Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Особенности туберкулезной инфекции у детей и подростков в современных условиях (эпидемиология, клинические проявления, профилактика)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности туберкулезной инфекции у детей и подростков в современных условиях (эпидемиология, клинические проявления, профилактика)
На правах рукописи
БАРЫШНИКОВА Лада Анатольевна
ОСОБЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ПРОФИЛАКТИКА)
14.01.16 - Фтизиатрия
о 3 ОЕВ 2011
Автореферат диссертации иа соискание ученой степс пи доктора медицинских наук
4853676
Москва, 2011 г.
4853676
Работа выполнена в Первом московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова и Самарском областном противотуберкулезном диспансере
Научны й ко нсульта нг:
доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Шилова Маргарита Викторовна доктор медицинских наук, профессор Леви Диана Тимофеевна доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич
Ведущая организация - Новосибирский государственный медицинский университет
Защита состоится » СУ<— 2011 г. в часов на заседании
Диссертационного Совета Д 208.040.06 в Научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по адресу: 127994, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан « УД, е>4 2011 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор
Грачева Марина Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. С 2002 г. в России наметилась стабилизация эпидемиологической ситуации по туберкулезу. В 2003 и 2007 гг. показатель заболеваемости всего населения активными формами туберкулеза оставался равным 83,2 на 100 тыс. населения, детская заболеваемость составляла соответственно 16,0 и 16,4 на 100 тыс. детского населения [Шилова М.В., 2004, 2005, 2008]. С одной стороны, это можно рассматривать как подтверждение эффективности противотуберкулезных мероприятий в нашей стране. С другой стороны, отсутствие тенденции к снижению данных показателей говорит о необходимости дальнейшего совершенствования противотуберкулезной работы. Кроме того, итоги 2008 года вновь показали рост заболеваемости туберкулезом всего населения (85,1) при некотором снижении детской заболеваемости (15,4) [Шилова М.В., 2009].
В целом противотуберкулезные мероприятия состоят из двух направлений: раннее выявление туберкулеза с последующим полноценным излечением, профилактика заболевания. В последнее время в мировой литературе появляется все больше доказательств преимущества приоритета профилактики среди всего комплекса противотуберкулезных мероприятий [Corbett E.L., Watt C.J., Walker N., et al, 2003]. Большое внимание уделяется вопросу профилактического лечения туберкулезной инфекции в различных слоях населения [Ferebee S.H., 1969; Comstock G.W., Baum С., Snider D.E., 1979; Gourevitch M.N., Alcabes P., Wasserman W.C., Arno P.S., 1980; Bull. World Health Organ.,1982; Ormerod L.P., 1998; Comstock G.W., 1999; Runyon E.H., 2001; Nuermberger E., Bishai W.R., Grosset J.H., 2004].
Данное направление активно изучалось и разрабатывалось учеными нашей страны в начале и середине прошлого века. В России впервые разработка показаний к химиопрофилактике произведена Лебедевой JI.B. в 1971 г. В дальнейшем проводились исследования в отдельных группах риска:
в условиях контакта с больными туберкулезом [Батиашвили о.Г., 1971; Останова С.Я., 1976; Мотанова Л.Н., 1996,1997; Король О.И., Степанов Г.А., Клочкова JI.B., 1997; Клочкова Л.В., Васильева Е.Б., 2003; Король О.И., Васильева Е.Б., Клочкова Л.В., Лозовская М.Э., 2007; Моисеева О.В., 2007], в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции [Оспанова С.Я., 1976], у лиц с гиперергической чувствительностью к туберкулину [Оспанова СЛ., 1976], среди социально дезадаптированных пациентов [Орел В.И., Кривохиж В.Н., Малеев А.И., Михайлова C.B., Синицын A.B., 2007], у подростков [Келасова Н.В., Аксенова В.А. , 2007; Лукашова E.H., Смердин C.B., Копылова И.Ф., 2007; Мотанова Л.Н., Власенко С.Н., 2008; Пятряшкайте А.Ю., 1990]. Мы не встретили в литературе работ, посвященных комплексному решению вопроса химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков всех возрастных групп с учетом всей совокупности факторов риска.
Изучение научной литературы и методических документов позволило выделить следующие основные проблемы, связанные с вопросами химиопрофилактики. В существующих нормативных документах отсутствуют протоколы и стандартные режимы профилактического лечения и конкретные показания к ним. По-прежнему остается высоким показатель впервые выявленных детей, взятых в III А группу диспансерного учета, т.е. детей с остаточным посттуберкулезными изменениями (с 1992 по 2007 гг. данный показатель колеблется от 53,8% до 28,0%) [Шилова М.В., 2009]. От 8,6% [Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., 2007] до 40% [Степанов Г.А., Кривохиж В.Н., 2007] детей и подростков, заболевших туберкулезом, состояли ранее на диспансерном учете у фтизиатра и получали химиопрофилактику, которая не способствовала предотвращению заболевания. Число впервые инфицированных детей по данным различных авторов ежегодно составляет от 1,3%-2,5% [Аксенова В.А., 2002, Александрова E.H., 2007, Шилова, 2009] до 3,7%-4% [Иконина И.В., 2007,
Лебедева Л.В., 2003], таким образом, ежегодно накапливается значительный резервуар лиц, инфицированных микобактсриями туберкулеза (МБТ). Согласно последним данным М.В. Шиловой (2008) показатели свидетельствуют о низком качестве профилактической работы в IV и VI группах диспансерного учета - в 2007 г. значительно возрос показатель заболеваемости туберкулезом детей и подростков, проживающих в бациллярных очагах: детей - в 1,7 раза, подростков - на 22,0%. За последние 5 лет заболеваемость детей в VIГДУ возросла на 37,8% [Шилова М.В., 2009]. Рядом авторов высказывается мнение о влиянии традиционной химиопрофилактики одним препаратом на формирование лекарственной устойчивости возбудителя [Валиев Р.Ш., 2007]. Кроме того, отсутствует единое понимание терминологии, определяющей различные проявления туберкулезной инфекции.
Таким образом, вопросы повышения эффективности химиопрофилактики, разработка стандартных режимов лечения и показаний к ним, а также повышение качества специализированной противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом остаются в теоретическом и практическом аспектах нерешенными.
Цель исследования: Повышение эффективности специализированной противотуберкулезной помощи детям и подросткам с различными проявлениями туберкулезной инфекции.
Задачи исследования.
1. Изучить эпидемическую ситуацию по туберкулезу среди детей и подростков с 1991 по 2008 гг., нагрузку на врача-фтизиатра в современных условиях.
2. Изучить особенности проявления туберкулеза, локализации и характера процесса у детей и подростков в зависимости от возраста, факторов риска и проводимых противотуберкулезных мероприятий до выявления заболевания.
3. Дать характеристику групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра, особенностей противотуберкулезных мероприятий в современных условиях.
4. Изучить результаты пробы с диаскинтестом у детей и подростков, больных туберкулезом, и в группах риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра.
5. Разработать протоколы лечения детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией и показания к их назначению.
6. Разработать методику противотуберкулезных мероприятий для детей и подростков в группах риска в зависимости от возраста и степени риска заболевания для общей лечебной и противотуберкулезной служб с учетом нагрузки на врача-фтизиатра при работе с детьми и подростками.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые:
- получены новые данные о течении туберкулезной инфекции у детей и подростков в изменившейся эпидемиологической ситуации по туберкулезу;
- определены особенности проявления туберкулеза у детей и подростков в зависимости от возраста, факторов риска, наличия проводимых ранее противотуберкулезных мероприятий;
- уточнена характеристика групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра в современных условиях;
- определены причины низкой эффективности химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков в группах риска заболевания туберкулезом;
- в России и в мире изучено значение пробы с диаскинтестом для формирования групп риска заболевания туберкулезом и III А группы диспансерного наблюдения среди детей и подростков на участке фтизиатра;
- научно обоснованы протоколы профилактического лечения детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом и показания к ним.
Практическое значение исследования заключается в следующем:
Разработаны протоколы различных режимов профилактического лечения детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом.
Разработана методология расчета ставок фтизиатров в зависимости от объема наблюдаемых контиигентов различных возрастных групп.
Усовершенствование профилактических противотуберкулезных мероприятий будет способствовать более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в делом.
Внедрение. Материалы исследования и рекомендации используют в работе следующие организации:
- Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации;
НИИ фтизиопульмонологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова и противотуберкулезные учреждения субъектов Российской Федерации;
- Министерство здравоохранения и социального развития Самарской области.
На выводах и материалах диссертационной работы основаны:
- пособие для врачей «Тактика наблюдения за детьми и подростками, инфицированными микобактериями туберкулеза» (Москва, 2003);
- новая медицинская технология «Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией» № ФС-2007/137 (Москва, 2009);
- приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О внесении изменения в приложение № 4 к приказу Минздрава России от 21.03.03 № 109» № 855 от 29.10.09;
- пособие для врачей «Кожная проба с препаратом диаскинтест (аллерген туберкулезный рекомбинантный 0,2 мкг в 0,1 мл раствор для внутрикожного введения) для идентификации туберкулезной инфекции» (Москва, 2009);
- информационное письмо Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области «О совершенствовании диагностики туберкулезной инфекции» № М-0/321 от 29.09.2009.
Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 3-5 июня 2003 г.), VIII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 5-7 июня 2007 г.), Региональном научном форуме по педиатрии (Самара, 18 ноября 2009 г.), Научно-практических конференциях (Самара, 18 мая 2006 г., 11 марта 2010 г., Серноводск, 26-27 сентября 2008 г.), Областном дне фтизиатра (Самара, 19 октября 2006 г., 23 ноября 2006 г., 15 мая 2007 г., 3 июля 2007 г., 25 октября 2007 г., 27 марта 2008 г., 12 марта 2009г., 3 июня 2009 г., 29 сентября 2009 г., 23 сентября 2010 г), Областном дне педиатра (Самара, 22 марта 2006 г., 20 декабря 2006г., 24 октября 2007 г., 24 июня 2008 г., 1 апреля 2009 г., 31 марта 2010 г.), совещаниях Рабочей группы при профильной комиссии по детскому туберкулезу в составе Экспертного совета МЗ CP РФ (Москва, 27 апреля 2010 г., 25 ноября 2010 г.), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания 8-ом (Москва, 22-24 октября 1998 г.), 13-ом (Спб., 10-14 ноября 2003 г.), ХХ-ом (Москва, 16-19 ноября 2010 г.), Всероссийских научно-практических конференциях «Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Спб., 13-14 ноября 2003 г.), «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза» (Москва, 28-29 июня 2010 г.), «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 9-10 ноября 2010 г.), Девятом Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 19-21 октября 2010 г.).
Положения, выносимые на защиту:
1. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации по туберкулезу изменился возрастной состав детей и подростков, заболевших
туберкулезом, изменилась клиническая структура заболевания. Одним из факторов, влияющих на качество оказания специализированной помощи, является нагрузка на врача-фтизиатра, работающего с детским и подростковым населением.
2. Общепринятая химиопрофилактика, проводимая детям и подросткам в группах риска заболевания туберкулезом, способствует предотвращению летальности от туберкулеза, улучшению клинической структуры впервые выявленных форм заболевания. С другой стороны недостаточно углубленное обследование в группах риска и неадекватность химиопрофилактики в дальнейшем в случае заболевания ребенка туберкулезом приводят к более частому формированию остаточных посттуберкулезных изменений.
3. Углубленное обследование детей и подростков, включая полный комплекс индивидуальной туберкулинодиагностики и пробу с диаскинтестом, позволяет повысить качество отбора детей и подростков в группы риска для наблюдения на участке фтизиатра.
4. Проведение курса химиопрофилактики в условиях контролируемого приема противотуберкулезных препаратов является основным условием, повышающим ее эффективность.
5. Разработанные стандарты профилактического лечения, показания к ним и методика диспансерного наблюдения детей и подростков на участке фтизиатра позволят уменьшить заболеваемость детей и подростков в группах риска, уменьшить частоту формирования остаточных посттуберкулезных изменений среди излечившихся от туберкулеза.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Текст диссертации изложен на 281 странице, содержит 98 таблиц, иллюстрирован 39 рисунками, 1 схемой. Список литературы включает 330 источников, в том числе 96 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность, сформулированы цель и задачи, показаны научная новизна и практическая значимость исследования. Дана информация об апробации исследования и внедрении его результатов в практику. Сформулированы основные положения, выносимые на защиту. Приведены сведения об объеме и структуре диссертации.
Первая глава - обзор данных литературы о различных проявлениях туберкулезной инфекции в организме человека, о химиопрофилактике туберкулеза у детей и подростков. Приведены сведения о результатах изучения латентной туберкулезной инфекции. Описаны морфологические изменения в макроорганизме при данном состоянии, трудности экспериментального воспроизведения модели латентной туберкулезной инфекции. Приведены данные о детальном изучении отечественными и зарубежными учеными всех факторов риска, повышающих вероятность заболевания активным туберкулезом. Несмотря на современные исследования на молекулярном и генетическом уровне, одной из основных проблем остается выделение лиц с наибольшим риском заболевания туберкулезом из всего числа инфицированных. Показано, что единственным убедительным свидетельством наличия микобактерий туберкулеза в макроорганизме при отсутствии локальных изменений в органах до настоящего времени оставалась реакция гиперчувствительности замедленного типа, определяемая при помощи туберкулина. В настоящее время в России появился новый диагностический препарат - диаскинтест -имеющий существенное преимущество перед традиционным туберкулином. Необходимость изучения новых возможностей в выявлении и диагностике туберкулеза при помощи диаскинтеста не вызывает сомнений.
Обзор литературных источников позволил представить следующую важную проблему - своевременность выявления туберкулеза у детей и подростков. Показано, что вопрос выявления впервые остаточных
и
посттуберкулезных изменений у детей до настоящего времени также не решен. Приведены сведения о значении рентгеноположительных контингентов населения и об их негативном влиянии на эпидемический процесс при туберкулезе. Изучены публикации, посвященные вопросам рецидивов при туберкулезе, вероятность которых возрастает при наличии больших остаточных посттуберкулезных изменений.
Изучены публикации предыдущих лет, посвященные экспериментальным и клиническим исследованиям по использованию противотуберкулезных препаратов с профилактической целью. В этих работах доказывается возможность предупреждения заболевания туберкулезом в результате проведения химиопрофилактики. В России с 1962 г. химиопрофилактика туберкулеза внедрена в клиническую практику, впоследствии накопленный опыт и научные исследования показали её эффективность. Впервые в нашей стране научное обоснование методики химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков с разработкой четких показаний к ней осуществлено Л.В. Лебедевой (1971). Однако не всегда химиопрофилактика способствует предотвращению заболевания. До настоящего времени в существующих методических документах РФ отсутствовали стандартные режимы проведения химиопрофилактики. Требованием времени является изучение особенностей туберкулеза у детей и подростков в современных эпидемиологических условиях в зависимости от предшествующих противотуберкулезных мероприятий с научным обоснованием различных режимов лечения.
Во второй главе описаны материалы и методы исследования. Объектом исследования являлась медицинская документация детей и подростков, больных туберкулезом, и инфицированных микобактериями туберкулеза. Предметом исследования являлись проявления туберкулезной инфекции у детей и подростков. Исследование проведено в 2005-2010 гг. на базе Самарского областного противотуберкулезного диспансера. Учетные
формы, используемые при сборе данных: официальные годовые отчеты по туберкулезу в Самарской области, ф. №8 (Сведения о заболеваниях активным туберкулезом), ф. №33 (Сведения о больных туберкулезом), ф. №14 (Отчет о деятельности стационара), ф. №003 (история болезни стационарного больного), ф. №025 (карта амбулаторного больного), ф. №081 (амбулаторная карта больного туберкулезом).
Для решения 1 и 3 задач изучены официальные отчетные данные по туберкулезу в Самарской области с 1991 по 2008 гг. Проведено сравнение динамики показателей заболеваемости туберкулезом всего населения, детей и подростков, показателя риска первичного инфицирования на территории Самарской области с российскими данными. Всего за данный период в Самарской области выявлено 2007 детей и подростков, больных туберкулезом. Изучена динамика возрастного состава больных, структуры клинических форм туберкулеза, особенностей выявления заболевания. Изучение нагрузки на врача-фтизиатра в зависимости от возраста наблюдаемых контингентов позволило разработать способ расчета необходимого количества врачебных фтизиатрических ставок для взрослого и детско-подросткового населения. Проведено изучение групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра, характера проводимых противотуберкулезных мероприятий среди них в современных условиях (525 человек).
Для решения 2 задачи ретроспективно изучен архивный материал 967 детей и подростков, больных туберкулезом, выявленных на территории Самарской области в период с 1994 по 2004 гг. (сплошное исследование). У всех больных проанализированы данные анамнеза, результаты объективного осмотра, дополнительных общеклинических и инструментальных методов обследования. Клинико-рентгенологические проявления туберкулеза изучены в зависимости от возраста и «фтизиатрического» анамнеза. Дети и подростки распределены на группы исследования по возрасту: 1 группа -
дети младшего возраста (0-2 года, 154 человека), 2 группа - дети дошкольного возраста (3-6 лет, 165 человек), 3 группа - дети школьного возраста (7-14 лет, 325 человек), 4 группа - подростки (15-17 лет, 223 человека). Далее больные распределены на группы исследования по результатам «фтизиатрического» анамнеза: 1 группа (основная) - пациенты, состоявшие ранее на диспансерном учете у фтизиатра и получавшие противотуберкулезные препараты с профилактической целью (440 человек),
2 группа - дети и подростки, заболевшие туберкулезом, никогда ранее не получавшие противотуберкулезные препараты (527 человек).
Для решения 4 задачи ретроспективно изучен архивный материал 408 детей и подростков, которым проведена проба с диаскинтестом (сплошное исследование). У больных туберкулезом (63 человека) результаты пробы с диаскинтестом сопоставлены с фазой течения заболевания. Распределение на группы исследования: 1 группа - дети и подростки с впервые выявленным туберкулезом в фазе прогрессировать! (20 человек), 2 группа - дети и подростки с впервые выявленным туберкулезом в фазе обратного развития (25 человек), 3 группа - дети и подростки, больные туберкулезом, получившие ранее основной курс противотуберкулезного лечения, и состоящие на момент исследования в IIIБ группе диспансерного наблюдения (18 человек). У детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом (345 человек) результаты пробы с диаскинтестом сопоставлены с группами диспансерного учета и с факторами риска заболевания туберкулезом. В 1 группу исследования вошли пациенты VIА группы диспансерного учета (164 человека), во 2 - пациенты VI Б группы диспансерного учета (12 человек), в
3 - пациенты VI В группы учета (47 человек), в 4 - пациенты 0 группы диспансерного учета (122 человека).
Для решения 5 и 6 задач ретроспективно изучен архивный материал 578 детей и подростков, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулезом с 1998 г. по 2001 г. (сплошное
исследование). Все пациенты получили курс химиопрофилактики. Распределение на группы исследования произведено в зависимости от методики проведения химиопрофилактики. 1 группа - пациенты, получавшие противотуберкулезные препараты в амбулаторных условиях (257 человек), 2 группа - пациенты, находившиеся в условиях саиаторно-оздоровитеяьных учреждений (123 человека), 3 группа - в условиях специализированного стационара (198 человек). В группах исследования изучены методики проведения химиопрофилактики, возрастной состав пациентов и наличие факторов риска заболевания туберкулезом, характер чувствительности к туберкулину. Изучение эффективности химиопрофилактики в каждой группе исследования позволило научно обосновать стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков и методику диспансерного наблюдения на участке фтизиатра.
Статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, произведена при помощи статистических компьютерных программ SPSS. 11, Excel. Для числовых (количественных) данных использовались статистические критерии: среднее арифметическое значение и его стандартное отклонение (M±s); t-критерий для двух независимых групп, разница средних и ее стандартная ошибка (ДМ±ш), 95% доверительный интервал (ДИ) для разницы средних; t-критерий для двух зависимых групп; коэффициент корреляции Пирсона (г). Для категориальных (качественных) данных использовались статистические критерии: частота (%), 95% ДИ; критерий для двух независимых групп, отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал для отношения шансов (непараметрический); тест МакНсмара для двух зависимых групп (х2) (непараметрический). Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при значении статистики критериев р<0,05.
В третьей главе дана характеристика эпидемической ситуации по туберкулезу в Самарской области в сравнении с общероссийскими данными.
В период с 1991 по 2008 гг. показатель заболеваемости туберкулезом всего населения возрос более, чем в два раза в России (с 34,0 на 100 тыс. населения до 85,1 ф. 8; с 33,0 до 68,9 ф.ЗЗ) и в Самарской области (с 30,7 до 83,4 ф. 8; с 30,7 до 62,9 ф. 33). Показатель заболеваемости детей в России возрос в 1,8 раза (с 8,3 на 100 тыс. детского населения до 15,4 ф. 8; с 8,2 до 14,7 ф. 33), в Самарской области - в два раза (с 7,1 до 16,9 ф. 8; с 7,1 до 14,6 ф. 33). Динамика заболеваемости туберкулезом лиц подросткового возраста также имеет отрицательные тенденции: в Самарской области с 1991 по 2008 гг. показатель возрос в три раза (с 11,5 на 100 тыс. подросткового населения до 37,5 ф. 8; с 11,5 до 34,1 ф. 33), в России с 1992 по 2008 гг. - более, чем в 2 раза (с 16,6 до 36,0). Начало стабилизации показателя заболеваемости подростков отмечено позже (с 2006 г.), чем детей (с 1999 г.) и всего населения в целом (с 2000 г.). Выявлена значимая положительная корреляция между показателями заболеваемости туберкулезом в России и в Самарской области всего населения (ф. 8 г=0,959; р<0,001; ф. 33 г=0,852; р<0,001), детей (ф. 8 г=0,833; р<0,001; ф. 33 г=0,749; р<0,001) и подростков (ф. 33 г=0,711; р=0,006). Это свидетельствует о том, что эпидемическая ситуация по туберкулезу в Самарской области отражает ситуацию в России в целом и позволяет использовать результаты нашего исследования в других территориях страны.
Показатель качества работы по раннему выявлению туберкулеза у детей - количество детей, впервые взятых на учет в III А группу (Аксенова В.А. 2002; Лебедева Л.В., 2004; Шилова М.В., 2000, 2009). В 1992 г. данный показатель в России составлял 53,8%, к 2008 г. отмечено его снижение до 28,3%. В Самарской области данный показатель ежегодно более, чем в два раза ниже общероссийского показателя (28,0% в 1991 г., 6,3% в 2008 г.), между ними также отмечена значимая положительная корреляция (г=0,747; р=0,001). Таким образом, противотуберкулезная помощь населению в Самарской области отличается более высоким качеством работы по раннему
выявлению туберкулеза у детей. Качество диагностики туберкулеза у детей может быть оценено при сопоставлении показателя заболеваемости туберкулезом детей и процента детей, взятых на учет в III А группу по отношению ко всем впервые выявленным детям (Шилова М.В., 1999, 2009). Прямо пропорциональная зависимость данных показателей как в России, так и в Самарской области, позволяющая признать уровень диагностики хорошим, отсутствует, напротив, отмечена значимая отрицательная корреляция (г=-0,895; р<0,001; г=-0,794; р<0,001). Изучаемый период был разделен на трехлетние промежутки времени, в которых изучены средние показатели. Сравнение средних показателей детской заболеваемости туберкулезом и процента детей, взятых в III А группу показало, начиная с 2000 г., тенденцию приближения к прямо пропорциональной зависимости (г=0,870; р=0,324). В этот период при диагностике туберкулеза у детей все шире стала использоваться компьютерная томография грудной клетки. По-видимому, более углубленное обследование детей способствовало повышению качества диагностики туберкулеза.
Изучена динамика риска первичного инфицирования (процента выявления «виража») - показателя, позволяющего оценить степень эпидемической опасности заражения микобактериями туберкулеза в территории (Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П., 2001; Перельман М.И., 2007). Данный показатель на территории Самарской области с 1991 по 2008 гг. возрос с 1,3% до 1,85%, что подтверждает напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу.
Согласно официальным отчетным данным по туберкулезу в Самарской области с 1991 по 2008 гг. изучен возрастной состав заболевших детей и подростков (табл. 1), особенности выявления туберкулеза (табл. 2), клиническая структура заболевания (табл. 3). Показатели рассчитывались за трехлетние промежутки времени.
Таблица 1
Возрастной состав впервые выявленных детей и подростков с активными формами туберкулеза в Самарской области
Годы Возраст (годы)
0-2 З-б 7-14 15-17
1991-1993 13,3 29,0 31,4 26,2
1994-1996 12,5 26,1 29,8 31,5
1997-1999 13,8 27,6 24,9 33,7
2000-2002 11,6 22,7 30,4 35,4
2003-2005 16,0 19,9 22,1 42,0
2006-2008 15,9 25,6 18,6 39,9
Отмечено существенное увеличение доли лиц подросткового возраста с 26,2% до 39,9% (х2=5,508; р<0,02) и уменьшение доли детей-школышков с 31,4% до 18,6% (х2=7,511; р<0,01). Выявлена тенденция к увеличению доли детей младшего возраста с 13,3% до 15,9%.
Таблица 2
Частота пассивного выявления туберкулеза, бактериовыделения и распада легочной ткани у детей и подростков в Самарской области за трехлетние
Годы Дети Подростки
Выявлены пассивно Бактерио-выделекие Распад Выявлены пассивно Бакгерио-выделение Распад
1991-1993 11,6 3,2 0,6 29,1 32,7 29,1
1994-1996 20,3 7,9 2,0 30,1 34,4 34,4
1997-1999 25,4 7,9 2,1 25,4 23,8 19,7
2000-2002 17,5 4,3 1,7 28,9 34,4 21,9
2003-2005 20,3 3,4 0,8 21,6 24,0 22,2
2006-2008 17,5 2,7 0,4 24,3 31,1 24,3
С 1991-1993 гг. по 1997-1999 гг. произошло существенное увеличение заболевших туберкулезом детей, выявленных при обращении за медицинской помощью - с 11,6% до 25,4% (х2=7,692; р<0,01), в это же время отмечено наибольшее повышение показателя заболеваемости детей - 1999 г. В дальнейшем к 2008 г. достоверного снижения пассивно выявленного туберкулеза у детей не произошло (20,5%). У детей между частотой бактериовыделения и наличием полостей распада выявляется значимая прямая зависимость (г=0,913; р=0,011). В подростковом возрасте за
последние 18 лет каждый четвертый больной выявлен пассивно, каждый третий являлся бактериовыделителем; достоверная зависимость отмечена между частотой выявления при обращении и наличием бактериовыделения (г=0,818; р=0,047), что доказывает невысокую ценность обнаружения микобактерий туберкулеза в ранней диагностике заболевания.
Таблица 3
Клиническая структура впервые выявленного туберкулеза у детей и подростков в Самарской области
Годы Дети Подростки
ТИ ТОД ТВЛ ТОД ТВЛ
ПТОД ВТОД ПТОД ВТОД
1991-1993 3,9 73,5 12,9 9,7 3,6 87,3 9,1
1994-1996 1,5 70,8 11,9 15,8 3,2 86,0 10,8
1997-1999 5,8 66,7 14,6 12,9 5,7 86,9 7,4
2000-2002 9,8 65,8 17,5 6,8 3,9 89,8 6,3
2003-2005 3,4 69,1 16,5 11,0 3,5 94,7 1,8
2006-2008 4,9 72,2 9,0 13,9 2,7 95,3 2,0
Примечание: ТИ - туберкулезная интоксикация, ТОД - туберкулез органов дыхания, ПТОД - первичный туберкулез органов дыхания, ВТОД - вторичный туберкулез органов дыхания, ТВЛ - внелегочный туберкулез.
В детском возрасте к 2006-2008 гг. наблюдается существенное уменьшение частоты выявления вторичных форм туберкулеза органов дыхания (9,0%) по сравнению с периодом 2000-2005 гг. (17,0%) (х2=6,099; р<0,02), что объясняется изменением возрастного состава заболевших. Частота выявления внелегочных форм заболевания у детей с 1991 по 1996 гг. имеет тенденцию к увеличению с 9,7% (95% ДИ 5,0%-14,4%) до 15,8% (95% ДИ 10,8%-20,8%), к 2000-2002 гг. отмечено существенное снижение до 6,8% (95% ДИ 3,6%-10,0%), что совпадает с началом стабилизации показателя заболеваемости детей. К периоду 2006-2008 гг. вновь наблюдается выраженная тенденция к увеличению частоты внелегочного туберкулеза до 13,9% (95% ДИ 9,4%-18,4%; х3=5,02; р<0,05). В подростковом возрасте изменение клинической структуры туберкулеза заключается в уменьшении доли внеторакальных локализаций с 1991-1996 гг. по 2003-2008 гг. в 5 раз (с
10,1% до 1,9%; х2==14,886; р<0,001), что в сочетании с более выраженным и более длительным ростом показателя подростковой заболеваемости свидетельствует о необходимости повышения эффективности противотуберкулезных мероприятий среди лиц подросткового возраста на сегодняшний день в первую очередь.
Возрастной состав контингентов врача-фтизиатра свидетельствует о различных приоритетах в работе; более 60% взрослых пациентов составляют больные туберкулезом, тогда как среди детей и подростков - всего 3% (табл. 4). Работа фтизиопедиатра характеризуется профилактической направленностью - более 90% детей и подростков состоят в группах риска заболевания туберкулезом.
Таблица 4
Коншнгенты врача-фтизиатра в Самарской области согласно официальным
статистическим отчетным данным (абс./%, 2005-2006 гг.)
Годы Возраст (годы) ГДУ Всего
I. II, Ш VI IV О V
2005 >18 10349/64,5 0 5532/34,5 154/1,0 0 16035/100
0-17 456/3,0 11724/77,4 2501/16,5 447/3,0 19/0,1 15147/100
2006 >18 10086/63,3 0 5704/35,8 148/0,9 0 15938/100
0-17 403/2,7 11514/77,0 2634/17,6 394/2,6 12/0,1 14957/100
В зависимости от возраста наблюдаемых контингентов изучена нагрузка на врача-фтизиатра. Возрастной состав населения в целом и контингентов фтизиатра неодинаковы. Соотношение детского (от 0 до 17 лет) и взрослого (18 лет и старше) населения составляет 1:4 (в 2005 г. 603238: 2598034; в 2006 г. 580784: 2608219). Соотношение детей и взрослых среди контингентов фтизиатра составляет 1:1 (в 2005 г. 15147: 16035; в 2006 г. 14957: 15938). Потребность во врачебных ставках рассчитывается одинаково для детей и взрослых (0,67 ставки врача-фтизиатра на 10 тыс. населения). В результате нагрузка на фтизиатра, работающего с детьми, в 4 раза превышает нагрузку на фтизиатра, работающего со взрослыми: нагрузка на «взрослого» и «детского» фтизиатра составила соответственно в 2005 г. 92,1 и 374,9, в
2006 г. 91,5 и 384,5. Нами предложен способ расчета необходимого количество врачебных фтизиатрических ставок в зависимости от объема наблюдаемых контингентов различного возраста по формулам:
Пззр ! (1)
Чзр / 10000
пдп / п ср (2) N„„/ 10000
где пюр - контингента фтизиатра (взрослые); пср - средняя нагрузка; NMp -взрослое население; пдп - контингенты фтизиатра (дети и подростки); Na„ -детско-подростковое население.
Порядок расчета следующий: 1) общее количество ставок фтизиатров рассчитывается согласно существующему порядку - 0,67 ставки на 10 тыс. всего населения; 2) средняя нагрузка на фтизиатра рассчитывается путем деления общего количества контингентов фтизиатра на общее количество ставок фтизиатров; 3) рассчитывается потребность во фтизиатрах для отдельных возрастных групп: взрослые контингенты делятся на среднюю нагрузку и на взрослое население/Ютыс.; детско-подростковые контингенты делятся на среднюю нагрузку и на детско-подростковое население/10 тыс.
Исходя из данных 2005 года по указанной формуле необходимое количество фтизиатров: (16035-145,4)-(2598034-10000)=0,43 ставки фтизиатра на 10 тыс. взрослого населения;
(15147-1 45,4)-(603238-10000)=1,73 ставки фтизиатра Fia 10 тыс. детского и подросткового населения. Исходя из данных 2006 года: (15938-144,6)+(2608219-10000)=0,42 ставки фтизиатра на 10 тыс. взрослого населения; (14957-144,6)-(580784-10000)=1,78 ставки фтизиатра на 10 тыс. детского и подросткового населения. В современных условиях потребность во врачебных фтизиатрических ставках составляет 0,43 ставки на 10 тыс. взрослого населения и 1,75 ставки врача на 10 тыс. детско-подросткового населения. Данная методика расчета будет способствовать снижению нагрузки на врача фтизиатра, обслуживающего детско-подростковое
население, тем самым способствовать повышению качества оказания фтизиатрической помощи детям и подросткам.
В четвертой главе изучены профилактические противотуберкулезные мероприятия, предшествующие выявлению туберкулеза у детей и подростков. Выявлены существенные особенности противотуберкулезных мероприятий у больных различных возрастных групп, изучено их влияние на развитие и клиническое течение туберкулеза.
В младшей возрастной группе (от 0 до 2 лет) по сравнению с более старшими пациентами чаще отсутствовала вакцинация против туберкулеза (16,2% и 1,8%; х2=67,60; р<0,001), реже проводились курсы химиопрофилактики в анамнезе (23,4% и 49,7%; х2=36,16; р<0,001) на фоне более частого установления контакта с больными туберкулезом взрослыми (72,7% и 44,6%; %2=40,84; р<0,001) (рисунок 1).
80 60 -40 -20 -0
23,-4 16,2 ОШ=0,31 ОШ=Ю,3
ОШ*3,31 ОШ=3,39
42,2
49,7
1.8
44,6
| 17,7
ЩИ
0-2 года 13 Не вакцинированы С Установлен контакт
3-17лет П Получали химиопрофилактику И Выявлены при обращении
Рис. 1. Особенности данных анамнеза у больных в зависимости от возраста.
Ведущим методом выявления заболевания в младшем возрасте по сравнению с более старшими пациентами является обращение за медицинской помощью (42,2% и 17,7%; %2=45,86; р<0,001). У пациентов от 3 до 14 лет туберкулез чаще выявляется при помощи массовой туберкулинодиагностики (63,2%) по сравнению с детьми младшего возраста (25,3%; *2=70,97; р<0,001; 01Л=5,07) и подростками (15,7%; %2= 146,21; р<0,001; ОШ=9,23). Среди подростков в каждом втором случае заболевание выявлено при помощи флюорографии (50,2%). Дети младше 7 лет чаще
выявлялись в раннем периоде первичного туберкулезного инфицирования (53 Л % и 15,4%; х2=153,56; р<0,001; ОШ=6,24), а в младшем возрасте - на фоне отрицательных туберкулиновых проб (15,2% и 2,8%; х2=40,96; р<0,001; ОШ=6,1б). У больных школьного возраста выявлению туберкулеза чаще предшествовало давнее инфицирование, которое подтверждалось нарастающими (36,9% и 20,3%; х2=30,44; р<0,001; ОШ=2,29) или монотонными (44,4% и 20,1%; %2=61,09; р<0,001; ОШ=3,18) пробами Манту.
Клиническое течение туберкулеза у пациентов различного возраста также имело существенные отличия (рисунок 2).
0-2 года 3-17 лет
0Нарушение состояния ЕШадобы ПТяжелыеформы
ЕЩ Интенсивная терапия ШЛетальность
Рис. 2. Клиническое течение туберкулеза в зависимости от возраста.
В младшем возрасте чаще отмечено нарушение общего состояния (45,5% и 15,9%; у2=69,35; р<0,001), наличие жалоб (74,0% и 38,6%; />65,78; р<0,001), развитие тяжелых распространенных форм туберкулеза (11,0% и 1,4%; х 43,20; р<0,001), чаще наблюдалась летальность (3,9% и 0,2%; %2= 16,81; р<0,001). Больные младшего возраста чаще нуждались в интенсивной терапии (20,8% и 3,6%; %2=64,79; р<0,001). Подростки заболевали первичными формами туберкулеза в 5,4% случаев.
От возраста зависело течение туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. У детей младше 7 лет чаще в процесс вовлекались две и более групп внутригрудных лимфатических узлов по сравнению с пациентами 7 лет и старше (55,4% и 27,9%; х2=37,75; р<0,001; ОШ=3,21). В
младшем возрасте чаще возникали осложнения (34.5% и 13,1%; ХГ =27,86; р<0,001; ОШ=3,5). С возрастом существенно возрастала частота выявления данной формы туберкулеза в фазе обратного развития: от 0 до 2 лет - в 2,7% случаев, от 3 до 6 лет - в 30,4% случаев (х3=33,65; р<0,001; ОШ=15,6), от 7 до 14 лет - в 56,1% случаев (х2=27,83; р<0,001; ОШ=2,9), от 7 до 17 лет - в 56,3% случаев. От возраста зависели исходы заболевания при поражении органов дыхания - в 7 лет и старше чаще формируются остаточные посттуберкулезные изменения (69,8% и 35,6%; ^2=105,42; р<0,001; ОШ=0,24).
Изучена взаимосвязь «фтизиатрического» анамнеза и клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза. У 45,5% детей и подростков, заболевших туберкулезом, «фтизиатрический» анамнез отягощен назначением противотуберкулезных препаратов с профилактической целью. Заболевание в этой группе пациентов характеризуется более благоприятным течением (рисунок 3) и прогнозом для жизни (рисунок 4).
Получали ХП Не получали ХП
Ш Выявлены при обращении С Жалобы □ Нарушение состояния
Рисунок 3. Влияние химиопрофилактики (ХП) на частоту пассивного выявления туберкулеза, наличие жалоб и нарушение общего состояния.
