IgG, IgM), бактериологические исследования (кала, мочи, крови, мазков из носа, ротоглотки, с конъюнктивы)

Инструментальные методы, ультразвуковые исследования головного мозга, сердца, органов брюшной полости, почек, электрокардиография, электроэнцефалография, исследование вызванных зрительных и слуховых потенциалов; по показаниям - рентгенография легких, компьютерная томография легких, холтеровское мониторирование ЭКГ, магнитно-резонансная томография головного мозга Мониторирование частоты сердечных сокращений (ЧСС), ЭКГ, частоты дыхания и насыщения артериальной крови О2 (SpC^) прикроватными мониторами "Dash-2000" (Германия) и "Nihon Cohden" (Япония) у детей, находящихся в тяжелом состоянии.

Исследование вариабельности сердечного ритма методами вариационной пульсометрии и спектрально-временного анализа по данным длительного мониторирования кардиоинтервалов с использованием прибора "MmiLogger-2000" (Mnu-Mitter, США).

Мониторирование артериального давления с помощью монитора "A&D", Япония. Интервал между измерениями составлял 30 минут, длительность мониторирования - не менее суток.

Исследование энергетического обмена методом непрямой калориметрии с применением метаболического монитора ""Deltatrac" (Datex Obmeda, Финляндия) Для сбора газов использовалась пластиковая маска, предназначенная для детей с массой до 5 кг Для расчета ЭО применялась формула, используемая в современных работах (Bauer J et al, 2002, Camiellt V P et al, 2000, Fok T F et al, 2001)

ЭО (ккал/кг/сут) = 5,5.V02 (мл/кг/мин) + 1,76»VC02 (мл/кг/мин), где VO2 - количество поглощенного О2, VCO2 - количество выделенного СО2 Дыхательный коэффициент (ДК) рассчитывался по общепринятой формуле:

ДК= VC02/V02

• Гормональные исследования. Содержание тиреотропного гормона, свободных фракций трийодгаронина и тироксина в крови определялось хемилюминесцентным автоматизированным методом ("Vitras ECi", США) в лаборатории иммунологии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель -профессор В В. Ботвиньева) Исследование уровня общего кортизола в сыворотке крови, АКТГ в плазме крови и свободного кортизола в слюне проводилось в лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель - профессор В Г. Пинелис) Концентрации общего кортизола и АКТГ в крови определялись иммуноферментным методом (наборы "Алкор-Био", Россия и "АСТН ELISA"). Содержание свободного кортизола в слюне определялось иммунохемилюминесцентным анализом (набор 1BL, Германия) Слюну собирали в полипропиленовые пробирки SaliCap® (TBL, Германия) с помощью пипетки без использования химических стимуляторов слюноотделения

• По показаниям дети консультировались специалистами невропатологом, психологом, офтальмологом, пульмонологом, кардиологом, диетологом, урологом, генетиком, врачом ЛФК, ортопедом, эндокринологом. Вариабельность сердечного ритма изучалась по данным длительного

мониторирования КИ - от 1 до 9 суток. Прежде чем исходные ряды подвергались основному анализу, из них исключались интервалы, являющиеся артефактами (отличающиеся от текущего среднего значения более чем на 15%) Полученную запись КИ делили на 3-минутные сегменты. Вариационная пульсометрия проводилась по методике, предложенной Р М Баевским (1984) В каждом 3-минутном сегменте записи определяли характеристики

распределения КИ, включая моду (Хм), амплшуду моды (Ам), вариационный размах (АХ), и рассчитывали индекс напряжения (ИН)-

ИН = —^-(усл.ед.)

Специальное программное обеспечение для проведения спектрально-временного анализа КИ разработано в Физическом Институте РАН им ПН Лебедева Спектр определялся во временном окне длиной 36 с, которое смещалось с шагом 9 с (в окно попадало 70 - 120 КИ в зависимости от ЧСС у данного ребенка) Выбор величины временного окна связан с нижним пределом низкочастотного диапазона (по литературным данным около 0,025 Гц) 1/36=0,0277 Гц Спектральное разрешение составляло 0,028 Гц Поскольку ряды КИ неэквидистантны, для выявления в них спектральных компонент применялся метод наименьших квадратов с последовательным перебором частот Предварительно в каждом временном окне исключался квадратичный тренд В каждом из окон вычислялась мощность LF и HF компонентов Результат графически отображались в виде спектрально-временной диаграммы (ось ординат - частота, ось абсцисс — время) Для каждого 3-минутного сегмента рассчитывали также усредненный спектр Набор частот, включенных в анализ, простирался от 0,025 Гц до половины величины наиболее вероятной ЧСС (моды ЧСС) в данном ряду. Так, если мода ЧСС составляла 3 Гц (180 уд/мин), то в анализ включались частоты до 1,5 Гц Этот предел отвечает критерию Котельникова-Найквиста, согласно которому наивысшая частота в Фурье-анализе дискретных данных составляет половину от частоты оцифровки Таким образом, спектрально-временной анализ проводился нами в области от 0,025 до ~ 1-1,5 Гц. В этой области выделялись два диапазона 0,025 - 0,3 Гц - диапазон LF, и 0,3 ~ 1-1,5 Гц - диапазон HF Границы диапазонов выбраны на основании собственных и литературных данных Последовательность «кадров» - спектров 3-минутных участков суточной записи КИ подвергалась визуальному просмотру и статистической обработке

Биоритмологический анализ результатов исследования осуществлялся с помощью косинор-анализа.

Статистическая обработка проводилась непараметрическими методами с использованием программных пакетов "31аЬ8Ьса 6,0", "МаЙаЬ 7,0" Применялся расчет медианы, интерквартильного размаха (ИКР), минимума, максимума Различия показателей определялись по критериям Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, Вилкоксона, методу Краскела-Уоллиса Взаимосвязь признаков изучалась на основе корреляционного анализа по методу Спирмана. Для выявления сходства временного поведения рядов использовалась спектральная кросс-корреляция За уровень значимости принимали значения р<0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Применение ВСР для характеристики состояния вегетативной регуляции основано на том, что вариабельность кардиоинтервалов является отражением адаптационных реакций целостного организма (Ларин В В, Баевский РМ, 1967) В настоящем исследовании впервые проведено изучение ВСР у новорожденных детей на основе длительной записи КИ (сутки и более) с оценкой показателей в последовательных 3-минутных сегментах В отечественных работах ВСР у новорожденных изучалась, как правило, по методике Р М Баевского (1984) на основе кардиоинтервалограммы с анализом -100-250 КИ (Алимова НВ, 1997, Короид О А., 1999, Федорова МВ, 1999, Полянская М.В, 2001) В зарубежных исследованиях авторы часто специально выбирали короткие, стационарные участки ЭКГ, которые подвергали спектральному анализу (Аюкгезвеп Р е1 а1, 2003, Ра1гак А е1 а1., 1997, Уеегаррап Б. е1 а1, 2000) Как в отечественных, так и в зарубежных работах репрезентативность выбранных участков ЭКГ не рассматривалась Реже использовались длительные записи ЭКГ при холтеровском мониторировании (Бокерия ЕЛ, 2000, Домарева Т А., 2002) При этом данные анализировались большими массивами, что затрудняло выявление закономерностей, которые могут быть присущи высокочастотным колебаниям на разных участках этого массива

По результатам нашего исследования среднесуточная длительность КИ имела определенную динамику на протяжении 1-го года жизни. Длительность КИ уменьшалась ко 2-му месяцу. Затем в 1-й и 3-й группах длительность КИ повышалась. В 4 группе отчетливое увеличение длительности КИ начиналось позднее - с 5 месяца. В возрасте 10-12 месяцев исследование проводилось только во время ночного сна (Рис.1).

Рис. 1. Возрастная динамика длительности КИ (медиана). Примечание: * - исследование только во время ночного сна,

** - достоверность различий с 4-й группой, р<0,05. Интегральным показателем ВСР является ИИ регуляторных систем.

Усредненные суточные значения ИИ зависели от гестационного,

постнатального возраста и наличия некоторых клинических состояний

(брадиаритмия, судорожный синдром, сепсис). Возрастная динамика имела

свои особенности в каждой группе детей (Рис.2).

Рис. 2. Возрастная динамика ИИ (медиана). Примечание: * - исследование только во время ночного сна.

