Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом и их медикаментозная коррекция

На правах рукописи

КИРИЧЕНКО ДМИТРИЙ АНДРЕЕВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.05 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Автореферат

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

? I г'-г-

Ростов-на-Дону ' ' ^

2009 г.

003470331

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Воробьев Сергей Владиславович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Волкова Наталья Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Ведущая организация: Кубанский государственный медицинский

университет

Защита состоится « /Л си оя4 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Кузина Т.Н.

Список сокращений

АМо - амплитуда моды.

АТР Ш - Adult Treatment Panel III, Комитет по лечению взрослых пациентов

Национальной образовательной программы по холестерину III.

EFjicn - фракция выброса желчного пузыря.

НЬА1 с - гликозилированный гемоглобин.

Кд - дыхательный коэффициент.

Кв - коэффициент Вальсальвы.

Кзо/н - коэффициент 30/15.

Мо - мода.

NSS - Neuropathy Symptoms Score.

Van - объем желчного пузыря натощак.

АД - артериальное давление.

AJIK - а-липоевая кислота.

АН - автономная нейропатия.

ВНС - вегетативная нервная система.

BP - вариационный размах.

ВСР - вариабельность сердечного ритма.

ДАД - диастолическое артериальное давление.

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей.

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

ИВР - индекс вегетативного равновесия.

ИН - индекс напряжения регуляторных систем.

КВТ - кардиоваскулярное тестирование.

КИГ - кардиоинтервалография.

MC - метаболический синдром.

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе.

ПНС - парасимпатическая нервная система.

САД - систолическое артериальное давление.

СД - сахарный диабет.

СД2 - сахарный диабет 2 типа.

СНС - симпатическая нервная система.

ССС - сердечно-сосудистая система.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

ЭКГ - электрокардиограмма.

Аю-уальность исследования. Метаболический синдром (МС) - едва ли не самая распространенная проблема современной медицины. Он может быть выявлен у 15 - 25% лиц старше 40 лет (Кондратьева Л.В., Аметов А.С., 2006). Важность МС состоит и в серьезности его последствий: сочетание его компонентов значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые прочно удерживают первое место по смертности и являются одной из частых причин инвалидности. Однако МС принадлежит также к числу наиболее спорных и нерешенных вопросов медицинской науки и практики. Состав его окончательно не определен. К абдоминальному ожирению, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, нарушениям углеводного и липидного обмена, которые изначально были признаны его составными частями, постоянно добавляются новые компоненты, например, сосудистое воспаление (Шевченко О.П. с соавт., 2004). Роль каждого фактора в отдельности и в сочетании с другими до конца не ясна, поэтому ряд авторов ставит под сомнение целесообразность выделения понятия метаболического синдрома (КаЬп Я. й а1., 2005).

В ряде случаев МС развивается сахарный диабет 2 типа (СД2). Огромная распространенность в сочетании с быстрым ростом заболеваемости заставила объявить его неинфекционной эпидемией. Преобладающие причины снижения качества и продолжительности жизни здесь те же, что и при МС: сердечнососудистые катастрофы. От них умирает 50 - 60% больных СД (Клебанова Е.М., 2006). В то же время, нарушения углеводного обмена часто встречаются при сердечно-сосудистых заболеваниях: у 25% пациентов с первичным инфарктом миокарда определяется впервые выявленный СД2 (Тепегг А. е1 а!., 2001). Повышение сердечно-сосудистого риска при СД объясняется развитием осложнений - ангиопатии и нейропатии, прежде всего, автономной. Последняя отличается выраженным неблагоприятным влиянием на продолжительность жизни больных, особенно ее кардиоваскулярная форма (Чернышева Т.Е., 2003; Кешр1ег Р., 2003; г1е§1ег О., 1994). Нарушение вегетативной иннервации затрагивает не только сердечно-сосудистую, но и пищеварительную, гепатобилиарную, дыхательную, эндокринную, мочеполовую систему. Но надежные методы диагностики и лечения разработаны не для всех проявлений АН. В большинстве исследований рассматривалась ее кардиоваскулярная форма, выявляемая, главным образом, по нарушению вариабельности сердечного ритма (ВСР) с помощью кардиоваскулярного тестирования (КВТ) или кардиоинтервалографии (КИГ) (Бондарь И.А. с соавт., 2006).

Для развития диабетической нейропатии ключевым условием признана гипергликемия (Строков И.А., 2001). Основными факторами патогенеза сосудистых и нервных осложнений считаются окислительный стресс, неферментативное гликозилирование белков, дисфункция эндотелия и расстройства микроциркуляции, нарушение ряда метаболических реакций (Балаболкин М.И. с соавт., 2005). Однако все эти процессы в той или иной мере присутствуют и оказывают свои патологические эффекты и при метаболическом синдроме. Кроме того, диагностика СД2 как правило запаздывает, уже в так называемом дебюте заболевания у значительного числа

больных можно выявить признаки осложнений (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Существует огромное число больных с нарушениями углеводного обмена, не попадающими под диагностические критерии СД, или имеющие резистентность к инсулину. Так, в 2003 г. в США, по оценкам экспертов, было зарегистрировано 13,8 млн. больных СД2, примерно у 5 млн. предполагалось наличие недиагностированного заболевания, а у 41 млн. - преддиабет (Bloomgarten Z.T., 2006). Между тем, есть сообщения, что диабетическая нейропатия, как и другие поздние осложнения, может развиваться не только при СД, но уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе (Демидова Т.Ю. с соавт., 2006; Hoffman-Snyder С. et al., 2006).

Учитывая ситуацию с диагностикой СД2, а также столь серьезное прогностическое значение АН, необходимо ее максимально раннее выявление и лечение. Терапия нейропатии представляется наиболее эффективной именно на ранней, в том числе субклинической стадии, когда повреждение нервных волокон еще обратимо (Строков И.А., 2001). С этой целью возможно применение препаратов нескольких групп, влияющих на различные звенья патогенеза нейропатии. Во-первых, это а-липоевая кислота (AJ1K) - препарат с уникальными антиоксидантными свойствами, эффективность которого при периферической и, отчасти, автономной нейропатии была доказана в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2005). Во-вторых, бенфотиамин -жирорастворимая форма витамина В! с улучшенной фармакокинетикой, влияющий на ряд патогенетических механизмов микрососудистых осложнений (Балаболкин М.И. с соавт., 1998). Как и AJ1K, он эффективен при периферической нейропатии, в последние годы обнадеживающие результаты получены и при автономной (Чернышева Т.Е., 2001). В-третьих, возможно сочетание этих препаратов с целью сложения их эффектов. Наконец, существует масса веществ, потенциально эффективных при осложнениях СД. Таурин, регулирующий множество метаболических процессов, улучшает углеводный и липидный обмен, а в экспериментах было обнаружено его положительное влияние на состояние нервной ткани (Аметов A.C. с соавт., 2007; Head К.А., 2006).

Таким образом, изучение состояния вегетативной нервной системы при различных вариантах метаболического синдрома с выяснением роли автономной нейропатии в выявленных нарушениях, связи с нею функциональных нарушений гепатобилиарной системы представляется своевременным и актуальным. Исследование патогенетической терапии препаратами различных фармакологических групп на выявленные нарушения усиливает практическую значимость работы.

Цель исследования - выяснить характер вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом, ее связь с автономной нейропатией и оценить терапевтические возможности препаратов разных групп для коррекции этих нарушений.

Задачи исследования

1. Выяснить роль автономной нейропатии в развитии вегетативной дисфункции при метаболическом синдроме.

2. Оценить состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при помощи кардиоваскулярного тестирования и исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа.

3. Оценить состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при помощи кардиоваскулярного тестирования и исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии у пациентов с метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена.

4. Исследовать особенности нарушений сократительной функции желчного пузыря ультразвуковым методом у больных с метаболическим синдромом. Выяснить взаимосвязь нарушений сократимости желчного пузыря и вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при этом состоянии.