Больные, получавшие химиопрофилактику, реже выявлялись при обращении за медицинской помощью(9,1% и 32,1%; х;2=74,73; р<0,001), реже предъявляли жалобы (34,3% и 52,6%; %2=32,35; р<0,001), чаще находились в удовлетворительном состоянии (89,3% и 71,2%; х2=48,39; р<0,001). У больных, никогда ранее не получавших противотуберкулезные препараты,
чаще выявлялся туберкулезный плеврит (8,7% и 2.3%; %2=18,32; р<0,001), внелегочные локализации процесса (5,5% и 1,6%; х2=Щ24; р=0,001), а также распространенные и тяжелые формы туберкулеза — туберкулезный менингит, милиарный туберкулез, туберкулез двух и более локализаций - (4,7% и 0,7%; £2=14,01; р<0,001). Больные с неотягощенным «фтизиатрическим» анамнезом чаще нуждались в интенсивной терапии (8,2% и 4,1%; х2=6,72; р=0,01), среди них наблюдалась летальность (1,5%; х2=6^3; р=0,009). Однако, у больных с отягощенным «фтизиатрическим» анамнезом существенно чаще наблюдалось несвоевременное выявление заболевания - в фазе обратного развития (при туберкулезе органов дыхания (38,2% и 11,1%; %2=85,31; р<0,001; ОШ=4,92) и при туберкулезе внутригрудных лимфатических узлов (53,4% и 15,4%; х2=85,33; р<0,001; 0ш=0,2)).
8.7 5,5 8,2
ОШ=4Д1 0111=3,6 0ш=2,08
/1 7
Получали ХП Не получали ХП
□ Туберкулезный плеврит ШВнелегочный туберкулез □ Тяжелые формы о Интенсивная терапия ■Летальность
Рис. 4. Влияние химиопрофилактики (ХП) на клиническое течение туберкулеза.
В связи с этим у них чаще формируются остаточные посттуберкулезные изменения при поражении органов дыхания (79,8% и 33,2%; />198,71; р<0,001), в том числе большие (10,2% и 5,0%; зг=8,81; р=0,003), чувствительность к туберкулину на момент снятия с диспансерного учета у фтизиатра чаще сохраняется высокой и гиперергической (15,6% и 0,9%; х2=15,80: р<0,001) (рисунок 5).
/У.У 10.2 15'6
)Ш=?,93 ОШ=2Д5 ОШ-20,56
ь. " И.1 5 0,9
Получали ХП Не получали ХП
С Остаточные изменения при ТОД О Большие остаточные изменения при ТОД Е Пробй Манту при снятии с учета >14 мм
Рис. 5. Взаимосвязь наличия химиопрофилактики (XII) в анамнезе с частотой остаточных посттуберкулезных изменений при туберкулезе органов дыхания (ТОД), высокой и гиперергической чувствительностью к туберкулину при снятии с диспансерного учета.
Проба с диаскинтестом у детей и подростков с локальными проявлениями туберкулеза как критерий активности заболевания имеет преимущества перед традиционной пробой Манту (табл. 5).
Таблица 5
Результаты пробы Манту и пробы с диаскинтестом у детей и подростков в зависимости от фазы течения туберкулеза.__
Группы Результаты ПМ Результаты ПДТ
положительный абс. % сомнительный абс. % отрицательный абс. % М± ш (мм) положительный абс. % сомнительный абс. % отрицательный абс. % М±ш (мм)
1-я (п=20) 19 95,0 - 1 5,0 11£5±126 *** 17 85,0 * 2 10,0 1 5,0 * 16.65i2.01 *
2-я (п=25) 25 100,0 ]4,40±1,04 ** 23 92,0 ** 1 4,0 1 4,0 ** 15.72i2.60
3-я (п=18) 17 94,4 *** 1 5,6 - 10,83±0,8[ *** 7 382 3 16,7 8 44,4 5£±1 М
Примечание: 1 группа - больные с впервые выявленными прогрессирующими формами туберкулеза, 2 группа - больные с впервые выявленными формами туберкулеза в фазе обратного развития, 3 группа - пациенты III Б группы диспансерного учета. * -различия достоверны между 1 и 3 группами; ** - различия достоверны между 2 и 3 группами (р<0,05); *** - существенное отличие реакции на пробу Манту по сравнению с пробой с диаскинтестом внутри группы (р<0,05).
Положительная реакция на пробу Манту наблюдалась одинаково часто
у впервые выявленных больных и у пациентов III Б группы диспансерного учета. Реакция на пробу с диаскинтестом у впервые выявленных больных по сравнению с пациентами III Б группы учета чаще была положительной
(85,0% и 38,9%; /=8,66; р=0,003; 92,0% и 38,9%; %2=U,99: р<0,001) и реже отрицательной (5,0% и 44,4%; /=8,15; р=0,004; 4,0% и 44,4%; /=10,34; р=0,001). Средний размер папулы пробы Манту различался лишь у впервые выявленных больных с туберкулезом в фах обратного развития по сравнению с пациентами III Б группы наблюдения (t=2,52; р=0,016). Размер папулы пробы с диаскинтестом в III Б группе диспансерного наблюдения был меньше, чем у всех впервые выявленных больных (t=4,52; р<0,001; t=3,22; р=0,003). Сравнительное изучение пробы Манту и пробы с диаскинтестом внутри групп исследования показало, что положительные реакции на пробу Манту у пациентов III Б группы диспансерного наблюдения выявлены чаще по сравнению с пробой с диаскинтестом (94,4% и 38,9%; х2-14,22; р<0,001); средний размер папулы пробы с диаскинтестом при прогрессирующем туберкулезе был больше (t=2,53; р=0,02), а в III Б группе - меньше (t=3,11; р=0,006) по сравнению с пробой Манту.
В пятой главе представлены особенности противотуберкулезных мероприятий, предшествующих выявлению бактериологически подтвержденного туберкулеза у детей и подростков. В целом бактериовыделение отмечено у 87 человек (9,0%). Изучены клинико-ренггенологические проявления и исходы бактериологически подтвержденного туберкулеза в зависимости от качества проводимых противотуберкулезных мероприятий. Бактериологически подтвержденный туберкулез достоверно реже выявлялся на фоне высоких и гиперергических проб Манту (29,4% и 43,9 %; -£=6,67; р=0,01; 0111=1,88), методом выявления чаще являлось обращение за медицинской помощью (42,5% и 19,6%; ■/=24,68; р<0,001; 0111=3,05), реже - туберкулинодиа гностика (21,8% и 48,6%; /=22,87; р<0,001; ОШ=0,29), отмечена тенденция к более редкому проведению химиопрофилактики в анамнезе (34,5% и 46,6%; р>0,05). У бактериовыделителей преобладали: инфильтрат ив ный туберкулез (52,9% и 13,8%; /=84,82; р<0,001; 0111=7,04) и тяжелые распространенные формы
заболевания (10,4% и 2,3%; у>15,07; р<0,001; ОШ=4,96), чаще формировались остаточные посттуберкулезные изменения (84,5% и 52,9%; Х2=26,52; р<0,001; 0111=0,21), в том числе большие (26,8% и 5,9%; х2=41,36; р<0,001; 0111=0,17), чаще применялось оперативное лечение (18,3% и 2,1%; Х2=47,11; р<0,001; ОШ=Ю,21).
Изучены проявления туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми МБТ и факторы, способствующие его развитию. Чувствительность возбудителя к противотуберкулезным препаратам определена у 53 человек. Лекарственная устойчивость установлена у 17 человек (32,1%; 95% ДИ 19,5%-47,2%), множественная лекарственная устойчивость - у 10 человек (18,9%; 95% ДИ 8,2%-29,4%). В 82,3% случаев МБТ устойчивы к двум и более, у 52,9% - к трем и более препаратам, наиболее часто к рифампицину (82,3%), изониазиду и стрептомицину (по 64,7%). При туберкулезе, вызванном лекарственно устойчивыми МБТ, отмечены тенденции к более частому выявлению при обследовании по контакту (17,6% и 5,5%; р>0,05), к более частому наличию химиопрофилактики в анамнезе (47,1% и 36,1%; р>0,05). Это косвенно может свидетельствовать о преобладании у детей и подростков первичной лекарственной устойчивости. Осложнения в виде распада легочной ткани отмечены в 64,7% случаев, оперативное лечение проведено у 29,4% пациентов.
В шестой главе изучена структура групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков и различные методы проведения химиопрофилактики туберкулеза на участке фтизиатра в современных условиях, а также значение диаскинтеста как нового метода обследования детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом.
В современных условиях 3,4% всего детско-подросткового населения состоит на диспансерном учете у фтизиатра в VI и IV группах диспансерного наблюдения, пациенты VI А группы учета составляют 2,5% населения. В
свою очередь группы риска заболевания туберкулезом представлены на 69,0% пациентами VI А группы, на 1,7% - VI Б, на 16,6% - VI В, на 7,0% -IV и на 5,7% - пациентами 0 группы диспансерного учета. В VI А группе преобладают дети дошкольного возраста (48,1%), в VI Б и VI В группах -дети школьного возраста (66,7% и 54,0%). IV группа на 40,5% состоит из детей младшего возраста и на 40,5% - из детей-школышков. Основную часть диагностической группы наблюдения составляют дети дошкольного (36,7%) и школьного (33,3%) возраста. Лиц подросткового возраста в целом среди детско-подросткового населения в 1,6 раза больше, чем в группах риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра (20,9% и 13,0% х2=13,77; р<0,05; 0111=1,78). Несмотря на то, что пациенты VI и IV групп диспансерного учета получают курсы химиопрофилактики преимущественно неконтролируемым методом в амбулаторных условиях (77,0%), это оказалось достоверно реже, чем среди заболевших туберкулезом (94,3%; х2~55,394; р<0,001; 0111=0,20). В условиях специализированных учреждений химиопрофилактика проведена 18,4% детей и подростков - достоверно чаще, чем среди заболевших (5,7%; х2=34,584; р<0,001; 0111=3,74).
Группы диспансерного учета у фтизиатра различались результатами пробы с диаскинтестом. В VIБ группе положительные реакции наблюдались чаще (66,7%), чем в VI А (17,1%; у>П,992; р<0,001; ОШ=9,71) и VI В (21,3%; х2=7,272; р=0,007; ОШ=7,4) группах. О группа существенно отличалась от VI А, VI Б и VI В групп более редкими положительными (3,3%; х2=13,397; р<0,001; 01Д=0,16; х2=46,348; р<0,001; 0111=0,02; хг=12,193; р<0,001; 0111=0,12) и более частыми отрицательными реакциями (72,1% и 29,9%; х2=50,047; р<0,001; 0111=6,07; 72,1% и 0%; х2=22Д16; р<0,001; 72,1% и 25,5%; х2=30,497; р<0,001; 0111=7,55), а также отличалась от VI А и VI В групп более редкими сомнительными реакциями (24,6% и 53,0%; х2=23,438; р<0,001; 0111=0,29; 24,6% и 53,2%; х2=12,643; р<0,001; 0111=0,29).
Результаты пробы с диаекинтестом существенно зависели от наличия эпидемиологического фактора риска: положительные реакции выявлялись чаще среди лиц с установленным контактом с больными туберкулезом по сравнению с лицами с неустановленным контактом (43,6% и 15,8%; Х2=15,221; р<0,001; 0111=4,13).
Средний размер папулы ПДТ составил в VI А ГДУ 11,96±3,32 мм, в VI Б ГДУ 15,13±2,80 мм, в VI В ГДУ 10,40±5,38 мм, в О ГДУ 5,25±2,87 мм. В VI Б группе размер папулы существенно превышал данные VI А и VI В групп (1=2,45; р=0,020; 1=2,24; р=0,039). В 0 группе размер папулы ПДТ был существенно меньше, чем в VI А и VI Б группах (1=3,84; р=0,001; 1=5,71; р<0,001).
В седьмой главе изучены различные методики проведения химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков, их взаимосвязь с факторами риска заболевания туберкулезом, оценена их эффективность, что позволило разработать стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции и тактику диспансерного наблюдения.
Дети и подростки, получавшие курс химиопрофилактики в амбулаторных условиях в 82,5% случаев на момент постановки на диспансерный учет имели умеренные и высокие пробы Манту, средний размер папулы составил 13,06±2,76 мм. 79,8% пациентов были дети дошкольного и школьного возраста. Социальный и эпидемиологический факторы риска выявлены в 51,0% и 15,6% случаев. 65,8% пациентов наблюдались в VIА группе диспансерного учета.
Дети и подростки, получавшие курс химиопрофилактики в условиях санаторно-оздоровительных учреждений, в 71,6% случаев имели низкие и умеренные пробы Манту, средний размер папулы составил 11,97±3,35 мм, что оказалось достоверно меньше, чем у пациентов, лечившихся амбулаторно (г=3,308; р=0,001). В 87,8% наблюдений это были дети-школьники. Социальный и эпидемиологический факторы риска выявлялись
существенно чаще по сравнению с пациентами амбулаторного приема (82,1%; />33,93; р<0,001; ОШ=4,42; 61,8%; -/2=83,81; р<0,001; 0111=8,8). В 45,5% случаев пациенты наблюдались в VI В группе диспансерного учета, что также оказалось существенно чаще по сравнению с амбулаторными условиями (24,9%; %2=16,38; р<0,001; 0111=2,52).
Уровень чувствительности к туберкулину у детей и подростков, получавших курс химиопрофилактики в условиях специализированного стационара, в каждом втором случае был высоким и гиперергическим (50,5% 95% ДИ 43,5%-57,5%) - существенно чаще по сравнению с амбулаторными (36,2%, 95% ДИ 30,3%-42,1%) и санаторными условиями (26,0%, 95% ДИ 18,2%-33,8%). Средний размер папулы пробы Манту - 14,04±3,62 мм -достоверно превышал таковой у пациентов амбулаторного приема (1=3,23; р=0,001) и санаторных учреждений (1=5,039; р<0,001). Детей младше 7 лет (61,1%, 95% ДИ 54,3%-67,9%) было больше, чем в условиях санатория (10,6%, 95% ДИ 5,2%-16,0%) и амбулаторного приема (45,1%, 95% ДИ 39,0%-51,2%). У детей и подростков, находившихся в стационаре социальный и эпидемиологический факторы риска выявлялись также чаще по сравнению с пациентами амбулаторного приема (73,2%; >23,22; р<0,001; ОШ=2,63; 40,4%; >=35,54; р<0,001; 0111=3,68). Преобладали пациенты VI Б группы диспансерного учета (31,8% и 3,1%; -/=69,97; р<0,001; 0111=14,52; и 8,1%; у>24,23; р<0,001; ОШ=5,27).
Лиц подросткового возраста, получавших химиопрофилактику амбулаторно (10,5%), было больше, чем в условиях санаторных учреждений (1,6%; х2=9,305; р=0,002; ОШ=7,Ю) и стационара (0,5%; />19,368; р<0,001; ОШ=23,13).
Существенное отличие методики проведения химиопрофилактики в амбулаторных условиях заключалось в меньшей приверженности к лечению - в каждом десятом случае (13,6%) имелось указание на нерегулярный прием препаратов. В условиях санаторных учреждений и стационара данный
фактор был исключен (х2=18,45; р<0,001; 0111=1,16; /=29,21; р<0,001; 0Ш=1,16). В остальном методики лечения в условиях амбулаторного приема и санаторно-оздоровительных учреждений различий не имели (рисунок 6): преимущественно назначался один противотуберкулезный препарат (82,1% и 72,4%; р>0,05), при назначении двух препаратов предпочтение отдавалось комбинации изониазида и пиразинамида (84,8% и 82,4%; р>0,05).
Рис 6. Различные методики проведения химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков.
По окончании курса лечения в санаторных условиях необходимость в проведении повторных курсов химиопрофилактики возникала в 3 раза реже, чем при амбулаторном лечении (11,4% и 38,5%; %2=29,32; р<0,001; 0111=4,88). Методика проведения химиопрофилактики в условиях специализированного стационара существенно отличалась от двух первых. В подавляющем большинстве пациенты получали 2 препарата (97,0% и 17,9%; Х2=280,29; р<0,001; ОШ=146,78; и 27,6%; х2=175,01; р<0,001; ОШ=83,76), наиболее часто использовалась комбинация изониазида и рифампицина (77,6% и 8,7%; %2=76,75; р<0,001; ОШ=36,38; и 8,8%; х2=62,05; р<0,001; 0111=35,81). Необходимость в проведении повторных курсов возникала всего в 5,1% случаев, что было в 7 раз реже, чем при амбулаторном режиме (38,5%; Х2=68,78; р<0,001; 0111=11,78) и в 2 раза реже, чем в санаторно-оздоровительных учреждениях (11,4%; %2=4,40; р=0,036; ОШ=2,41). Случаев
Амбулаторно С
□ Один препарат П Изониазид+рифампицин
Санаторные учреждения
(3 Изаниазид+гтирззинамид Ш Повторные курсы
Стационар
назначения химиопрофилактики более двух раз в условиях стационара не наблюдалось - лечение длительностью от 3 до 6 во всех случаях оказывалось эффективным.
Эффективность методик проведения химиопрофилактики, оцененная по динамике чувствительности к туберкулину (рисунок 7) и по движению диспансерных группировок у фтизиатра, была различной. Лечение в амбулаторных условиях оказалось менее эффективным. По окончании курса химиопрофилактики снижение чувствительности к туберкулину до низких, сомнительных и отрицательных проб происходило в 1,7 раз реже, чем после лечения в санаторных учреждениях (32,3% и 56,1%; 19,64; р<0,001; 01Ц=0,37) и в 1,9 раз реже, чем в стационаре (32,3% и 63,1%; х2=42,85;
р<0,001;0ш=0,28).
82,8
63,1
30,8
™ 11 Л
4,1 ШЗттгт, 2
11Ш!
Амбулаторно
Стационар
□ 1
□ 2
НЗ
04
Рис. 7. Эффективность различных методик химиопрофилактики (1 - низкие, сомнительные, отрицательные пробы Манту по окончании лечения; 2 -низкие, сомнительные, отрицательные пробы Манту при снятии с учета; 3 -умеренные пробы Манту после лечения; 4 - умеренные пробы Манту при снятии с учета; 5 - гиперергические пробы Манту по окончании лечения).
Туберкулиновые пробы сохранялись умеренными в 1,6 раза чаще, чем в санатории (48,6% и 30,9%; х2=Ю,69; р=0,001; ОШ=2,12) и в стационаре (48,6% и 30,8%; х2=14,71; р<0,001; ОШ=2,13); гиперергическими - в 2,8 раза чаще, чем в санатории (11,7% и 4,1%; х2=5,76; р=0,016; ОШ=3,12) и в 5,8 раз чаще, чем в стационаре (11,7% и 2,0%; %2=15,07; р<0,001; 0111=6,41). У детей
и подростков, получавших курс химиопрофилактики в амбулаторных условиях, частота гиперергических туберкулиновых проб по окончании лечения не изменялась (9,3% и 11,7%; р>0,05), в то время как в санаторных (13,85% и 4,1%; х2=6,36 р=0,012) и стационарных условиях (34,3% и 2,0%; Х=62,02; р<0,001) достоверно уменьшалась. Недостаточная эффективность методики проведения химиопрофилактики в санаторных учреждениях заключалась в том, что по окончании лечения частота высоких проб Манту не изменялась (12,2% и 8,9%; р>0,05), а по сравнению со стационаром в 1,5 раза реже приводила к низкой чувствительности к туберкулину (31,7% и 47,5%; Х2=7>77; р=0,005; ОШ =1,95). Наибольшая эффективность отмечена в группе детей и подростков, лечившихся в условиях стационара. По окончании курса химиопрофилактики достоверно уменьшалась частота высоких (4,0% и 16,2%; "¿=\4,69; р<0,001) и гиперергических туберкулиновых проб (2,0% и 34,3%; ^=62,02; р<0,001). Умеренная чувствительность к туберкулину и ниже по окончании лечения наблюдалась в 94,0%, а при снятии с диспансерного учета - в 100% случаев.