** - достоверность различий между 1-й и 4-й группами, р<0,05.

В 1-й и 4-й группах ИН повышался до 3 недели жизни, затем в 1-й группе ИН постепенно снижался к возрасту 1-го года, в 4-й группе отчетливое снижение его начиналось только после 4-го месяца За все время наблюдения ИН был выше у глубоконедоношенных детей по сравнению с доношенными Во 2-й и 3-й группе ИН максимально повышался ко 2-му месяцу, затем в 3-й группе ИН начинал снижаться

Выявлена сильная отрицательная корреляция между длительностью Кй и ИН в 1, 3 и 4 группах р=-0,7~0,74, р<0,001 (Во 2-й группе корреляционная связь была недостоверной, возможно, по причине недостаточного числа пациентов, при этом отрицательная направленность связи сохранялась г=-0,29, р=0,3б) В соответствии с этим, наиболее низкие среднесуточные ИН (125-300) в неонатальном периоде были характерны для детей с брадиаритмией Брадиаритмия в этих случаях выявлялась при аускультации, по данным ЭКГ регистрировался ее синусовый характер, при ЭКГ-монигорировании прикроватными мониторами отмечалось длительное снижение ЧСС до 85-95 ударов в минуту, при суточном мониторировании КИ минимальная ЧСС (в 3-минутном сегменте) была 67-77, а среднесуточная ЧСС составила 107-120 ударов в минуту. При судорожном синдроме и сепсисе наблюдалось повышение ИН по сравнению с детьми той же группы и того же возраста Так, у доношенного ребенка с симптоматической эпилепсией в возрасте 1,5 месяцев среднесуточное значение ИН достигало 3150, у глубоконедоношенного ребенка с сепсисом в возрасте 2,5 месяцев усредненный за сутки ИН составил 7200

В литературе к настоящему времени отсутствуют сведения об изменчивости и ритмичности значений ИН, определенных в последовательных коротких участках кардиоинтерваллограммы Безусловно, ИН на протяжении суток колебался у каждого ребенка в зависимости от его состояния (сон, бодрствование, крик). Однако и на участках кардиоинтерваллограммы, записанных в состоянии сна, у каждого ребенка отмечалась выраженная изменчивость ИН На рис 3 демонстрируется картина изменчивости значений ИН, определенных в 29 последовательных 3-минутных сегментах записи КИ в

период утреннего сна (с 8:30 до 10:10) у ребенка в возрасте 1-го месяца с

диагнозом церебральная ишемия 1 степени. ИН в этом случае колебался от 475

до 5475 (медиана 1175). В возрасте 1-го года у того же ребенка во время

дневного сна ИН колебался от 75 до 500 (медиана 337,5).

6000 5500 5000 4500 4000 3500 £ 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 номера сегментов

Рис. 3. Динамика значений ИН в последовательных 3-минутных сегментах записи КИ во время сна у ребенка в возрасте 1-го месяца.

Ритмическая структура ИН определялась в возрасте 1-2 месяцев, 3-6 месяцев, 7-12 месяцев. Было обнаружено существование разнообразных ритмов этого показателя - с периодом от 6,6 минут до одной недели, при этом во всех группах наиболее ярко проявлялись околочасовые ритмы, они встречались

практически у всех детей (97%) (Рис.4).

Рис. 4. Примеры ритмов ИН. а) Околочасовой ритм ИН у б) Трехчасовой ритм ИН у ребенка доношенного ребенка с массой при со сроком гестации 32 недели, рождении 4095г в возрасте 20 дней, массой при рождении 1200г в

возрасте 7 дней.

Спектральный анализ КИ мы проводили в 2-х диапазонах - НБ (высокочастотном) и 1Л7 (низкочастотном), в качестве показателя вегетативного баланса использовалось отношение мощностей ЬР'/НР.

Спектры КИ характеризовались выраженным разнообразием на протяжении суток у каждого ребенка. Тем не менее, мы объединили их в 3 основных типа.

К 1-му типу отнесен спектр с ярко выраженным максимумом в области и, при соотношении мощностей ЬР/НР>4 (Рис. 5).

а)

б)

0,42 0,4

2 0,38 0,36 0.34

с

и

4> С

В

3,03

к ю"'

3,035

3,04 3,04 5 3,05 ,

Бремя от начала мониторирования, с * 10

ЬР О.Э-7

I < !•' О.ОЗ

0,2

0,4

0.6

0,8 1 1,2 Частота, Гц

1,4

Рис. 5. Пример спектра типа 1 (Ц7-максимум на -0,08 Гц, период колебаний -12,5 с). Примечание: сегмент записи КИ (а) и его спектр (б) у недоношенной девочки 36 недель гестации в возрасте 17 дней.

Такой вид спектра обычно соотносят с вазомоторными колебаниями сердечного ритма; считается, что в этом случае регуляция осуществляется преимущественно через симпатическое звено ВНС. Маломощный шумоподобный характер поведения КИ в диапазоне НР, по-видимому, указывает на относительно низкую активность парасимпатической системы и отсутствие ритмической организации в ее работе.

В течение суток у каждого ребенка наблюдались разнообразные картины спектров 1-го тина, что отражало смену частоты и мощности медленных волн сердечного ритма на протяжении мониторирования.

Спектры 1-го типа, как правило, преобладали на протяжении суток у детей первых месяцев жизни, особенно, у глубоконедоношенных. Так, в 1-й группе такой тип спектра встречался в 43,9-85,6% сегментов; во 2-й группе - в 57,989,9%; в 3-й группе - в 67,4-86,5%, в 4-й группе - в 65,1-99,9%. С увеличением постнатального возраста частота встречаемости спектра 1-го типа уменьшалась. К 3-4-му месяцу у детей 1-й и 3-й групп частота встречаемости спектра 1-го типа составила 49-62%, у детей 4-й группы она была выше 59,8-90% сегментов за сутки. На 10-м месяце у глубоконедоношенного ребенка во время ночного сна 1-й тип спектра наблюдался уже в 35,6% сегментов. К возрасту 1-го года в 1-й, 3-й и 4-й группах спектр 1-го типа встречался одинаково часто - в 1,220,4% сегментов за время ночного сна.

Ко 2-му типу отнесены спектры, которые имели четкий максимум в области НР (отношение мощностей ЫТШ7 могло быть различным) (Рис. 6).

а) °-42

м

з

1880

1920

1960 2000 2040

Время от начала мониторирования, с

б)

I

',4

0,6 0,4 0,2

! \ |

ьк с >-32 ! XI г 0.6Ь |

?

■ а

! 14

к л

*

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2

1.4

Частота, Гц Рис. 6. Пример спектра КИ типа 2 (максимум -0,85 Гц, период колебаний -1,18 с ). Примечание, сегмент записи КИ (а) и его спектр (б) у доношенной девочки с внутриутробной гипотрофией (масса при рождении 2900 г) в возрасте 1 месяц.

Считается, что в диапазоне HF проявляются колебания сердечного ритма, которые связаны с дыханием и управляются преимущественно парасимпатической системой Наличие пика свидетельствует о ритмичности таких колебаний Нередко сегменты записи КИ, соотносящиеся со 2-м типом спектра, имели вид, соответствующий так называемому "периоду стабильного ритма", который появляется в фазу медленного сна (Макаров JIM, 2003) Иногда наблюдалась модуляция ряда КИ не только дыхательными, но и медленными волнами

Для 2-го типа спектров обнаружена положительная корреляция между частотой, на которую приходится максимум в HF-диапазоне, и средней ЧСС Для соответствующего 3-х минутного сегмента (г=0,36. р<0,05) чем ниже ЧСС, тем к более низким частотам смещается HF-пик Это может свидетельствовать о наличии определенной степени сопряженности работы сердца и дыхания по частоте, однако, для более четких выводов необходимы дальнейшие исследования с одновременным определением спектров КИ и частоты дыхания HF-пик у детей первых 2-х месяцев жизни регистрировался в широком диапазоне - от 0,4 до 1 Гц. Этот диапазон соответствует частоте дыхания новорожденных детей (24-60 в минуту) Положение пиков на протяжении суточного мониторирования могло меняться даже в соседних сегментах, что объясняется изменениями частота дыхания

Частота появления спектра 2-го типа зависела от гестационного и постнатального возраста На 1-й неделе жизни (3-7 дней) у 85% обследованных детей отмечался более высокий процент спектров 2-го типа, чем при последующем мониторировании на 2-й неделе. Снижение процента спектров 2-го типа ко 2-й неделе жизни, как правило, сочеталось со снижением мощностей спектра в обоих диапазонах и повышением отношения LF/HF, что свидетельствует об активации симпатических влияний На 1-м месяце жизни (исключая ранний неонатальный период) с уменьшением гестационного возраста частота появления спектра 2-го типа уменьшалась В 1-й группе он наблюдался в 17,2% сегментов за сутки (медиана) (ИКР 6,9-27,6%), во 2-й - в 10,4% (ИКР 4,3-13,5), в 3-й - в 7,8% (ИКР 3,7-11,9), р<0,05 с 1-й группой, в 4-й

группе - в 1,3% (ИКР 0,7-4,8), р<0,05 с 1-3-й группами На 2-м месяце жизни частота появления и вид спектров 2-го типа в группах детей существенно не менялись.

Таким образом, на первых месяцах жизни у большинства детей первых трех групп эпизоды, которые могут быть отнесены к "периоду стабильного ритма", были хорошо выражены, длились от 6 до 21 минуты (тш=3'5 тах=30'), общая продолжительность их за сутки, в среднем, составляла, в 1-й группе - от 1,5 до 6 часов, во 2-й группе - от 50 минут до 3 часов, в 3-й группе - от 40 минут до 2,5 часов У глубоконедоношенных детей "периоды стабильного ритма" были слабо выражены, в соответствующих спектрах часто присутствовала значительная модуляция НЬ-колебаний медленноволновым компонентом, и нередко "стабильный ритм" занимал 1/2-1/3 сегмента, т.е длительность его была менее 2 минут В целом, у глубоконедоношенных детей длительность эпизодов подобных "периоду стабильного ртма" составляла от 1-2 до 9 минут, а общая продолжительность их за сутки была от 1-2 до 57 мин. В 15% случаев спекгры 2 типа в суточной записи КИ у глубоконедоношенных детей первых месяцев жизни не зарегистрированы.