5. Оценить эффективность а-липоевой кислоты для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

6. Оценить эффективность бенфотиамина для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

7. Оценить эффективность комбинации а-липоевой кислоты и бенфотиамина для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечнососудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

8. Оценить эффективность таурина для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

Научная новизна

В данной работе впервые проведено кардиоваскулярное тестирование и кардиоинтервалография у больных метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена и без них с целью выявления кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. Обнаружено, что она ассоциируется при МС с нарушениями углеводного обмена в виде сахарного диабета 2 типа и не определяется у больных МС без нарушений углеводного обмена. Выявлены различия в функциональной активности желчного пузыря при наличии и отсутствии АН.

Впервые проведено клиническое исследование терапевтических возможностей АЛК, бенфотиамина, их комбинации и таурина при разных формах АН у больных с МС, а также сравнение эффективности указанных вариантов патогенетической терапии при АН.

Практическая значимость

В работе показано, что при МС автономная нейропатия ассоциирована с СД2 и не встречается при отсутствии нарушений углеводного обмена, а также при НТГ.

При МС у большинства пациентов нарушена сократительная функция желчного пузыря, при АН среди этих нарушений значительно преобладает снижение сократимости, что имеет прогностическое значение в отношении развития заболеваний гепатобилиарной зоны.

Доказана эффективность АЛК, бенфотиамина, их комбинации и таурина при кардиоваскулярной форме АН, при ассоциированном с нею нарушении функции гепатобилиарной системы. Выявлен наиболее эффективный вариант патогенетической терапии - комбинация АЛК и бенфотиамина, расширены показания к применению каждого из исследованных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При МС автономная нейропатия встречается у значительного числа больных СД2, как при значительной длительности заболевания, так и при постановке диагноза. У больных МС без нарушения углеводного обмена и с НТГ инструментальные признаки кардиоваскулярной формы АН, подтверждающие диагноз, не определяются. Симптомы вегетативной дисфункции у этой группы пациентов следует рассматривать как проявление функциональных расстройств.

2. У большинства больных МС имеются разнообразные нарушения сократительной функции желчного пузыря. При наличии патологических результатов КВТ и КИГ и СД2 преобладающий тип расстройств - дискинезия желчевыводящих путей по гипокинетическому типу.

3. АЛК и бенфотиамин в качестве монотерапии демонстрируют сходную эффективность при кардиоваскулярной форме АН и нарушении сократительной функции желчного пузыря. При КВТ оба препарата в большей степени влияют на результаты ЭКГ-тестов, чем АД-тестов. При КИГ - на интегральные показатели вегетативной регуляции без преимущественного влияния на какой-либо отдел ВНС. Комбинация этих препаратов способствует более выраженной положительной динамике большинства исследованных показателей, в том числе ряда параметров вариационной пульсометрии. Таурин по некоторым показателям КВТ, КИГ и сократительной функции желчного пузыря сравним с АЛК и бенфотиамином, однако в целом уступает им по эффективности.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования и практические рекомендации используются в работе клинических отделений РостГМУ, терапевтического и эндокринологического отделений больницы СКЖД, городской поликлиники №3. Материалы работы используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах внутренних болезней №2 и эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ, на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (14-18 апреля 2008). Публикации. По результатам исследования опубликовано 11 научных работ в отечественной печати, из них две - в изданиях, рецензируемых ВАК. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), характеристики материала и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (главы 3 - 5), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает 62 источника отечественных авторов и 151 - иностранных. Работа содержит одну схему, 31 таблицу и 35 рисунков.

Материалы и методы исследования

В основе работы лежат результаты обследования 129 больных с различными вариантами МС. В соответствии с целью и задачами исследования, по результатам исследования вегетативной иннервации ССС, пациенты были разделены на две основные группы:

Группа 1: 25 больных в возрасте 49,04±1,75 лет с МС без электрофизиологических признаков АН.

Группа 2: 104 больных 55,19±0,8 лет с МС, у которых была диагностирована кардиоваскулярная форма АН.

Контрольную группу составили 24 пациента 46,0±1,59 лет, не удовлетворяющие критериям МС.

Для постановки диагноза МС были использованы критерии Комитета по лечению взрослых пациентов Национальной образовательной программы по холестерину III (Adult Treatment Panel III, ATP III, 2001) (Шевченко О.П. с соавт., 2004).

В исследование не включались пациенты, перенесшие холецистэктомию, операции на желудке, двенадцатиперстной кишке, печени и поджелудочной железе, страдающие желчекаменной болезнью, полипами желчного пузыря, хроническим холециститом, панкреатитом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения. Также критериями исключения были хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, постоянные формы экстрасистолий, атриовентрикулярные блокады, крупноочаговый инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия, диабетическая нефропатия в стадии протеинурии, хроническое употребление алкоголя, наличие другой тяжелой сопутствующей патологии.

В группе 1 у 48% больных МС не сопровождался нарушением углеводного обмена, у 36% было выявлено НТГ и у 16% - СД2 легкого течения. У всех пациентов группы 2 МС протекал с выраженными нарушениями углеводного обмена в виде СД2.

После обследования пациентам, у которых была выявлена АН (группа 2), назначалась патогенетическая терапия сроком на три месяца. Пациенты 1-й

подгруппы (n = 27, или 26% от общего числа) получали бенфотиамин в дозе 300 мг/сут в составе препарата Мильгамма (Wörwag Pharma GmbH). Пациенты 2-й подгруппы (п = 26, или 25%) - AJ1K (Тиогамма, Wörwag Pharma GmbH) по стандартной схеме: 600 мг/сут внутривенно капельно в течение двух недель, затем в той же дозе внутрь до конца периода наблюдения — десять недель. Пациенты 3-й подгруппы (п = 23, или 22,1%) получали оба названных препарата по тем же схемам одновременно. 4-я подгруппа (п = 28, или 26,9%) получала таурин (Дибикор, ПИК-фарма ООО) 1000 мг/сут.

По окончании периода наблюдения проводилось повторное обследование по аналогичной программе.

Для выявления субъективных проявлений автономной дисфункции проводился детальный расспрос пациентов по аналогии со шкалой Neuropathy Symptoms Score (NSS) (Бондарь И.А. с соавт., 2006), с акцентом на сердечнососудистой, пищеварительной и гепатобилиарной системах.

Для диагностики кардиоваскулярной формы АН применялись кардиоваскулярное тестирование (КВТ) по D. Ewing (1985) и исследование ВСР методом кардиоинтервалографии (Баевский P.M. с соавт., 1984). Автоматический анализ ЭКГ проводился на кардиоанализаторе «Кармин-12» фирмы «НПО Техноцентр» (г. Таганрог) с использованием программного обеспечения «Кардиоинтервалограф».

КВТ включало пять стандартных тестов: запись ЭКГ при медленном глубоком дыхании, в тесте Вальсальвы и тесте 30/15 (ортостатического), измерение АД до и после тестов с изометрическим напряжением и ортостатического. ЭКГ-тесты служили для исследования функциональной активности преимущественно парасимпатической нервной системы (ПНС), АД-тесты - симпатической (СНС) (Верткин А.Л. с соавт., 2004). Для оценки результатов КВТ использовалась классификация вегетативной нейропатии по тяжести (D.J. Ewing et al., 1985).

При проведении КИГ в покое и при проведении ЭКГ-тестов одновременно с КВТ оценивались мода (Мо), амплитуда моды (АМо), вариационный размах (BP), индекс вегетативного равновесия (ИВР) и индекс напряжения (ИН), а также определялись фоновый вегетативный статус и вегетативная реактивность.

