Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой

□□3485487

На правах рукописи

Максименко Галина Викторовна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ДЕН 2009

Томск-2009

003485487

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Чернявская Галина Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Смирнова Ирина Николаевна

доктор медицинских наук, доцент Гибадулина Ирина Олеговна

Пшиумя* ннгкмиэяиия; ГОУ ВПО Алтайский государственный

медицинский университет Росздрава

Защита состоится _ 2009 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, г.Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь />

диссертационного совета Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Наиболее характерной чертой современного больного является полиморбидность. В клинической практике большое значение имеет изучение частных проявлений синтропий (закономерное сочетание разных заболеваний в одном организме), дистропий (закономерно редкое или невозможное сочетание разных болезней в одном организме) и интерференции (влияние одного заболевания на течение другого) (А.И. Жюжгда, 1973). Заболевания гастродуоденальной зоны диагностируются у 40-90 % больных БА и являются наиболее частой внелегочной патологией, вносящей существенный вклад в формирование ситуации взаимного отягощения (Н.А. Бирг, 1983; А.И. Жюжгда, 1973; Л.В. Краснова, 1981; С.И. Эрдес, 2005; Р.И. Плешко, 2005). По данным литературы, частота встречаемости ЯБ у больных БА составляет от 5 до 30 и даже 50% (Л.И. Геллер, 1978; И.М. Бейтуганова, 1997; В.Н. Галанкин, 1985). В настоящее время единый взгляд на механизмы развития и подходы к лечению сочетанной патологии не сформировался. В последние годы в литературе обсуждается проблема лекарственного патомор-фоза хеликобактерного гастрита на фоне неэффективной эрадикационной терапии и длительного приема антисекреторных препаратов группы ИГ1П (Л.И. Аруин, 1993; В.А. Исаков, 1996). Это особенно актуально у больных БА в связи с высокой распространенностью ГЭРБ и необходимостью длительного применения антисекреторных препаратов данной группы (И.М. Бейтуганова, 1997; Г.М. Чернявская, 2004; Р.И. Плешко, 2006; С.И. Эрдес 2005).

Как известно, «хронический гастрит» - понятие морфологическое, поэтому ЭГДС с биопсией СОЖ продолжают оставаться «золотым стандартом» диагностики хронического гастрита (Л.И. Аруин, 1993). Однако, необходимо учитывать тот факт, что ЭГДС является инвазивной процедурой и плохо переносится больными с астмой. В связи с этим, одним из наиболее актуальных вопросов является поиск неинвазивных методов диагностики хеликобактер-ассоциированной патологии у этой категории больных. Таким образом, многие ключевые вопросы, касающиеся роли Н. pylori в развитии ЯБ ДПК, особенностей течения H.pylori инфекции у больных БА, а также вопросы диагностики и лечения ЯБ ДПК у больных БА требуют дальнейшего изучения.

Цель работы: установить клинические, функциональные и патоморфо-логические особенности H.pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой и качество жизни у этой категории больных.

2. Исследовать морфологическое состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой при Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Определить особенности клеточного инфильтрата в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при H.pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой и оценить динамику воспалительных изменений слизистой оболочки желудка при проведении антихеликобактерной терапии.

4. Изучить секреторную и инкреторную функцию желудка с определением сывороточных уровней пепсиногена-1, пепсиногена-II, гастрина-17 и иммуноглобулинов к H.pylori, сопоставить полученные данные с гистологическими показателями активности гастрита и степенью обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и разработать с учетом полученных данных способ неинвазивной диагностики H.pylori-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна. Установлены особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой: частая встречаемость атипичного болевого синдрома и преобладание в клинической картине диспепсического симптомокомплекса. Показано, что у больных с сочетанной патологией основной вклад в снижение показателей качества жизни вносит бронхиальная астма, в то же время наличие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения не оказывает существенного отрицательного влияния на качество жизни больных с бронхиальной астмой.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в условиях сочетания с бронхиальной астмой установлены морфологические особенности течения Helicobacter pylori-ассоциированного инфекционного процесса: более высокая частота встречаемой дисрегенераторной гиперплазии, гиперплазии покровно-ямочного и мукоцилиарного эпителия, лимфатических фолликулов, высокая плотность воспалительного инфильтрата и отдельных клеточных элементов не только в антральном, но и в фундальном отделе желудка по сравнению с больными, имеющими изолированное течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Выявленные изменения отражают более активное иммунное воспаление в собственной пластинке слизистой оболочки желудка у больных с сочетанной патологией и могут быть составной частью гиперерги-ческого воспалительного ответа на H.pylori инвазию.

Впервые проведено сопоставление сывороточных показателей, отражающих функциональное состояние желудка, с гистологическими показателями активности гастрита и обсемененностью H.pylori, и разработан неинва-зивный способ диагностики степени обсемененности слизистой оболочки желудка H.pylori и степени активности H.pylori-ассоциированного гастрита у больных бронхиальной астмой с установлением количественных уровней га-стрина, пепиногена-Н и иммуноглобулинов к H.pylori. При уровне пепсиноге-на-П более 16 нг/л и гастрина-17 более 10 пмоль/л диагностируют хеликобак-тер-ассоциированный активный фундальный гастрит. Для диагностики степени активности антрального H.pylori-ассоциированного гастрита предлагается использовать уровень сывороточных антител к H.pylori: при значениях менее 77 EIU диагностируют 0 степень активности, при значениях 78-184 EIU - 1

степень активности, при уровне 185-500 EIU - 2 степень активности гастрита. При количественном уровне антител к H.pylori 25-53 EIU диагностируют H.pylori - негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 EIU - 1 степень обсемененности, а при уровне 106-233 ЕШ - 2 степени обсемененности H.pylori. Разработанный неинвазивный способ может использоваться в комплексной диагностике H.pylori-ассоциированной патологии у больных с бронхиальной астмой, а также у больных с другой соматической патологией при наличии противопоказаний для проведения ЭГДС с биопсией.

Практическая значимость и реализация результатов работы. Выявленная высокая частота и малосимптомное течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой указывает на необходимость гастроэнтерологического обследования больных с включением в план обследования ЭГДС для проведения своевременного лечения.

Установленная высокая частота персистирования и особенности течения H.pylori инфекции у больных бронхиальной астмой диктует необходимость назначения эрадикационной терапии не только больным с сопутствующей язвенной болезнью, но и пациентам с ГЭРБ, нуждающимся в длительном приеме препаратов группы ингибиторов протонной помпы.

Разработан неинвазивный метод диагностики степени активности и степени обсеменения H.pylori слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой.

Реализация результатов исследования проводилась путем их внедрения в практику пульмонологического и аллергологического отделений Областной клинической больницы г.Томска, в учебный процесс кафедры ФПК и ППС СибГМУ. Получена приоритетная справка по заявке на авторское свидетельство «Способ неинвазивной диагностики активности H.pylori-ассоциированного антрального гастрита у больных бронхиальной астмой» №2009.122.115 от 09.06.09.

Апробация диссертации: материалы диссертации доложены на 16-й и 17-й научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (г.Томск, 2008, 2009), на проблемной комиссии по «Внутренним болезням» Сибирского государственного медицинского университета (г.Томск, 2005).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, из них 2 в журналах из перечня ВАК.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 144 страницах, иллюстрирована 27 таблицами, содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования, три главы, отражающие собственные исследования, обсуждение полученных результатов и выводы.

Работа выполнялась на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (заведующий - д-р мед. наук, профессор Э.И. Белобородова).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных бронхиальной астмой язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки протекает с атипичным болевым синдромом или его отсутствием.

В клинической картине преобладает диспепсический синдром, проявления которого ассоциированы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Выраженность клинических проявлений зависит от дебюта язвенного процесса по отношению к бронхиальной астме и фазы течения астмы. Язвенная болезнь в стадии обострения не оказывает значимого отрицательного влияния на качество жизни больных с бронхиальной астмой.