С увеличением постнатального возраста частота появления спектра 2-го типа увеличивалась, а положение ОТ-максимума смещалось в сторону более низких частот. В возрасте 3-5 месяцев у детей 1-й и 3-й групп спектр 2-го типа встречался в 25-32% сегментов за сутки, длительность эпизодов, характеризующихся спектром 2-го типа составляла, как правило, от 9 до 21 минуты, общая длительность за сутки была в пределах 5,5-7 часов, Ш-максимум преимущественно локализовался в области 0,45-0,55 Гц Существенные отличия касались НР-картияы в 4-й группе в этом возрасте: частота появления спектров 2-го ■тала была значительно меньше (0-12,6%), общая продолжительность за сутки - от 0 до 2,7 часа, положение НР-максимума продолжало оставаться очень разнообразным - в области 0,4-1 Гц.

К возрасту 1-го года по частоте появления спектров 2-го типа различий между группами детей уже не наблюдалось, они встречались в 56,7-79,4% сегментов за время ночного сна, ОТ-максимум чаще регистрировался в области

0,3-0,5 Гц, у глубоконедоношенных детей он был слегка смещен к более высоким частотам (0,35-0,55 Гц).

К талу 3 отнесены спектры, имеющие выраженный шумоподобный характер в ОТ-диапазоне, при соотношении мощностей ЬР/НР<4 (Рис. 7).

0.5

Э) 0,48 * 0.46

м

2 0,44

3,04 4

Время от начала ыониторирования, с хло

б)

Частота, Гц Рис. 7. Пример спектра КИ 3-го типа. Примечание: сегмент записи КИ (а) и его спектр (б) у доношенного мальчика в возрасте 23 дней.

1,4

Рассмотрение подобных спектров проводилось в единичных работах, их физиологическое значение и связь с какой-либо особенностью регуляции не выяснены. По-видимому, такую спектральную картину следует объяснять отсутствием ритмической организации в работе парасимпатической системы. Некоторые исследователи предполагают, что появление спектров с шумоподобным поведением КИ в № диапазоне (по нашей классификации это 1-й и 3-й тип) обусловлено нелинейными свойствами сердечного ритма. (РаЬгак А. аГ, 1997)

В нашей работе спектр 3-го типа встречался при разном характере вариаций КИ. Иногда 3-й тип спектра мог появляться во время эпизода выраженной тахикардии, которая нередко наблюдалась во время плача ребенка. При этом такой спектр характеризовался общей низкой мощностью, а

распределение спектральной плотности смещалось в сторону более высоких частот (1 Гц и выше).

Частота появления 3-го типа спектров варьировала от 0,2% до 30% сегментов суточной записи и не зависела от гестационного и постнатального возраста.

Проведенные нами исследования показали, что у новорожденных и детей 1-го года жизни на протяжении суток существует большое разнообразие картин спектрального поведения К И, поэтому никакой единичный короткий сегмент записи КИ не может служить однозначной характеристикой состояния вегетативной регуляции у ребенка. Даже если определение ВСР проводилось во сне, то это не дает оснований полагать, что условия были одинаковыми, так как имеются разные фазы сна (быстрый, медленный, недифференцированный сон), которые соотносятся и с разным характером сердечного ритма.

Более того, изучение спектров, полученных после усреднения в 3-минутном сегменте, тоже является упрощением реальной картины, которую можно увидеть при анализе временной динамики «мгновенных» спектров, т.е. спектров, полученных в предельно малом пригодном для анализа окне (Рис. 8).

О.в |-0.6 -

□ 20 40 ВО ВО 1СП 120 140 160 180 О 0.5 1

Рис. 8. Изменчивость спектральной картины 3-минутного сегмента записи КИ. Примечание: сегмент записи КИ (а), его спектрально-временная диаграмма (б) и усредненный спектр (в) у доношенного мальчика 10 дней. На спектрально-временной диаграмме, по оси ординат - частота (Гц), по оси абсцисс - время (с); каждый столбец представляет собой спектр, рассчитанный во временном окне 36 с; большей амплитуде соответствует большая степень зачернения.

Рассмотрение спектрально-временной диаграммы позволяет увидеть динамику внутри 3-минутного сегмента. Например, в случае, представленном на рис. 8, существуют интервалы, в которых преобладают частоты НР-диапазона (первая треть «кадра»), и интервалы, в которых доминируют частоты ЬБ-диапазона (средняя треть «кадра»), В раде столбцов (т.е «мгновенных» спектров) мощности обоих диапазонов практически одинаковы

Наиболее выраженные частоты в каждом из диапазонов все время изменяются, что находит свое выражение в довольно большой ширине пиков (или их раздвоении) на усредненном спектре. Все это говорит о том, что в действительности происходит непрерывное «перетекание» одного спектрального типа в другой, т е смена доминирующей системы регуляции Поэтому для корректного описания состояния регуляторных механизмов сердечного ритма у детей необходимо принимать во внимание все «мгновенные» спектры

При анализе мощностей спектров за сутки были выявлены их особенности. Так, глубоконедоношенным детям были свойственны более низкие мощности в обоих диапазонах. Возрастная динамика характеризовалась снижением мощностей спектра в течение первых месяцев жизни с последующим их возрастанием. Отмечена положительная корреляция мощностей спектров в обоих диапазонах с длительностью КИ, как в неонатальном периоде, так и на 1-м году жизни: для НГ-комнонента - г=0,56-0,7, р<0,001, для и-компонента - г=0,53-0,67, р<0,001 В соответствии с этим у детей с брадиаритмией мощность спектра в обоих диапазонах повышалась. У детей с сепсисом и судорожным синдромом отмечалось снижение мощностей спектра.

При рассмотрении данных ВСР у детей в возрасте 3-6 месяцев было выявлено, что у пациентов с наиболее тяжелой патологией (тяжелая форма бронходегочной диснлазии, тяжелые церебральные нарушения), особенно, в сочетании с недоношенностью ВСР характеризовалась низким процентом спектров 2-го типа в суточной записи (0-2,8%), снижением мощности в Ш7-диапазоне (111-343 мс2), повышением значений ЬБ/НР (8-14), у нескольких

детей отмечалось повышение усредненного за сутки ИН. У каждого ребенка наблюдались различные комбинации этих изменений. По-видимому, полученную картину ВСР можно соотнести с преобладанием симпатических влияний на ритм сердца на фоне задержки созревания холинергического компонента ЦНС и парасимпатического звена ВНС. Однако следует думать, что такие изменения со стороны ВНС являются неспецифичными. В целом, они могут отражать как индивидуальные сроки созревания ЦНС и ВНС в постнатальном периоде, так и вторичный характер реакции ВНС в ответ на самые разнообразные экзо- и эндогенные влияния, так как считается, что метод анализа ВСР неспецифичен по отношению к нозологическим формам. (Баевский P.M., Иванов Г.Г., 2007)

Считается, что отношение мощностей LF/HF отражает состояние вегетативного баланса. (Rantcnen Т. et al., 1998, Veerappan S. et al., 2000) Если основываться на этом положении, то можно представить возрастную динамику вегетативной регуляций на 1-м году жизни следующим образом (Рис. 9).

LF/HF 1 И 1 группа—* 2группа --♦•"Згруппа -—С^-4группа|

_ 1нед. 2нед. Знед. 4нед. 2мес. Змее. 4мес. 5мес. 7мес. Юмес* 1год* Возраст

Рис. 9. Возрастная динамика отношения мощностей Ы-УШ7 (усредненных за сутки).

Примечание: * - исследование только во время ночного сна.

У детей 1-й группы наблюдалось относительное повышение активности симпатической системы на протяжении первых 2-х месяцев жизни, а затем постепенно нарастали парасимпатические влияния. Во 2-й группе относительное возрастание активности симпатической системы было выражено

на 2-й неделе жизни, а на 2-м месяце наблюдалось относительное повышение активности парасимпатической системы. У недоношенных детей 3-й и 4-й групп в течение 1-го года наблюдались смены относительного усиления то одного, то другого отдела ВНС. Следует отметить, что общим для первых трех групп было относительное возрастание мощности Ычкомпонента спектра с 1-й по 2-ю неделю, тогда как в группе глубоконедошшенных детей в этот период она падала Наиболее напряженное течение процессов адаптации, ведущее к высокой активности симпатической нервной системы в раннем неонатальном периоде, возможно, является объяснением такой динамики мощностей спектра у глубоконедоношенных детей.