На момент снятия с диспансерного учета у фтизиатра уровень чувствительности к туберкулину также свидетельствовал о меньшей эффективности амбулаторного курса химиопрофилактики по сравнению с санаторными учреждениями и стационаром. Пробы Манту становились отрицательными, сомнительными и низкими в 2,4 раза реже, чем при санаторном лечении (33,5% и 79,7%; х2=71,13; р<0,001; ОШ=ОДЗ) и в 2,5 раза реже, чем при стационарном лечении (33,5% и 82,8%; х2= 110,09; р<0,001; 0111=0,10), сохраняясь на умеренном уровне в 2,5 раза чаще, чем при санаторном лечении (51,4% и 20,3%; х2=33,05; р<0,001; ОШ=4,14) и в 3 раза чаще, чем при лечении в стационаре (51,4% и 17,2%; х2=56,42; р<0,001; 0111=5,09). На момент снятия с диспансерного учета лишь среди пациентов, лечившихся в амбулаторных условиях, чувствительность к туберкулину сохранялась на высоком (7,0%) и гиперергическом уровне (8,2%) - 15,2%.
При остальных методиках лечения на момент снятия с диспансерного учета высокие (х2~9,04; р=0,003; 14,44; р<0,001) и гиперсргические (х2= 10,64; р=0,001; х2=16,96; р<0,001) пробы у детей и подростков отсутствовали. Частота гиперергических туберкулиновых проб при проведении химиопрофилактики амбулаторно при снятии с диспансерного учета не изменялась (9,3% и 8,2%; р>0,05). Эффективность лечения в санаторных учреждениях и в стационаре на момент снятия с диспансерного учета не различалась. В таблице 6 представлена динамика среднего размера папулы пробы Манту при различных методиках проведения химиопрофилактики.
Таблица 6
Средний размер папулы пробы Манту на фоне химиопрофилактики.
Размер папулы (мм) Г Р Разница средних 95% ДИ Коэффициент корреляции Р
1 группа 13,06±2,76 мм*
После лечения 11,48±3,77 5,790 <0,001 1,58±0,28 1,08-2,19 0,380 <0,001
При снятии с учета 10,8б±3,13 2,848 =0,005 0,62±0,36 0,31-1,74 0,344 <0,001
2 группа 11,97±3,35 мм*
После лечения 9,66±3,46 6,120 <0,001 2,31±0,42 1,72-3,38 0,249 =0,014
При снятии с учета 8,07±2,71 4,754 <0,001 1,59*0,38 1,05-2,58 0,478 <0,001
3 группа 14,04±3,62 мм*
После лечения 8,88±2,98 15,30 9 <0,001 5,16±0,33 4,44-5,76 0,121 =0,115
При снятии с учета 7,85±2,16 6,618 <0,001 1,03±0,22 1,01-1,87 0,574 <0,001
Примечание: 1 группа - пациенты получавшие лечение амбулаторно, 2 группа -пациенты, получавшие лечение в санаторных учреждениях, 3 группа - пациенты, получавшие лечение в стационаре; * - средний размер папулы на момент постановки на диспансерный учет.
Средний размер папулы пробы Манту по окончании химиопрофилактики и при снятии с диспансерного учета у детей и подростков, лечившихся в амбулаторных условиях, существенно превышал
данные пациентов, лечившихся в условиях санатория (1=3,934, р<0,001; 1=6,603, р<0,001) и стационара (1=7,203, р<0,001; 1=8,927, р<0,001). Химиопрофилактика в санаторных условиях и в стационаре, способствовала одинаковым результатам как по окончании лечения, так и на момент снятия с диспансерного учета (1=1,964, р=0,051; 1=0,651, р=0,516).
Критерий движения групп диспансерного учета через один год наблюдения свидетельствовал: пациенты амбулаторного режима оставались в VI группе (25,3%; 95% ДИ 20,0%-30,б%) чаще в 2,8 раза по сравнению с санаторным режимом (9,0%; 95% ДИ 3,9%-14,1%) и в 12,6 раз по сравнению со стационаром (2,0%; 95% ДИ 0%-4,0%). Обеспечение контроля за приемом препаратов в санаторных учреждениях приводило к уменьшению объема наблюдаемых контингентов в 1,2 раза по сравнению с амбулаторным режимом лечения.
Проведенные исследования позволили разработать стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков, показания к ним (таблицы 7, 8), тактику диспансерного наблюдения на участке фтизиатра (схема 1). Использование стандартных режимов лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков на территории Самарской области обеспечило повышение эффективности наблюдения в группах риска на участке фтизиатра в 3,2-3,5 раза.
Таблица 7
Стандартные режимы лечения
Режим Количество и вид противотуберкулезных препаратов Длительность в месяцах
0А 1 препарат (гидразид изоникотиновой кислоты) 3
ОБ 2 препарата основного ряда 3
ОВ 2 препарата основного ряда 6
ОГ 2 препарата, один из которых резервный 3-6
Таблица 8
Показания к назначению стандартных режимов профилактического лечения
ГДУ Факторы риска Результаты индивидуальной туберкулинодиагностташ Реакция на диаскинтест Режим лечения
VIА Отсутствуют ** сомнительная 0А
*** положительная ОБ
Один неспецифический ** сомнительная 0А
положительная ОБ
Один специфический или два и более любых ** сомнительная и выше ОБ
*** положительная ОВ
VIБ Огсутсгвуют ***(аллергические заболевания есть) сомнительная 0А
***(аллергических заболеваний нет) положительная ОБ
Один неспецифический ***(аллергические заболевания есть) сомнительная 0А
*** (аллергических заболеваний нет) положительная ОБ
Один специфический или два и более любых ***(аллергические заболевания есть) сомнительная 0А
***(аллергических заболеваний кет) положительная ОБ
VI В Отсутствуют ** сомнительная 0А
*** положительная ОБ
Один неспецифический ** сомнительная 0А
положительная ОБ
Один специфический или два и более любых сомнительная ОБ
*** положительная ОВ
[V А Вне зависимости * (неинфицированные) вне зависимости 0Б+0В
** сомнительная ОВ
*** (контактразобщен) положительная ОВ
*** (контакт не разобщен) положительная ОБ+ОВ
Очаг с МЛУ МВТ Любые (контакт разобщен) вне зависимости ОГ
Любые (контакт не разобщен) вне зависимости 0Г+0В
IV Б Другие Отсутствуют * (неинфицированные) вне зависимости ОБ
** сомнительная ОБ
*** положительная ОВ
Другие: один и более * (неинфицированные) вне зависимости ОБ
** сомнительная ОВ
сомнительная ОВ
Примечания: * - порог чувствительности к туберкулину №4, положительные реакции на 0-1 разведения градуированной кожной пробы, ** - порог чувствительности к туберкулину №5, положительные реакции на 2 разведения градуированной кожной пробы,
*** - порог чувствительности к туберкулину Каб и выше, положительные реакции на 3 разведения и более градуированной кожной пробы. МЛУ - множественная лекарственная устойчивость.
Схема 1
Тактика диспансерного наблюдения детей и подростков на участке фтизиатра
«Вираж»
Гиперергическая на фоне
ОГДУ
1. Провести клшшко-
ре£ пта гологическое обследование
2. Лечение не показано.
3. Повторить ПДТ через 2 месяца
Нарастание (или монотонные умеренного уровня и выше, с
двумя и более факторами риска)
VIА ГДУ
1. Провести клинико-
рентгенологическое обследование
2.Лечение не показано.
3. Повторить ПДТ через 2 месяца
VIА ГДУ
1. Провести клинико-реттенологическое обследование
2. Лечение в соответствии с протоколом
VIБ ГДУ VIВ ГДУ
1. Провести клинико- 1. Провести клинико-
рентгенологическое реттенологическое
обследование обследование
2. Лечение в 2. Лечение в
соответствии с соответствии с
протоколом протоколом
Примечание: ПМ с 2 ТЕ - проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами; ПДТ - проба с диаскинтестом; ГДУ - группа диспансерного учета; * - показания для компьютерной томографии грудной клетки
ВЫВОДЫ
1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на территории Самарской области с 1991 по 2008 гг. отражает общероссийские данные, однако процент детей III А группы диспансерного наблюдения ежегодно в несколько раз ниже общероссийского показателя (от 2 до 4 раз). На фоне возросших показателей заболеваемости туберкулезом и риска первичного
инфицирования увеличилась доля подростков (с 26,2% до 39,9%; р<0,02), уменьшилась доля детей школьного возраста (с 31,4% до 18,6%; р<0,01), отмечена тенденция к увеличению доли детей младшего возраста (с 13,3% до 15,9%).
2. Для детей младшей возрастной группы, больных туберкулезом, характерно редкое проведение вакцинации (83,8%; р<0,001) и химиопрофилактики туберкулеза в анамнезе (23,4%; р<0,001) в сочетании с более частым выявлением эпидемиологического фактора риска (72,7%; р<0,001) и более тяжелыми проявлениями туберкулеза. Туберкулез у детей семи лет и старше чаще выявляется на стадии обратного развития (56,3%; р<0,001) с более частым формированием остаточных посттуберкулезных изменений (69,8%; р<0,001).
3. Туберкулез, осложненный бактериовыделением, характеризуется неблагоприятной клинической структурой, более редкой высокой и гиперергической чувствительностью к туберкулину (29,4%; р=0,01) и более частым формированием остаточных изменений (84,5%; р<0,001). Большие остаточные изменения формируются у каждого четвертого больного (26,8%; р<0,001). Лекарственная устойчивость возбудителя у бактериовыделителей подтверждена в каждом третьем случае (32,1%), множественная лекарственная устойчивость - в 18,9% случаев. У каждого второго пациента возбудитель устойчив к трем и более противотуберкулезным препаратам (52,9%). Наиболее часто выявлена лекарственная устойчивость к рифампицину (82,3%), изониазиду и стрептомицину (по 64,7%). При наличии лекарственной устойчивости заболевание осложнено распадом легочной ткани более, чем в половине случаев (64,7%), каждый четвертый пациент нуждался в оперативном лечении (29,4%).
4. Химиопрофилактика, проводимая в амбулаторных условиях одним противотуберкулезным препаратом в течение трех месяцев, не всегда предотвращает заболевание туберкулезом (45,5% заболевших имели в
анамнезе указание на химиопрофилактику). Заболевшие туберкулезом, получали ранее противотуберкулезные препараты контролируемым методом реже (5,7%) по сравнению с группами риска на участке фтизиатра в целом (18,4%; р<0,001). Туберкулез органов дыхания у детей и подростков, состоявших ранее на диспансерном учете у фтизиатра, чаще выявляется на стадии обратного развития (38,2%; р<0,001) с формированием остаточных посттуберкулезиых изменений (79,8%; р<0,001), способствующих длительному сохранению чувствительности к туберкулину на высоком и гиперергическом уровне (15,6%; р<0,001).
5. Более 90% контингеитов врача-фтизиопедиатра представляют здоровые лица, имеющие риск заболевания туберкулезом - IV и VI группы диспансерного учета (3,4% всего детско-подросткового населения по данным Самарской области). Дети составляют 87,0% всех групп риска на участке фтизиопедиатра, подростки - всего 13,0%, однако, среди заболевших их в 2,7 раза больше (35,7%; р<0,001). В современных условиях группы риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра на 69,0% представлены VIА группой диспансерного наблюдения, в которой преобладают дети младше 7 лет (57,2%; р<0,001).
6. Нагрузка на врача-фтизиатра, обслуживающего детско-подростковое население, в 4 раза превышает нагрузку на врача-фтизиатра, работающего со взрослыми пациентами. Расчет врачебных ставок отдельно для взрослого и детско-подросткового населения с учетом объема наблюдаемых контингеитов способствует повышению качества специализированной помощи детям и подросткам.
7. Проба с диаскинтестом является новым диагностическим тестом, способствующим повышению качества обследования детей и подростков на туберкулезную инфекцию и помогающим в выборе адекватного режима профилактического лечения. Положительные реакции на пробу с диаскинтестом наблюдались чаще среди лиц, имеющих контакт с больными
туберкулезом, по сравнению с детьми и подростками с неустановленным контактом (43,6% и 15,8%; р<0,001). В группах риска на участке фтизиатра положительные реакции на пробу с диаскинтестом преобладали в VI Б группе (66,7%) по сравнению с VIА (17,1%; р<0,001) и VIВ (21,3%; р=0,007) группами.
8. Проба с диаскинтестом имеет значительные преимущества перед пробой Манту при определении активности туберкулеза. У пациентов III Б группы диспансерного учета положительные реакции на диаскинтест выявлены реже (38,9%), отмечен меньший размер папулы (5,0±1,54 мм) по сравнению с пробой Манту (94,4%; р<0,001; 10,83±0,81 мм; р=0,006).
9. Охват лиц подросткового возраста профилактическими противотуберкулезными мероприятиями недостаточный - в группах риска на участке фтизиатра доля подростков меньше (13,0%), чем среди всего детско-подросткового населения (20,9%; р<0,05). Скрининг всего подросткового населения с целью раннего выявления туберкулезной инфекции должен включать ежегодное проведение пробы с диаскинтестом.
10. Разработанные стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции (0А, ОБ, 0В, 0Г), различающиеся количеством препаратов (от одного до двух) и длительностью лечения (от 3 до 6 месяцев) в зависимости от возраста, результатов пробы с диаскинтестом, наличия факторов риска и уровня чувствительности к туберкулину, способствуют повышению эффективности профилактики туберкулеза в 3,2-3,5 раза.
11. Методика наблюдения детей и подростков в группах риска заболевания туберкулезом должна включать обязательные показания к углубленному обследованию при помощи компьютерной томографии и к проведению химиопрофилактики контролируемым методом в зависимости от возраста ребенка, результатов пробы с диаскинтестом, факторов риска, уровня чувствительности к туберкулину.
Практические рекомендации
1. Необходимо применение стандартных режимов профилактического лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков в зависимости от количества противотуберкулезных препаратов и длительности лечения: О А режим (1 препарат в течение 3 месяцев); О Б режим (2 препарата 3 месяца); О В режим (2 препарата 6 месяцев); О Г режим (2 препарата, один из которых резервный, 3-6 месяцев).
2. Гинерергический характер реакции на диаскиитест является показанием к углубленному обследованию детей и подростков на туберкулез, включая компьютерную томографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства.
3. Обязательное проведение профилактического лечения в контролируемых условиях необходимо следующим пациентам: дети младшего возраста из контакта с больными туберкулезом; дети и подростки с гиперергическими реакциями на диаскинтест; дети и подростки из социальных групп риска с положительными реакциями на диаскинтест; дети, не привитые против туберкулеза, имеющие положительные реакции на диаскинтест.
4. Целесообразно проводить ежегодное скрининговое обследование лиц старшего школьного и подросткового возраста при помощи пробы с диаскинтестом.
5. Расчет ставок фтизиатров, работающих с детско-подростковым и взрослым населением должен производить руководитель специализированной службы региона (района, территории), с учетом объема наблюдаемых контингентов по предложенным формулам.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Мельник Л.Е., Барышникова Л.А. Динамика туберкулеза у детей и подростков за 1994-1996 гг. Факторы, влияющие на форму, тяжесть и течение туберкулеза у детей. // Тез. докл. юбилейной научно-практ. конф., посвященной 140-летию Самарского областного противотуберкулезного диспансера. - Самара. - 1998. - С. 38-39.
2. Мельник Л.Е., Барышникова Л.А. Динамика туберкулеза у детей и подростков с 1994 по 1996 гг. // 8 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. -М. - 1998. - Х.29. - С. 168. -
3. Барышникова Л.А., Сухов В.М., Мельник Л.Е. Влияние возраста на развитие осложнений и объем поражения при туберкулезе внутригрудных лимфоузлов у детей. II Проблемы туберкулеза. - 2000. - №4. - С. - 20-21.
4. Барышникова Л.А., Сухов В.М., Мельник Л.Е. Туберкулиновая чувствительность у детей при выявлении туберкулеза внутригрудных лимфоузлов. // Проблемы туберкулеза. - 2001. - №1. - С. - 37-38.
5. Барышникова Л.А., Сухов В.М., Мельник Л.Е. Динамика туберкулиновых реакций у детей с монотонной туберкулиновой чувствительностью на фоне лечения противотуберкулезными препаратами. // Проблемы туберкулеза. - 2002. - №1. - С. - 31-32.
6. Барышникова Л.А., Бородулин Б.Е., Мельник Л.Е. Клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей и подростков на момент выявления. //13 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - Спб.- 2003. - ХЬУШ. 13 - С. - 266.
7. Аксенова В.А., Барышникова Л.А. Чувствительность к туберкулину у детей и подростков при впервые выявленном туберкулезе. Н Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2003. - С. 152.
8. Барышникова Л.А., Аксенова В.А. Остаточные изменения при туберкулезе органов дыхания у детей и подростков. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2003. - С. 153-154.
9. Барышникова Л.А., Бородулин Б.Е. Клинико-рентгенологические проявления туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей и подростков на момент выявления. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2003. - С. 154.
10. Аксенова В.А., Барышникова Л.А. Туберкулез у детей и подростков при различной чувствительности к туберкулину. // Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики. Сб. тр. Всерос. научно-практ. конф. -Спб.-2003.-С.-281-282.
11. Барышникова Л.А., Аксенова В.А. Исходы туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при различной чувствительности к туберкулину. // Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики. Сб. тр. Всерос. научно-практ. конф. - Спб. - 2003 - С. 282.
12. Аксенова В.А., Барышникова Л.А. Тактика наблюдения за детьми и подростками, инфицированными микобактериями туберкулеза. // Пособие для врачей. - М. - 2003.
13. Бородулин Б.Е., Барышникова Л.А., Бородулина Е.А. Профилактика, диагностика, клиника и лечение туберкулеза у детей и подростков. // Учебное пособие. - Самара. - 2004.
14. Барышникова JI.A., Аксенова В.А. Туберкулин в диагностике туберкулеза у детей и подростков на современном этапе. // Биопрепараты. -2004.-№1(13).-с. 5-7.
15. Бородулин Б.Е., Битюцкая Т.М., Барышникова JI.A., Бородулина Е.А., Амосова Е.А. Протоколы обследования и стандарты лечения детей и подростков в специализированных противотуберкулезных учреждениях. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и их лечение. // Учебное пособие. - Самара. — 2005. - 117 с.
16. Барышникова JI.A. Особенности выявления туберкулеза у детей и подростков на современном этапе. // Сб. трудов. Актуальные вопросы фтизиатрии и пульмонологии. - Самара. - 2005. - С. 24-27.
17. Барышникова Л.А., Бородулин Б.Е. Характеристика впервые выявленного туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей и подростков. // Сб. трудов. Актуальные вопросы фтизиатрии и пульмонологии. - Самара. - 2005. - С. 27 - 30.