2. Патоморфологические изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни в случае сочетания с бронхиальной астмой более выражены по сравнению с H.pylori-ассоциированной язвенной болезнью без бронхиальной астмы и являются ответной «гиперерги-ческой» реакцией слизистой оболочки на контаминацию H.pylori с развитием активного иммунного воспаления в не только в антральном, но и фундальном отделе желудка.

3. Уровни сывороточных иммуноглобулинов к H.pylori, пепсиногена-II и гастрина связаны с гистологической активностью гастрита и степенью инвазии H.pylori желудка и могут рассматриваться в качестве серологических маркеров неинвазивной диагностики активности H.pylori-ассоциированного гастрита у больных бронхиальной астмой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведено обследование 123 больных (58 мужчин и 65 женщин) в возрасте от 17 до 64 лет, находившихся на обследовании и лечении в пульмонологическом, аллергологическом и гастроэнтерологическом отделениях Областной клинической больницы г. Томска с 2005 по 2008 г.г., а также амбулаторных пациентов ООО «Здоровье» г. Томска. В соответствии с поставленными задачами все больные были разделены на 4 группы: 1 группу (основную) составили 58 больных с БА разной степени тяжести в сочетании с язвенной болезнью ДПК. Больные этой группы не получали постоянно системные глюкокортикостероиды (СГК) или получали короткие курсы СГК эпизодически в период обострения БА. Во 2 группу вошли 30 человек с БА разной степени тяжести без сопутствующего язвенного поражения ДПК; 3 группу составили 25 больных с язвенной болезнью ДПК без БА, аллергических заболеваний и паразитарной инвазии. Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей было обследовано 10 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, тщательное обследование которых позволило исключить патологию внутренних органов (4 группа). Диагноз БА, ее форма, степень тяжести верифицировался согласно критериям проекта GINA (2006) и в соответствии положениями Международной классификации болезней X пересмотра. У больных с БА, помимо общеклинических методов обследования, проводили спирометрическое исследование, определение пиковой скорости выдоха, изучение аллергологического статуса. Диагноз язвенной болезни ДПК был основан на клинико-эндоскопических данных (П.Я. Григорьев, 1990). В группы обследуемых не включали пациентов с тяжелой соматической патологией (ИБС: сердечная недостаточность ФК II- III, гипертоническая

болезнь III ст., сахарный диабет, вирусный гепатит), ХОБЛ, а также больных с сопутствующей паразитарной инвазией. Изучение клинического течения ЯБ ДПК у больных БА проводилось с использованием специально разработанного опросника; параметры качества жизни изучали с помощью опросника SF-36. Всем пациентам с бронхиальной астмой проводили ЭГДС с прицельной биопсией слизистой оболочки желудка (фундальный и антральный отдел) и ДПК. Гастробиопсийные образцы желудка и ДПК окрашивались азур-эозином по Романовскому на предмет наличия H.pylori, а также зеленым прочным, основным коричневым по методу, предложенному Голофеевским В.Ю., Щербаком С.Н. (1987), для сочетанного выявления эозинофилов и тканевых базофи-лов. В каждом препарате оценивались степень колонизации H.pylori, активность воспаления, а также следующие патоморфологические изменения слизистой оболочки желудка: кишечная метаплазия (полная и неполная), гиперплазия покровно-ямочного эпителия, мукоцилиарная гиперплазия желез, дис-регенераторная гиперплазия, дисплазия, фиброз, количество лимфатических фолликулов. В СО ДПК дополнительно оценивали желудочную метаплазию и количество бокаловидных клеток. Для изучения клеточного состава инфильтрата СОЖ и СО ДПК было выполнено морфометрическое исследование с подсчетом суммарной плотности воспалительного инфильтрата и отдельных клеточных элементов (нейтрофилов, эозинофилов, тканевых базофилов, плазмо-цитов, лимфоцитов) в 33 полях зрения (увеличение х 400) с перерасчетом на площадь среза в 1мм". Изучение секреторной и инкреторной функции желудка проводилось по сывороточным уровням пепсиногена-1 (ПГ-I), пепсиногена-Н (ПГ-Н), базального гастрина-17 (Г17) и антител к Helicobacter pylori (IgG, IgA) с использованием тест-системы «ГастроПанель» (BIOHIT, Финляндия). Результаты интерпретировали в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя и сравнивали с группой контроля.

Статистические методы. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA 6.0, Stat. Soft Inc. (США). В случае нормального распределения при анализе количественных признаков применялись многофакторный и однофакгорный дисперсионные анализы. В случае ненормального распределения количественных признаков описательная статистика представлена как медиана, 25 и 75 квартиль, независимые группы сравнивались тестами Манна-Уитни, сравнение связанных совокупностей - методом Вилкоксона. Проверка нормальности распределения производилась методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным менее 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая картина ЯБ ДПК при БА имела особенности и характеризовалась наличием болевого и диспепсического синдрома, однако частота и выраженность составляющих его симптомов различалась в сравниваемых группах. Примечательно то, что у 9 (15,5%) пациентов БА в период обостре-

ния -ЯБ болевой синдром отсутствовал, а у 32,8% (19/58) больных имели место боли, не связанные с приемом пищи. В то же время, типичная для ЯБ ДПК связь с приемом пищи («голодные» боли) беспокоили лишь 30 (51,7%) пациентов. Таким образом, почти для половины больных с сочетанной патологией (48,3%) было характерно атипичное течение болевого синдрома ЯБ ДПК, что реже, чем у больных с изолированным течением ЯБ ДПК - 17,1% больных (р=0,03). Обращает на себя внимание выраженность у больных с сочетанной патологией диспепсических расстройств, ведущими из которых являлись изжога (75,9%), метеоризм (75,9%) и отрыжка (70,7%), которые встречались чаще, чем при изолированном течении ЯБ ДПК (р=0,045, р=0,0000, р=0,0002, соответственно).

Отличительной чертой больных с сочетанной патологией являлось редкость осенно-весенней сезонности обострений (31,0%), р=0,0004. При этом в 2/3 случаев пациенты основной группы отмечали сопряженность обострений БА и ЯБ, а также улучшение состояния при контролируемом течении БА. Наследственная отягощенность по язвенной болезни была выявлена у 27(46,5%) больных основной группы, что не отличалось от больных с изолированным течением ЯБ (45,7%). Приведенные данные являются подтверждением важности генетических факторов в формировании язвенной болезни, в том числе при БА.

Выявлены некоторые различия в выраженности гастроэнтерологической симптоматики у пациентов с ЯБ ДПК в зависимости от их дебюта по отношению к БА. Так, в группе пациентов с дебютом ЯБ ДПК на фоне уже имеющихся симптомов БА, были характерны несколько меньшая выраженность и постоянный характер болевого синдрома, в 46,1% случаев отмечено отсутствие четкой связи с приемом пищи и в 23,1% случаев отсутствие периодичности обострений. Это, вероятно, обусловлено с тем, что при обострении БА симптомы, связанные с обострением ЯБ ДПК, отодвигаются на второй план и не воспринимаются больными, как самостоятельное страдание.

Подтверждением этого предположения явились результаты изучения показателей качества жизни у больных 1, 2 и 3 групп (табл.1). Сравнение параметров КЖ не выявило различий по всем показателям у больных с сочетанной патологией и БА изолированного течения. Это свидетельствует об отсутствии значимого отрицательного влияния язвенной болезни ДПК на субъективную оценку КЖ у больных БА. Сравнение параметров КЖ у больных 1 и 3 групп вывило снижение показателей физической активности (ИР) и эмоциональной сферы (ЛЕ) у больных с сочетанной патологией по сравнению с больными с изолированным течением ЯБ ДПК. Так, показатель ЯР составил в 1 и 3 группах 0(0:12,5) и 25(0:75), соответственно, (р!3=0,01), а показатель ЯЕ-16(0:66) и 66(0:100), соответственно (р!3=0,03). Таким образом, у больных с сочетанной патологией основной вклад в снижение показателей КЖ, отражающих физическую и эмоциональную сферу, вносит бронхиальная астма. ЯБ ДПК в стадии обострения не оказывает значимого отрицательного влияния на КЖ у этой категории больных. Симптомы дыхательного дискомфорта, обу-

словленные БА, субъективно воспринимаются пациентами как более значимые, доминируют клинически и имеют более серьезное значение в ограничении физического и эмоционального функционирования у больных с сочетан-ной патологией.