Нами была определена ритмичность значений и/Ш7 в возрасте 1-2, 3-4, 5-6 и 7-12 месяцев. Обнаружены разнообразные ритмы этого показателя с периодом от 10,5 минут до одной недели Практически во всех группах доминировали околочасовые ритмы. Исключение составили только глубоконедоношенные дети в возрасте 3-4 месяцев, у которых преобладали 1,5 часовые ритмы

Данные о ярко проявляющихся околочасовых биоритмах показателей ВСР можно соотнести с концепцией об универсальности этих биоритмов Околочасовые ритмы самых различных физиологических параметров, включая внутриклеточные функции, обнаружены у людей разного возраста и животных Предполагается, что основой возникновения околочасовых колебаний различных вегетативных функций и физической деятельности могут являться околочасовые ритмы интегральной активности головного мозга. (Бродский В Я, Нечаева Н В., 1988)

В нашей работе было проведено сопоставление спектральных картин КИ и значений ИН, полученных в одном и том же сегменте. Оказалось, что полного соответствия между этими показателями нет Так, сегменты КИ с одинаковыми значениями ИН могли иметь разные спектральные характеристики и относится к разным типам спектра Следует обратить внимание на то, что высокие значения ИН (у детей первых месяцев жизни до 5000-9000 и даже выше) могут регистрироваться в сегментах КИ, которые относятся к "периодам стабильного

ритма" и соответствуют 2-му типу спектра, за счет возрастания амплитуды моды и снижения вариационного размаха Вследствие этого при применении вариационной пульсометрии следует обязательно выделять такие состояния

Для выявления сходства временного поведения рядов АД и спектральной мощности в диапазонах HF и LF проводилась спектральная кросс-корреляция Наилучшие результаты получены для значений АД и спектральной мощности LF-компонента у большинства детей (85%) отмечалась достоверная корреляция в области околочасовых периодов, у половины детей (48%) - в области 3-часовых периодов, что свидетельствует о едином механизме регуляции, который лежит в основе ритмической организации поведения обоих показателей

Система кровообращения наряду с нейроэндокринной непосредственно участвует в процессах адаптации и развития организма, что связано с ее функцией транспорта кислорода и основных источников энергии для клеток и тканей Дефицит энергетического обеспечения клеток является сигналом, запускающим всю цепь регуляторных приспособлений (Григорьев АИ, Баевский Р М, 2001, Меерсон Ф 3,1981) Взаимосвязь вегетативной регуляции с энергетическими процессами очень важна, так как в основе всех процессов жизнедеятельности организма лежат энергетические превращения

На протяжении довольно длительной истории изучения ЭО в большинстве работ исследования проводились у взрослых и детей старше 3-х лет В отечественной литературе работы по изучению ЭО у новорожденных и детей раннего возраста единичные, последние из них опубликованы в 19401950-х годах (Архангельская H.A., 1958, Беркович Е М, Спирина В П, 1948, Казакевич ГМ 1959, Шалков НА., 1951) Между тем в современной зарубежной печати проблема ЭО у новорожденных детей широко обсуждается, проводятся сравнительные исследования ЭО при различных режимах вскармливания, условиях выхаживания, лекарственной терапии с применением оригинальных конструкций калориметров (Adams AK et al, 2000, Rao M et al, 1998, Bauer J et al, 2001, Telliez F et al 2002)

В нашей работе проводилось исследование возрастной динамики и особенностей ЭО у новорожденных детей разного гестационного возраста. Так как соблюдение стандартных условий для определения основного обмена у новорожденных и грудных детей практически невозможно, была принята условная величина - энергообмен покоя (ЭОп) - когда энерготраты регистрировались через 1-2 часа после еды, во сне, в комфортных температурных условиях, в том числе в инкубаторе Используемая конструкция прибора позволяла осуществлять кратковременные измерения ЭО - в течение 15-20 минут У каждого ребенка проводилось от 1 до 7 исследований за период наблюдения В работу включались дети с нормальной функцией щитовидной железы.

Одним из важных факторов, влияющих на величину ЭОп, являлся тепловой режим. Существенное уменьшение ЭОп (на 10-15%) наблюдалось у детей, помещенных в инкубатор, что было связано со снижением энерготрат на терморегуляцию и адаптацию, особенно у детей с низкой массой тела при рождении

У новорожденных с внутриутробной гипотрофией ЭОп был более высокий, чем у детей, соответствующих по массе сроку гестации, особенно ярко эти различия проявлялись на 1-й неделе жизни, значения ЭОп (медиана (ИКР)) составили 41,2 (35-49,1) ккал/кг/сут - в 1-й группе, 51,5 (43,2-57,8) - во 2-й группе. В условиях инкубатора эти различия исчезали (Рис.10)

У недоношенных детей более высокий ЭОп, по сравнению с доношенными, отмечался, начиная со 2-й недели жизни (Рис 10) Повышение энерготрат у недоношенных детей 3-й группы можно связать с тем, что повышенного энергетического обеспечения требовали ускоренные процессы роста, которые начинали активизироваться после периода первичной адаптации к внеутробной жизни. Если у детей 1-й группы, начиная с 3-й недели жизни, весовая кривая проявляла тенденцию к снижению, то у детей 3-й группы набор массы тела не уменьшался, а даже возрастал Так, в 1-й группе прибавки массы на 2 неделе составили (медиана (ИКР))- 42,1 (23,3-53,6) г/сут, ко 2-му месяцу

они несколько снижались до 33,5 (28,8-40,0) г/сут. В 3-й группе прибавки массы на 2-й неделе были 30,0 (24,4-35,5) г/сут, а на 2-м месяце 38,4 (30,4-50,0).

1 группа □ 2 группа ШЗ группа □ 4 группа

Зиед.

4нед.

2мес.

1 группа □ 2 группа Ш 3 группа □ 4 группа ]

»♦О

возраст 1неД- 2нед. Знед. 4нед. 2мес. Змее. 4мес. 5-6мес.

Рис. 10. Возрастная динамика ЭОп. а) В условиях инкубатора, б) Вне инкубатора. Примечание, достоверность различий, р<0,05:

0-е предыдущим значением в той же группе; А - между 3 и 5-6 месяцем в 4-й группе; с 1-й группой; ♦ - со 2-й группой; О - с 3-й группой

Глубоконедоношенным детям были свойственны особенности динамики ЭОп (Рис. 10). Энерготраты возрастали в течение 1-й, 2-й и 3-й недели жизни, при этом прибавки массы характеризовались очень неравномерной динамикой, Эти данные отражают состояние крайне напряженной адаптации, присущей глубоконедоношенным детям, влияние сочетанной патологии и глубокую незрелость организма этих детей, которые часто не способны усвоить необходимое количество питания в условиях текущей активной дифференцировки тканей. В период с 3-й недели и до конца 2-го месяца при сохранении выхаживания в инкубаторе ЭОп в 4-й группе практически не

менялся Перевод глубоконедоношенных детей го инкубатора сопровождался существенным повышением ЭОп до 75,3 (ИКР 66,7-79,1) ккал/кг/сут, связанным с повышением энерготрат на терморегуляцию и адаптацию к более низкой температуре. И если у детей первых 3-х групп перевод из инкубатора и повышение энерготрат не влияли на характер весовой кривой, показывая, что при адекватном уходе и лечении эти деш способны успешно приспосабливаться к условиям внеутробной жизни и повышенному расходу энергии, то у глубоконедоношенных детей после перевода их из инкубатора прибавки массы могли временно ухудшаться. Так, у 40% глубоконедоношенных детей после перевода их из инкубатора в открытую кроватку весовые прибавки снижались на 15-30% в течение одной-двух недель При этом влияние могло оказывать не только возрастание ЭО, но и одновременное присоединение других факторов Нередко в ранний период после перевода глубоконедоношенных детей из инкубатора наблюдались изменения в составе питания (снижение доли специализированной смеси), быстрый перевод детей на кормление из соски, стимуляция физической активности, что в итоге могло формировать совокупность факторов, способствующих замедлению прироста массы у глубоконедоношенных детей на фоне повышения энергообмена

В период с 3-го по 6-й месяц ЭОп в 4-й группе постепенно снижался, весовая кривая при этом проявляла тенденцию к снижению* прибавки массы (медиана (ИКР)) на 2-м месяце составили 30,4 (26,6-34,3), на 3-м месяце 26,7 (23,0-33,7), на 5-6-м месяце 24,7 (21,3-29,1) г/сут

На уровень ЭОп существенное влияние оказывало клиническое состояние ребенка и функциональное состояние ЦНС Зависимость ЭОп от функционального состояния ЦНС была проанализирована у детей 1-й группы (вне инкубатора). Постнатальный возраст в сравниваемых подгруппах не отличался У новорожденных с синдромом угнетения ЦНС ЭОп был ниже (в среднем, на 14%), по сравнению с энерготратами детей без синдрома возбуждений/угнетения ЦНС и ЭОп у детей с преобладанием процессов возбуждения ЦНС (Рис 11)

1 2 3

Рис. 11. ЭОп у детей 1 группы в зависимости от синдромов поражения ЦНС. Примечание: 1 - дети без возбуждения/угнетения ЦНС, 2 - дети с синдромом возбуждения ЦНС, 3 - дети с синдромом угнетения ЦНС; ** - достоверность различий 3-й подгруппы с другими, р<0,05.

Тенденция к повышению ЭОп отмечена у глубоконедоношенных детей с дыхательными нарушениями (синдром дыхательных расстройств, бронхолегочная дисплазия, пневмония), сопровождавшимися симптомами диспноэ и тахипноэ, но без клинически выраженной 02-зависимости. Энергообмен у них повышался, в среднем, на 8% по сравнению с детьми той же группы, имевшими небольшие изменения со стороны дыхательной системы (незначительное втяжение уступчивых мест грудной клетки, аритмичное и ослабленное дыхание). Чтобы минимизировать влияние постнатального возраста и теплового режима на уровень энергообмена, данное сравнение было проведено в подгруппах, сопоставимых по постнатальному возрасту (возраст 17-58 дней), в условиях инкубатора (Рис. 12).

Рис. 12. ЭОп у детей 4-й группы с различной степенью выраженности дыхательных нарушений. Примечание: 1 - дети с небольшими дыхательными нарушениями 2 - дети с выраженными дыхательными нарушения

Определение ЭО у глубоконедоношенного ребенка в период течения сепсиса показало повышение энерготрат на 17%, которое наблюдалось даже при отсутствии температурной реакции.

Одним из важных показателей, определяемых при непрямой калориметрии, является дыхательный коэффициент. В 4-й группе ДК был наиболее высоким. С возрастом он снижался (Рис. 13).