18. Барышникова JI.A., Федорин И.М. Впервые выявленный туберкулез у детей и подростков в Самарской области. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 212.
19. Барышникова JI.A., Федорин И.М. Группы риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 212-213.
20. Барышникова JI.A., Аксенова В.А. Течение туберкулеза у детей и подростков. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 243-244.
21. Барышникова JI.A., Мельник JIJE. Особенности течения первичного туберкулеза у детей различных возрастных групп. // Многопрофильная больница в муниципальном здравоохранении: основные функции, достижения и направления развития. - Сб. тез. научно-практ. конф., посвященной 65-летию ММУ «Городской клинической больницы №2 им. H.A. Семашко». - Самара. - 2007. - с. 156-158.
22. Барышникова Л.А., Федорин И.М. Туберкулезная инфекция у детей и подростков в Самарской области. // Многопрофильная больница в муниципальном здравоохранении: основные функции, достижения и направления развития. - Сб. тез. научно-практ. конф., посвященной 65-летию ММУ «Городской клинической больницы №2 им. H.A. Семашко». - Самара. -2007.-е. 158-161.
23. Мокина H.A., Битюцкая Т.М. Жукова В.М., Барышникова Л.А. Центры профилактики, лечения и реабилитации детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции на пути оптимизации противотуберкулезной помощи детям. // Сб. тез. межрегиональной научно-практ. конф., посвященный 175-летию ФГУ «Санаторий «Сергиевские минеральные воды». - Серноводск 26-27 сентября 2008 г.
24. Мокина H.A., Битюцкая Т.М., Жукова В.М., Барышникова Л. А. Прошлое и настоящее профилактики, лечения и реабилитации детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции в Самарской области. // Сб. тез. межрегиональной научно-практ. конф., посвященный 175-летию ФГУ «Санаторий «Сергиевские минеральные воды». - Серноводск 26-27 сентября 2008 г.
25. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Медведев С.Ю., Карпова О.В., Довгалюк И.Ф. Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией. // Новая медицинская технология № ФС-2007/137. - М. - 2009. -32 с.
26. Барышникова JI.A., Аксенова В.А., Федорин И.М. Особенности туберкулеза у детей и подростков, получавших ранее химиопрофилактику. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 1. - с. 30-33.
27. Барышникова JI.A. Туберкулез у детей различного возраста: вакцинация, химиопрофилактика, особенности выявления, клинического течения. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - №6. - с. 16-19.
28. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова J1.A., Долженко E.H., Илясова Э.В., Медведев С.Ю., Лапшина В.Н., Кавтарашвили С.М. Диаскинтест при оценке активности туберкулеза у детей и подростков. // Туберкулез и болезни легких. - 2009. - № 10. - с. 13-16.
29. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И., Сенчихин П.В., Барышникова Л.А., Долженко E.H., Пупышев С.А., Шустер A.M., Перельман М.И., Киселев В.И., Пальцев М.А. Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска по заболеванию туберкулезом с использованием препарата «диаскинтест» (аллерген туберкулезный рекомбинантный). // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 2. - с. 13-19.
30. Пальцев М.А., Киселев В.И., Барановский П.М., Рудых И.В., Шустер A.M., Мартьянов ВА., Демин A.B., Медников Б.Л., Александров А.Н., Пупышев С.А., Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Слогоцкая Л.В., Филипов A.B., Перельман М.И., Аксенова В.А., Ерохин В.В., Овсянкина Е.С., Медуницын Н.В., Леви Д.Т., Левашов Ю.И., Мушкин А.Ю., Елькин A.B., Виноградова Т.И., Хохряков Ю.Л., Пантюшенко В.Т., Федорин И.М., Барышникова Л.А., Мокина H.A., Прилуцкий A.A., Долженко E.H. Кожная проба с препаратом диаскинтест (аллерген туберкулезный рекомбинантный 0,2 мкг в ОД мл раствор для внутрикожного введения) для идентификации туберкулезной инфекции. // Пособие для врачей. - М. - 2009. - 32 с.
31. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. Использование нового препарата «ДИАСКИНТЕСТ» (аллерген туберкулезный рекомбинантный) для ранней диагностики туберкулезной инфекции у детей // Девятый Рос. конгресс. Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии. Сб. тез. -М.- 2010. -С. 119.
32. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Севостьянова Т.А. Профилактика и раннее выявление туберкулеза у детей и подростков. // Кн. - М. - 2010. - 199 с.
33. Барышникова Л.А., Аксенова В.А., Клевно Н.И., Федорин И.М. Анамнестические и клинико-рентгенологические особенности бактериологически подтвержденного туберкулеза у детей и подростков // XX Нац. конгр. по болезням органов дыхания. Сб. тр. - М. - 2010. - 452. - С. 339.
34. Барышникова Л.А., Аксенова В.А., Клевно Н.й. Различные методы химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков // XX Нац. конгр. по болезням органов дыхания. Сб. тр. - М. - 2010. - 451. - С. 338.
35. Барышникова Л.А., Аксенова В.А., Клевно Н.И., Каткова Л.И., Вдовенко С.А., Федорин И.М. Туберкулез у детей различного возраста в современных условиях // XX Нац. конгр. по болезням органов дыхания. Сб. тр. -М-2010. -455.-С. 341.
36. Барышникова Л.А., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Значение реакции Манту для оценки эффективности химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков. // Тез. Всерос. научно-практ. конф. «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». - М. - 2010. - С. 22-23.
37. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А. Новые возможности при обследовании детей и подростков на участке фтизиатра // Тезисы Всерос. научно-практ. конф. «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». - М. - 2010. - С. 16-17.
38. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И., Сенчихин П.В. Новый кожный тест при диагностике и раннем выявлении туберкулеза у лиц из групп риска. // Лечащий врач. - 2010. - №9. - С. 72-76.
39. Барышникова Л.А., Каткова Л.И., Вдовенко С.А., Федорин И.М., Аксенова В.А. Профилактика и активное выявление туберкулеза у детей и подростков в условиях общей лечебной и противотуберкулезной службы. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2010. - №4. - с. 54-58.
Отпечатано в типографии ООО «Рядовой бланк» Г.Самара, ул. Владимирская, 29 Тираж 100 экз.
Оглавление диссертации Барышникова, Лада Анатольевна :: 2011 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ПРОЯВЛЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: ИСТОРИЯ, ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Латентная туберкулезная инфекция - одно из проявлений туберкулезной инфекции в организме человека.
1.2. Проблема раннего выявления туберкулеза у детей и подростков и значение остаточных посттуберкулезных изменений.
1.3. Химиопрофилактика туберкулеза.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика клинического материала.
2.2. Методы клинического и лабораторного обследования.
2.3. Методика оценки эффективности лечения.
2.4. Статистическая обработка данных.
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ
У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (НА ПРИМЕРЕ САМАРСКОЙ
ОБЛАСТИ, 1991-2008 гг.).
3.1. Эпидемиология туберкулезной инфекции.
3.2. Возрастной состав больных, особенности выявления, структура клинических форм туберкулеза.
3.3. Особенности диспансерной работы фтизиатра в зависимости от возраста пациентов. Расчет потребности во врачебных ставках фтизиатра.
ГЛАВА 4. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ
НЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЕ ВЫЯВЛЕНИЮ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.
4.1. Особенности противотуберкулезных мероприятий и их влияние на развитие и клиническое течение туберкулеза у больных различных возрастных групп.
4.2. Влияние химиопрофилактики на клинико-рентгенологические проявления туберкулеза у заболевших детей и подростков.
4.3. Проба с диаскинтестом как критерий активности туберкулеза у детей и подростков.
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИХ ВЫЯВЛЕНИЮ БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИ ПОДТВЕРЖДЕННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.
5.1. Клинико-рентгенологические проявления и исходы бактериологически подтвержденного туберкулеза в зависимости от качества проводимых противотуберкулезных мероприятий.
5.2. Проявления туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми микобактериями, и факторы, способствующие его развитию.
ГЛАВА 6. ГРУППЫ РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗОМ СРЕДИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ НА УЧАСТКЕ ФТИЗИАТРА В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ.
6.1. Структура групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра.
6.2. Различные методы проведения химиопрофилактики туберкулеза в группах риска заболевания среди детей и подростков на участке фтизиатра.
6.3. Диаскинтест как новый метод обследования детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра.
ГЛАВА 7. ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И
ПОДРОСТКОВ В ГРУППАХ РИСКА.
7Л. Факторы риска заболевания туберкулезом у детей и подростков и их взаимосвязь с методами проведения химиопрофилактики.
7.2. Методики проведения химиопрофилактики.
7.3. Эффективность различных методов проведения химиопрофилактики.
7.4. Стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков и тактика диспансерного наблюдения.
Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Барышникова, Лада Анатольевна, автореферат
Актуальность исследования
С 2002 г. в России наметилась стабилизация эпидемиологической ситуации по туберкулезу. В 2003 и 2007 гг. показатель заболеваемости всего населения активными формами туберкулеза оставался равным 83,2 на 100 тыс. населения, детская заболеваемость составляла соответственно 16,0 и 16,4 на 100 тыс. детского населения [219, 220, 223]. С одной стороны, это можно рассматривать как подтверждение эффективности противотуберкулезных мероприятий в нашей стране. С другой стороны, отсутствие устойчивой тенденции к снижению данных показателей говорит о необходимости дальнейшего совершенствования противотуберкулезной работы. Кроме того, итоги 2008 года вновь показали рост заболеваемости туберкулезом всего населения (85,1) при некотором снижении детской заболеваемости (15,4) [224].
В целом противотуберкулезные мероприятия состоят из двух направлений: раннее выявление туберкулеза с последующим полноценным излечением, профилактика заболевания.
В последнее время в мировой литературе появляется все больше доказательств преимущества приоритета профилактики среди всего комплекса противотуберкулезных мероприятий [259]. При этом большое внимание уделяется вопросу профилактического лечения туберкулезной инфекции в различных слоях населения [267, 308, 256, 257, 277, 285, 300, 301].
Данное направление активно изучалось и разрабатывалось учеными нашей страны в начале и середине прошлого века. В России впервые разработка показаний к ХП произведена Лебедевой JI.B. в 1971 г. [89]. В дальнейшем проводились исследования в отдельных группах риска: в условиях контакта с больными туберкулезом [25, 69, 73, 74, 132, 133, 159, 127], в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции [159], у лиц с гиперергической чувствительностью к туберкулину [116, 159], среди социально дезадаптированных пациентов [156], у лиц подросткового возраста [63, 64, 106, 134, 174]. Мы не встретили в литературе работ, посвященных комплексному решению вопроса профилактического лечения при туберкулезной инфекции у детей и подростков всех возрастных групп с учетом всей совокупности факторов риска.
Изучение научной литературы и методических документов позволило выделить следующие основные проблемы, связанные с вопросами ХП. В существующих нормативных документах отсутствуют протоколы и стандартные режимы профилактического лечения и конкретные показания к ним. По-прежнему остается высоким показатель впервые выявленных детей, взятых в III А ГДУ, т.е. детей с остаточным посттуберкулезными изменениями (с 1992 по 2007 гг. данный показатель колеблется от 53,8% до 28,0%) [224]. От 8,6% [197] до 40% [191] детей и подростков, заболевших туберкулезом, состояли ранее на ДУ у фтизиатра и получали ХП, которая не способствовала предотвращению заболевания. Число впервые инфицированных детей по данным различных авторов ежегодно составляет от 1,3%-2,5% [14, 21, 130, 224] до 3,7%-4% [52, 93], таким образом, ежегодно накапливается значительный резервуар лиц, инфицированных МВТ. Согласно последним данным М.В. Шиловой (2008), показатели свидетельствуют о низком качестве профилактической работы в IV и VI ГДУ. В 2007 г. значительно возрос показатель заболеваемости туберкулезом детей и подростков, проживающих в бациллярных очагах: детей - в 1,7 раза, подростков - на 22,0%. За последние 5 лет заболеваемость детей в VI ГДУ возросла на 37,8% [224]. Рядом авторов высказывается мнение о влиянии традиционной ХП одним препаратом на формирование ЛУ МВТ [35]. Кроме того, отсутствует единое понимание терминологии, определяющей различные проявления туберкулезной инфекции.
Таким образом, вопросы повышения эффективности ХП, разработка стандартных режимов профилактического лечения и показаний к ним, а также повышение качества специализированной противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом остаются в теоретическом и практическом аспектах нерешенными.
Цель исследования.
Повышение эффективности специализированной противотуберкулезной помощи детям и подросткам с различными проявлениями туберкулезной инфекции.
Задачи исследования.
1. Изучить эпидемическую ситуацию по туберкулезу среди детей и подростков с 1991 по 2008 гг., нагрузку на врача-фтизиатра в современных условиях.
2. Изучить особенности проявления туберкулеза, локализации и характера процесса у детей и подростков в зависимости от возраста, факторов риска и проводимых противотуберкулезных мероприятий до выявления заболевания.
3. Дать характеристику групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра, особенностей противотуберкулезных мероприятий в современных условиях.
4. Изучить результаты пробы с диаскинтестом у детей и подростков, больных туберкулезом, и в группах риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра.
5. Разработать протоколы лечения детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией и показания к их назначению.
6. Разработать методику противотуберкулезных мероприятий для детей и подростков в группах риска в зависимости от возраста и степени риска заболевания для общей лечебной и противотуберкулезной служб с учетом нагрузки на врача-фтизиатра при работе с детьми и подростками.
Научная новизна В результате проведенного исследования впервые:
- получены новые данные о течении туберкулезной инфекции у детей и подростков в изменившейся эпидемиологической ситуации по туберкулезу;
- определены особенности проявления туберкулеза у детей и подростков в зависимости от возраста, факторов риска, наличия проводимых ранее противотуберкулезных мероприятий;
- уточнена характеристика групп риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков на участке фтизиатра в современных условиях;
- определены причины низкой эффективности химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков в группах риска заболевания туберкулезом;
- в России и в мире изучено значение пробы с диаскинтестом для формирования групп риска заболевания туберкулезом и III А группы диспансерного наблюдения среди детей и подростков на участке фтизиатра;
- научно обоснованы протоколы профилактического лечения детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом и показания к ним.
Практическое значение
Разработаны протоколы различных режимов профилактического лечения детей и подростков из групп риска заболевания туберкулезом.
Разработана методология расчета ставок фтизиатров в зависимости от объема наблюдаемых контингентов различных возрастных групп.
Усовершенствование профилактических противотуберкулезных мероприятий будет способствовать более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации по туберкулезу изменился возрастной состав детей и подростков, заболевших туберкулезом, изменилась клиническая структура заболевания. Одним из факторов, влияющих на качество оказания специализированной помощи, является нагрузка на врача-фтизиатра, работающего с детским и подростковым населением.
2. Общепринятая химиопрофилактика, проводимая детям и подросткам в группах риска заболевания туберкулезом, способствует предотвращению летальности от туберкулеза, улучшению клинической структуры впервые выявленных форм заболевания. С другой стороны недостаточно углубленное обследование в группах риска и неадекватность химиопрофилактики в дальнейшем в случае заболевания ребенка туберкулезом приводят к более частому формированию остаточных посттуберкулезных изменений.
3. Углубленное обследование детей и подростков, включая полный комплекс индивидуальной туберкулинодиагностики и пробу с диаскинтестом, позволяет повысить качество отбора детей и подростков в группы риска для наблюдения на участке фтизиатра.
4. Проведение курса химиопрофилактики в условиях контролируемого приема противотуберкулезных препаратов является основным условием, повышающим ее эффективность.
5. Разработанные стандарты профилактического лечения, показания к ним и методика диспансерного наблюдения детей и подростков на участке фтизиатра позволят уменьшить заболеваемость детей и подростков в группах риска, уменьшить частоту формирования остаточных посттуберкулезных изменений среди излечившихся от туберкулеза.
Личный вклад автора
Изучены материалы официальной статистики и данные первичной медицинской документации. Проведено клиническое обследование детей и подростков. Разработана карта для детей и подростков, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра. По данным заполненных карт создана компьютерная база данных. Проведена статистическая обработка полученных данных. Оценена эффективность различных режимов химиопрофилактики латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков. Разработаны стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков. Разработан новый метод расчета ставок врачей-фтизиатров в зависимости от возраста наблюдаемых контингентов. Сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Материалы исследования и рекомендации используют в работе следующие организации:
- Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации;
- НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и противотуберкулезные учреждения субъектов Российской Федерации;
- Министерство здравоохранения и социального развития Самарской области.
На выводах и материалах диссертационной работы основаны:
- пособие для врачей «Тактика наблюдения за детьми и подростками, инфицированными микобактериями туберкулеза» (Утверждено Секцией по фтизиатрии № 12 от 09.11.2003 на УС Минздрава России, Москва, 2003);
- новая медицинская технология «Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией» № ФС-2007/137 (Москва, 2009);
- приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О внесении изменения в приложение № 4 к приказу Минздрава России от 21.03.03 № 109» № 855 от 29.10.09;
- информационное письмо Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области «О совершенствовании диагностики туберкулезной инфекции» № М-0/321 от 29.09.2009;
- информационное письмо Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17.12.10 № 20-2/10/2-12028 «О формировании и экономическом обосновании территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на 2011 год».
Апробация результатов исследования Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 3-5 июня 2003 г.), VIII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 5-7 июня 2007 г.),
Региональном научном форуме по педиатрии (Самара, 18 ноября 2009 г.), Научно-практических конференциях (Самара, 18 мая 2006 г., 11 марта 2010 г., Серноводск, 26-27 сентября 2008 г.), Областном дне фтизиатра (Самара, 19 октября 2006 г., 23 ноября 2006 г., 15 мая 2007 г., 3 июля 2007 г., 25 октября 2007 г., 27 марта 2008 г., 12 марта 2009г., 3 июня 2009 г., 29 сентября 2009 г., 23 сентября 2010 г), Областном дне педиатра (Самара, 22 марта 2006 г., 20 декабря 2006г., 24 октября 2007 г., 24 июня 2008 г., 1 апреля 2009 г., 31 марта 2010 г.), совещаниях Рабочей группы при профильной комиссии по детскому туберкулезу в составе Экспертного совета МЗ СР РФ (Москва, 27 апреля 2010 г., 25 ноября 2010 г.), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания 8-ом (Москва, 22-24 октября 1998 г.), 13-ом (Спб., 10-14 ноября 2003 г.), ХХ-ом (Москва, 16-19 ноября 2010 г.), Всероссийских научно-практических конференциях «Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Спб., 13-14 ноября 2003 г.), «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза» (Москва, 28-29 июня 2010 г.), «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 9-10 ноября 2010 г.), Девятом Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 19-21 октября 2010 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности туберкулезной инфекции у детей и подростков в современных условиях (эпидемиология, клинические проявления, профилактика)"
ВЫВОДЫ
1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на территории Самарской области с 1991 по 2008 гг. отражает общероссийские данные, однако процент детей III А группы диспансерного наблюдения ежегодно в несколько раз ниже общероссийского показателя (от 2 до 4 раз). На фоне возросших показателей заболеваемости туберкулезом и риска первичного инфицирования увеличилась доля подростков (с 26,2% до 39,9%; р<0,02), уменьшилась доля детей школьного возраста (с 31,4% до 18,6%; р<0,01), отмечена тенденция к увеличению доли детей младшего возраста (с 13,3% до 15,9%).