Таблица 1

Показатели качества жизни (КЖ) у обследованных больных (опросник ББ-Зб)

Ме (01=02)

Группа РР ЯР Р СН ут БР ЯЕ МН

1гр. БА+ ЯБ ДПК 60 (45:78) 0 (0:12,5) 50 (20:70) 50 (35:65) 45 (35:55) 50 (50:75) 16 (0:66) 55 (44:68)

2гр. БА 45 (17,5:63) 0 (0:75) 50 (30:70) 57 (55:65) 55 (53:60) 37,5 (31:50) 0 (0:46,5) 56 (48:60)

Згр. ЯБ ДПК 95 (85:100) 25 (0:75) 50 (40:80) 45 (25:50) 40 (15:55) 62,5 (50:63) 66 (0:100) 48 (24:68)

р-1сус! Р12=0,4 Рн=0,1 Р2з=0,04 Р12=0,8 Рв=0,01 Ргз=0,02 Р12=0,8 Рп=0,7 Р23=0,9 Р12=0,7 Р 13=0,7 Р2З=0,8 Рп=0,8 Р в=0,9 Ргз=0.8 Р12=0.5 р 13=0,7 Ргз=0,4 Р12=0,2 Рп=0,03 Ргз=0,01 Р12=0,9 Рп=0,8 [>23=0,8

Примечание: РР-физическая активность, ЯР-роль физических проблем в ограничении повседневной активности, Р-боль, СН-общее здоровье, УТ-жизнеспособность. 5Р-социальная активность, ЯЕ-эмоции, МН-психическое здоровье.

Эндоскопическое исследование позволило выявить ряд особенностей состояния слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны у больных основной группы. Признаки рефлюкс-эзофагита I степени являлись частой находкой как у пациентов с микст-патологией (53,4%), так и у больных с изолированным течением язвенной болезни (36%), р=0,16. Однако, у больных с со-четанной патологией чаще встречались эрозивные формы эзофагита по сравнению с больными 3 группы. Так, в 1 группе единичные эрозии дистальной части пищевода были выявлены у 12 (20,6 %) пациентов, а в 3 группе лишь у 2 (8,0 %), р=0,0000. При исследовании желудка у подавляющего большинства больных с сочетанной патологией (89,6%) были отмечены такие эндоскопические признаки гастрита, как гиперемия и отек СОЖ, гиперплазия складок, из них у 22 (37,9%) наблюдали одновременное поражение фундального и ан-трального отделов, при этом практически во всех случаях указывалось на более выраженные изменения в антральном отделе желудка. Изолированное поражение антрального отдела выявлено у 30 (51,7%) пациентов. Обращала на себя внимание гиперсекреция слизи (иногда в большом количестве, пенистого характера).

При эндоскопическом исследование СО ДПК у 52 (89,7%) больных с сочетанной патологией были выявлены эндоскопические признаки дуоденита. Характерной особенностью являлось преобладание в структуре воспалитель-

ных изменений бульбита и редкость тотального поражения СО ДГЖ по сравнению с 3 группой. Так, бульбит наблюдали у 41 (70,7%) больного 1 группы и лишь у 8 (32%) в 3 группе, р=0,001. В противоположность этому, тотальный дуоденит чаще встречался у больных с изолированным течением ЯБ ДПК (52%) нежели у больных основной группы (19,0%), р=0,003. Изолированное поражение постбульбарных отделов СО ДПК в 1 и 3 группах мы не наблюдали (табл. 2).

Таблица 2

Эндоскопическая характеристика патологических изменений слизистой оболочки ДПК у больных БА в сочетании с ЯБ ДПК_

Эндоскопическая БА+ЯБ ДПК ЯБ ДПК Р

картина абс. % абс. %

Отсутствие воспалительных изме- 6 10,3 4 16 -

нений

Дуоденит: 52 89,7 21 84 -

-диффузный (тотальный) 11 19,0 13 52 0,003

-проксимальный (бульбит) 41 70,7 8 32 0,001

-дистальный (постбульбарный) - - - - -

-локальный (папиллит) - - - - -

Степень воспалительных измене-

ний СО ДПК:

0 6 10,3 4 16 -

I 8 13,9 2 8 -

II 10 17,2 7 28 -

III 34 58.6 12 48 -

Рубцовые изменения ДПК 42 100 25 100 -

Наличие язвенного дефекта 34 58,6 21 84 -

Размеры язвенного дефекта

до 0,5 см 22 38,0 3 12,0 0,02

от 0,6 до 1 см 8 13,8 16 64,0 0,0000

более 1 см 4 6,8 2 8,0 -

У всех обследованных больных БА были выявлены рубцовые изменения ДПК, язвенные дефекты имелись у 34 (58,6%), которые были одиночными и характеризовались меньшими размерами по сравнению с 3 группой.

Гистологическое исследование выявило у подавляющего большинства больных ЯБ ДПК в сочетании с БА Н. ру1оп-контаминацию антрального отдела желудка (94,8%), а также частую инфицированность фундального отдела (63,7%), при этом степень обсеменения СО антрального отдела желудка была более выраженной по сравнению с фундальным (1,571±0,20 против 0,909±0,25, соответственно, р=0,001). У больных с микст-патологией частота обсеменения Нр СО антрального и фундального отделов желудка была сопоставима с показателями 3 группы и не зависела от уровня контроля БА. Однако у больных основной группы инфицирование СО фундального отдела сопровождалось развитием активного фундального гастрита в 20,7 % случаев, что

не наблюдалось у пациентов ЯБ ДПК без бронхиальной астмы (рп=0,02) (табл. 3).

Таблица 3

Обсеменение Нр фундального и антрального отделов желудка и признаки _активного гастрита у обследованных больных (%)_

Изучаемые показатели 1группа БА+ ЯБ ДПК (п=58) 2 группа БА (п=35) 3 группа ЯБ ДПК (п=25) р-1еуе1

Ф А Ф А Ф А Ф А

Активный гастрит 20,7 53,3 50 60 0 37 Р1з=0,02 Р23=0,0001 -

Обсеменение Нр 63,7 94.8 68 80 68 100 - -

Ф-фундальный отдел; А-антральный отдел;

Полученные данные имеют большое клиническое значение с позиций лекарственного патоморфоза хронического хеликобактерного гастрита, который все чаще обсуждается в литературе. Учитывая, что большинство обследованных нами больных с БА (90%) указывали на длительный прием омепразола в связи с ГЭРБ, обнаруженные признаки активного фундального гастрита могут быть проявлением лекарственного патоморфоза вследствии длительного приема препаратов данной группы.

Активность гастрита в антральном отделе желудка была более выраженной по сравнению с фундальным и связана положительной корреляционной связью со степенью обсемененности СО Нр (Я=+0,694; р=0,0259), а также уровнем сывороточных антител к Нр (Я=+0,57, р=0,0450), что свидетельствует о роли Нр в формировании активного воспалительного процесса в слизистой оболочке антрального отдела желудка у больных БА и согласуется с литературными данными. Степень активности фундального и антрального гастрита зависела от уровня контроля над симптомами БА (р=0,0012, р=0,0401) Это дает основание предполагать наличие дополнительного патогенетического фактора (наряду с хеликобактериозом) в формировании воспалительного процесса СО желудка у больных БА (табл. 4).

Таблица 4

Средние показатели активности фундального и антрального гасгрита у больных ЯБ ДПК в сочетании с БА в зависимости от уровня контроля БА _(М±т)_

Уровень контроля БА Фундальный отдел Антральный отдел

Контролируемая 0,200±0,2 0,454±0,24

Неконтролируемая 0,666±0,28 0,875+0,19

р-1еуе1 0,0012 0,0401

Патоморфологическое исследование СОЖ показало, что у больных бронхиальной астмой (1 и 2 группа) в фундальном и в антральном отделах же-

лудка процессы дисрегенераторной гиперплазии (ДГП) наблюдаются чаще по сравнению с 3 группой. В фундальном отделе желудка ДГП была связана с активностью воспаления (Я=+0,73, р=0,0104) (табл. 5).