Двигательная функция желчного пузыря исследовалась ультразвуковым методом, в режиме двухмерного ультразвукового сканирования. Использовалась система Philips En Visor С HD, с конвексным мультичастотным датчиком С-2-5 с рабочей частотой 2-5 МГц. Исследование проводилось утром натощак (последний прием пищи не менее чем за 8 - 10 ч до исследования), до приема каких-либо препаратов. За двое-трое суток исключался прием препаратов, влияющих на функции желчного пузыря и сфинктеров, назначалась диета, уменьшающая газообразование, и сорбенты накануне исследования. Выполнялась первичная эхография желчного пузыря, вычислялся объем желчного пузыря по формуле эллипсоида (Everson G.T. et al., 1980): V = (3,14*a*b*c)/6, где a, b и с, соответственно, длина, ширина и высота желчного пузыря. Затем пациенты принимали желчегонный завтрак - 200 г

сметаны с содержанием жира 20%. Контрольная эхография желчного пузыря выполнялась через 45 мин после стимуляции, снова вычислялся его объем и фракция выброса по формуле: EF = (1 - RV/FV)*100, где FV - исходный, RV -остаточный объем пузыря (Дергачев А.И., 1995).

Всем пациентам проводилось исследование углеводного обмена. Определение уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии производилось глюкозооксидантным методом в капиллярной крови. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) определялся по стандартной методике на анализаторе АМХ (Abbot, Швеция).

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом описательной статистики с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Исследуемые величины были представлены в виде М±гп. Проверка на нормальность распределения была проведена с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, оценка достоверности различий средних величин проводилась с помощью параметрического критерия Стьюдента в случае нормального распределения, а при распределении, отличном от нормального, применялись непараметрические критерии (Вилкоксона, Манна -Утни). Взаимосвязи между клинико-инструментальными показателями изучались с помощью корреляционно-регрессионного анализа и метода множественной регрессии. При проверке статистических данных нулевую гипотезу отбрасывали при уровне значимости менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В обеих группах у пациентов имелись клинические симптомы вегетативной дисфункции, но их частота и структура различались в зависимости от состояния ВНС по данным КВТ и КИГ. Преобладали две группы симптомов — кардиоваскулярные и гастроинтестинальные.

О Липотимия

1Э Дискомфорт и боли в сердце

Q Сердцебиение и перебои в

области сердца S Изжога

И Отрыжка

S Дискомфорт в эпигастрии или

правом подреберье Ш Боли в эпигастрии или правом

подреберье □ Тошнота

И Запор

Я Диарея

Рис. 1. Частота вегетативных симптомов у больных клинических и контрольной

групп, %.

При наличии кардиоваскулярной формы АН (группа 2) у больных МС липотимия встречалась более чем в два раза чаще, чем при сохранной вегетативной иннервации ССС. Однако в группе 1 была отмечена более высокая ее частота, чем у лиц без МС. Дискомфорт или боли в области сердца

70 ■

Группа 1 Группа 2 Контрольная группа

встречались реже, однако первенство группы 1 в их частоте было наиболее существенным. Сердцебиение или перебои в области сердца достаточно часто наблюдались в клинических и контрольной группе, но различия между группами по этому признаку были менее значительными (рис. 1).

Гастроинтестинальные симптомы были более многочисленными и неспецифичными (рис. 1). При подтвержденной кардиоваскулярной форме АН отмечалась высокая частота субъективных признаков нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ (изжога, отрыжка), существенно превышавшая таковую у пациентов без АН и без МС. Только в этой группе встречались боли в эпигастрии или правом подреберье. Дискомфорт в эпигастрии был довольно частым явлением у больных МС обеих групп, однако различие между ними было несущественным. Запоры встречались при МС чаще, чем в его отсутствии, но процент больных с этим симптомом в обеих клинических группах был практически одинаковым. Аналогичная картина наблюдалась в отношении тошноты и диареи. Последний симптом не встречался в контрольной группе. В целом, при наличии АН гастроинтестинальные симптомы были более разнообразными, чем у больных МС с нормальной ВСР.

Группа 1

Группа 2

Контрольная группа

Рис. 2. Результаты КВТ больных групп 1, 2 и контрольной. ЭКГ-тесты.

16.56_17.29

□ Снижение САД, мм рт. ст.

И Прирост ДАД, мм рт. ст.

Группа 1

Группа 2

Контрольная группа

Рис. 3. Результаты КВТ больных групп 1,2 и контрольной. АД-тесты.

Выделение клинических групп было сделано по данным исследования вегетативной иннервации ССС методами кардиоваскулярного тестирования и кардиоинтервалографии. В группе 2 результаты КВТ по Б. достоверно

отличались от контроля и свидетельствовали о нарушении вегетативной регуляции сердечного ритма и АД (рис 2 и 3). В этой группе АН ассоциировалась с выраженным нарушением углеводного обмена: практически у всех пациентов был СД2. В отличие от них, в группе 1 на фоне МС этих нарушений либо не было, либо они были относительно легкими, и пациентов объединяло отсутствие АН. В этой группе результаты всех тестов не отличались от нормальных, кроме снижения САД в ортостазе (рис. 3). Оно не достигало патологических значений, достоверно превышало таковое у

пациентов без МС, но было существенно ниже, чем при АН (р<0,05). Нормальные ЭКГ-тесты (рис. 2), отражающие состояние вагусной регуляции сердечной деятельности, которая в первую очередь страдает при АН (Бондарь И.А. с соавт., 2006), не позволяют трактовать выявленное нарушение как признак органического поражения вегетативной нервной системы.

По данным КИГ, вариабельность сердечного ритма при МС в отсутствии АН (группа 1) не имела каких-либо особенностей по сравнению с контрольной группой. В группе 2 практически все показатели КИГ достоверно отличались как от группы 1, так и от контрольной. Нарушение ВСР, характерное для АН, ассоциировалось прежде всего с выраженным нарушением обмена углеводов -СД2 - и не отмечалось при более легких вариантах МС.

Таблица 1.

Показатели КИГ у больных групп 1,2 и контрольной_

Показатель Клинические группы

Группа 1 (п = 25) Группа 2 (п= 104) Контрольная группа (п = 24)

Фоновое исследование

Моф 0,90*0,02* 0,77*0,012 0,87*0,02

АМо,ь 38,16±1,87' 67,86*1,442 36,17*1,61

ВР4 0,26±0,01' 0,17*0,012 0,26*0,01

ИНф 89,66±8,91' 374,13*24,812 83,39*5,39

ИВР,Ь 155,53±11,811 557,79*32,762 143,17*8,37

Тест с медленным глубоким дыханием

Мод 0,86*0,02 Г 0,78*0,012 0,91*0,02

АМод 33,12±2,86' 62,77*1,452 35,04*2,29

ВРд 0,38*0,03' 0,20*0,012 0,36*0,02

ИНд 56,23*5,41' 294,90*24,702 57,62*5,04

ИВРД 95,92±9,34' 440,72*32,282 104,89*9,69

Тест Вальсальвы

Мов 0,86±0,02' 0,78*0,0 Г 0,89*0,02

АМов 30,96±1,311 56,59*1,462 27,75*1,09

ВРв 0,47±0,03' 0,23*0,012 0,42*0,02

ИНВ 42,22*3,12' 217,09*16,622 39,93*2,92

ИВРв 71,1*4,62' 325,23*21,822 70,59*5,02

Ортостатический тест (30/15)

Мо0 0,73*0,01' 0,68*0,012 0,73*0,01

АМо0 43,68±2,28' 70,48*1,382 43,79*2,32

ВР„ 0,22*0,01 0,18*0,01 0,22*0,01

ИН„ 147,58*9,93' 428,15*24,902 141,09*8,25

ИВР„ 213,35*14,52' 565,62*30,862 206,07*13,21

Примечание: достоверность различий с группой 2 при р<0,05; с контрольной группой при р<0,05.

Мода в фоновом исследовании была достоверно меньше при АН, при ее отсутствии она была незначительно больше, чем в контрольной группе. В парасимпатических тестах Вальсальвы и с медленным глубоким дыханием у пациентов группы 2 и контрольной она возрастала; в группе 1 динамика была аналогичной, но маскировалась более высоким фоновым значением Мо. Во

всех группах в ортостатическом тесте Мо значительно снижалась (вместе с увеличением ЧСС), оставаясь достоверно ниже в группе 2 (таблица 1).