2. Для детей младшей возрастной группы, больных туберкулезом, характерно редкое проведение вакцинации (83,8%; р<0,001) и химиопрофилактики туберкулеза в анамнезе (23,4%; р<0,001) в сочетании с более частым выявлением эпидемиологического фактора риска (72,7%; р<0,001) и более тяжелыми проявлениями туберкулеза. Туберкулез у детей семи лет и старше чаще выявляется на стадии обратного развития (56,3%; р<0,001) с более частым формированием остаточных посттуберкулезных изменений (69,8%; р<0,001).
3. Туберкулез, осложненный бактериовыделением, характеризуется неблагоприятной клинической структурой, более редкой высокой и гиперергической чувствительностью к туберкулину (29,4%; р=0,01) и более частым формированием остаточных изменений (84,5%; р<0,001). Большие остаточные изменения формируются у каждого четвертого больного (26,8%; р<0,001). Лекарственная устойчивость возбудителя у бактериовыделителей подтверждена в каждом третьем случае (32,1%), множественная лекарственная устойчивость - в 18,9% случаев. У каждого второго пациента возбудитель устойчив к трем и более противотуберкулезным препаратам (52,9%). Наиболее часто выявлена лекарственная устойчивость к рифампицину (82,3%), к изониазиду и стрептомицину (по 64,7%). При наличии лекарственной устойчивости заболевание осложнено распадом легочной ткани более, чем в половине случаев (64,7%), каждый четвертый пациент нуждался в оперативном лечении (29,4%).
4. Химиопрофилактика, проводимая в амбулаторных условиях одним противотуберкулезным препаратом в течение трех месяцев, не всегда предотвращает заболевание туберкулезом (45,5% заболевших имели в анамнезе указание на химиопрофилактику). Заболевшие туберкулезом, получали ранее противотуберкулезные препараты контролируемым методом реже (5,7%) по сравнению с группами риска на участке фтизиатра в целом (18,4%; р<0,001). Туберкулез органов дыхания у детей и подростков, состоявших ранее на диспансерном учете у фтизиатра, чаще выявляется на стадии обратного развития (38,2%; р<0,001) с формированием остаточных посттуберкулезных изменений (79,8%; р<0,001), способствующих длительному сохранению чувствительности к туберкулину на высоком и гиперергическом уровне (15,6%; р<0,001).
5. Более 90% контингентов врача-фтизиопедиатра представляют здоровые лица, имеющие риск заболевания туберкулезом — IV и VI группы диспансерного учета (3,4% всего детско-подросткового населения по данным Самарской области). Дети составляют 87,0% всех групп риска на участке фтизиопедиатра, подростки - всего 13,0%, однако, среди заболевших их в 2,7 раза больше (35,7%; р<0,001). В современных условиях группы риска заболевания туберкулезом на участке фтизиатра на 69,0% представлены VI А группой диспансерного наблюдения, в которой преобладают дети младше 7 лет (57,2%; р<0,001).
6. Нагрузка на врача-фтизиатра, обслуживающего детско-подростковое население, в 4 раза превышает нагрузку на врача-фтизиатра, работающего со взрослыми пациентами. Расчет врачебных ставок отдельно для взрослого и детско-подросткового населения с учетом объема наблюдаемых контингентов способствует повышению качества специализированной помощи детям и подросткам.
7. Проба с диаскинтестом является новым диагностическим тестом, способствующим повышению качества обследования детей и подростков на туберкулезную инфекцию и помогающим в выборе адекватного режима профилактического лечения. Положительные реакции на пробу с диаскинтестом наблюдались чаще среди лиц, имеющих контакт с больными туберкулезом, по сравнению с детьми и подростками с неустановленным контактом (43,6% и 15,8%; р<0,001). В группах риска на участке фтизиатра положительные реакции на пробу с диаскинтестом преобладали в VI Б группе (66,7%) по сравнению с VI А (17,1%; р<0,001) и VI В (21,3%; р=0,007) группами.
8. Проба с диаскинтестом имеет значительные преимущества перед пробой Манту при определении активности туберкулеза. У пациентов III Б группы диспансерного учета положительные реакции на диаскинтест выявлены реже (38,9%), отмечен меньший размер папулы (5,0±1,54 мм) по сравнению с пробой Манту (94,4%; р<0,001; 10,83±0,81 мм; р=0,006).
9. Охват лиц подросткового возраста профилактическими противотуберкулезными мероприятиями недостаточный — в группах риска на участке фтизиатра доля подростков меньше (13,0%), чем среди всего детско-подросткового населения (20,9%; р<0,05). Скрининг всего подросткового населения с целью раннего выявления туберкулезной инфекции должен включать ежегодное проведение пробы с диаскинтестом.
10. Разработанные стандартные режимы лечения латентной туберкулезной инфекции (0А, ОБ, 0В, 0Г), различающиеся количеством препаратов (от одного до двух) и длительностью лечения (от 3 до 6 месяцев) в зависимости от возраста, результатов пробы с диаскинтестом, наличия факторов риска и уровня чувствительности к туберкулину, способствуют повышению эффективности профилактики туберкулеза в 3,2-3,5 раза.
11. Методика наблюдения детей и подростков в группах риска заболевания туберкулезом должна включать обязательные показания к углубленному обследованию при помощи компьютерной томографии и к проведению химиопрофилактики контролируемым методом в зависимости от возраста ребенка, результатов пробы с диаскинтестом, факторов риска, уровня чувствительности к туберкулину.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Необходимо применение стандартных режимов профилактического лечения латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков в зависимости от количества противотуберкулезных препаратов и длительности лечения: О А режим (1 препарат в течение 3 месяцев); О Б режим (2 препарата 3 месяца); О В режим (2 препарата 6 месяцев); О Г режим (2 препарата, один из которых резервный, 3-6 месяцев).
2. Гиперергический характер реакции на диаскинтест является показанием к углубленному обследованию детей и подростков на туберкулез, включая компьютерную томографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства.
3. Обязательное проведение профилактического лечения в контролируемых условиях необходимо следующим пациентам: дети младшего возраста из контакта с больными туберкулезом; дети и подростки с гиперергическими реакциями на диаскинтест; дети и подростки из социальных групп риска с положительными реакциями на диаскинтест; дети, не привитые против туберкулеза, имеющие положительные реакции на диаскинтест.
4. Целесообразно проводить ежегодное скрининговое обследование лиц старшего школьного и подросткового возраста при помощи пробы с диаскинтестом.
5. Расчет ставок фтизиатров, работающих с детско-подростковым и взрослым населением должен производить руководитель специализированной службы региона (района, территории), с учетом объема наблюдаемых контингентов по предложенным формулам.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Барышникова, Лада Анатольевна
1. Абсадыкова Ф.Т., Мухтеремова В.Н., Тахтоходжаева Г.Р. Новые подходы к диспансеризации инфицированных туберкулезом детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. — 2007. — с. 272.
2. Абсадыкова Ф.Т., Юлдашев A.A. Оптимизация раннего выявления и химиопрофилактики туберкулеза у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. с. 228.
3. Аксенова В.А. Современные проявления внутригрудного туберкулеза у детей. // Пульмонология. 2001. - № 1.-е. 34-37.
4. Аксенова В.А. Задачи детской фтизиатрии в современных условиях. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2002. № 3. — с. 41-45.
5. Аксенова В.А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2002. № 1.-е. 6-9.
6. Аксенова В.А. Современные клинические проявления и профилактика внутригрудного туберкулеза у детей. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — Выпуск 4. — Москва-Красноярск. — 2004. — с. 46-51.
7. Аксенова В.А. Современные подходы к лечению детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Выпуск 5. — М. - 2005. — с. 27-32.
8. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков. // Учебное пособие. М. -2007. - 269 с.
9. Аксенова В.А., Елуфимова Е.И. Лечение туберкулеза у детей и подростков. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 58-60.
10. Аксенова В.А., Келасова Н.В. Вероятность прогнозирования заболевания туберкулезом органов дыхания у подростков по данным туберкулинодиагностики. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. — 2007. — с. 209-210.
11. Аксенова В.А., Медведев С.Ю., Гегеева Ф.Э. Проблемы профилактики туберкулеза при современной эпидемиологической ситуации в России. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания: 13-й. — СПб. — 2003. — с.263.
12. Аксенова В.А., Мейснер А.Ф. Туберкулез у детей в России на рубеже XXI века. // Педиатрия. 2002. - № 5. - С. 4-6.
13. Аксенова В.А., Попкова Г.Г., Шегежды Э.П., Бабанина М.Б. Формирование групп риска по заболеванию детей и подростков туберкулезом почек. // Методические рекомендации. М. - 2003. — 12 с.
14. Аксенова В.А., Розинова H.H., Мохначевская А.И., Кравченко А.Ф. Выявление туберкулеза у детей и подростков с неспецифической патологией органов дыхания в условиях общей лечебной сети. // Пособие для врачей. М. -2005.- 18 с.
15. Аксенова К.И. Формирование групп риска у детей и подростков — школьников по результатам туберкулинодиагностики в условиях напряженнойэпидемиологической ситуации. // Автореферат дис. .канд. мед. наук.- М.-2000.- 22 с.
16. Аксенова К.И. Влияние вакцинопрофилактики и химиопрофилактики на заболеваемость детей туберкулезом при напряженной эпидемиологической ситуации. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 2. - С. 12-14.
17. Аксютина Л.П. Факторный анализ состояния эпидемического и инфекционного процессов туберкулеза у детей. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. - с. 19-21.
18. Александрова E.H. Метод когортной оценки результатов туберкулигодиагностики у детей первых шести лет жизни. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIH Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 228-229.
19. Александрова E.H., Завалев В.И., Потапова Е.Я. Особенности течения туберкулеза у подростков. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. 2003. - с. 153.
20. Александрова E.H., Морозова Т.Н., Паролина Л.Е., Докторова Н.П. Интерпретация комплексной когортной оценки результатов туберкулинодиагностики. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. -№7.-С. 23-26.
21. Баранов A.A. Профилактические технологии в педиатрии: научные и практические проблемы. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. — 2003. -№ 5. с. 1-4.
22. Батиашвили О.Г. Химиопрофилактика туберкулеза среди «угрожаемых» контингентов. // Дис. . докт. мед. наук. 1971.
23. Батыров Ф.А., Киселевич O.K., Ширшов И.В. Генерализованная туберкулезная инфекция у детей раннего возраста. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 1. - с.45-48.
24. Богадельникова И.В., Перельман М.И. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. // Учебное пособие. — «Универсум Паблишинг». 1997. — 80 с.
25. Богданова Е.В. Туберкулез у детей раннего и дошкольного возраста из семейного контакта. // Автореферат дис. .канд. мед. наук. М. - 1998. - С.27.
26. Богородская Е.М. Пути совершенствования организации лечения больных туберкулезом. // Автореферат дис. . .докт. мед. наук. М. - 2009. — 47 с.
27. Болотникова В.А., Яворский K.M., Емельянов О.С., Брумарь А.Г., Опря A.B. Интенсификация профилактических мероприятий в очагах туберкулезной инфекции. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М. - 2003. - с. 166.
28. Борис В.М., Костык О.П., Мажак К.Д., Новосад М.К., Скорейко Л.А. Новый метод химиопрофилактики туберкулеза у детей. // Туберкулез у детей и подростков. III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров. Тезисы докладов. М. - 1997. - С. 14.
29. Бородулина Е.А. Особенности раннего периода первичной туберкулезной инфекции — виража при атопических заболеваниях. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. № 3. - 2007. - С. 14-16.
30. Бугаева М.И., Беляцкая Н.Г. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей и подростков. Саранск. - 1975. - С. 32-28.
31. Бурухина Л.В., Горовиц Г.А., Дымова A.B. Причины поздней диагностики и исходы туберкулезного менингита у детей. // Туберкулез у детей и подростков. III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров. Тезисы докладов. М. - 1997. - С. 37-38.
32. Валиев Р.Ш. К вопросу о стратегии лечения латентной туберкулезной инфекции у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIH Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 274-275.
33. Васильева Е.Б., Мосина A.B. Клиническая и эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей раннего возраста. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 11. - с. 24-28.
34. Власова Е.Ю., Лозовская М.Э., Соломкина Н.Ю., Суслова Г.А. Комплексная санаторная реабилитация детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 275.
35. Волчкова И.Л., Олейник Л.О., Кармазова И.А. Заболеваемость контактных детей из очагов туберкулеза. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. — 2007. — с. 215.
36. Волчкова И.Л., Чхетия Н.М., Жигина Л.Ф., Трущ Т.Б. К вопросу превентивного лечения туберкулеза у контактных лиц. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 276.
37. Григорьева Е.А., Копылова И.Ф. Исходы лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, прогнозирование степени риска рецидива. // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 9. - с. 16-19.
38. Губкина М.Ф., Газизова И.К., Овсянкина Е.С., Ершова Н.Г. Особенности туберкулиновой чувствительности у больных туберкулезом детей и подростков. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 6. - с. 53-56.
39. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Основные факторы риска развития туберкулеза у детей и подростков. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. № 1. — с. 10-13.
40. Губкина М.Ф., Петракова И.Ю., Перфильев A.B., Амансахатов Р.Б. Опыт применения дифференцированного подхода к лечению малых формвнутригрудного туберкулеза у детей. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 5. - с. 23-26.
41. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. // Кн. Ленинград. — 1973.
42. Гусейнов Г.К., Мамаев И.А., Адзиев A.A. и др. Противотуберкулезные мероприятия по результатам пробы Манту в новых социальных и медицинских условиях. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. 2003. - с. 168.
43. Довгалюк И.Ф., Кондакова М.Н., Яровая Ю.А., Потакпенко Е.И., Якунова O.A., Захарова О.П. Критерии инфицированности микобактериями туберкулеза у детей раннего возраста. // Пособие для врачей. — Спб. — 1998. 24 с.
44. Довгалюк И.Ф., Овчинникова Ю.Э., Целикова В.А. Диагностика и лечение пограничных состояний туберкулезной инфекции у детей. // 4-й съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров: тезисы докладов. Йошкар-Ола. - 1999. - № 493. — с. 137.
45. Довгалюк И.Ф., Целикова В.А., Ватутина В.В. Туберкулинодиагностика при локальных и сочетанных формах туберкулеза у детей. // Методические рекомендации. Спб. - 1997. - 17 с.
46. Долженко E.H., Серегина И.В. Новые организационные формы противотуберкулезной помощи детям дошкольного возраста. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2003. — с. 168.
47. Иконина И.В. Изучение уровня инфицированности туберкулезом детей Воронежской области. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIH Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 217-218.
48. Ильницкая Л.И. Выявление туберкулеза органов дыхания среди подросткового населения на этапе первичного лечебного звена. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. — № 11.-е. 28-30.
49. Каграманов А.И. О латентной туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза. — 1945. № 3. - с. 34-36.
50. Каграманов А.И. Скрытая туберкулезная инфекция и ее значение в патогенезе и иммунитете. // Дис. . д-ра мед. наук. — М. 1953.
51. Касимцева О.В. Совершенствование наблюдения за детьми и подростками из очагов туберкулезной инфекции. // Автореферат дис. . канд. мед. наук. М. -2006.
52. Келасова Н.В. Туберкулез органов дыхания у подростков. Основные причины формирования распространенных процессов. // Автореферат дис. . канд. мед. наук. М. — 2007. — 25 с.
53. Келасова Н.В., Аксенова В.А. Выявление распространенных форм туберкулеза у подростков. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. — с. 234.
54. Келасова Н.В., Аксенова В.А. Социальный статус подростков, заболевших туберкулезом органов дыхания. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIH Российского съезда фтизиатров. -М. 2007. - с. 218-219.
55. Келасова Н.В., Аксенова В.А. Факторы риска и их влияние на развитие распространенных форм туберкулеза у подростков. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 12.-е. 18-21.
56. Келасова Н.В., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Методы выявления туберкулеза у подростков, имеющих установленный контакт с бактериовыделителем. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -М.-2007.-с. 223.
57. Киселевич O.K., Богданова Е.В., Юсубова А.Н., Полякова М.В. Туберкулезный менингит как одна из форм остропрогрессирующего туберкулеза у детей раннего возраста. Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2003. — с. 156.
58. Киселев В.И., Барановский П.М., Пупышев С.А., Рудых И.В., Перельман М.И., Пальцев М.А. Новый кожный тест для диагностики туберкулеза на основе рекомбинантного белка ESAT-CFP. // Молекулярная медицина. 2008. -№ 4. - с. 4-6.
59. Клочкова JI.B., Васильева Е.Б. Течение туберкулеза у пациентов из очагов туберкулезной инфекции. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. 2003. - с. 157.
60. Козлова О.Ф., Чугаев Ю.П., Козлова A.B. Влияние атопического дерматита на чувствительность к туберкулину у детей раннего и дошкольного возраста. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -М.-2007.-с. 234-235.
61. Коркина И.В., Пермякова З.А. Повышение эффективности профилактических мероприятий в очагах туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза. 1988. - № 7. - С. 68-70.
62. Король О.И. Диагностика, клиника и лечение туберкулеза у детей и подростков. // Кн. Спб. - 2003. - С. 7-8.
63. Король О.И., Васильева Е.Б., Клочкова Л.В., Лозовская М.Э. Современные аспекты туберкулезной инфекции у детей раннего возраста. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. -с. 253-255.
64. Король О.И., Степанов Г.А., Клочкова Л.В. и др. Туберкулезная инфекция у детей и возможности ее профилактики и активного выявления в современных условиях. // III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров.- Тез. Докл.- М.-1997. С. 7-8.
65. Король О.И., Яровая Ю.А. Организация противотуберкулезной помощи детям и подросткам. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 219-220.
66. Костромина В.П., Когосова Л.С., Загоруйко Н.Л. и др. Состояние системного иммунитета у детей школьного возраста из очагов туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза. 1989. - № 9. - С. 25-28.
67. Кочеткова С.И., Шпрыков A.C., Барболина С.Ф. К вопросу дифференциальной диагностики активного и неактивного туберкулеза органов дыхания у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 235-236.
68. Кочкин А.И. Реактивность детей, больных и инфицированных туберкулезом в условиях изменяющейся активности основного процесса. // Автореферат дис. .канд. мед. наук.- Иркутск. 1990. - С. 23.
69. Кривошеева Ж.И., Доля В.М., Борткевич Л.Г. и др. Полиэнзимный витаминно-минеральный комплекс трофосан в химиопрофилактике туберкулеза у детей. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. -М.-2003.-с. 170.
70. Кузнецов Е.А., Кузнецова Т.А. Особенности клинического течения и иммунологического статуса подростков, больных туберкулезом органов дыхания. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 256-257.
71. Куфакова Г.А. Туберкулез у детей и подростков из групп социального риска (выявление, организация лечения). // Автореферат дис. . д-ра мед. наук. М. — 1998.
72. Кучеров А.Д., Рыбкина Т.А. Факторы, определяющие повышенный риск заболевания туберкулезом. // Проблемы туберкулеза. 1988. - № 12. - С. 57-61.