Таблица 5

Частота встречаемости патоморфологических изменений СО фундального и антрального отделов желудка у больных бронхиальной астмой в сочетании _с язвенной болезнью ДПК (%)_

Патомор-фологиче-ские изменения СОЖ 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа р-1еуе1

Отдел желудка Ф А Ф А Ф А Ф А Ф А

ГППЯЭ 30,1 54 0 10 0 12,5 0 20 рп=0,0009 Рв=0,004 Р14=0,03 Р12=0,003 р,з=0,002 р 14 =0,07

МЦГП 30,1 54 0 20 0 12,5 0 20 р12=0,0009 рп=0,004 Р14=0,03 р 12=0,006 р13=0,002 Ри=0,07

Активный гастрит 20 54 50 60 0 37,5 20 20 р12=0,01 Ри=0,02 Р2з=0,0001 р 14=0,07 Р2з=0,09 Р24=0,03

ДГП 50 61,5 50 80 0 37,5 19 40 р, з=0,0001 Р14=0,03 рв=0,09 Р2з=0,002 Р24=0,02

ЛФ 60 31 50 40 13 37,5 0 0 Рв=0,0008 Р14=0,002 р14=0,05

Фиброз 0 0 20 20 0 12 0 0 р 12=0,01 Р12=0,01 р!3=0,06

ПКМ 0 0 0 0 0 0 0 0 - -

НПКМ 0 0 20 0 0 0 20 0 - -

Примечание: Ф-фундальный отдел; А-антральный отдел; ГППЯЭ - гиперплазия по-кровно-ямочного эпителия, МЦГП - мукоцилиарная гиперплазия, ДГП - дисрегенера-торная гиперплазия, ЛФ - лимфатические фолликулы, ПКМ - полная кишечная метаплазия, НПКМ - неполная кишечная метаплазия, СОЖ - слизистая оболочка желудка.

Отличительной патоморфологической особенностью у больных 1 группы являлось наличие гиперплазии покровно-ямочного эпителия (ГППЯЭ) и мукоцилиарной гиперплазии (МЦГП) в фундальном отделе желудка, что не наблюдалось у больных 3 группы (р1з=0,СЮ4). В антральном отделе желудка гиперплазия эпителия была выявлена у больных ЯБ ДПК как в случае сочетания с БА, так и при изолированном течении ЯБ, однако у больных с сочетан-ной патологией МЦГП встречалась достоверно чаще (р12=0,003, р1з=0,002, рн=0,07). Корреляционный анализ выявил выраженную положительную связь ГППЯЭ и МЦГП с уровнем сывороточных антител к Нр (]*=+(),89, р=0,0405) и пепсиногеном-1 (11=+0,94, р=0,0413). О фовеолярной гиперплазии, как о мор-

фологическом феномене, говорят тогда, когда наблюдают увеличение количества (массы) представителей той или иной популяции эпителиоцитов или желез, что, как правило, сочетается с увеличением их функциональной активности (секреции). Гиперплазия покровно-ямочного и мукоцилиарного эпителия считаются характерными признаками хеликобактерного гастрита.

Другой отличительной особенностью СОЖ фундального отдела желудка у больных бронхиальной астмой (1 и 2 группа) являлось увеличение количества лимфатических фолликулов (ЛФ) по сравнению с 3 группой (в 60% и 50% случаев против 13% случаев, соответственно; рв=0,0008). В СО антрального отдела желудка количество ЛФ у больных 1, 2 и 3 групп было сопоставимо (pi2=0,5, pi3=0,6), а у пациентов 4 группы (Нр-негативные) ЛФ отсутствовали (р 14=0,05). Корреляционный анализ показал наличие выраженной положительной связи лимфатических фолликулов с общей клеточной инфильтрацией (R=+0,82 р=0,0417), активностью воспаления (R=+0,56, р=0,0337), количеством лимфоцитов (R=+0,82, р=0,0417) и плазмоцитов (R=+0,82, р=0,0417), а также с IgG к Н. pylori (R=+0,82, р=0,0417). С читается, что при хеликобактер-ном гастрите ЛФ обнаруживаются более чем у 80% больных. В связи с этим, развитие фолликулов рассматривается, как выражение иммунной реакции на колонизацию Нр. Их считают даже специфическим проявлением хеликобактерного гастрита (И.А. Морозов, 1994). Таким образом, изучение патоморфо-логической картины СО желудка показало, что у больных ЯБ ДПК в сочетании с БА патоморфологические изменения в фундальном и в антральном отделах желудка более выражены по сравнению с пациентами ЯБ ДПК, не страдающими БА. Об этом свидетельствует высокая частота встречаемой дисреге-нераторной гиперплазии, гиперплазии покровно-ямочного и мукоцилиарного эпителия, наличие большого количества лимфатических фолликулов. Данные патоморфологические признаки отражают более активную пролиферацию и ускоренную клеточную миграцию на фоне хронического активного гастрита, активное иммунное воспаление в собственной пластинке СОЖ с выраженными структурными изменениями не только в антральном, но и в фундальном отделе желудка и могут быть составной частью гиперергического воспалительного ответа СОЖ на Нр инвазию. При гистологическом исследовании биоптатов СО ДПК у больных с сочетанной патологией выявлена частая контаминация Нр СО ДПК на фоне процессов дисрегенераторной гиперплазии, желудочной метаплазии (ЖМ) и увеличения количества лимфатических фолликулов. Как известно, желудочная метаплазия представляет собой почву для колонизации Нр, которые могут повреждать эпителий, ослаблять действие защитного барьера и, тем самым, делать метаплазированные участки уязвимыми для переваривания агрессивным желудочным соком и возникновения язвенного дефекта. Возникновение ЖМ связывают с действием гиперацидного желудочного сока (J.I.Wyatt и соавт., 1990). Найденная нами высокая частота желудочной метаплазии эпителия СО ДПК у больных БА косвенно указывает на гиперацидность желудочного сока у этой категории больных (табл. 6).

У больных с сочетанной патологией проведен количественный и качественный анализ состава воспалительного инфильтрата слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка (табл. 7).

Таблица 6

Частота встречаемости патоморфологических изменений СО ДПК у больных _бронхиальной астмой в сочетании с язвенной болезнью ДПК (%)_

Патоморфологические изменения СО ДПК 1гр. 2 гр. Згр. 4 гр. p-level

Активный дуоденит 50 27 14,2 0 Pi4=0,007 Pi з=0,07

ДГП 86 80 57,1 66 -

Дисплазия 0 0 14 0 -

ЛФ 30 36 0 0 рв=0,005 Ргз=0,004

Фиброз 0 18 0 0 -

ЖМ 38 36 14,2 20 P 13=0,03

Нр 43 45 0 0 рп=0,0004

Примечание: ДГП - дисрегенераторная гиперплазия, ЛФ - лимфатические фолликулы, ЖМ - желудочная метаплазия, Нр - Н. pylori.