ДК 1 Ш 1 группа —* 2 группа -"♦" -3 группа —0-4 группа!

1,05 1

0,95 0,9 0,85 0,8 0,75 Возраст

4мес.

1мес.

2мес.

Змее.

5-6мес.

Рис. 13. Динамика дыхательного коэффициента.

Примечание: достоверность различий, р<0,01 с 1-й группой; ♦ - со 2-й группой,О - с 3-й группой.

По значению ДК можно судить об участии основных питательных субстратов в энергообмене. Высокие значения ДК, полученные на 1-м месяце жизни, свидетельствуют о большом удельном весе углеводов как источника энергии. Это может быть связано и с особенностями лечения новорожденных, при котором широко применяются растворы глюкозы. Снижение ДК с возрастом говорит об увеличении доли жиров в окислении. Значения ДК, превышающие 1,0, которые нередко наблюдались у новорожденных и, особенно, глубоконедоношенных детей, указывали на течение интенсивных процессов липогенеза. Для более четкого представления о пропорциях окисляемых субстратов необходимы длительные измерения ДК (в течение суток) с определением обмена азота и тщательным учетом потребляемых субстанций.

Наиболее точный уровень ЭО и более глубокие представления об особенностях протекания энергопроцессов у новорожденных детей можно получить при длительных измерениях энергообмена (сутки и более). При этом необходимо будет учитывать влияние двигательной активности ребенка на уровень эяерготрат, а также наличие биоритмов ЭО. В нашем исследовании показано, что переход из состояния сна в состояние спокойного бодрствования сопровождается повышением энергообмена в 1,2-1,4 раза, а крик средней силы влечет за собой повышение энергообмена в 1,9-2,5 раза. Таким образом, уровень двигательной активности новорожденного ребенка может существенно влиять на его общие суточные энерготраты.

Было проведено исследование биоритмов ЭО у 5 доношенных детей, которые находились на 7-разовом режиме вскармливания. ЭО регистрировался во сне. Выявлен отчетливый 3-х часовой ритм энергообмена, фаза которого была связана с режимом кормлений: максимальные значения ЭО отмечались примерно через 1 час после кормления, минимальные - непосредственно перед кормлением (Рис. 14).

65 60

а 50

° 45 40 35

16 18 20 22 24 г 4

время, ч

Рис. 14. Трехчасовой ритм ЭО у доношенного ребенка 9 дней. Примечание: Аппроксимация колебаний ЭО моделью, включающей линейный тренд и косинусоиду с периодом 3 часа. Амплитуда 6,73 ± 1,38 ккал/кг/сут, р=0,013. Сплошными черными линиями обозначено время кормлений.

Известно, что у новорожденных детей организация сна имеет выраженные ультрадианные ритмы с периодичностью около 3-4 часов, которые носят эндогенный характер и не зависят от режима и характера вскармливания

(Glotzbach S F et al, 1995, Scher M.S et al, 1992) Для ответа на вопрос, является ли 3-часовой ритм ЭО эндогенным или он полностью обусловлен режимом кормлений, необходимы дополнительные исследования с длительной регистрацией ЭО.

Помимо ршма с 3-х часовым периодом у энергообмена могут определяться и другие - более длительные ритмы, связанные с активностью эндокринной, нервной и вегетативной сферы Это предположение основано на характере трендов, отмеченных в нашем исследовании, а также на результатах проведенного нами биоритмологического анализа литературных данных (Bell E.F et al., 1986), при котором были выявлены околосуточные и ультрадианные ритмы ЭО у недоношенных детей

В виду того, что гормональные влияния совместно с вегетативной регуляцией обеспечивают течение физиологических процессов и оказывают значительное влияние на энергообмен, в настоящей работе проводилось изучение функционального состояния одной из важнейших эндокринных систем организма - гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Учитывая гормональные особенности, свойственные раннему неонатальному периоду, связанные с воздействием родового стресса, инволюцией фетальной зоны коры надпочечников и возможным влиянием антенатального применения дексамегазона (Кобозева Н В, Гуркин Ю А., 1986, Parker C.R. et al, 1996), дети 1-й недели жизни в исследование не включались Также в исследование не вошли дети, получавшие гормональные препараты Для определения кортизола и АКТГ пробы крови (1 мл) забирались во время проведения ребенку необходимых биохимических или иммунологических анализов в утреннее время (8 30 - 10 часов).

В возрасте 1-2-х месяцев содержание общего кортизола в сыворотке крови различалось в группах детей В 1-й группе концентрация кортизола была наиболее высокой, в 4-й группе - наиболее низкой (Рис. 15)

700

■ Median

5 600

jQ

1 125%-75% T Min-Max

§ 500

z

c- 400

о

§ 300

t-

o.

о 200

100

0

2

3

4

Группы

Рис. 15. Утреннее содержание общего кортизола в сыворотке крови у детей на 1-2-м месяце.

Примечание: достоверность различий, р<0,05 * - с 1-й группой, ** - с 4-й группой

Внимание привлекали выраженные внутригрупповые различия в содержании кортизола. В нашей клинике приняты нормативные значения 83580 нмоль/л. Низкая концентрация кортизола (<83 нмоль/л) отмечалась у 33% детей 1-й группы, 46% детей 2-й группы, 44% детей 3-й группы и 82% детей 4-й группы. Клинических признаков надпочечниковой недостаточности у обследованных детей не было. В возрасте 3-6 месяцев в 4-й группе сохранялась тенденция к более низкому содержанию кортизола, чем в других группах (медиана (ИКР)): 147,2 (53,5 - 460,0) нмоль/л - в 1-й группе; 154,0 (62,7 - 247,0) - во 2-й группе; 150,1 (117,1 - 189,0) - в 3-й группе; 71,1 (25,8-167,6) - в 4 группе. Уровень кортизола <83 нмоль/л наблюдался у 30% детей 1-й группы, 25% детей 2-й группы, 14% детей 3-й группы и 61% детей 4-й группы. Пациенты этого возраста, как правило, поступали из дома для курса реабилитационной терапии; клинических признаков надпочечниковой недостаточности у них не отмечалось.

В катамнезе, на 2-м полугодии жизни у всех обследованных пациентов утреннее содержание кортизола в сыворотке крови находилось в пределах нормы.

При сопоставлении утренней концентрации кортизола сыворотки крови с клиническим состоянием детей в возрасте 1-2 и 3-6 месяцев во всех группах

выявлялась тенденция к отрицательной взаимосвязи (i=-0,01 —0,33) -тес увеличением тяжести состояния и степени поражения ЦНС уровень кортизола уменьшался Достоверная корреляция обнаружена в 3-й группе детей в возрасте 1-2 месяцев- г=-0,33, р<0,05

Содержание АК1Г в плазме крови у детей 1-2-го месяца жизни в 92% случаев находилось в пределах нормы (8,3-57,8 пг/мл). Тенденция к более низким значениям АКТГ наблюдалась во 2-4 группах, по сравнению с 1-й Концентрация АКТГ составила (медиана (ИКР)) 29,0 (16,7-49,0) пг/мл - в 1-й группе, 15,97 (13,7-35,5) - во 2-й группе; 19,39 (13,7-46,7) - в 3-й и 20,79 (14,239,0) - в 4 группе. Выявлена положительная корреляция между содержанием АКТГ и кортизола в крови 1=0,26, р<0,01, что указывает на тесную связь, присущую гипофизу и коре надпочечников в этом возрасте Поэтому одной из причин отклонения уровня кортизола от нормы у детей первых месяцев жизни может являться уровень гормональной активности гипофиза

В течение нескольких десятилетий различными методами изучались суточные колебания уровня кортизола (или метаболитов гормонов коры надпочечников) у новорожденных и детей грудного возраста, однако, до сих пор сроки его формирования четко не установлены. Приводятся данные о том, что циркадианный ритм в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников формируется к концу 1-го месяца жизни, с 3 месяцев, после 9 месяцев, между 1 и 12 месяцем и даже после 1 года (Таболин В А, 1975, Antonini S R. et al., 2000, Grdschl M et al., 2003, Kiess W et al, 1995, Pnce D A, et al., 1983)

Перспективным для изучения биоритмов в системе гипоталамус-гшюфиз-кора надпочечников является метод определения кортизола в слюне в связи с его неинвазивностыо. Это важно, с одной стороны - с этических позиций, с другой стороны - неинвазивный забор материала обеспечивает максимально корректное исследование кортизола, уровень которого быстро и значительно реагирует на стресс. Нами проведено определение содержания свободного кортизола в слюне в утренние (8 30 - 10:00) и вечерние (17 00 - 18 00) часы у новорожденных детей 1-й и 3-й групп Содержание гормона в слюне было ниже

у недоношенных детей Утром концентрация кортизола составила (медиана (ИКР)) 24,54 (11,73-29,45) нмоль/л - в 1-й группе, 14,83 (8,03-19,56) - в 3-й группе, р<0,05 Вечером содержание кортизола было 13,89 (8,50-19,97) нмоль/л - в 1-й группе, 6,95 (4,50-11,27) - в 3-й группе, р=0,09 Как в 1-й, так и в 3-й группе наблюдались разнонаправленные утренне-вечерние колебания концентрации кортизола, такие как - с преобладанием утренней концентрации (в 1,4-15,6 раз), с преобладанием вечерней (в 1,5-33 раза), а также с незначительными колебаниями уровня гормона (менее чем в 1,2 раза)