73. Кучеров А.Л., Рыбкина Т.А., Матвеева Т.И. Формирование групп населения с повышенным риском заболевания туберкулезом. // Проблемы туберкулеза. — 1990.-№ 10.-С. 14-17.
74. Кшановский С.А., Рущак В.А., Жолоб В.В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков с гиперергическими реакциями на туберкулин. // Проблемы туберкулеза. 1983. - № 2. - С. 6-10.
75. Кшановский С.А., Рущак В.А., Ильницкий И.Г., Николаева О.Д., Московенко Е.Д. Профилактика и ранняя диагностика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков. // Проблемы туберкулеза. 1986. - № 10. - С. 3-5.
76. Лазарева Я.В. Значение компьютерной томографии в диагностике и классификации туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. № 12. — 2005. — С. 14-19.
77. Лазарева Я.В. Компьютерная томография в диагностике туберкулеза органов дыхания у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. — 2007. — с. 236.
78. Лазарева Я.В., Аксенова В.А. Компьютерная томография в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей. // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 6. - с.37-39.
79. Лебедева Л.В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков (показания, методика, эффективность). // Дисс. . докт. мед. наук. — М. — 1971.
80. Лебедева Л.В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков. // Методические рекомендации. М. - 1974. - 19 с.
81. Лебедева Л.В. Профилактика туберкулеза и его осложненных форм у детей и подростков. Кн.- М.-1989.-С. 4-12.
82. Лебедева Л.В. Современные проблемы химиопрофилактики туберкулеза у детей. // Туберкулез у детей и подростков. III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров. Тезисы докладов. — М. — 1997. — С. 13-14.
83. Лебедева Л.В. Современные условия для уменьшения заболеваемости туберкулезом детей. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М. - 2003. - с. 142.
84. Лебедева Л.В. III А группа диспансерного учета детей и подростков и ее эпидемиологическое значение. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004.-№9.-С. 14-16.
85. Лебедева Л.В., Грачева С.Г. Чувствительность к туберкулину и инфицированность микобактериями туберкулеза у детей. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. № 1. - 2007. — С. 5-9.
86. Лебедева Л.В., Грачева С.Г., Пушкина М.В., Нилова H.A. Показания к химиопрофилактике туберкулеза у детей из «контактов» с больными -бактериовыделителями. // Материалы научно-практич. Конф. фтизиатров г. Москвы. М. - 1996. - С. 98-100.
87. Лебедева Л.В., Николаева Н.В., Хрулева Т.С. Причины стабилизации заболеваемости туберкулезом детей и пути ограничения инфекции. // Организация борьбы с туберкулезом у детей и подростков. — М. 1986. — С. 1014.
88. Лебедева Л.В., Николаева Н.В., Швайцер И.С., Измайлова В.И., Хадеева П.В., Саватеева В.Г., Шульгина З.Н. Выявление первичного инфицирования и контингентов детей для химиопрофилактики туберкулеза. // Методические рекомендации. М. - 1987. - 21 с.
89. Литвинов В.И., Слогоцкая Л.В., Сельцовский П.П., Шустер A.M., Мартьянов В.А., Демин A.B., Филиппов A.B., Смирнов В.Ю., Стахеева Л.Б. Новый кожный тест для диагностики туберкулезной инфекции. // Российский медицинский журнал. — М. 2009. - № 1.
90. Лобина З.С., Кирюкина Л.С., Щербань Л.И., Обухова А.Н. Интенсивность туберкулиновой реакции у детей, инфицированных туберкулезной инфекцией. // Труды конференции. Благовещенск. - 1997. - С. 38-40.
91. Лугинова Е.Ф. Состояние иммунного статуса детей из контактов с больными, выделяющими лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 257-258.
92. Лугинова Е.Ф., Аксенова В.А. Иммунобиологические нарушения у детей при инфицировании лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерийтуберкулеза и метод их коррекции. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2007.-№6.-с. 49-53.
93. Лугинова Е.Ф., Иванова А.П. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей и подростков. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. -М. 2003. - с. 157-158.
94. Лугинова Е.Ф., Капустина М.И., Матвеева Л.И. К вопросу химиопрофилактики туберкулеза у детей. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М. - 2003. - с. 170-171.
95. Лукашова E.H., Смердин C.B., Копылова И.Ф. Выявление и профилактика туберкулеза у подростков в современных условиях. // Педиатрия. 2007. - № 5. -с. 125-127.
96. Мадасова В.Г., Аксенова В.А. Особенности лекарственно устойчивого туберкулеза у детей старшего школьного возраста. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. с. 258-259.
97. Максимова Н.М. О гиперергической чувствительности к туберкулину детей и подростков. // Проблемы туберкулеза. 1983. - № 9. - С. 13-15.
98. Малярова Е.Ю., Мушкин А.Ю., Оттен Т.Ф. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость микобактерий при костно-суставном туберкулезе у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 259-260.
99. Мамедова С.Ф. Клиническая характеристика туберкулеза у детей из контакта с матерью бактериовыделителем. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М. - 2003. - с. 158.
100. Меве Е.Б. Туберкулинодиагностика. // Кн.- М.- 1970.
101. Меве Е.Б., Бабанова Н.Г. Современные аспекты туберкулинодиагностики. //Проблемы туберкулеза. 1982. - № 3. - С. 9-16.
102. Мейснер А.Ф. Выявление туберкулезной инфекции у детейи подростков в экологически неблагоприятных районах после аварии на Чернобыльской АЭС. // Автореферат дис. . канд.мед.наук. М. - 1996. - С. 18.
103. Мейснер А.Ф., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулинодиагностика у детей. Скрытая (латентная) туберкулезная инфекция? // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 6. - С. 29-32.
104. Мейснер А.Ф., Ростовцев С.А., Стахеева Л.Б. Маркетинг как эффективный инструмент в организации противотуберкулезной помощи детскому населению. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. № 6. — С. 7-13.
105. Митинская Л.А. Туберкулез у детей. // Кн. М. - 2004.
106. Митинская Л.А. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей. // Проблемы туберкулеза. — 2003. -№ 1.-е. 19-25.
107. Митинская Л.А., Гольцова H.A., Пономарева М.Б. и др. Совершенствование химиопрофилактики у детей из групп с повышенным риском заболевания туберкулезом. // Проблемы туберкулеза. 1988. - № 1. - С. 6-8.
108. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В. и др. Эффективность химиопрофилактики туберкулеза изониазидом у детей с усиливающейся туберкулиновой чувствительностью. // Проблемы туберкулеза. 1995. - № 2. -С. 5-7.
109. Митинская JI.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В., Камаева В.Ф. и др. Совершенствование противотуберкулезной помощи детям по профилактике и выявлению туберкулеза. // Туберкулез и экология. 1995. - № 2. - С. 7-9.
110. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В., Куфакова Г.А., Демешко Н.Д. Группы риска заболевания туберкулезом у детей и принципы подхода к назначению химиопрофилактики. // Проблемы туберкулеза. 1996. -№ 3. - С. 10-12.
111. Митинская Л. А., Куфакова Г. А. Факторы риска первичного инфицирования туберкулезом детей и подростков. // Проблемы туберкулеза. -1990.-№ 9.- С. 17-19.
112. Михайлова C.B. Сравнительная характеристика клинической структуры туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции и детей из здорового окружения. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. с. 220.
113. Моисеева О.В. Влияние факторов риска на заболеваемость детей в очагах туберкулезной инфекции и разработка алгоритма противотуберкулезных мероприятий. // Дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург. — 2007.
114. Мордовская Л.И. Комплексное профилактическое лечение впервые инфицированных туберкулезом детей. // Дис. . канд. мед. наук.- М. 2000. -С. 113-115.
115. Мордовская Л.И., Гаврильев С.С., Иванова А.П. и др. Магнитолазерное излучение в комплексном профилактическом лечении детей, инфицированных М. tuberculosis. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. 2003. — с. 171.
116. Мотанова Л.Н. Клинические проявления туберкулезной инфекции и эффективность дифференцированной химиопрофилактики у детей из контакта с больными активными формами туберкулеза. // Дис. . д-ра мед. наук.-Владивосток. 1996. - 297 с.
117. Мотанова Л.Н. Дифференцированная химиопрофилактика туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции // Туберкулез у детей и подростков. III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров. Тезисы докладов. М. - 1997. - С. 15.
118. Мотанова Л.Н., Власенко С.Н. Эпидемиология туберкулеза и современные подходы к усовершенствованию противотуберкулезных мероприятий среди подростков. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. № 4. — с. 1721.
119. Мохначевская А.И., Аксенова В. А. Факторы риска заболевания туберкулезом органов дыхания у детей с хроническимими и неспецифическимизаболеваниями легких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2006. № 1. — с. 6-9.
120. Мощенко O.E., Аксенова К.И., Келасова Н.В., Моисеева H.H. Превентивное лечение в очагах туберкулеза. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2003. — с. 172.
121. Мурриев А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей в многодетных и малодетных семьях в зависимости от эпидемической опасности очага туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза.-1990.-№ 9.-С. 21-24.
122. Мурриев А. Оптимизация методики и организации проведения химиопрофилактики туберкулеза у детей в семейных очагах инфекции. // Проблемы туберкулеза.-1990.-№ 11.-С. 16-19.
123. Наследов А.Д. SPSS 15: профессиональный статистический анализ данных. // Кн. — Спб. — 2008. — 416 с.
124. Некрасов C.B. Диагностическая и прогностическая значимость определения противотуберкулезных антител при инфицировании и заболевании туберкулезом легких у детей и взрослых. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- М.-1999.- 23 с.
125. Носкова О.М., Лозовская М.Э., Король О.И. и др. Методы выявления и характеристика клинических проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков. //Проблемытуберкулеза.-1995.-№ 5.-С. 22-24.
126. Овсянкина Е.С. Совершенствование выявления, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков из групп риска на эпидемически неблагоприятных территориях. // Дис. . д-ра мед. наук,- М.- 1993.- 284 с.
127. Овсянкина Е.С. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2009.-№ 1.-С. 3-4.
128. Овсянкина Е.С., Касимцева О.В., Васильева И.А. Эффективность превентивной химиотерапии у детей и подростков из очагов бактериовыделения туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. — с. 3-6.
129. Овсянкина Е.С., Кобулашвили М.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных туберкулезом легких детей из очагов туберкулезной инфекции. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. с. 260.
130. Овсянкина Е.С., Серебрякова Т.В., Губкина М.Ф., Авербах М.М. Туберкулинодиагностика у детей с отягощенным аллергическим анамнезом. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 5. - с. 25-29.
131. Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулез у подростков в Москве: эпидемиологическая ситуация и проблемы. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. № 10. - 2007. - С. 29-31.
132. Овчинникова Е.Л. Факторный анализ развития эпидемического и инфекционного процессов туберкулеза у детей в условиях крупного промышленного центра Западной Сибири. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- Омск. 1999. - С. 18.
133. Овчинникова Ю.Э. Дифференцированный подход к вопросам химиопрофилактики туберкулеза у детей. // III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров.- Тез. Докл.- М.-1997.-С. 14.
134. Овчинникова Ю.Э. Дифференцированный подход к выбору режимов химиопрофилактики туберкулезной инфекции у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 280.
135. Овчинникова Ю.Э., Иванова Л. А., Довгалюк И.Ф., Титаренко О.Т. Принципы диагностики начальных маловыраженных проявлений туберкулезной инфекции у детей. // Проблемы туберкулеза.-2002.-№ 1.-С. 1721.
136. Овчинникова Ю.Э., Манакова Г.В. Показатели интоксикации в определении активности туберкулезной инфекции у детей. // Проблемы туберкулеза.-1995. № 5.- С. 47-48.
137. Орел В .И., Кривохиж В.Н., Малеев А.И., Михайлова C.B., Синицын A.B. Медико-социальная характеристика семьи ребенка с туберкулезной инфекцией. // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — том 6. № 5. - с. 28-31.
138. Осийский И.Ю., Осийская JI.B., Рандзийчук Т.В. Лимфоаденопатии у детей и подростков во фтизиатрической клинике. // 9 Национальный, конгресс по болезням органов дыхания. 1999. — С. 129.
139. Осина С. Л. Комплексное лабораторное обследование детей, контактирующих с больными туберкулезом в семье. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 238239.
140. Павлова М.В., Скворцова Л.А. Роль туберкулезного контакта в развитии и течении туберкулеза органов дыхания у подростков. // Педиатрия. 2007. - № 5. -с. 127-129.
141. Памфилова Ю.В. Дифференцированный подход к формированию и тактике наблюдения группы повышенного риска по заболеванию туберкулезому детей. // III Российская научно-практическая конференция фтизиопедиатров.-Тез. Докл.- М.- 1997.-С. 11.
142. Памфилова Ю.В. Новые организационные подходы к наблюдению детей в VI группе диспансерного учета по туберкулезу. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- М.-1998.- 29 с.
143. Перельман М.И. О концепции Национальной российской программы борьбы с туберкулезом. // Проблемы туберкулеза. — 2000. № 3. — С. 51-55.
144. Перельман М.И. Организация противотуберкулезной помощи на муниципальном уровне. // Пособие для врачей. — М. — 2006.
145. Перельман М.И. Фтизиатрия. // Национальное руководство. М. 2007. -506 с.
146. Петри А., Сэбин К.; пер. с англ. под ред. Леонова В.П. Наглядная медицинская статистика. // Кн. -М. 2009. - 168 с.
147. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. // Кн. М. — 2000. — 52 с.
148. Поддубная Л.В. Совершенствование лечебно-профилактических мероприятий у детей из семейных очагов туберкулезной инфекции. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -М.-2007.-с. 281.
149. Похитонова М.П. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей. // Кн.- М.- 1965.
150. Пузик В.И. Патоморфология начальных форм первичного туберкулеза. -М. 1958.
151. Пучков К.Г. Лечение и реабилитация детей в туберкулезных стационарах и санаториях. // Дис. . д-ра мед. наук.- М. 2001. - С. 209-210.
152. Пучков К.Г., Мейснер А.Ф., Слабнин В.Е. и др. Разработка системы медицинской и социально-психологической реабилитации детей и подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции. // Туберкулез и экология.-1995.-№ 2.-С. 23-25.
153. Пучков К.Г., Рачинский C.B. Туберкулез у детей раннего возраста. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2003.-с. 162.
154. Пятряшкайте А.Ю. Инфицированность туберкулезом и совершенствование некоторых профилактических мероприятий среди подростков. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- Вильнюс.-1990.- 21 с.
155. Ресурсы и деятельность противотуберкулезных учреждений. // Основные эпидемиологические показатели за 2007-2008 годы (статистические материалы). М. - 2009. - 107 с.
156. Разумовская В.Ф. Остаточные туберкулезные изменения и их роль в развитии прогрессирующих форм. // Дисс. . докт. мед. наук. — 1973 г.
157. Сахарова Е.А., Бекежанова М.Б. Группы повышенного риска заболевания туберкулезом среди детей.//Проблемы туберкулеза,- 1985.-№ 1.-С. 12-14.
158. Севостьянова Т.А. Клинико-иммунологическая характеристика начальных проявлений туберкулезной инфекции у детей из группы «повышенного риска» по заболеванию. // Дис. . канд. мед. наук.- М.- 1994.- 158 с.
159. Севостьянова Т.А., Стерликов С. А., Пучков К.Г., Саниев М.А. Гипердиагностика первичного туберкулеза у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 239-240.
160. Сиренко И.А. Течение туберкулезной инфекции при различном состоянии иммунологической реактивности у подростков. // Автореферат дис. . д-ра мед. наук.- М.- 1992.- 45 с.
161. Сиренко И.А., Корплякова Г.Я., Сирота П.И., Марченко О.Ю. Об инфицированности туберкулезом подростков. // Проблемы туберкулеза.-1997.-№ З.-С. 4-6.
162. Сиренко И. А., Марченко О.Ю., Пилипенко О.Н. Клиническая, иммунологическая и психическая характеристика начального периода инфицирования туберкулезом у подростков. // Проблемы туберкулеза.-1998.-№ 6.-С. 16-18.
163. Сиренко И.А., Подопригора Н.М., Марченко О.Ю., Шматько С.А. Значимость групп риска в детской фтизиатрии.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 9. - с. 31-33.
164. Смердин C.B., Копылова И.Ф., Ефимова И.В. Роль семейных и внесемейных контактов в заболевании детей туберкулезом. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. № 3. — 2007. — С. 12-14.
165. Совместное письмо от 22 августа 2005 года заместителя Министра здравоохранения и социального развития России В.И. Стародубова (№ 4076-ВС) и директора Федерального фонда обязательного медицинского страхования A.M. Таранова (№ 3986/40-3/и).
166. Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П. Методика оценки эпидемиологических показателей по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий. // Проблемы туберкулеза. 2001. № 6. -с. 55-63.
167. Ставицкая Н.В. Нагузе С.К., Анорина Е.Е. Лечение латентной туберкулезной инфекции у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. — 2007. — с. 281-282.
168. Степанов Г.А., Кривохиж В.Н. Структура и особенности выявления туберкулеза у детей. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. — 2007. — с. 240.
169. Титлова И.В., Азаматова М.М., Фаттахова Л.З., Аминев Х.К. Эпидемиологические тенденции туберкулеза у детей и подростков в Республике Башкортостан. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М. 2007. — с. 224.
170. Тлеубергенов Е.Т. Совершенствование раннего выявления и профилактики туберкулеза у детей, проживающих на эпизоотически неблагоприятных территориях. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- Алма- Ата.-1994.- 13 с.
171. Туберкулез в Российской Федерации 2006 г. // Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. — М. 2007. - 126 с.
172. Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П. и др. Прогностические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически активный. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. № 7. - С. 29-35.
173. Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А. др. Особенности клинической картины у детей с первичной туберкулезной инфекцией и способы ее выявления. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М. - 2007. - с. 265.
174. Федотова М.В., Гаврилов A.A., Киселевич O.K. Клиническое значение микобактериоемии при различных формах туберкулеза детей раннего и дошкольного возраста. // 9 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1999. - С. 127.
175. Флетчер И.Н., Жебуртович Н.В. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 4. -С. 3-5.
176. Фирсова В.А. Итоги научных исследований подросткового отделения Центрального НИИ туберкулеза РАМН за 20 лет. // Проблемы туберкулеза.-2001.-№ 1.-С. 55-58.
177. Ходзицкая B.K. Значение некоторых факторов при оценке туберкулиновой аллергии у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции. // Проблемы туберкулеза.-1991.-№ З.-С. 23-25.
178. Ходзицкая В.К., Зосимов А.Н. Комплексная оценка состояния здоровья детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции с учетом групп здоровья. // Проблемы туберкулеза. 1993. - № 6. — с. 7-9.
179. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Кн.- М.- 1996.
180. Чеботарева A.A. Причины развития и пути выявления локальных форм первичного туберкулеза у детей в условиях района с высокой заболеваемостью взрослого населения. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. № 1. -С. 3-6.
181. Чугаев Ю.П. Диагностика и лечение туберкулеза у детей раннего возраста. // Дисс. . докт. мед. наук. М. - 1988 г.
182. Шалайко Т.А., Сон И.М., Леонов С.А. Нормирование труда врача-фтизиатра на амбулаторном приеме (консультативном и участковом). // Проблемы туберкулеза и болезней легких. М. 2007. - № 7. - с. 13-16.