Амплитуда моды, отражающая симпатическую регуляцию сердечного ритма, во всех группах снижалась в парасимпатических тестах и значительно возрастала в ортостатическом тесте. Но у больных с МС и АН все значения АМо были намного выше, чем в других группах, что объясняется относительным преобладанием у них симпатических влияний на сердце, и, несмотря на похожую динамику, в меньшей степени менялись во время функциональных тестов (таблица 1).

Вариационный размах, определяющий уровень парасимпатической регуляции сердечного ритма, которая в первую очередь нарушается при АН, был значительно снижен в фоновом исследовании в группе 2. В тесте Вальсальвы и при медленном глубоком дыхании он не только оставался достоверно ниже, чем у больных МС без АН и контрольной группы, но и слабо возрастал по сравнению с фоновым значением. В ортостатическом тесте он снижался во всех группах без статистически значимых различий средних величин (таблица 1).

Индекс вегетативного равновесия описывает соотношение симпатической и парасимпатической регуляции. При наличии АН (группа 2), вследствие недостаточности ПНС и относительного избытка симпатических влияний, среднее значение ИВР в покое было примерно в три раза больше, чем в других группах. При медленном глубоком дыхании и в пробе Вальсальвы, несмотря на слабую динамику ВР, в группе 2 происходило снижение ИВР, но в меньшей степени, чем у пациентов без АН (группы 1 и контрольная). У больных МС без АН обнаружилась тенденция к более значительному снижению ИВР в дыхательном тестс, чем в контрольной группе, что, вероятно, связано с изменениями адаптационного характера. В ортостатическом тесте во всех группах ИВР вновь повышался, но при наличии АН разница средних значений в покое и в функциональном тесте была крайне невелика, в отличие от других групп (таблица 1).

Сходным образом менялся интегральный показатель вегетативной регуляции сердечного ритма - индекс напряжения. В покое у больных с АН он был значительно больше, чем без нее, что свидетельствовало о нарушении парасимпатического контроля ВСР и компенсаторном усилении симпатических влияний. В парасимпатических тестах в группе 2 он снижался в меньшей степени, чем при нормальной ВСР. ИН в ортостатическом тесте у пациентов группы 2 был в три раза больше, чем в других группах, но его разница с фоновым показателем была меньше (таблица 1).

Уменьшение ВР, его незначительные колебания при функциональных тестах, сопутствующее повышение АМо, высокие значения ИВР и ИН при небольших различиях показателей в разных пробах у пациентов с МС и АН свидетельствуют о характерных для этого осложнения нарушениях -ослаблении активности ПНС и компенсаторном увеличении симпатических влияний на сердце, с другой стороны - об относительной сохранности функциональных резервов ВНС у обследованных больных.

Нарушения функции желчного пузыря по данным ультразвукового исследования были выявлены во всех группах, однако их выраженность и структура несколько различались. Объем желчного пузыря натощак у пациентов, не соответствующих критериям МС (контрольная группа), был небольшим, его среднее значение составило 22,64±0,57 мл. При наличии МС (группа 1) он был заметно больше, и это различие было статистически значимым. При наличии инструментальных признаков кардиоваскулярной формы АН на фоне МС (группа 2) он с высокой достоверностью превосходил таковой в обеих группах без нарушений ВСР (рис. 4).

1

Группа 1

Группа 2 Контрольная группа

Рис. 4. Ультразвуковые параметры сократительной функции желчного пузыря у больных групп 1,2 и контрольной.

Противоположная ситуация была с сократимостью желчного пузыря (рис. 4). Максимальное среднее значение фракции выброса наблюдалось в контрольной группе. По сравнению с нею, у больных с МС без нарушений вегетативной иннервации ССС была тенденция к ее снижению. Наиболее низкий показатель, как и ожидалось, был выявлен при МС с выраженными нарушениями углеводного обмена и кардиоваскулярной формой АН. Но достоверно он отличался только от контрольной группы.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

/////У'///

."ж.

у.Г2

"'19.3'"

66.7;

////У/////.

Группа 1

Группа 2

Контрольная группа

□ ДЖВП по гиперкинетическому типу

ПДЖВП по гипокинетическому типу

0 Нормальная сократимость ЖП

Рис. 5. Частота нарушений сократительной функции желчного пузыря у больных клинических и контрольной групп, %.

Фракция выброса была сводным показателем. Во всех трех группах встречались различные нарушения сократимости желчного пузыря, которые вносили свой вклад в формирование ее среднего значения (рис. 5). У большинства пациентов контрольной группы, не имевших признаков МС, сократимость желчного пузыря была нормальной - в пределах 50 - 70%, однако и среди них встречались лица с обоими вариантами дискинезии

желчевыводящих путей, из которых чаще выявлялась ДЖВП по гипокинетическому типу (рис. 5). При наличии МС и кардиоваскулярной АН на фоне значительных нарушений углеводного обмена это нарушение наблюдалось в подавляющем большинстве случаев, что объясняется, прежде всего, нарушением парасимпатической иннервации гепатобилиарной системы. Лишь у 19,3% больных этой группы сократимость желчного пузыря была нормальной. У небольшого числа больных группы 2 была выявлена ДЖВП по гиперкинетическому типу, которая встречалась примерно с той же частотой, что и в контрольной группе (соответственно, 7,7% и 8,3%). У пациентов с МС с сохраненной вегетативной иннервацией ССС нарушения сократимости желчного пузыря были весьма разнородными. Как и в группе 2, большая часть больных страдала ДЖВП по гипокинетическому типу, но ее частота была на 17% меньше. Примерно вдвое чаще, чем в остальных группах, встречалась ДЖВП по гиперкинетическому типу (рис. 5).

При изучении взаимосвязи клинических и инструментальных признаков АН с помощью корреляционно-регрессионного анализа не было выявлено четких и достоверных связей автономных симптомов с ультрасонографическими параметрами гепатобилиарной системы, показателями КВТ и КИГ. При использовании метода множественной регрессии было обнаружено, что при наличии АН и МС наибольшее влияние на объем и фракцию выброса желчного пузыря оказывают индекс напряжения и индекс вегетативного равновесия, то есть, состояние ВНС, несколько меньшее - показатели компенсации углеводного обмена. У больных с МС и сохранной вегетативной иннервацией сердца вклад интегральных показателей ВСР (нормальных в этой группе) также был достаточно серьезным, но в отличие от группы 2, более заметной была роль гликемии натощак, уровня НЬА1с и физикальных признаков МС: АД, соотношение объемов талии и бедер.

Таким образом, ДЖВП по гипокинетическому типу у больных с кардиоваскулярной АН свидетельствует о нарушении вегетативной иннервации гепатобилиарной системы. Поэтому проведение ультразвуковой динамической холецистографии больным с МС и выраженными нарушениями углеводного обмена может выявить это осложнение, которое, вероятнее всего, является маркером гастроинтестинальной формы АН, в том числе на субклинической стадии. В свою очередь, это может быть сигналом к началу патогенетической терапии.

ДЖВП по гиперкинетическому типу у той же группы больных -расстройство, сопоставимое по частоте с пациентами без МС и не характерное для АН. Ее причинами могут быть изменения гастродуоденальных рефлексов и секреции кишечных гормонов в ответ на некомпенсированную гипергликемию или вследствие субклинической патологии ЖКТ.

У больных МС без кардиоваскулярной АН, на фоне начальных нарушениях углеводного обмена или без них, частые и разнообразные проявления дисфункции желчного пузыря могут иметь различное происхождение: малоизученное влияние адипокинов, факторов воспаления, вегетативные нарушения вследствие инсулинорезистентности, не являющиеся

результатом повреждения нервных волокон, реакция на гипергликемию, проявление скрытых заболеваний ЖКТ или, в некоторых случаях, субклинической гастроинтестинальной формой АН в отсутствии кардиоваскулярной.