Суждение о формировании циркадианного ритма по двум измерениям, безусловно, крайне затруднительно, поэтому на основании полученных данных можно говорить о существовании разнообразных колебаний уровня кортизола в течение суток у новорожденных детей - как доношенных, так и недоношенных У 7 глубоконедоношенных детей на 4-5 месяце жизни концентрация кортизола в слюне измерялась 4 раза в сутки- утро (6 00 - 8 00), день (12 00 -13 00), вечер (18 00), ночь (22.30 - 24 00). Выявлены отчетливые колебания содержания кортизола в течение суток, при этом его максимум наблюдался в разное время у 2 детей - утром, у 2 детей - днем, у 3 - вечером

Таким образом, уровень кортизола в сыворотке крови у детей первых месяцев жизни зависит от гестационного возраста, тяжести состояния и особенностей биоритмов в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников Одним из объяснений большого процента детей 1-го полугодия жизни со сниженным утренним содержанием кортизола в крови может быть факт неустановившегося "взрослого" циркадианного ритма, когда максимум гормональной секреции приходится на разное время суток

Адаптация новорожденного ребенка к внеутробным условиям и его постнатальное развитие обеспечивается взаимосвязанной регуляцией со стороны ЦНС, ВНС и эндокринной системы Непосредственно в этих процессах участвует и система кровообращения, что обусловлено ее функцией транспорта кислорода, биологически активных веществ, структурного материала и основных источников энергии для клеток и тканей В неонатальном периоде интенсивное развитие организма, требующее

значительного энергообеспечения, протекает в условиях адаптации к новой среде существования, вследствие этого, нейроэндокринная регуляция и процессы энергообеспечения у новорожденных детей имеют определенные особенности, характеризующие напряженность адаптации и незрелость физиологических функций Неустановившиеся "взрослые" биоритмы, большое разнообразие и индивидуальность, присущая колебаниям физиологических параметров у новорожденных и грудных детей, зависимость их от степени зрелости, гестационного и постнатального возраста, особенностей клинического состояния предполагают высокий уровень индивидуального подхода к каждому ребенку.

ВЫВОДЫ.

1 Характер вегетативной регуляции у новорожденных детей на протяжении суток подвержен значительным колебаниям, что прослеживается на примере вариабельности сердечного ритма.

2 Усредненные суточные значения индекса напряжения регуляторных систем зависят от гестационного, постнатального возраста, а также от наличия таких клинических состояний как брадиаритмия, судорожный синдром, сепсис.

3. У детей первого года жизни при последовательном анализе сегментов суточной записи кардиоинтервалов выявлены 3 типа спектров в диапазоне 0,025—1-1,5 Гц (Н? и ЬГ компоненты), которые неоднократно сменяют друг друга на протяжении суток, что указывает на смену доминирующей системы регуляции. Частота появления спектра с хорошо выраженным максимумом в высокочастотном диапазоне (который характеризует дыхательную аритмию) значительно снижена у глубоконедоношенных детей; на протяжении 1-го года жизни она увеличивается у всех детей

4 Уровень энергетического обмена у новорожденных детей зависит от гестационного и постнатального возраста, массы тела при рождении, температуры окружающей среды, особенностей клинического состояния и двигательной активности ребенка

5 Недоношенным детям, начиная со 2-й недели жизни, свойственны более высокие энерготраты по сравнению с доношенными У детей с очень низкой массой тела при рождении существенное повышение энерготрат происходит на 2-м месяце после перевода их из инкубатора (до 67-79 ккал/кг/сут)

6 У новорожденных с внутриутробной гипотрофией выявлены более высокие энергетические траты, чем у детей, соответствующих по массе сроку гесгации, особенно выражены различия в раннем неонатальном периоде (43,2-57,8 ккал/кг/сут против 35-49,1 ккал/кг/сут)

7 На уровень энергетического обмена существенное влияние оказывает клиническое состояние ребенка и функциональное состояние ЦНС для новорожденных с угнетением функций ЦНС характерно снижение энергетических трат, у детей с дыхательными нарушениями и развитием генерализованной инфекции энергообмен повышается

8 Энергетический обмен у новорожденных детей характеризуется наличием биоритмов Среди них выявляется 3-часовой ритм, фаза которого соотносится с режимом кормлений

9. Регуляция вегетативных функций и процессов энергообмена у детей первого года жизни осуществляется во взаимосвязи центральной нервной системы, вегетативной нервной системы и системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, при этом характер регуляции зависит от гестационного возраста, клинического состояния детей, особенностей их постнатального развития и биологических ритмов

10 Уровень кортизола в сыворотке крови у детей первых месяцев жизни зависят от гестационного возраста, клинического состояния и особенностей биоритмов в системе гипоталамус-гипофго-кора надпочечников. Акрофаза циркадианного ритма секреции кортизола у детей первых месяцев жизни может приходиться на разное время суток, что свидетельствует о неустановившемся "взрослом" биоритме продукции кортизола

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Изучение вегетативной регуляции у новорожденных и грудных детей на основе анализа вариабельности сердечного ритма должно проводиться с учетом длительной регистрации кардиоинтервалов (около суток)

2. Необходимо дифференцированно подходить к оценке показателей вариабельности сердечного ритма, полученных в разных состояниях цикла "сна-бодрствования" у детей 1-го года жизни Следует учитывать особенности вариабельности сердечного ритма (повышение индекса напряжения и амплитуды моды, снижение вариационного размаха, появление спектра 2-го типа), характерные для "периода стабильного сердечного ритма", который периодически появляется в фазу спокойного сна.

3. Для категории детей, которые имеют повышенные энергетические траты (недоношенные, новорожденные с внутриутробной гипотрофией, дети с дыхательными нарушениями и генерализованной инфекцией) необходимо создание энергосберегающих условий (охранительный режим, эмоциональный покой, подогрев питательных смесей и инфузионных сред) и дополнительная энергетическая дотация.

4. С позиций состояния энергообмена у новорожденных детей применение инкубаторов в клинике целесообразно не только для недоношенных детей, но и для новорожденных с внутриутробной гипотрофией и для доношенных новорожденных, родившихся в тяжелом состоянии

5 Во избежание замедления темпов роста глубоконедоношенных детей не желательны увеличение физических нагрузок (в виде массажа, лечебной физкультуры) и изменения в питании (снижение объема питания, вследствие перехода на самостоятельное сосание, снижение доли специализированной смеси) в течение одной-двух недель после перевода этих детей из инкубатора в открытую кроватку

6 Для исследования функционального состояния коры надпочечников у детей рекомендуется неивазивный метод определения кортизола в слюне

7 Учитывая неустановившийся "взрослый" циркадианный ритм секреции кортизола, результаты однократного утреннего исследования уровня кортизола не могут служить надежной характеристикой функционального состояния коры надпочечников у детей первых месяцев жизни Целесообразно исследование функционального состояния коры надпочечников в этом возрасте проводить с учетом колебаний концентрации кортизола в течение суток, например, взятие проб 3-4 раза в сутки - утро, день, вечер и, по возможности, ночь СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Баженова ЛК, Букейр А, Нароган MB Лечение постгипоксической кардиопатии у новорожденных на втором этапе выхаживания // Педиатрическая фармакология -2003 -№3 -С 57-59

2. Нароган М.В, Пахомова О А, Белоусова Н А., Геппе Н А Дифференцированный подход к реабилитации детей с перинатальным поражением центральной нервной системы // Материалы Ш Росс Конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" -Москва.-2004.-С 189-190

3 Капранова Е.И, Геппе Н А., Нароган М В, Боровик Т.Э, Скворцова В А, Лукоянова О Л., Фурцев В И, Прахин Е И Основы вскармливания детей первого года жизни Учебно-методическое пособие для студентов, обучающихся по специальности "Лечебное дело" - Москва - 2005 - 51 с

4 Нароган М В, .Яцык Г В, Сюткина Е В Спектральный анализ сердечного ритма у недоношенных детей // Материалы V Съезда Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины -Москва -2005 -С. 142 -143

5 Нароган М В, .Яцык Г В, Арсеньева Е Н, Пинелис В Г , Сюткина Е В Суточный ритм кортизола у недоношенных детей // Материалы 4 Российского Конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" - Москва - 2005. - С. 157

6 Яцык Г В, Бомбардирова Е П, Одинаева Н Д, Дворяковский И В , Сугак

A.Б, Акоев Ю С, Нароган М В, Домарева Т А, Драгунас Т Н Критерии оценки здоровья детей первого года жизни (пособие для врачей). Москва -2005.-36 с

7 Нароган М.В., Яцык Г В., Сюткина Е.В., Андреенко Н В. Энергетический обмен у новорожденных детей // Вопросы современной педиатрии. -2006 -№1 -С 409

8 Нароган М В., Яцык Г .В., Сюткина Е.В Исследование энергетического обмена методом непрямой калориметрии у новорожденных детей // Вопросы современной педиатрии - 2006. - № 4. - С 39-43

9 Нароган М В, Сюткина Б В Энергетический обмен и динамика увеличения массы тела у недоношенных детей первых месяцев жизни // Педиатрическая фармакология - 2006 - № 4, прил - С. 90

10 Пинелис ВТ, Арсеньева БД, Сенилова ЯБ, Нароган М В, Скоблина НА, Поляков С.Д., Корнеева Б С, Тюменцева Б С, Яцык Г В, Кучма

B.Р Содержание кортизона в слюне у детей- оценка нового метода // Справочник педиатра -2006.-№11 -С 51-58

11. Нароган М В., Арсеньева ЕН Глюкокортикоидная функция надпочечников у новорожденных детей // Материалы всероссийского форума "Ш тысячелетие Пути к здоровью нации" - Москва. - 2006 - С 27-28

12. Нароган МВ., Сюткина ЕВ. Особенности энергетического обмена у глубоконедоношенных детей // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва -2007 -С 477-478.