183. Шепелева Л.П. Новые подходы к обследованию детей и подростков, состоящих на учете в противотуберкулезных диспансерах. // Автореферат дис. . канд. мед. наук.- М.- 1997.- 23 с.
184. Шилова М.В. Значение рентгеноположительных контингентов в эпидемиологии туберкулеза. // Дис. . докт. мед. наук. -М. 1976.
185. Шилова М.В. Туберкулез в Российской Федерации в 1998 г. // Информационное письмо. М. - 1999. - 21 с.
186. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999 г. М. - 2000.- 47 с.
187. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2000 г. М. - 2001. - 63 с.
188. Шилова M.B. Туберкулез в России в 2002 г. Краснодар. - 2004. - 108 с.
189. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2003 г. М. - 2004. - 104 с.
190. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2005. № 6. — С. 3-10.
191. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2005 году. Воронеж. - 2006. - 134 с.
192. Шилова М.В. Методика анализа эпидемической ситуации по туберкулезу. // Методические рекомендации. — М. 2007. - 56 с.
193. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2007 году. М. - 2008. - 151 с.
194. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008 году. М. - 2009. - 143 с.
195. Щуцкая Е.И., Перельман М.И., Дербикова Т.И., Гринева Л.И., Журавлева
196. B.А., Колпакова Т.А. О природе гиперергических реакций на туберкулин. // Проблемы туберкулеза.-1973 .-№ З.-С. 39-42.
197. Яворский K.M. и др. Проблемы и особенности противотуберкулезной работы среди детского населения. // Проблемы туберкулеза.-1998.-№ 6.-С. 1012.
198. Яковлев Н.И. Влияние профилактических и социальных факторов на вираж туберкулиновых реакций у детей. // Проблемы туберкулеза.-1986.-№ 10.1. C. 20-21.
199. Якунова О.А., Король О.И. Специфическое антителообразование при различных проявлениях туберкулезной инфекции у детей. // Иммунологические и биохимические основы реактивности при туберкулезе. — М. — 1988.
200. Яндарова В.В. Клинико-рентгенологические данные обследования школьников с гиперергическими реакциями на туберкулин. // Проблемы туберкулеза.-1971.-№ 9.-С. 1-5.
201. Янченко Е.Н., Греймер М.С. Туберкулез у детей и подростков // Кн.- СПб.-1999.-335 с.
202. Яровая Ю.А. Выявление туберкулезной инфекции у детей и ее исходы. // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -М.-2007.-с. 242.
203. Яцкова Т.В. Оптимизация мероприятий по раннему выявлению и профилактике туберкулеза у подростков, обучающихся в средних специальных учебных заведениях. // Дис. . .канд. мед. наук.- М.- 1989.- 114 с.
204. Alland D., Kalkut G.E., Moss A.R., et al. Transmission of tuberculosis in New York City: an analysis by DNA fingerprinting and conventional epidemiologic methods. //N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1710-1716.
205. American Thoracic Society. Preventive therapy of tuberculosis infection. Am. Rev. Respir. Dis. 1974; 110: 371-374.
206. Amiri M., Mansouri S., Mirsacidi S. Evaluation of the combined use of polymerase chain reaction and adenosine deaminase activity on the diagnosis of pleural tuberculosis. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 2657.
207. Ando M., Yoshimatsu Т., Ко С., Converse P.J., Bishai W.R. Deletion of Mycobacterium tuberculosis sigma factor E results in delayed time to death with bacterial persistence in lungs of aerosol-infected mice. // Infect. Immun. 2003, In press.
208. Arghir O.C., Matusa R.F. Correlation between CD4T-lymphocyte counts and induration sizes of tuberculine skin test in HIV-1 seropositive nursing home residents. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 275.
209. Arghir O.C., Matusa R.F. The risk of latent mycobacterium tuberculosis infection in HIV seropositive children not BCG vaccinated. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 2698.
210. Baghaie N., Khalilzadeh S., Bakhshayesh M. The role of pulmonary CT-scanning in diagnosis of TB in children. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26.-P. 2655.
211. Barnes P.F., Cave M.D. Molecular epidemiology of tuberculosis. // N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1149-1156.
212. Behr M.A., Warren S.A., Salamon H., et al. Transmission of Mycobacterium tuberculosis from patients smear-negative for acid-fast bacilli. // Lancet. — 1999; 353: 444-449.
213. Betts J.C., Lukey P.T., Robb L.C., McAdam R.A., Duncan K. Evaluation of a nutrient starvation model of Mycobacterium tuberculosis persistence by gene and protein expression profiling. // Mol. Microbiol. 2002;43: 717-731.
214. Boon C., Li R., Qi R., Dick T. Proteins of Mycobacterium bovis BCG induced in the Wayne dormancy model. // J. Bacteriol. 2001; 183: 2672-2676.
215. Bosa M., Pena C., Prado F., Barrientos H., Santiago Z., Cjilee. Skin test reactivity in non HIV pediatric patients exposed to TB active lung disease. Predictor of active disease. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 2632.
216. Bucher H.C., Griffith L.E., Guyatt G.H., et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a metaanalysis of randomized controlled trials. // AIDS.- 1999; 13:501-507.
217. Calmette A., Querin C., Deleardre A. Origine inteistinale des adenopathies tracheobronchiques tuberculeuses. // C. R. Acd. Scai. — 1906. Vol. 42. — P. 11361139.
218. Centers for Disease Control and Prevention. American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. -2000; 49: 1-51.
219. Centers for Disease Control and Prevention. Management of persons exposed to multidrug-resistant tuberculosis. // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 1992; 41:6171.
220. Chapuis L., Ji B., Truffot-Pernot C., O'Brien R.J., Raviglione M.C., Grosset J.H. Preventive therapy of tuberculosis with rifapentine in immunocompetent and nude mice. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994;150:1355-1362.
221. Chen P., Ruiz R.E., Li Q., Silver R.F., Bishai W.R. Construction and characterization of a Mycobacterium tuberculosis mutant lacking the alternate sigma factor gene, sigF. // Infect. Immun. 2000; 68: 5575-5580.
222. Chiba Y., Kurihara T. Development of pulmonary tuberculosis with special reference to the time interval after tuberculin conversion. // Bull. Int. Union Tuberc. — 1979; 54: 263-264.
223. Cohn D.L., El-Sadr W. Treatment of latent tuberculosis infection. In: Reichman L.B. and Hershfield E.S., eds. // Tuberculosis: A Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2000: 471-502.
224. Comstock G.W. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1999; 3: 847-850.
225. Comstock G.W., Baum C., Snider D.E. Jr. Isoniazid prophylaxis among Alaskan Eskimos: a final report of the bethel isoniazid studies. Am. Rev. Respir. Dis. — 1979; 119: 827-830.
226. Comstock G.W. Epidemiology of tuberculosis. In: Reichman L.B., Hershfield E.S., eds. Tuberculosis: A Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2000: 129-156.
227. Corbett E.L., Watt C.J., Walker 1ST., et a!. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HTV epidemic. // Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1009-1021.
228. Cunningham A.F., Spreadbury C.L. IVtyco t> act er i al stationary phase induced by low oxygen tension: cell wall thickening and. localization of the 16-kilodalton alpha-cristallin homolog. // J. Bacteriol. — 1998; 180: 801-808.
229. Dahl J.L., Kraus C.N., Boshoff H.I., et al. The role of RelMtb-mediated adaptation to stationary phase in long-term persistence of Mycobacterium tuberculosis in mice.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2003; 100: 10026-10031.
230. Dhillon J., Dickinson J.M., Sole K., IVtitcliison D.A. Preventive chemotherapy of tuberculosis in Cornell model mice with combinations of rifampin, isoniazid, and pyrazinamide. // Antimicrob Agents Chemother. — 1996; 40: 552-555.
231. Dickinson J.M., Lefford M.J., Lloyd J., Ivlitchinson D.A. The virulence in the guinea-pig of tubercle bacilli from patients with pulmonary tuberculosis in Hong Kong. // Tubercle. 1963; 44: 446-451.
232. Dilberovska M, Dacevski D. Tuberculosis in children — risk factors. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 2705.
233. Drakonakis G., Saturus A., Siskas P., Fasulaki H., Papageorgiu G., Bouros D. Relation between smoking habit and tuberculin skin test reactivity. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 2625.
234. Dye C., Scheele S., Dolin P., Pathania V., Raviglione M.C. Consensus statement. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. // JAMA. 1999; 282: 677-686.
235. Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis: a general review. // Adv. Tuberc. Res. 1969; 17: 28-106.
236. Ferebee S.H., Hopwood L., Palmer C.E. Studies on prevention of experimental tuberculosis with isoniazid, II: Effects of different dosage regimens. Am. Rev. Tuberc.- 1956; 74:917-939.
237. Ferebee S.H., Mount F.W. Antituberculosis chemoprophylaxis with isoniazid. Am. Rev. Respir. Dis. 1963; 87: 453-454.
238. Ferebee S.H., Palmer C.E. Prevention of experimental tuberculosis with isoniasid. //Am. Rev. Tuberc. 1956; 73: 1-18.
239. Fox W. Drug combinations and the bioavailability of rifampicin. // Tubercle. -1990;71:241-245.
240. Girardi E., Antonucci G., Vanacore P., et al. Impact of combination antiretroviral therapy on the risk of tuberculosis among persons with HIV infection. // AIDS.-2000; 14: 1985-1991.
241. Global Tuberculosis Control: WHO Report, 1994. Geneva, 1994.
242. Gourevitch M.N., Alcabes P., Wasserman W.C., Arno P.S. Cost-effectiveness of directly observed chemoprophylaxis of tuberculosis among drug users at high risk for tuberculosis. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1980; 2: 531-540.
243. Grosset J., Leventis S. Adverse effects of rifampin. // Rev. Infect. Dis. 1983; 5 (suppl. 3): S440-S450.
244. Grosset J., Truffot-Pernot C., Lacroix C., Ji B. Antagonism between isoniazid and the combination pyrazinamide-rifampin against tuberculosis infection in mice. // Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 548-551.
245. Grzybowski S., Barnett G.D., Styblo K. Contacts of cases of active pulmonary tuberculosis. // Bull. Int. Union Tuberc. 1975; 50: 90-106.
246. Hingley-Wilson S.M., Sambandamurthy V.K., Jacobs W.R. Jr. Survival perspectives from the world's most successful pathogen, Mycobacterium tuberculosis. //Nat. Immunol. 2003; 4: 949-955.
247. Hong Kong Chest Service / Tuberculosis Research Centre MBMRC. A doubleblind placebo-controlled clinical trial of three antituberculosis chemoprophylaxis regimens in patients with silicosis in Hong Kong. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992;145:36-41.
248. Houk Y.N., Baker J.H., Sorensen K., Kent D.C. The epidemiology of tuberculosis infection in a closed environment. // Arch. Environ. Health. 1968; 16: 26-35.
249. Horwitz O., Comstock G.W. What is a case of tuberculosis? The tuberculosis case spectrum in eight countries evaluated from 1235 case histories and roentgenograms. //Int. J. Epidemiol. 1973; 2: 145-152.
250. International Union Against Tuberculosis. Efficacy of various duration of isoniasid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial. // Bull. World Health Organ. 1982; 60: 555-564.
251. Ji B., Truffot-Pernot C., Lacroix C, et al. Effectiveness of rifampin, rifabutin, and rifapentine for preventive therapy of tuberculosis in mice. // Am. Rev. Respir. Dis.-1993; 148: 1541-1546.
252. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. // Thorax. 1998; 53: 536-548.
253. Khalizaden S., Bloorsar M., Baghaie N. Primary and acquired drag resistance in childhood tuberculosis. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 4135.
254. Khan K., Muenning P., Behta M., Zivin J.G. Global drugresistance patterns and the management of latent tuberculosis infection in immigrants to the United States. // N. Engl. J. Med. -2002; 347: 1850-1859.
255. Koch R. Die Ätiologie der Tuberkulose. // Berl. Klin. Wochenschr. 1882; 19: 221-230.
256. Lecoeur H.F., Truffot-Pernot C., Grosset J.H. Experimental short-course preventive therapy of tuberculosis with rifampin and pyrazinamide. // Am. Rev. Respire. Dis. 1989; 140: 1189-1193.
257. Loudon R.G., Bumgarner L.R., Lacy J., Coffman G.K. Aerial transmission of mycobacteria. //Am. Rev. Respir. Dis. 1969; 100: 165-171.
258. Loudon R.G., Wiliamson J., Jonson J.M. An analysis of 3,485 tuberculosis contacts in the city of Edinburgh during 1954-1955. // Am. Rev. Tuberc. 1858; 77: 623-643.
259. Lounis N., Bentoucha A., Truffot-Pernot C., at al. Effectiveness of once-weekly rifapentine and moxifloxacin regimens against Mycobacterium tuberculosis in mice. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:3482-3486.
260. Manabe Y.C., Bishai W.R. Latent Mycobacterium tuberculosis persistence, patience, and winning by waiting. // Nat. Med. - 2000; 6: 1327-1329.
261. Mehta J.B., Dutt A.K., Harvill L., Henry W. Isoniazid preventive therapy for tuberculosis: are we losing our enthusiast? // Chest. 1988; 94: 138-141.
262. Middlebrook G., Cohn M.L. Some observations on the pathogenicity of isoniazid-resistant variants of tubercle bacilli. // Science. 1953; 118: 297-299.
263. Miyazaki E., Chaisson R.E., Bishai W.R. Analysis of rifapentine for preventive therapy in the Cornell mouse model of latent tuberculosis. // Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 2126-2130.
264. Nardell E.A., Piessens W.F. Transmission of tuberculosis. In: Reichman L.B., Hershfield E.S., eds. // Tuberculosis: A Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2000: 215-240.
265. Nuermberger E., Bishai W.R., Grosset J.H. Latent tuberculosis infection. // Seminars in Resp. and Critic. Care Med. - 2004. Vol. 25, № 3. - P. 317-336.
266. Ormerod L.P. Rifampicin and isoniazid prophylactic chemotherapy for tuberculosis. //Arch. Dis. Child. 1998; 78: 169-171.
267. Park H.D., Guinn K.M., Harrell M.I., et al. Rv3133c/dosR is a transcription factor that mediates the hypoxic response of Mycobacterium tuberculosis. // Mol. Microbiol. 2003; 48: 833-843.
268. Pierry C., Duran V., Aceituno M. Tuberculosis disease in children; analysis of a BCG vaccinated population over the last ten years in Santiago (Chile). // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 1224.
269. Polesky A., Farber H.W., Gottlieb D.J., et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis in Boston's homeless. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996; 154: 1473-1477.
270. Radovic M.M., Ristic L., Slavica G., Djordjevic N., Pejovic G. Tuberculosis in adolescence — identification and treatment of high risk groups/individuals. // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 4120.
271. Raduta M., Muresan V., Cirstoniu M. Therapentic attitude reffering contact children from MDR-TB households, during 1995-2000 in Cluj Napoca (Romania). // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl.40. - Vol. 26. - P. 4137.
272. Rieder H.L., Cauthen G.M., Comstock G.W., Snider D.E. Jr. Epidemiology of tuberculosis in the United States. // Epidemiol. Rev. 1989; 11: 79-98.
273. Runyon E.H. Preventive treatment in tuberculosis: a statement by the committee on therapy, American Thoracic Society. Am. Rev. Respir. Dis. 1965; 91: 297-298.
274. Russel D.G., Mycobacterium tuberculosis: here today, and here tomorrow. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001; 2: 569-577.
275. Selwyn P.A., Hartel D., Lewis V.A., et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. //N. Engl. J. Med. 1989; 320: 5450550.
276. Shaw J.B., Wynn-Williams N. Infectivity of pulmonary tuberculosis in relation to sputum status. //Am. Rev. Tuberc. 1954; 69: 724-732.
277. Sherman D.R., Voskuil M., Schnappinger D., Liao R., Harrell M.I., Schoolnik G.K. Regulation of Mycobacterium tuberculosis hypoxic response gene encoding alpha-crystallin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98: 7534-7539.
278. Small P.M., Hopewell P.C., Singh S.P., et al. The epidemiology of tuberculosis in San Francisco: a population-based study using conventional and molecular methods. // N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1703-1709.
279. Snider D.E. Jr., Caras G.J., Koplan J.P. Preventive therapy with isoniazid: cost-effectiveness of different durations of therapy. // JAMA. 1986; 255: 1579-1583.
280. Styblo K., Meijer J., Satherland I. The transmission of tubercle bacilli: its trend in a human population. // Bull. World Health Organ. 1969; 41: 137-178.
281. Styblo K., Satherland I. Epidemiology of tuberculosis in the child. // Bull. Int. Union Tuberc. 1982; 57: 134-141.
282. Sutherland I. The ten-year incidence of clinical tuberculosis following "conversion" in 2550 individuals aged 14 to 19 years. // The Hague: KNCV; 1968. -TSTRU Progress Report.
283. Sutherland I. Recent studies in the epidemiology of tuberculosis, based on the risk of being infected with tubercle bacilli. // Adv. Tuberc. Res. — 1976; 19: 1-63.
284. Tufariello J.M., Chan J., Flynn J.L. Latent tuberculosis: mechanisms of host and bacillus that contribute to persistent infection. // Lancet Infect. Dis. 2003; 3: 578590.
285. Veen J. Microepidemics of tuberculosis: the stone-in-the-pond principle. // Tuberc. Lung. Dis. 1992; 73: 73-76.
286. Veziris N., Truffot-Pernot C., Aubry A., Jarlier V. Lounis N. Fluoroquinolone-containing third-line regimen against Mycobacterium tuberculosis in vivo. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2003;47:3117-3122.
287. Villarino M.E., Ridzon R., Weismuller P.C., et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection: experience with 157 adolescents. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 155: 1735-1738.
288. Voskuil M.I., Schnappinger D., Visconti K.C., et al. Inhibition of respiration by nitric oxide induces a Mycobacterium tuberculosis dormancy program. // J. Exp. Med.-2003; 198: 705-713.
289. Wayne l.G. Dynamics of submerged growth of Mycobacterium tuberculosis under aerobic and microaerophilic conditions. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1976; 114: 807-811.
290. Wayne l.G., Lin K.Y. Glioxylate metabolism and adaptation of Mycobacterium tuberculosis to survival under anaerobic conditions. // Infect. Immun. 1982; 37: 1042-1049.
291. Wayne LG., Sohaskey C.D. Nonreplicating persistence of Mycobacterium tuberculosis. // Annu. Rev. Microbial. -2001; 55: 139-163.
292. Wells W. On airborne infection, II: Droplets and droplet nuclei. // Am. J. Hyg. — 1934; 20: 611-618.
293. Yuan Y., Crane D.D., Barry C.E. Stationary phase-associated protein expression in Mycobacterium tuberculosis: Function of the mycobacterial alpha-crystallin homolog. // J. Bacteriol. 1996; 178: 4484-4492.
294. Yuan Y., Crane D.D., Simpson R.M., et al. The 16-kDa alpha-cristallin (Acr) protein of Mycobacterium tuberculosis is required for growth in macrophages. // Proc. Nathl. Acad. Sei. USA. 1998; 95: 9578-9583.