Таблица 7

Сравнительная характеристика показателей компьютерной морфометрии СО антрального отдела желудка у больных бронхиальной астмой в сочетании с __язвенной болезнью ДПК Ме ((ЗьОг)___

Кол-во клеток в 1 мм" 1 группа % 2 группа % 3 группа % 4 группа % p-level

Эози-нофилы 18 (2:55) 2 25 (0:43) 2 7 (5:24) 1 14 (11:48) 4 Рв=0,04 р2з=0,03

Лимфоциты 328 (209:496) 33 353 (328:568) 33 297 (226:499) 42 101 (96:234) 32 Pi4=0,03 Р24=0,03 р,4=0,03

Плаз- МОЦ1ПЫ 435 (246:673) 44 447 (382:710) 42 315 (246:491) 45 133 (85:346) 42 Р14=0,03 р24=0,03 Рз4=0,04

Ней- трофи- лы 169 (50:290) 17 201,5 (56:287) 19 77 (61:143) 11 27 (27:37) 8 р,3=0,04 Р2з=0,03 Pi4=0,005 р24=0,004 Рз4=0,03

Тучные клетки 36 (0:82) 4 47 (0:64) 4 12 (3:50) 2 41 (27:69) 13 Pi3=0,03 рз4=0,03 Р23=0,001

Сумм. клеточ- ность 1049 (582: 1620) 10 0 1389 (879: 1447) 10 0 733 (711: 1086) 10 0 384 (292: 808) 10 0 pi3=0,04 Р24=0,02 рм=0,03 Рз4=0,04

Суммарная клеточность в фундальном отделе желудка у больных 1 и 3 групп была сопоставима, а в СО антрального отдела суммарная клеточность в 1 группе достоверно превышала показатель 3 группы (на 30%, р13=0,04). Сравнительный анализ показал, что состав воспалительного инфильтрата СОЖ у больных с сочетанной патологией и у больных с ЯБ ДПК без сопутствующей БА в целом имеет стереотипные черты Нр-ассоциированного воспаления. Однако, при сочетании ЯБ ДПК с БА плотность эозинофильной, ней-трофильной и тучноклеточной инфильтрации в фундальном и антральном отделах желудка была более выраженная по сравнению с 3 группой. Рост суммарной клеточности у больных БА, обусловленный увеличением количества нейтрофилов, эозинофилов и тучных клеток позволяет предположить наличие дополнительного патогенетического фактора, определяющего миграцию клеток в строму с развитием гиперергического компонента воспаления и определяет одну из особенностей течения Нр инфекции у больных БА

Объемная плотность воспалительного инфильтрата СО ДПК была сопоставима во всех изучаемых группах, в составе воспалительного инфильтрата преобладали плазмоциты, что свидетельствует об антигенном раздражении и активации гуморального звена иммунной системы, закономерным результатом которого является синтез иммуноглобулинов (табл. 8).

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей компьютерной морфометрии СО

двенадцатиперстной кишки у обследованных больных Ме (СЬ:СЬ)

Кол-во клетокв 1 мм2 1 группа % 2 группа % 3 группа % 4 группа % р-!е\е1

Эозно-филы 100 (27:127) 7 101 (27:127) 7,5 123 (326:164) И 59 (43: 96) 11 Р12=0,9 Р 13=0,6 Р14=0,7

Лимфоциты 469 (389:719) 35 515 (350:706) 38 341 (199:414) 35 469 (319:680) 39 Р12=0,8 р 13=0,9 Ри=0,8

Плазмоциты 653 (582:860) 49 671 (448:919) 51 430 (334:505) 44 601 (423:723) 48 Р 12=0,9 Рп=0,7 р 14=0,9

Ней- трофи- лы 82 (80:147) 6 55 (42:197) 4 53 (50:59) 5 26 (22: 32) 2 Р12=0,07 р13=0,07 Ры=0,03

Тучные клетки 45 (2:147) 3 0 (0:86) 0 36 (9:80) 5 5 (5:5) 0,3 Р12=0,01 Р14=0,01 Рз4=0,00 7

Сумм, клеточ-точность 1524 (1124: 1964) 10 0 1405 (1141: 1928) 100 978 (901: 1201) 100 1315 (1156: 1508) 100 Р12=0,6 Р13=0,07 Р23=0,07

Следует отметить, что методы корреляционного и дисперсионного анализа показали отрицательную связь лимфо-плазмоцитарных элементов с уровнем IgG к Нр (R=-0,71, р=0,012; R=-0,58, р=0,0452) и пепсиногеном-I (R=-0,88, р=0,0003). Кроме того, суммарная клеточность инфильтрата и активность дуоденита не зависели от инфицированности СО ДПК Н. Pylori и не были связаны с уровнем сывороточных IgG к Н Pylori (р>0,05). Клеточный состав воспалительного инфильтрата СО ДПК характеризовался перераспределением соотношения нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов в сторону увеличения эозинофилов по сравнению с антральным и фундальным отделами желудка. Полученные данные свидетельствует об активном иммунном воспалении в СО ДПК, механизм которого отличается от Нр-ассоциированного воспаления в антральном отделе желудка. Однако, не исключается, что высокая плотность воспалительного инфильтрата также может быть составной частью реакции СО ДПК на Нр инвазию.

Для оценки роли контаминации Нр на формирование изменений гастро-дуоденальной системы у 12 больных БА (8 женщин и 4 мужчины) была проведена тройная схема антихеликобакгерной терапии в течение 10 дней (Маастрихт, 2002), включающая омепразол, кларитромицин и амоксициллин. У двух пациентов амоксициллин не был включен в схему лечения по причине аллергической реакции, и использовалась четырехкомпонентная схема, включающая омепразол, де-нол, тетрациклин и метронидазол. Через 4 недели проводили контрольное эндоскопическое исследование. Эффективность терапии оценивали на основании динамики обсеменения слизистой оболочки хеликобак-териями. При контрольном исследовании полного уничтожения хеликобакте-рий удалось добиться у 9 (75%) больных. В фундальном отделе желудка Нр-эрадикация не оказала существенного влияния на морфологические показатели воспалительных изменений СО. Средние показатели активности фундаль-ного гастрита до и после лечения составили в среднем 0,66±0,16 и 0,22±0,14 балла, соответственно (р=0,06). В антруме при гистологическом исследовании биоптатов СО после успешной эрадикации было обнаружено, что активность воспаления уменьшилась по сравнению с той, которая отмечалась до лечения. Так, средний показатель активности воспаления до лечения оставил 2,1 ±0,8 балла, после лечения 1,0±0,2 (р=0,01). При этом уменьшилась не только активность гастрита, но и плотность суммарной клеточной инфильтрации на 26% (р=0,04) по сравнению с данными морфометрии, полученными до начала лечения. Однако, после проведения эрадикационной терапии у больных БА в СО антрального отдела желудка сохранялась высокая клеточность воспалительного инфильтрата, сопоставимая с клеточностью у больных 3 группы (797(432:1021) против 733(711:1086), р=0,9).

Изучены сывороточные уровни пепсиногена-I, пепсиногена-И, базально-го гастрина-17 и антител KHelicobacter pylori (IgA и IgG) во всех группах. Выявлены статистические различия по уровням гастринемии и IgG к Нр между Нр-положительными пациентами (1, 2 и 3 группа) и группой контроля (табл. 9).

Таблица 9

Серологические уровни пепсиногена -I (ПГ-I), пепсиногена -II (ПГ-П), базального гастрина-17 (Г-17) и антител к Helicobacter pylori (IgAnlgG) _ у обследованных больных Me (Qi:Ch) _

Сывороточные показатели 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа p-level

ПГ-1 (иг/л) 128,5 (91,9:196) 79 (66: 89) 92,9 (66:141,8) 61 (53,8:63) Рп=0.23 Pi3=0.45 р,4=0.03

ПГ-Н (нг/л) 14,3 (9,7:24,7) 12,7 (3,1:14) 10,3 8,4 :14) 11 (8,3:12,4) Pi2=0.75 Pi3=0.66 Pi4=0.53

ПГ1/Н 8,7 (6,1:12) 7,1 (4,4 :21) 14,8 (4,9:17) 7 (4,9:7,6) Pi2=0.87 Pu=0.12 PH=0.88

Гастрин 17 (пмоль/л) 7.0 (3,7:9,0) 4,8 (2,6:8,3) 9,6 (1,8:19) 0,2 (0,1:0,9) pM=0,000 p24=0.004 p 14=0.001

Антитела к НР(ЕШ) 109 (41,6:257) 124,5 (42:204) 94 (24:157) 28,8 (26,3:34) Pu=0.01 p24=0.006 P34=0,001

Полученные количественные уровни ПГ-1, ПГ-Н и гастрина были сопоставлены с гистологическими показателями активности гастрита и обсеменен-ностью СОЖ Н.ру1оп. Дисперсионный анализ показал, что при увеличении активности гастрита и степени обсемененности Нр в фундальном отделе СОЖ увеличивается сывороточный уровень гастрина. С учетом полученных данных определен количественный уровень гастрина 10 пмоль/л и более, который можно считать одним из маркеров активного Нр-ассоциированного фундаль-ного гастрита (табл. 10, 11).