13 Нароган М.В., Сюткина Е В Суточная вариабельность сердечного ритма у новорожденных детей // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" -Москва -2007 -С 478

14 Нароган М.В, Баженова ЛК, Капранова ЕИ, Мельникова ЕВ, Белоусова Н А Постгапоксическая дисфункция сердечно-сосудистой

системы у новорожденных детей // Вопросы современной педиатрии -2007 - № 3 -С 42-46

15 Нароган МВ, Сюткина ЕВ, Яцык Г В Энергетический обмен и увеличение массы тела у недоношенных детей // Вопросы современной педиатрии.-2007 -№3 -С 112-113.

16 Нароган М В, Арсеньева Е Н, Сюткина Е В, Суржик А.В Суточные колебания концентрации кортизола у детей первых месяцев жизни // Российский педиатрический журнал -2007 -№3 -С 32-35

17 Нароган М В, Яцык Г В, Сюткина Е В , Масалов А В, Малкова И Е Спектральный и спектрально-временной анализ сердечного ритма у новорожденных детей//Физиология человека -2007 -№4 - С 58-66

18. Нароган М В Вариабельность сердечного ритма на протяжении суток у новорожденных детей // Российский педиатрический журнал - 2007 - № 4 - С 21-26

19 Яцык ГВ, Малкова ИИ, Сюткина ЕВ, Суржик А В., Нароган МВ. Динамика показателей здоровья рожениц на протяжении 21-летнего периода (январь 1985 - декабрь 2005) // Российский педиатрический журнал -2007 -№5 -С 4-9

20. Яцык Г В, Малкова И И, Сюткина Е В., Суржик А В, Нароган М В. Динамика показателей здоровья новорожденных детей на протяжении 21-летнего периода (январь 1985 - декабрь 2005) // Российский педиатрический журнал. - 2007 - № 5 -С 10-14

21 Яцык Г В, Нароган М В, Сюткина Е В, Одинаева Н.Д Новый метод исследования основного обмена у недоношенных детей // Сборник материалов П Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии" -Москва -2007 -С 177-178

22 Яцык Г.В , Нароган МВ, Сюткина ЕВ Исследование энергетического обмена у новорожденных детей // Здравоохранение и медицинские технологии -2007 -№3 -С 28-32

23 Нароган М В., Яцык Г В, Сюткина Е В. Вариабельность сердечного ритма в течение суток у новорожденных детей // Здравоохранение и медицинские технологии -2007 -№3 -С 33-38

Список сокращений

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДК - дыхательный коэффициент

ИКР - интерквартильный размах

ИН - индекс напряжения

КИ - кардиоинтервал

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭО - энергетический обмен

ЭОп - энергетический обмен покоя

Диапазоны спектра:

HF - high frequency (высокочастотный)

LF - low frequency (низкочастотный)

Подписано в печать 10.10 2007 г Исполнено И 10 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 857 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Неонатальный период относят к критическим периодам в жизни человека, он характеризуется значительным напряжением адаптационных механизмов. Переход организма на качественно новый уровень функционирования и адаптация его к меняющимся условиям подчиняются влияниям эндокринной и вегетативной нервной системы (ВНС). (Вейн A.M., 2003, Селье Г., 1960) Работы последних лет показывают, что истоки многих вегето-висцеральных синдромов и сердечно-сосудистых заболеваний у детей старшего возраста и взрослых лежат в анте- и перинатальном периодах, так как патология этих периодов нарушает формирование и функционирование вегетативных центров. (Какабадзе С.А., 1999, Котлукова Н.П., 2001, Школьникова М.А., 2000, Jarvelin M.R. et al., 1998) Широкое распространение вегетативных нарушений в популяции - до 80% (А.М. Вейн, 2003) определяет актуальность исследования вегетативной сферы в раннем возрасте.

Непременное участие в адаптационных процессах и развитии организма принимает эндокринная система и, в частности, гипоталамус -гипофиз-кора надпочечников. К настоящему времени постнатальное развитие этой системы, особенно у недоношенных детей, остается малоизученным. Нет единого мнения о существовании биоритмов секреции кортизола в неонатальном периоде и о сроках формирования его циркадианной ритмичности. (Зубович В.К., 1989, Таболин В.А., 1975, Яцык Г.В., 1979, Antonini S.R., et al., 2000, Price D.A., et al., 1983) Между тем, знания о функционировании системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников в младенческом периоде являются важными, как для понимания физиологических особенностей этого возраста, так и для назначения адекватной гормональной терапии при патологии.

Одним из ведущих путей влияния эндокринной и вегетативной нервной систем на функции органов является обеспечение адекватного энергетического обмена и трофики тканей. (Ажипа А.Я., 1990, Вейн A.M., 2003, Корниенко И.А., 1979) Энергетический обмен занимает центральное место в процессах роста и дифференцировки тканей и органов, которые наиболее интенсивны у новорожденных и детей раннего возраста. В современной ситуации, когда в практику здравоохранения внедряются новые методы лечения и выхаживания новорожденных, разрабатываются новые схемы вскармливания и создаются новые специализированные продукты питания для детей первого года жизни, проблема энергетического обмена требует углубленного исследования у данной категории пациентов.

Адекватный ответ функциональных систем на внешние стимулы обеспечивается интегрированностью физиологических функций во времени - т.е. биологическими ритмами. (Яцык Г.В., Сюткина Е.В., 1999, Halberg F. et al., 2005) Учитывая данные, накопленные в хронобиологии и хрономедицине за последние несколько десятилетий, представляется важным изучение особенностей функционирования тех или иных систем у новорожденных детей с учетом формирования их биологических ритмов.

Таким образом, вопросы, касающиеся постнатального функционального развития таких важных сфер, как ВНС, эндокринная система и процессы энергетического обеспечения у новорожденных детей, далеки от окончательного понимания. Изучение их представляется актуальным для последующего улучшения диагностики и лечения новорожденных детей с перинатальной патологией, родившихся на разных сроках гестации.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Выявить особенности и охарактеризовать возрастную динамику вегетативной регуляции, энергетического обмена и функционального состояния коры надпочечников у новорожденных детей разного гестационного возраста для совершенствования технологий выхаживания новорожденных детей с перинатальной патологией.

ЗАДАЧИ.

1. Оценить клиническую значимость длительной (не менее суток) записи кардиоинтервалов для характеристики состояния вариабельности сердечного ритма у новорожденных детей.

2. Изучить особенности возрастной динамики вегетативной регуляции у новорожденных детей разного гестационного возраста на основе анализа вариабельности сердечного ритма.

3. Изучить особенности энергетического обмена у новорожденных детей разного гестационного возраста.

4. Выявить изменения энергетического обмена у детей с различной перинатальной патологией.

5. Изучить функциональное состояние коры надпочечников и циркадианную ритмичность уровня кортизола у детей первого года жизни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в ходе комплексного клинико-лабораторно-инструментального исследования, у новорожденных детей разного гестационного возраста (25-41 неделя) изучены особенности вегетативной регуляции, энергетического обмена и функционирования системы гипофиз-кора надпочечников с учетом биологических ритмов.

Впервые проведено изучение вариабельности сердечного ритма (ВСР) на основе длительной регистрации кардиоинтервалов (КИ) методами вариационной пульсометрии и спектрального анализа. Установлено существование значительного разнообразия показателей ВСР на протяжении суток у новорожденных и детей грудного возраста. Предложено объединение спектров вариаций КИ, регистрируемых в двух диапазонах - высокочастотном (high frequency - HF) и низкочастотном (low frequency - LF) в 3 типа. Описана частота встречаемости каждого типа спектра у новорожденных и грудных детей с разным гестационным возрастом. Показано, что переход одного типа спектра в другой неоднократно наблюдается у большинства детей на протяжении суток и указывает на смену доминирующей системы регуляции. Вследствие этого исследование коротких, случайно выбранных или "удобных" стационарных участков записи кардиоинтервалов у детей данной возрастной группы не может являться однозначной характеристикой клинического состояния ребенка и особенностей его вегетативной регуляции. Выявлена зависимость усредненных суче^тых значений индекса напряжения и мощностей спектра в LF и HF диапазонах от гестационного, постнатального возраста и наличия некоторых клинических состояний (брадиаритмия, судорожный синдром, сепсис). Впервые для изучения ВСР у новорожденных детей применен хронобиологический подход. Обнаружено, что показатели ВСР, такие как индекс напряжения и отношение LF/HF, имеют разнообразные биоритмы, при этом в их ритмической структуре преобладают ритмы с околочасовым периодом. У большинства детей отмечено наличие ультрадианных и циркадианного ритмов, однако, для последнего характерна существенная неустойчивость как в появлении, так и в положении акрофазы. Выявлено сходство временного поведения артериального давления (АД) и спектральной мощности LF компонента спектра КИ, особенно, в области околочасовых и 3-часовых периодов, что свидетельствует о едином механизме регуляции, который лежит в основе ритмической организации поведения обоих показателей.