У пациентов с инструментально подтвержденной кардиоваскулярной формой АН (группа 2) изучалось влияние четырех вариантов лечения на клинико-инструментальные проявления АН: бенфотиамина (1-я подгруппа), АЛК (2-я подгруппа), их комбинации (3-я подгруппа) и таурина (4-я подгруппа).

£Э Пипотимия

□ Дискомфорт или боли 0 области сердца

Е Сердцебиение или перебои в области сердца

□ Изжога

0 Отрыжка

□ Дискомфорт в эпигастрии или правом подреберье

ИЛ Боли в эпигастрии или правом подреберье

□ Тошнота

1 подгруппа

2 подгруппа

3 подгруппа 4 подгруппа

Рис. 6. Разница частоты вегетативных симптомов у больных АН до и после

лечения, %.

Влияние лечения на автономные симптомы представлено на рисунке 6. Среди кардиоваскулярных симптомов лучше всего на лечение реагировала липотимия, наиболее выраженное снижение ее частоты произошло в 3-й подгруппе, получавшей комбинацию АЛК и бенфотиамина. Значительно снизилась частота субъективных проявлений нарушений ритма и дискомфорта или болей в области сердца, без преимуществ любого из вариантов терапии. Динамика частоты гастроинтестинальных симптомов была многообразной. В отношении запоров и симптомов поражения верхнего отдела ЖКТ некоторое преимущество имела комбинация АЛК и бенфотиамина. Боли в эпигастрии или правом подреберье слабо реагировали на все варианты терапии. Частота тошноты в большей степени снизилась в подгруппах, принимавших бенфотиамин и таурин. Небольшое сокращение частоты диареи отмечалась только при приеме бенфотиамина или его комбинации с АЛК. Во всех подгруппах отмечалось уменьшение выраженности клинических проявлений вегетативной дисфункции в процессе лечения. Таурин был близок к АЛК и бенфотиамину, эффективность их комбинации (3-я подгруппа) была наивысшей.

Исследование динамики показателей КВТ в процессе лечения выявило различия между подгруппами. Бенфотиамин и АЛК показали сходные результаты в ЭКГ-тестах, достоверное повысив соотношение кардиоинтервапов

в тестах с глубоким дыханием, Вальсальвы и ортостатическом (30/15). Комбинация этих препаратов также привела к высокодостоверному повышению Кд, Кв и К30/15, с лучшим результатом в тесте Вальсальвы. При применении таурина Кд менялся сходным образом, Кв повысился недостоверно, прирост К30/15 был небольшим, но статистически значимым (рис. 7). Результаты АД-тестов реагировали на лечение несколько хуже, что объяснимо, ведь они свидетельствуют о более глубоком поражении нервных волокон, чем изменения соотношения кардиоинтервалов. Прирост ДАД в изометрическом тесте был наибольшим при применении бенфотиамина в комбинации с АЛК. В 3-й подгруппе также была отмечена наилучшая динамика снижения САД в ортостатическом тесте. Влияние таурина на этот показатель было недостоверным. АЛК и бенфотиамин по отдельности привели к сходным результатам, но уступали комбинированной терапии по эффективности (рис. 7). Тяжесть поражения вегетативных волокон, которая оценивается по совокупности всех тестов, в наибольшей степени менялась в 3-й подгруппе, при монотерапии динамика за три месяца была не столь заметной.

20.8 21.4

15.2

20 10 о -10 -20 -30 40

4.1 4.7 31

штпття

_Ы

2.1 2.1 ..............

□ Кд

ШКв

□ К30/15

□ Снижение САД В Прирост ДАД

Рис. 7. Динамика показателей КВТ у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению (1, 2, 3, 4 - номера подгрупп).

□ Мо ф ШАмо ф

□ ВР ф ОИВР ф

айн ф

Рис. 8. Динамика показателей КИГ у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению. Фоновое исследование (1, 2, 3,4 - номера

подгрупп).

Применение бенфотиамина (1-я подгруппа) привело к благоприятным изменениям во всех тестах. По сравнению с другими вариантами терапии он показал преимущество в дыхательном тесте, где произошло наиболее выраженное снижение ИВР и ИН, отражающих суммарный эффект регуляции ВСР, и выраженное увеличение ВР, что можно рассматривать как улучшение состояния ПНС. Однако здесь возможно говорит только о тенденции к

улучшению, так как оно не было статистически достоверным (рис. 9). В ортостатическом тесте наблюдалась аналогичная тенденция изменения ВР, в то же время, АМо снизилась меньше, чем при применении АЛК или комбинации с нею (рис. 11). В остальных тестах и в фоновом исследовании именно АМо и Мо изменялись достоверно (рис. 8 - 10).

Рис. 9. Динамика показателей КИГ у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению. Дыхательный тест (1, 2, 3, 4 - номера

подгрупп).

Влияние АЛК (2-я подгруппа) на показатели ВСР в покое и при проведении функциональных проб было достаточно равномерным. В фоновом исследовании было относительно небольшое, но достоверное снижение АМо, в отличие от остальных тестов, значимо возрос ВР (рис. 8). В вегетативных тестах в конце курса лечения ситуация была противоположной: снижение АМо было статистически значимым, ВР имел тенденцию к увеличению (рис. 9 - 11). По влиянию на комплексные показатели регуляции ВСР АЛК и бенфотиамин были довольно близки (рис. 8-11).

Рис. 10. Динамика показателей КИГ у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению. Тест Вальсальвы (1, 2, 3, 4 - номера

подгрупп).

Таурин (4-я подгруппа) достоверно повысил Мо в покое и в ортостазе (рис. 9, 11). Изменения АМо и ВР на фоне его приема не были достоверными и уступали другим вариантам патогенетической терапии. Тенденция к увеличение ВР в дыхательном тесте (рис. 9) превосходила результат АЛК, в тесте Вальсальвы (рис. 10) и ортостатическом тесте (рис. 11) этот показатель приближался к значениям в 1-й и 2-й подгруппах. Уступая бенфотиамину и АЛК, таурин, тем не менее, вызывал статистически значимое снижение ИВР и ИН во всех функциональных тестах (рис. 8-11).

Рис. 11. Динамика показателей КИГ у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению. Ортостатический тест (1, 2, 3, 4 — номера

подгрупп).

Наиболее выраженные и комплексные изменения наблюдались после одновременного применения бенфотиамина и АЛК (3-я подгруппа). В результате такого лечения достоверно изменялись практически все показатели КИГ. За исключением отдельных тестов, комбинированная терапия обеспечивала наибольший прирост ВР и снижение АМо. Снижение интегральных показателей вегетативной регуляции также было максимальным в этой подгруппе (рис. 8-11).

25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20

Рис. 12. Динамика показателей сократительной функции желчного пузыря у больных АН до и после лечения, в процентах к исходному значению. Объем желчного пузыря натощак по окончании курса лечения достоверно уменьшился во всех группах (рис. 12). Влияние на этот показатель бенфотиамина и АЛК было практически одинаковым. Таурин незначительно им уступал. Наибольшие изменения произошли в подгруппе, получавшей комбинированное лечение препаратами АЛК и бенфотиамина.

Рис. 13. Частота ДЖВП по гипокинетическому типу у больных АН до и после

лечения, %.

Среднее значение фракции выброса достоверно возросло во всех подгруппах. Как и ожидалось, наибольший прирост сократимости желчного пузыря произошел на фоне сочетанного применения АЛК и бенфотиамина (3-я подгруппа). Во всех трех подгруппах, получавших один препарат, результат был похожим, с небольшим преимуществом таурина (рис. 12).