Выявлены статистические различия по уровням сывороточных иммуноглобулинов к Нр между Нр-положительными пациентами (1,2 и 3 группа) и группой контроля. Так, уровень антител был достоверно выше в 1 группе по сравнению с контрольной группой (109(41,6:257) ЕШ против 28,8(26,3:34) ЕШ, р14=0.01). Дисперсионный анализ показал взаимосвязь между количественным уровнем к Н.ру1оп и гистологической активностью воспаления и обсемененностью Н.ру1оп в СО желудка. Статистически значимые результаты были получены только в отношении антрального отдела желудка, который является, как известно, естественной средой обитания данной бактерии. Выявлено, что увеличение активности воспаления и степени обсеменения Нр сопровождается увеличением количественного уровня сывороточных к Нр. Определены количественные уровни антител к Нр для диагностики степени обсемененности Нр антрального отдела желудка: уровень 25-53 ЕЮ соответствует Нр-негативному антральному гастриту, уровень 54-105 ЕШ - 1 степени

обсемененности Нр, а уровень 106-233 ЕШ - 2 степени обсемененности Нр (табл. 12).

Определены количественные уровни антител к Нр для диагностики степени гистологической активности антрального гастрита: уровень менее 77 ЕШ соответствует 0 степени активности гастрита, уровень 78-184 ЕШ - 1 степени активности, а уровень 185-500 - 2 степени активности антрального гастрита (табл. 13).

Таблица 10

Активность фундального гастрита в зависимости от уровня базального _ гастрина-17 (М±ш)_

Уровень гастрина (пмоль/л) Активность воспаления в баллах (0-3) p-level

5.39±1,27 0 0,01

17,0±6,4 1 0,04

26,27±13,37 2 0,0007

Примечание: LSD test, R2=0,39; F=8.45; p=0.001.

Таблица 11

Степень обсемененности Hp фундального отдела желудка в зависимости от _уровня базального гастрина-17 (М±т)_

Уровень гастрина (пмоль/л) Обсемененность Нр в баллах (0-3) p-level

2.8±1,2 0 0,008

12.47+5,13 1 0,04

Примечание: LSD test, R2=0,26; F=4,79; p=0.02.

Таблица 12

Определение степени обсемененности H.pylori СО антрального отдела _желудка по уровню сывороточных IgA, IgG LSD test_

Уровень антител к H.pylori (E1U) Степень колонизации H.pylori в баллах (0-3) p-level

25-53 0 0,001

54-105 1 0,004

106-233 2 0,04

Таблица 13 Определение активности антрального гастрита по уровню сывороточных IgA, IgG LSD-test

Уровень антител к H.pylori (EIU) Активность воспаления в баллах (0-3) p-level

Менее 77 0 0,001

78-184 1 0,004

185-500 2 0,04

Исследование ПГ-1 дает информацию о состоянии желез фундального отдела желудка (главных и слизистых шеечных клеток), а ПГ-П, кроме этого, желез кардиального, пилорического отделов желудка, а также бруннеровских желез проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют о наличии связи между уровнем сывороточного пепсиногена-Н с гистологическими показателями активности гастрита и обсемененностью Нр СО фундального отдела желудка (табл. 14, 15).

Таблица 14

Активность гастрита в антральном отделе желудка в зависимости от уровня _пепсиногена-Н (М+т)_

Уровень ПГ-Н Активность воспаления p-level

(нг/л) в баллах (0-3)

10,23±1,22 0 0,08

15,4+1,8 1 0,04

18,9±4,92 2 0,02

Примечание: LSD test, R^=0,19; F=3,75; p=0.04.

Таблица 15

Степень обсемененности Нр фундального отдела желудка в зависимости от _уровня пепсиногена-П (М±т)_

Уровень ПГ-П (нг/л) Обсеменение Нр в баллах (0-3) p-level

10,62±1,5 0 0,007

19,28±2,89 1 0,03

Примечание: LSD test, Rz=0,26; F=4,73; p=0.02.

Возрастание сывороточного уровня ПГ-П при увеличении активности гастрита и степени хеликобактериоза отражает повышенную функциональную активность желудочных желез, синтезирующих проэнзимы пепсина. На основании дисперсионного анализа определен количественный уровень пепсиногена-П 16 нг/л и более, который можно рассматривать в качестве маркера хеликобак-тер-ассоциированного активного фундального гастрита.

Выводы

1. Клиническая картина язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой характеризуется атипичным болевым синдромом или его отсутствием, а также преобладанием диспепсических расстройств (изжога, метеоризм, отрыжка), которые ассоциированы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Выраженность клинических симптомов зависит от дебюта язвенной болезни по отношению к бронхиальной астме и фазы течения астмы. Для большинства больных характерно рецидивирующее течение язвенной болезни средней степени тяжести, сопряженность обострений бронхиальной астмы и язвенной болезни, а также редкость осенне-весенней сезонности обострений. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обост-

рения не оказывает значимого отрицательного влияния на качество жизни у больных бронхиальной астмой.

2. Эндоскопическое исследование свидетельствует, что у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с бронхиальной астмой в 89,6% случаев имеется антральный гастрит, который сочетается с поражением фундального отдела желудка в 37,9 % случаев, а также с рефлкжс-эзофагитом в 52,3% случаев. При этом у больных сочетанной патологией наблюдается увеличение частоты эрозивных форм эзофагита по сравнению с пациентами с «чистой» H.pylori-ассоциированной патологией. В структуре воспалительных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки преобладает бульбит, в то время как тотальное поражение с вовлечением по-стбульбарных отделов встречается редко. Для больных с сочетанной патологией характерны меньшие размеры язвенных дефектов по сравнению с больными с изолированным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. У больных с сочетанной патологией выявлена Н. pylori-контаминация антрального отдела желудка в 94,8% и фундального отдела в 63,7% случаев. При этом, у больных бронхиальной астмой инфицированность H.pylori фундального отдела сопровождается развитием активного гастрита в 20,7 % случаев и более выраженными процессами дисрегенераторной гиперплазии, гиперплазии покровно-ямочного и мукоцилиарного эпителия, наличием большого количества лимфатических фолликулов в сравнении с больными, имеющими изолированное течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Активность воспаления в слизистой оболочке желудка ассоциирована не только с H.pylori, но и с фазой течения бронхиальной астмы: активность гастрита более выражена при неконтролируемом течении астмы.

4. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с бронхиальной астмой в слизистой оболочке фундального и антрального отделов желудка плотность инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами и тучными клетками достоверно выше по сравнению с больными язвенной болезнью без астмы; в антральном отделе желудка увеличение содержания отдельных клеточных элементов сопровождается ростом суммарной плотности воспалительного инфильтрата на 30 % по сравнению с больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки изолированного течения. После проведения эрадикационной терапии у больных бронхиальной астмой сохраняется высокая клеточность воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка.

5. У больных с сочетанной патологией в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки обнаружена частая контаминация H.pylori (43%) на фоне процессов дисрегенераторной гиперплазии (86%) и желудочной метаплазии (36%). Выявленная высокая объемная плотность воспалительного инфильтрата не зависит от инфицирования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки Н. Pylori и уровня сывороточных IgG и IgA к Н. Pylori и отличается по

клеточному составу от Н. Pylori-ассоциированного воспаления в антральном отделе желудка.

6. Результаты исследования свидетельствуют о наличии связи между сывороточными уровнями пепсиногена-П, гастрина-17, антител к Н. Pylori и гистологическими показателями активности гастрита, а также обсемененно-стью Н. Pylori слизистой оболочки желудка. Уровень пепсиногена-И более 16 нг/л и гастринемии более 10 пмоль/л можно рассматривать в качестве маркеров активного Н. Pylori-ассоциированного фундального гастрита. При количественном уровне антител к H.pylori 25-53 EIU можно диагностировать Н. Pylori-негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 ЕЮ - 1 степень об-семененности, а при уровне 106-233 EIU - 2 степени обсемененности Н. Pylori. При количественном уровне антител к H.pylori менее 77 E1U можно диагностировать 0 степень активности антрального гастрита, при уровне 78-184 EIU -1 степень активности, а при уровне 185-500 EIU - 2 степень активности антрального гастрита.