Определены особенности энергетического обмена (ЭО) и его возрастная динамика в 1-м полугодии жизни у детей с разным гестационным возрастом. Установлены значимые факторы, такие как тепловой режим, функциональное состояние ЦНС, патология дыхательной системы, сопровождающаяся диспноэ и тахипноэ, генерализованная инфекция, которые влияют на уровень энергообмена у новорожденных детей. Впервые проведено изучение биологических ритмов энергетического обмена, выявлен 3-часовой ритм, фаза которого соотносится с режимом кормлений.

Впервые для изучения функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у детей первого года жизни применено комплексное клинико-лабораторное исследование с определением уровня кортизола и АКТГ в утренней пробе крови и концентрации кортизола в слюне в разное время суток. Установлено, что концентрация кортизола в сыворотке 1фови у детей первых месяцев жизни зависит от функциональной активности гипофиза (АКТГ), гестационного возраста, клинического состояния ребенка и особенностей биоритмов в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Показано существование разнообразных циркадианных колебаний уровня кортизола у недоношенных детей первого полугодия жизни, когда пик гормональной активности может приходиться на разное время суток (утро, день, вечер).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показана диагностическая ценность изучения вегетативной регуляции у детей первого года жизни по данным ВСР на основе длительной регистрации кардиоинтервалов. Обоснована методика спектрального анализа КИ с применением метода наименьших квадратов (для неэквидистантных рядов) и выбором длины сегментов, соответствующей нижнему пределу изучаемого диапазона частот, что обеспечивает наблюдение спектральной вариабельности и позволяет эффективно подавлять шумоподобный характер спектров путем последующего усреднения. Учитывая то, что HF-максимум в спектре КИ у новорожденных и детей первого полугодия жизни регистрируется на более высоких частотах, чем у взрослых (до ~1 Гц), предполагается обязательное включение этих частот в спектральный анализ, иначе применение "взрослых норм" спектральных границ в этом возрасте может привести к ошибочным результатам. На основании спектрального анализа вариаций КИ в LF и HF диапазонах описаны 3 типа спектров, каждый из которых соотносится с особенностями ритмической структуры сердечного ритма, а значит и с особенностями вегетативной регуляции.

На основании изучения энергетического обмена у детей первых месяцев жизни с разным гестационным возрастом выявлены факторы, влияющие на величину энергетических трат в этой возрастной группе. Предложено учитывать ряд состояний (недоношенность, внутриутробная гипотрофия, дыхательные расстройства с диспноэ и тахипноэ, сепсис, синдром угнетения ЦНС), влияющих на величину энергообмена, при расчете питания и выборе условий выхаживания. Показана целесообразность сохранения щадящего физического режима и оптимизация питания в течение одной-двух недель после перевода глубоконедоношенных детей из инкубатора в открытую кроватку во избежание замедления темпов их роста на фоне повышения энергообмена, связанного с дополнительными энергозатратами на терморегуляцию и адаптацию к более низкой температуре.

Для исследования функционального состояния коры надпочечников у новорожденных и грудных детей апробирован и рекомендован неивазивный метод определения кортизола в слюне. Для корректного исследования функционального состояния коры надпочечников у детей первых месяцев жизни доказана необходимость выявления суточных колебаний кортизола, например, взятие проб 3-4 раза в сутки (утро, день, вечер и, по возможности, ночь), так как пик гормональной секреции в этом возрасте может приходиться на разное время суток в связи с неустановившимся "взрослым" циркадианным ритмом.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

И ПУБЛИКАЦИИ.

Результаты исследования используются в практической работе отделения для недоношенных детей и Федерального центра по реабилитации маловесных детей Научного центра здоровья детей МЗ и Соцразвития РФ. Метод неинвазивного исследования кортизола в слюне применяется для диагностики функционального состояния надпочечников у детей разного возраста в лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН. Материалы диссертации включены в учебные курсы для аспирантов и ординаторов НИИ Педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Результаты настоящей работы были доложены на IV Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2005), XI съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2007), заседании проблемной комиссии при научном совете РАМН "Физиология и патология новорожденных детей" (Москва,

2007), П Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии" (Москва, 2007).

Предложенные методы исследования ВСР, энергетического обмена и неинвазивного определения кортизола в слюне рекомендуется использовать для диагностических целей в работе отделений II этапа выхаживания новорожденных, отделений патологии детей раннего возраста. Материалы диссертации целесообразно включать в учебные курсы для студентов медицинских факультетов ВУЗов, ординаторов, аспирантов, слушателей факультетов усовершенствования врачей.

По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 294 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 36 таблицами, 73 рисунками. Список литературы включает 326 источников, в том числе ИЗ отечественных и 213 зарубежных.

ВЫВОДЫ.

1. Характер вегетативной регуляции у новорожденных детей на протяжении суток подвержен значительным колебаниям, что прослеживается на примере вариабельности сердечного ритма.

2. Усредненные суточные значения индекса напряжения регуляторных систем зависят от гестационного, постнатального возраста, а также от наличия таких клинических состояний как брадиаритмии, судорожный синдром, сепсис.

3. У детей первого года жизни при последовательном анализе сегментов суточной записи кардиоинтервалов выявлены 3 типа спектров в диапазоне 0,025-~1-1,5 Гц (HF и LF компоненты), которые неоднократно сменяют друг друга на протяжении суток, что указывает на смену доминирующей системы регуляции. Частота появления спектра с хорошо выраженным максимумом в высокочастотном диапазоне (который характеризует дыхательную аритмию) значительно снижена у глубоконедоношенных детей; на протяжении 1-го года жизни она увеличивается у всех детей.

4. Уровень энергетического обмена у новорожденных детей зависит от гестационного и постнатального возраста, массы тела при рождении, температуры окружающей среды, особенностей клинического состояния и двигательной активности ребенка.

5. Недоношенным детям, начиная со 2-й недели жизни, свойственны более высокие энерготраты по сравнению с доношенными. У детей с очень низкой массой тела при рождении существенное повышение энерготрат происходит на 2-м месяце после перевода их из инкубатора (до 67-79 ккал/кг/сут).

6. У новорожденных с внутриутробной гипотрофией выявлены более высокие энергетические траты, чем у детей, соответствующих по массе сроку гестации, особенно выражены различия в раннем неонатальном периоде (43,2-57,8 ккал/кг/сут против 35-49,1 ккал/кг/сут).

7. На уровень энергетического обмена существенное влияние оказывает клиническое состояние ребенка и функциональное состояние ЦНС: для новорожденных с угнетением функций ЦНС характерно снижение энергетических трат; у детей с дыхательными нарушениями и развитием генерализованной инфекции энергообмен повышается.

8. Энергетический обмен у новорожденных детей характеризуется наличием биоритмов. Среди них выявляется 3-часовой ритм, фаза которого соотносится с режимом кормлений.

9. Регуляция вегетативных функций и процессов энергообмена у детей первого года жизни осуществляется во взаимосвязи центральной нервной системы, вегетативной нервной системы и системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников; при этом характер регуляции зависит от гестационного возраста, клинического состояния детей, особенностей их постнатального развития и биологических ритмов.

10. Уровень кортизола в сыворотке крови у детей первых месяцев жизни зависит от гестационного возраста, клинического состояния и особенностей биоритмов в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Акрофаза циркадианного ритма секреции кортизола у детей первых месяцев жизни может приходиться на разное время суток, что свидетельствует о неустановившемся "взрослом" биоритме продукции кортизола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Изучение вегетативной регуляции у новорожденных и грудных детей на основе анализа вариабельности сердечного ритма должно проводиться с учетом длительной регистрации кардиоинтервалов (около суток).

2. Необходимо дифференцированно подходить к оценке показателей вариабельности сердечного ритма, полученных в разных состояниях цикла "сна-бодрствования" у детей 1-го года жизни. Следует учитывать особенности вариабельности сердечного ритма (повышение индекса напряжения и амплитуды моды, снижение вариационного размаха, появление спектра 2-го типа), характерные для "периода стабильного сердечного ритма", который периодически появляется в фазу спокойного сна.

3. Для категории детей, которые имеют повышенные энергетические траты (недоношенные, новорожденные с внутриутробной гипотрофией, дети с дыхательными нарушениями и генерализованной инфекцией) необходимо создание энергосберегающих условий (охранительный режим, эмоциональный покой, подогрев питательных смесей и инфузионных сред) и дополнительная энергетическая дотация.

4. С позиций состояния энергообмена у новорожденных детей применение инкубаторов в клинике целесообразно не только для недоношенных детей, но и для новорожденных с внутриутробной гипотрофией и для доношенных новорожденных, родившихся в тяжелом состоянии.

5. Во избежание замедления темпов роста глубоконедоношенных детей не желательны увеличение физических нагрузок (в виде массажа, лечебной физкультуры) и изменения в питании (снижение объема питания, вследствие перехода на самостоятельное сосание, снижение доли специализированной смеси) в течение одной-двух недель после перевода этих детей из инкубатора в открытую кроватку.

6. Для исследования функционального состояния коры надпочечников у детей рекомендуется неивазивный метод определения кортизола в слюне.

7. Учитывая неустановившийся "взрослый" циркадианный ритм секреции кортизола, результаты однократного утреннего исследования уровня кортизола не могут служить надежной характеристикой функционального состояния коры надпочечников у детей первых месяцев жизни. Целесообразно исследование функционального состояния коры надпочечников в этом возрасте проводить с учетом колебаний концентрации кортизола в течение суток, например, взятие проб 3-4 раза в сутки - утро, день, вечер и, по возможности, ночь.