До лечения у обследованных больных преобладающим нарушением сократительной функции желчного пузыря была ДЖВП по гипокинетическому типу. В конце курса лечения ее частота оставалась высокой, но значительно снизилась по сравнению с исходным состоянием. Наиболее выраженное изменение частоты этого нарушения произошло в 3-й подгруппе, получавшей комбинацию АЛК и бенфотиамина, в остальных динамика была сходной (рис. 13). У больных с ДЖВП по гиперкинетическому типу в конце периода наблюдения сократимость желчного пузыря нормализовалась. Однако это расстройство было выявлено у небольшого числа пациентов, что не позволяет судить о влиянии на него патогенетической терапии.

Достоверное улучшение сократимости желчного пузыря на фоне АН при приеме бенфотиамина и АЛК, эффективных при других формах диабетической нейропатии, свидетельствует о важной роли расстройств вегетативной иннервации в развитии его дисфункции. В то же время, ее возможные причины представляются более многочисленными, ведь она широко распространена и при МС без кардиоваскулярной АН. Наиболее эффективной в ее коррекции оказалась комбинация бенфотиамина и АЛК. Влияние этих препаратов по отдельности и таурина также привело к статистически значимым положительным сдвигам. Но ни один из них не имел преимуществ по влиянию на функцию желчного пузыря, в отличие от инструментальных признаков кардиоваскулярной АН, которые лучше реагировали на лечение АЛК или бенфотиамином по сравнению с таурином. Электрофизиологические методы, такие, как КИГ или КВТ, позволяют оценить функциональное состояние нервных волокон, поэтому следует признать, что АЛК и бенфотиамин, особенно в сочетании между собой, имеют преимущества в восстановлении нервной ткани. Что касается ультрасонографической картины желчного пузыря, которая улучшалась сходным образом при всех трех вариантах монотерапии, то здесь, видимо, задействованы и другие, не охватывающие нервную ткань механизмы действия, особенно у таурина.

Важным обстоятельством была хорошая переносимость всех вариантов терапии. Из первоначально набранных пациентов лишь двое были исключены из исследования вследствие индивидуальной непереносимости АЛК. При внутривенном ее введении в начале курса лечения в единичных случаях наблюдались легкие нежелательные эффекты (сердцебиение, умеренно выраженное чувство нехватки воздуха), которые не были выявлены впоследствии, при переходе на пероральный прием препарата. При применении бенфотиамина и таурина нежелательных эффектов зафиксировано не было.

Выводы

1. Автономная нейропатия у больных метаболическим синдромом является причиной вегетативной дисфункции при наличии выраженных и стойких нарушений углеводного обмена.

2. У больных метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена или с их начальными проявлениями вегетативная регуляция сердечного ритма и сосудистого тонуса по данным кардиоваскулярного тестирования и кардиоинтервалографии остается нормальной.

3. У больных метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена в виде сахарного диабета 2 типа при проведении кардиоваскулярного тестирования и кардиоинтервалографии в подавляющем большинстве случаев обнаруживаются электрофизиологические признаки нарушения вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы, характерные для кардиоваскулярной формы автономной нейропатии, слабо связанные с клиническими проявлениями вегетативной дисфункции.

4. Нарушение функции желчного пузыря у больных метаболическим синдромом и кардиоваскулярной автономной нейропатией на фоне сахарного диабета 2 типа проявляется выраженным увеличением его объема натощак, снижением сократимости и дискинезией желчевыводящих путей по гипокинетическому типу у 73% пациентов. Эти нарушения обусловлены гастроинтестинальной формой автономной нейропатии.

5. У 7,7% пациентов с метаболическим синдромом и кардиоваскулярной автономной нейропатией выявляется дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу. Ее связь с гастроинтестинальной формой автономной нейропатии маловероятна, она может быть реактивным расстройством, например, вследствие некомпенсированной гипергликемии.

6. Нарушение функции желчного пузыря у больных метаболическим синдромом без инструментальных признаков кардиоваскулярной автономной нейропатии проявляется увеличением его объема натощак по сравнению с нормой, но в меньшей степени, чем при нарушениях вегетативной иннервации. Среди нарушений сократимости преобладает дискинезия желчевыводящих путей по гипокинетическому типу, но чаще, чем в других группах, встречается дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу, что может быть результатом обменных нарушений вследствие метаболического синдрома и, отчасти, субклинической стадии гастроинтестинальной автономной нейропатии.

7. Применение а-липоевой кислоты при метаболическом синдроме и автономной нейропатии достоверно улучшает показатели вариабельности сердечного ритма, отражающие суммарный эффект регуляции. При этом статистически значимо уменьшаются объем желчного пузыря натощак и частота дискинезий желчевыводящих путей.

8. Применение бенфотиамина при метаболическом синдроме и автономной нейропатии достоверно улучшает суммарные показатели регуляции вариабельности сердечного ритма и сократительную функцию

желчного пузыря, без существенных отличий по эффективности от а-липоевой кислоты.

9. Применение а-липоевой кислоты в сочетании с бенфотиамином при метаболическом синдроме и автономной нейропатии оказывает наиболее полное и комплексное влияние на вариабельность сердечного ритма, достоверно улучшает большинство показателей кардиоинтервалографии, объем желчного пузыря натощак и его сократимость и отличается наибольшей эффективностью по сравнению с остальными вариантами патогенетической терапии.

10. Применение таурина при метаболическом синдроме и автономной нейропатии статистически значимо улучшает ряд суммарных показателей вариабельности сердечного ритма, но уступает по эффективности в отношении кардиоваскулярной автономной нейропатии бенфотиамину и а-липоевой кислоте. Его влияние на объем желчного пузыря натощак, фракцию выброса, частоту дискинезий, а также на клинические проявления вегетативной дисфункции сопоставимо с этими препаратами.

Практические рекомендации

1. Ультразвуковое исследование сократительной функции желчного пузыря - широко распространенный, неинвазивный, хорошо стандартизированный метод. Больным с метаболическим синдромом, особенно при наличии нарушений углеводного обмена, учитывая прогностическое значение их осложнений, показано его выполнение для выявления признаков гастроинтестинальной автономной нейропатии и своевременного назначения лечения.

2. У больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа и вероятной автономной нейропатией при выявлении признаков вегетативной дисфункции желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы следует назначать препараты а-липоевой кислоты или бенфотиамина, учитывая их эффективность при кардиоваскулярной и гастроинтестинальной формах автономной нейропатии. При выраженной автономной нейропатии целесообразно применение комбинации этих препаратов ввиду ее высокой эффективности.

3. Положительное влияние таурина на клинические и инструментальные признаки автономной нейропатии позволяет рассматривать его не только как средство метаболической терапии, улучшающее гликемический контроль и липидный обмен, но и рекомендовать его при умеренных нарушениях вегетативной иннервации у больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Караханян К.С., Кириченко Д.А. Прогностические возможности изменений интервала ОТ и вариабельности сердечного ритма в отношении аритмий у больных с нарушением толерантности к глюкозе // 60-я итоговая

конференция молодых ученых: аннотации докладов и материалов дня науки. - Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 79.

2. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Синанян Т.Б. Влияние бенфотиамина на клинические и инструментальные проявления автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа в комплексной патогенетической терапии нейропатии // Биомедицина. Материалы конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине». - Ростов-на-Дону. - 2006. - №3. - С. 100 - 101.

3. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Синанян Т.Б., Караханян К.С. Преимущества комбинации бенфотиамина с альфа-липоевой кислотой в терапии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии // Материалы Научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». - СПб. - 2007. - С. 9 - 10.

4. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Караханян К.С., Синанян Т.Б. Эффективность бенфотиамина в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии у пожилых пациентов // Материалы Научно-практической конференции геронтологов и гериатров ЮФО «Здоровье пожилого человека - здоровье и долголетие нации». - Ростов-на-Дону. -

2007.-С. 29-31.

5. Кириченко Д.А. Применение препарата таурин в комплексной терапии кардиоваскулярной и гастроинтестинальной форм диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2007. - Т. 73, №6. - С. 15-18.

6. Кириченко Д.А., Воробьев C.B., Паленый А.И., Караханян К.С. Препараты «Тиогамма» и «Мильгамма композитум» в терапии гастроинтестинальной формы автономной нейропатии при сахарном диабете типа 2 // Врач. - 2007. -№11. -С. 27-30.

7. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Паленый А.И., Караханян К.С. Проявления автономной нейропатии у больных с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена разной степени и их коррекция // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2008. - С. 73.

8. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Паленый А.И. Патогенетическая терапия диабетической автономной нейропатии: новые возможности // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. -

2008.-С. 154.

9. Кириченко Д.А. Перспективы применения таурина в комплексной терапии кардиоваскулярной и гастроинтестинальной форм диабетической автономной нейропатии // Медицинский альманах. - Н. Новгород. - 2008. -№4.-С. 181-184.

10.Караханян К.С., Омельченко В.П., Демидова A.A., Кириченко Д.А., Демидов И.А. Основы прогнозирования жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у больных артериальной гипертензией и нарушением углеводного обмена по показателям вариабельности ритма сердца // Методы компьютерной

диагностики в биологии и медицине - 2008. Материалы Ежегодной Всероссийской научной школы-семинара. - Саратов. - 2008. - С. 52 - 55.

П.Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Паленый А.И., Караханян К.С. Диагностика и лечение вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом и нарушениями углеводного обмена // Лечащий врач. - 2009. -№1,-С. 64-66.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1244. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность исследования

Метаболический синдром (МС) — одна из самых распространенных и в то же время нерешенных проблем современной медицины. Его частота составляет 15 — 25% у лиц старше 40 лет (Кондратьева JI.B., Аметов А.С., 2006). Избыточной массой тела, его центральным компонентом, по оценкам экспертов разных стран, страдает 30% населения во всем мире (Хохлов Р.А. с соавт., 2008). Важность МС состоит не только в его крайне высокой частоте, но и в серьезности его последствий: сочетание его компонентов значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые прочно удерживают первое место по смертности и являются одной из частых причин инвалидности. Состав синдрома до сих пор не определен окончательно. К абдоминальному ожирению, артериальной гипертензии, инсулино-резистентности, нарушениям углеводного обмена, дислипидемии, которые изначально были признаны его составными частями, постоянно добавляются новые компоненты, например, сосудистое воспаление (Шевченко О.П. с соавт., 2004). Роль каждого фактора, как по отдельности, так и в сочетании с другими, до конца не выяснена, в связи с чем ряд авторов ставит под сомнение целесообразность выделения понятия метаболического синдрома (Kahn R. et al., 2005).

В ряде случаев МС развивается сахарный диабет 2 типа (СД2). Огромная распространенность в сочетании с быстрым ростом заболеваемости заставила объявить его неинфекционной эпидемией. Преобладающие причины снижения качества и продолжительности жизни здесь те же, что и при МС: инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, внезапная смерть и другие сердечно-сосудистые катастрофы. От них умирает 50 — 60% больных СД (Клебанова Е.М., 2006). В то же время, нарушения углеводного обмена часто встречаются при ССЗ: у 25% пациентов с первичным инфарктом миокарда определяется впервые выявленный СД2 (Tenerz A. et al., 2001). Повышение сердечно-сосудистого риска при СД объясняется развитием осложнений — ангиопатии и нейропатии, прежде всего, автономной. Последняя отличается выраженным неблагоприятным влиянием на продолжительность жизни больных, особенно ее кардиоваскулярная форма (Kempier Р., 2003; Чернышева Т.Е., 2003; Ziegler D., 1994); Нарушение вегетативной; иннервации затрагивает не только сердечно-сосудистую, но и пищеварительную, ге-. патобилиарную,: дыхательную, эндокринную, мочеполовую систему. Но надежные: методы диагностикиш леченияфазработаны не для всех проявлений АН, в большинстве исследований рассматривалась её кардиоваскулярная" форма (Бондарь И.А. с соавт., 2006).

Для развития диабетической нейропатии. ключевым условием признана гипергликемия» (Строков И:А., 2001);- Основными факторами: патогенеза* сосудистых и нервных осложнений: считаются- окислительный г стресс,; неферментативное гликозилирование белков- дисфункция; эндотелия и расстройства микроциркуляции, нарушение ряда: метаболических реакций (Балабол-кишМШ! с соавт., 2005). Однако все эти:процессы или: инотмере присутствуют и- оказывают свои патологические эффекты и при метаболическом синдроме. Кроме того, диагностика СД2 как правило^ запаздывает, уже в так называемом дебюте заболевания у значительного числа больных можно выявить признаки осложнений (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003); Существует огромное число > больных с нарушениями, углеводного обмена, не попадающими под диагностические критерии СД, или имеющие резистентность к инсулину. Так, в 2003 г. в США,.по оценкам экспертов, было зарегистрировано 13,8 млн. больных СД2, примерно у 5 млн. предполагалось наличие ^диагностированного заболевания, а у 41 млн. — преддиабет (Bloomgarten Z.T., 2006). Между тем; есть сообщения, что диабетическая нейропатия, как и другие поздние осложнения; может развиваться не только при СД, но уже на стадии» нарушения- толерантности к глюкозе (Демидова Т.Ю. с соавт., 2006; Hoffman-Snyder С. et al., 2006).

Учитывая ситуацию с диагностикой СД2, а также столь серьезное прогностическое значение автономной нейропатии,.необходимо ее максимально' раннее выявление и лечение. Терапия нейропатии представляется наиболее эффективной именно на ранней, в том числе субклинической стадии, когда повреждение нервных волокон еще обратимо (Строков И.А., 2001). С этой целью возможно применение препаратов нескольких групп, влияющих на различные звенья патогенеза нейропатии. Во-первых, это а-липоевая кислота (AJIK) — препарат с уникальными антиоксидантными свойствами; эффективность которого при периферической и, отчасти, автономной нейропатии была доказана в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (Балаболкин М.И. с соавт., 2005). Во-вторых, бенфотиамин — жирорастворимая форма - витамина В1 с улучшенной фармакокинетикой, влияющий на ряд патогенетических механизмов микрососудистых осложнений? (Балаболкин М.И., Мкртумян А.М:, ХасановаЭ.Р. с соавт., 1998). Как и AJTK, он эффективен при. периферической нейропатии, в последние годы обнадеживающие результаты получены и при- автономной? (Чернышева Т.Е., 20010; В-третьих,, возможно сочетание этих препаратов с целью сложения их эффектов. Наконец, существует масса веществ, потенциально эффективных при; осложнениях СД. Таурин, регулирующий множество метаболических процессов, улучшает углеводный и липидный обмен, а в экспериментах было обнаружено его положительное влияние на состояние нервной ткани (Аметов А.С. с соавт., 2007; Head К.А., 2006).

Таким образом, изучение состояния вегетативной нервной системы при различных вариантах метаболического синдрома с выяснением роли автономной нейропатии в выявленных нарушениях, связи с нею функциональных нарушений гепатобилиарной системы представляется своевременным и актуальным. Исследование патогенетической терапии препаратами различных фармакологических групп на выявленные нарушения усиливает практическую значимость работы.

Цель работы

Целью исследования явилось выяснение характера вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом, ее связи с автономной нейропатией и оценка терапевтических возможностей препаратов разных групп для коррекции этих нарушений.

Задачи исследования

1. Выяснить роль автономной нейропатии в развитии вегетативной дисфункции при метаболическом синдроме.

2. Оценить состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при помощи кардиоваскулярного тестирования и исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии у пациентов с метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена.

3. Оценить состояние вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при помощи кардиоваскулярного тестирования и исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии у пациентов с метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа.

4. Исследовать особенности нарушений сократительной функции желчного пузыря ультразвуковым методом у больных с метаболическим синдромом. Выяснить взаимосвязь нарушений сократимости желчного пузыря и вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы при этом состоянии.

5. Оценить эффективность а-липоевой кислоты для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

6. Оценить эффективность бенфотиамина для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии.