Практические рекомендации

1. Выявленная высокая частота и закономерности развития эзофагогаст-родуоденальной патологии у больных бронхиальной астмой диктует необходимость включения в стандарт обследования больных комплексного исследования состояния эзофагогастродуоденальной системы.

2. Подход к лечению гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме имеет свои особенности. Обязательным является проведение в качестве «первой линии» 10-14 дневной эрадикационной терапии не только при наличии язвенной болезни, но и у больных с ГЭРБ, которым планируется назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами группы ингибиторов протонной помпы.

3. С целью повышения эффективности диагностики Н. Pylori-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой разработан не-инвазивный способ с определением сывороточных концентраций пепсиноге-на-II, гастрина-17 и антител к H.pylori (IgG, IgA). При уровне пепсиногена-И более 16 нг/л и гастрина-17 более 10 пмоль/л диагностируют хеликобактер-ассоциированный активный фундальный гастрит. Для диагностики степени активности антрального Нр-ассоциированного гастрита предлагается использовать уровень сывороточных антител к H.pylori: при значениях менее 77 EIU диагностируют 0 степень активности антрального гастрита, при значениях 78184 EIU - 1 степень активности, при уровне 185-500 EIU - 2 степень активности воспаления. При количественном уровне антител к H.pylori 25-53 EIU можно диагностировать Н. Pylori- негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 EIU - 1 степень обсемененности, а при уровне 106-233 - 2 степени обсемененности Н. Pylori. Разработанный неинвазивный способ может использоваться в комплексной диагностике Н. Pylori-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой, у которых имеются противопоказания для проведения ЭГДС с биопсией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тревожные и депрессивные состояния в клинике бронхиальной астмы [Текст]. / Е.А. Устюжанина, Г.М. Чернявская, Г.В. Максименко // Сборник резюме 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2002,- С. 79.

2. Особенности течения язвенной болезни при бронхиальной астме [Текст]. / Г.М.Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.А. Устюжанина, Е.В. Плеханова, Г.В. Максименко // Сборник резюме 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2002,- С. 79.

3. Влияние длительной терапии системными ГКС на частоту эрозивных поражений гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме [Текст]. / Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.В. Плеханова, Е.А. Устюжанина, С.Д. Дегтярев, Г.В. Максименко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. -№ 2-3. - С. 144.

4. Лечение тревожных расстройств грандаксином в комплексной терапии больных бронхиальной астме [Текст]. / Е.А. Устюжанина, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, H.A. Корнетов, Г.В. Максименко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2. - С. 159.

5. Тревожно-депрессивные расстройства у больных бронхиальной астмой с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны [Текст] / Е.А. Устюжанина, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, H.A. Корнетов, Г.В. Максименко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2. - С. 159.

6. Эрозивные поражения гастродуоденальной зоны при бронхиальной астме [Текст] / Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.А. Устюжанина, Г.В. Максименко, Т.П. Калачева // Клиническая медицина. - 2007. - .№11. -С. 23-26.

7. Тревожно-депрессивные расстройства у больных бронхиальной астмой в сочетании с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны [Текст] / Е.А. Устюжанина, Э.И. Белобородова, Г.М. Чернявская, Г.В. Максименко, Т.П. Калачева// Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - №1. -С. 88-93.

8. Изменения со стороны дыхательной системы у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [Текст] / Г.В. Максименко, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.А. Устюжанина, Т.П. Калачева // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2006. - № 20. -С. 146-148.

9. Исследование маркеров атопии у больных больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [Текст] / Г.В. Максименко, Е.А. Устюжанина, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, H.H. Ледовская, Т.П. Калачева // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2007. - №23. -С. 33-35.

10. Клинические особенности течения язвенных поражений гастродуо-денальной зоны у больных бронхиальной астмой [Текст] / Г.В. Максименко, Е.А. Устюжанина, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Т.П. Калачева //Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2008. - №22. -С. 36-39.

И. Качество жизни у больных бронхиальной астмой в сочетании с язвенной болезнью [Текст]. / Г.В. Максименко, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.А. Устюжанина // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. - 2008. - № 14. - С. 54-56.

12. Возможности диагностики неатрофического антрального хеликобак-тер-ассоциированного гастрита у больных бронхиальной астмой с помощью тест-системы «ГастроПанель» [Текст] / Г.В. Максименко, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова, Е.А. Устюжанина, Т.П. Калачева, Н.А. Ли // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2009. - № 23. - С. 53-56.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

Г-17 -гастрин

пцэ - iJtkU|iuü>iuMt>utmbtiuM лини

ГППЯЭ - гиперплазия покровно-ямочного эпителия

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДТП - дисрегенераторная гиперплазия

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖМ - желудочная метаплазия

ИПП - ингибиторы протонной помпы

КЖ - качество жизни

ЛФ -лимфатические фолликулы

МЦГ - мукоцилиарная гиперплазия

ПГ-1 - пепсиноген I

ПГ-П - пепсиноген П

ПСВ - пиковая скорость выдоха

СГК - системные глюкокортикоиды

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СО ДПК - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭГДЗ - эзофагогастродуоденальная зона

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ ДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Hp - Helicobacter pylori

IgG - иммуноглобулины класса G

Тираж 100. Заказ № 1058. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.

Актуальность проблемы

Наиболее характерной чертой современного больного является поли-морбидность. В клинической практике важное значение имеет изучение частных проявлений синтропий (закономерное сочетание разных заболеваний в одном организме), дистропий (закономерно редкое или невозможное сочетание разных болезней в одном организме) и интерференции (влияние одного заболевания на течение другого). При наличии синтропии практический интерес представляет изучение конкретных характеристик и раскрытие основных тенденций развития двух заболеваний: одновременное развитие, последовательное развитие второй болезни относительно первой. На фоне меняющегося патоморфоза нозологических форм это становится затруднительным [37].

Отмечена высокая распространенность сочетанного поражения нескольких органов и систем при БА. Заболевания ГДЗ диагностируются у 4090 % больных БА и являются наиболее частой внелегочной патологией, вносящей существенный вклад в формирование ситуации взаимного отягощения [10, 11, 37, 52, 121]. По данным литературы, частота встречаемости ЯБ у больных БА составляет от 5 до 30 и даже 50% [6, 21, 22]. Активно изучаются клинико-патоморфологические и функциональные аспекты сочетанной патологии, состояние местной эндокринной и иммунной систем ГДЗ при БА. Однако, до настоящего времени единый взгляд на механизмы развития и подходы к лечению сочетанной патологии не сформировался.

В последние годы в литературе обсуждается проблема лекарственного патоморфоза хеликобактерного гастрита на фоне неэффективной эрадикаци-онной терапии и длительного приема антисекреторных препаратов группы И1Ш [3, 4, 41]. Это особенно актуально у больных Б А в связи с высокой распространенности ГЭРБ у этой категории больных [77, 78, 79, 113, 120] и является причиной длительного использования антисекреторных препаратов данной группы.

Как известно, «хронический гастрит» - понятие морфологическое, и о наличии хронического воспаления можно вести речь лишь тогда, когда оно обнаружено при морфологическом исследовании [3, 4]. По этой причине ЭГДС с биопсией продолжают оставаться «золотым стандартом» диагностики . Однако необходимо учитывать тот факт, что ЭГДС является инвазивной процедурой и плохо переносится больными с астмой по причине испытываемого ими дыхательного дискомфорта. В связи с этим, одним из наиболее актуальных вопросов является поиск неинвазивных методов диагностики хели-кобактер-ассоциированной патологии у этой категории больных.

Таким образом, многие ключевые вопросы, касающиеся роли Hp в развитии ЯБ ДПК, особенностей течения Hp инфекции у больных БА, а также вопросы диагностики и лечения ЯБ ДПК у больных БА требуют дальнейшего изучения.

Цель работы

Установить клинические, функциональные и патоморфологические особенности H.pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой.

Задачи

1. Изучить клинико-эндоскопические особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой и качество жизни у этой категории больных.

2. Исследовать морфологическое состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой при Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Определить особенности клеточного инфильтрата в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при H.pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой и оценить динамику воспалительных изменений слизистой оболочки желудка при проведении антихеликобактерной терапии.

4. Изучить секреторную и инкреторную функцию желудка с определением сывороточных уровней пепсиногена-I, пепсиногена-П, гастрина-17 и иммуноглобулинов к H.pylori, сопоставить полученные данные с гистологическими показателями активности гастрита и степенью обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и разработать с учетом полученных данных способ неинвазивной диагностики H.pylori-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна

Установлены особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой: частая встречаемость атипичного болевого синдрома и преобладание в клинической картине диспепсического симптомокомплекса. Показано, что у больных с сочетанной патологией основной вклад в снижение показателей качества жизни вносит бронхиальная астма, в то же время наличие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения не оказывает существенного отрицательного влияния на качество жизни больных с бронхиальной астмой.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в условиях сочетания с бронхиальной астмой установлены морфологические особенности течения Helicobacter pylori-ассоциированного инфекционного процесса: более высокая частота встречаемой дисрегенераторной гиперплазии, гиперплазии покровно-ямочного и мукоцилиарного эпителия, лимфатических фолликулов, высокая плотность воспалительного инфильтрата и отдельных клеточных элементов не только в антральном, но и в фундальном отделе желудка по сравнению с больными, имеющими изолированное течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Это отражает более активное иммунное воспаление в собственной пластинке слизистой оболочки желудка у больных с сочетанной патологией и может быть составной частью гиперергического воспалительного ответа на Н.ру1оп инвазию.

Впервые проведено сопоставление сывороточных показателей, отражающих функциональное состояние желудка, с гистологическими показателями активности гастрита и обсемененностью Н.ру1оп, и разработан неинва-зивный способ диагностики степени обсемененности слизистой оболочки желудка Н.ру1оп и степени активности Н.ру1оп-ассоциированного гастрита у больных бронхиальной астмой с установлением количественных уровней га-стрина, пепиногена-П и иммуноглобулинов к Н.ру1оп. При уровне пепсино-гена-П более 16 нг/л и гастрина-17 более 10 пмоль/л диагностируют хелико-бактер-ассоциированный активный фундальный гастрит. Для диагностики степени активности антрального Н.ру1оп-ассоциированного гастрита предлагается использовать уровень сывороточных антител к Н.ру1оп: при значениях менее 77 ЕШ диагностируют 0 степень активности, при значениях 78-184 ЕШ - 1 степень активности, при уровне 185-500 ЕШ - 2 степень активности гастрита. При количественном уровне антител к Н.ру1ои 25-53 ЕШ диагностируют Н.ру1оп - негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 ЕШ -1 степень обсемененности, а при уровне 106-233 ЕШ - 2 степени обсемененности Н.ру1оп. Разработанный неинвазивный способ может использоваться в комплексной диагностике Н.ру1оп-ассоциированной патологии у больных с бронхиальной астмой, а также у больных с другой соматической патологией при наличии противопоказаний для проведения ЭГДС с биопсией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных бронхиальной астмой язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки протекает с атипичным болевым синдромом или его отсутствием. В клинической картине преобладает диспепсический синдром, проявления которого ассоциированы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Выраженность клинических проявлений зависит от дебюта язвенного процесса по отношению к бронхиальной астме и фазы течения астмы. Язвенная болезнь в стадии обострения не оказывает значимого отрицательного влияния на качество жизни больных с бронхиальной астмой.

2. Патоморфологические изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни в случае сочетания с бронхиальной астмой более выражены по сравнению с Н.ру1оп -ассоциированной язвенной болезнью без бронхиальной астмы и являются ответной «гиперергической» реакцией слизистой оболочки на контаминацию Н.ру1оп с развитием активного иммунного воспаления в не только в антраль-ном, но и фундальном отделе желудка.

3. Уровни сывороточных иммуноглобулинов к Н.ру1оп, пепсиногена-П и гастрина связаны с гистологической активностью гастрита и степенью инвазии Н.ру1оп желудка и могут рассматриваться в качестве серологических маркеров неинвазивной диагностики активности Н.ру1оп-ассоциированного гастрита у больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость

Выявленная высокая частота и малосимптомное течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой указывает на необходимость гастроэнтерологического обследования больных с включением в план обследования ЭГДС для проведения своевременного лечения.

Установленная высокая частота персистирования и особенности течения Н.ру1оп инфекции у больных бронхиальной астмой диктует необходимость назначения эрадикационной терапии не только больным с сопутствующей язвенной болезнью, но и пациентам с ГЭРБ, нуждающимся в длительном приеме препаратов группы ингибиторов протонной помпы.

Разработан неинвазивный метод диагностики степени активности и степени обсеменения Н.ру1оп слизистой оболочки желудка у больных бронхиальной астмой.

Внедрение в клиническую практику

Реализация результатов исследования проводилась путем их внедрения в практику пульмонологического и аллергологического отделений Областной клинической больницы г.Томска, в учебный процесс кафедры ФПК и ППС СибГМУ. Получена приоритетная справка по заявке на авторское свидетельство «Способ неинвазивной диагностики активности Н.ру1оп-ассоциированного антрального гастрита у больных бронхиальной астмой» №2009.122.115 от 09.06.09.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 16-й и 17-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2008, 2009), на проблемной комиссии по «Внутренним болезням» Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2005).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, из них 2 в журналах из перечня ВАК.

Работа выполнялась на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (заведующий - д-р мед. наук, профессор Э.И. Белобородо-ва).

6. Результаты исследования свидетельствуют о наличии связи между сывороточными уровнями пепсиногена-П, гастрина-17, антител к Н. Pylori и гистологическими показателями активности гастрита, а также обсемененно-стью Н. Pylori слизистой оболочки желудка. Уровень пепсиногена-Н более 16 нг/л и гастринемии более 10 пмоль/л можно рассматривать в качестве маркеров активного Н. Pylori-ассоциированного фундального гастрита. При количественном уровне антител к H.pylori 25-53 EIU можно диагностировать Н. Pylori-негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 EIU - 1 степень обсемененности, а при уровне 106-233 EIU - 2 степени обсемененности Н. Pylori. При количественном уровне антител к H.pylori менее 77 EIU можно диагностировать 0 степень активности антрального гастрита, при уровне 78184 EIU - 1 степень активности, а при уровне 185-500 EIU - 2 степень активности антрального гастрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная высокая частота и закономерности развития эзофагога-стродуоденальной патологии у больных бронхиальной астмой диктует необходимость включения в стандарт обследования больных комплексного исследования состояния эзофагогастродуоденальной системы.

2. Подход к лечению гастродуоденальной патологии при бронхиальной астме имеет свои особенности. Обязательным является проведение в качестве «первой линии» 10-14 дневной эрадикационной терапии не только при наличии язвенной болезни, но и у больных с ГЭРБ, которым планируется назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами группы ингибиторов протонной помпы.

3. С целью повышения эффективности диагностики Н. Ру1оп-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой разработан неинвазивный способ с определением сывороточных концентраций пепсиноге-на-И, гастрина-17 и антител к H.pylori (IgG, IgA). При уровне пепсиногена-II более 16 нг/л и гастрина-17 более 10 пмоль/л диагностируют хеликобактер-ассоциированный активный фундальный гастрит. Для диагностики степени активности антрального Нр-ассоциированного гастрита предлагается использовать уровень сывороточных антител к H.pylori: при значениях менее 77 EIU диагностируют 0 степень активности антрального гастрита, при значениях 78-184 EIU - 1 степень активности, при уровне 185-500 EIU - 2 степень активности воспаления. При количественном уровне антител к H.pylori 25-53 EIU можно диагностировать Н. Pylori- негативный антральный гастрит, при уровне 54-105 EIU - 1 степень обсемененности, а при уровне 106-233 - 2 степени обсемененности Н. Pylori. Разработанный неинвазивный способ может использоваться в комплексной диагностике Н. Pylori-ассоциированной патологии у больных бронхиальной астмой, у которых имеются противопоказания для проведения ЭГДС с биопсией.