7. Оценить эффективность комбинации а-липоевой кислоты и бенфо-тиамина для коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечнососудистой системы, и сократительной функции, желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом'И'признаками автономной нейропатии.

8. Оценить,эффективность таурина для коррекции нарушений* вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы и сократительной функции желчного пузыря; у больных с метаболическим синдромом и признаками автономной нейропатии;

Научная новизна

В данной работе впервые проведено кардиоваскулярное тестирование и кардиоинтервалография у больных метаболическим.' синдромом, с нарушениями .углеводного обмена и без них, с целью выявления кардиоваскулярной формы-автономной нейропатии. Обнаружено, что она^ассоциируется при MG с нарушениями углеводного обмена» в виде сахарного>диабета 2 типа и не определяется' у больных MG без нарушений- углеводного • обмена*. Выявлены различия» в-функциональной активности» желчного пузыря при наличии; и отсутствии» АН.

Впервые проведено клиническое исследование терапевтических возможностей а-липоевой кислоты, бенфотиамина, их комбинации и таурина при разных формах АН у больных с МС, а также сравнение эффективности, указанных вариантов патогенетической терапии при АН.

Практическая значимость

В работе показано, что при МС автономная нейропатия ассоциирована с СД2 и не встречается при'отсутствии нарушений углеводного обмена, а также при НТГ.

При МС у большинства пациентов нарушена сократительная функция» желчного пузыря, при АН среди этих нарушений, значительно преобладает снижение сократимости, что имеет прогностическое значение в отношении развития заболеваний гепатобилиарной зоны.

Доказана эффективность АЛК, бенфотиамина, их комбинации и таури-на при кардиоваскулярной форме АН, при ассоциированном с нею- нарушении функции гепатобилиарной системы. Выявлен наиболее эффективный вариант патогенетической терапии — комбинация АЛК и бенфотиамина, расширены показания к применению каждого из исследованных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При МС автономная нейропатия встречается у значительного числа больных СД2, как при значительной длительности заболевания, так и при постановке диагноза. У больных МС без нарушения углеводного обмена и с НТГ инструментальные признаки кардиоваскулярной формы АН, подтверждающие диагноз, не определяются. Симптомы вегетативной дисфункции у этой группы пациентов следует рассматривать как проявление функциональных расстройств.

2. У большинства больных МС имеются разнообразные нарушения сократительной функции желчного пузыря. При наличии патологических результатов КВТ и КИТ и СД2 преобладающий тип расстройств — дискинезия желчевыводящих путей по гипокинетическому типу.

3. АЛК и бенфотиамин в качестве монотерапии демонстрируют сходную эффективность при кардиоваскулярной форме АН и нарушении сократительной функции желчного пузыря. При КВТ оба препарата в большей степени влияют на результаты ЭКГ-тестов, чем АД-тестов. При КИГ - на интегральные показатели вегетативной регуляции без преимущественного влияния на какой-либо отдел ВНС. Комбинация этих препаратов способствует более выраженной положительной динамике большинства исследованных показателей, в том числе ряда параметров вариационной пульсометрии. Тау-рин по некоторым показателям КВТ, КИГ и сократительной функции желчного пузыря сравним с АЛК и бенфотиамином, однако в целом уступает им по эффективности.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования и практические рекомендации используются в работе клинических отделений РостГМУ, терапевтического и эндокринологического отделений больницы СКЖД, городской поликлиники №3. Материалы работы используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах внутренних болезней №2 и эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Апробация работы

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ, на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (14 — 18 апреля 2008). По результатам исследования опубликовано 11 научных работ в отечественной печати, из них две — в изданиях, рецензируемых ВАК.

выводы

1. Автономная нейропатия у больных метаболическим синдромом является причиной вегетативной дисфункции при наличии выраженных и стойких нарушений углеводного обмена.

2. У больных метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена или с их начальными проявлениями вегетативная регуляция сердечного ритма и сосудистого тонуса по данным кардиоваскулярного тестирования и кардиоинтервалографии остается нормальной.

3. У больных метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена в виде сахарного диабета 2 типа при проведении кардиоваскулярного тестирования и кардиоинтервалографии в подавляющем большинстве случаев обнаруживаются электрофизиологические признаки нарушения вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы, характерные для кардиова-скулярной формы автономной нейропатии, слабо связанные с клиническими проявлениями вегетативной дисфункции.

4. Нарушение функции желчного пузыря у больных метаболическим синдромом и кардиоваскулярной автономной нейропатией на фоне сахарного диабета 2 типа проявляется выраженным увеличением его объема натощак, снижением сократимости и дискинезией желчевыводящих путей по гипокинетическому типу у 73% пациентов. Эти нарушения обусловлены гастроинтестинальной формой автономной нейропатии.

5. У 7,7% пациентов с метаболическим синдромом и кардиоваскулярной автономной нейропатией выявляется дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу. Ее связь с гастроинтестинальной формой автономной нейропатии маловероятна, она может быть реактивным расстройством, например, вследствие некомпенсированной гипергликемии.

6. Нарушение функции желчного пузыря у больных метаболическим синдромом без инструментальных признаков кардиоваскулярной автономной нейропатии проявляется увеличением его объема натощак по сравнению с нормой, но в меньшей степени, чем при нарушениях вегетативной иннервации. Среди нарушений сократимости преобладает дискинезия желчевыводя-щих путей по гипокинетическому типу, но чаще, чем в других группах, встречается дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу, что может быть результатом обменных нарушений вследствие метаболического синдрома и, отчасти, субклинической стадии гастроинтестинальной автономной нейропатии.

7. Применение а-липоевой кислоты при метаболическом синдроме и автономной нейропатии достоверно улучшает показатели вариабельности сердечного ритма, отражающие суммарный эффект регуляции. При этом статистически значимо уменьшаются объем желчного пузыря натощак и частота дискинезий желчевыводящих путей.

8. Применение бенфотиамина при метаболическом синдроме и автономной нейропатии достоверно улучшает суммарные показатели регуляции вариабельности сердечного ритма и сократительную функцию желчного пузыря, без существенных отличий по эффективности от а-липоевой кислоты.

9. Применение а-липоевой кислоты в сочетании с бенфотиамином при метаболическом синдроме и автономной нейропатии оказывает наиболее полное-и комплексное влияние на вариабельность сердечного ритма, достоверно улучшает большинство показателей кардиоинтервалографии, объем желчного пузыря натощак и его сократимость и отличается наибольшей эффективностью по сравнению с остальными вариантами патогенетической терапии.

10. Применение таурина при метаболическом синдроме и автономной нейропатии статистически значимо улучшает ряд суммарных показателей вариабельности сердечного ритма, но уступает по эффективности в отношении кардиоваскулярной автономной нейропатии бенфотиамину и а-липоевой кислоте. Его влияние на объем желчного пузыря натощак, фракцию выброса, частоту дискинезий, а также на клинические проявления вегетативной дисфункции сопоставимо с этими препаратами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ультразвуковое исследование сократительной функции желчного пузыря — широко распространенный, неинвазивный, хорошо стандартизированный метод. Больным с метаболическим синдромом, особенно при наличии нарушений углеводного обмена, учитывая прогностическое значение их осложнений, показано его выполнение для выявления признаков гастроинте-стинальной автономной нейропатии и своевременного назначения лечения.

2. У больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа и вероятной автономной нейропатией при выявлении признаков вегетативной» дисфункции желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы следует назначать препараты а-липоевой кислоты или бенфотиамина, учитывая их эффективность при кардиоваскулярной и гастроинтестинальной формах автономной нейропатии. При выраженной автономной нейропатии целесообразно применение комбинации этих препаратов ввиду ее высокой эффективности.

3. Положительное влияние таурина на клинические и инструментальные признаки автономной нейропатии позволяет рассматривать его не только как средство метаболической терапии, улучшающее гликемический контроль и липидный обмен, но и рекомендовать его при умеренных нарушениях вегетативной иннервации у больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа.

136