Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения рефлюкс-эзофагита у больных хроническим панкреатитом

На правах рукописи

Яковенко Мария Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Краснодар - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Кокуева Ольга Васильевна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Борисов Юрий Юрьевич;

кандидат медицинских наук доцент Шевченко Ольга Алексеевна.

Ведущая организация:

Ставропольская государственная медицинская академия.

2 Sf Защита состоится (<г_у>_2005 г. в часов на заседании диссертационного совета К 208.038.01 в ГОУ ВПО «Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (350063, г. Краснодар, ул.Седина, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному рззвитию»

Автореферат разослан / г2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

Ю.С. Кокарев

¿вягт

Общая характеристика

Увеличение распространенности рефлюкс-эзофагита (РЭ), рецидивирующий характер заболевания и повышение риска развития рака пищевода при РЭ являются актуальной медико-социальной проблемой (Гринбергер H.H., 2000; Рощина Т.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., 2000; Старостин Б.Д., 2000). При проведении фиброгастродуоденоскопии РЭ обнаруживают у 6-15% лиц (Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003).

В то же время, гастроэзофагеальный рефлюкс выявляется по данным рН-метрии у каждого третьего больного хроническим панкреатитом (ХП) (Казакевич В.В., Петренко В.Ф., 1987). Нарушения моторики пищевода, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у больных ХП ассоциированы с угнетением двигательной функции двенадцатиперстной кишки (ДПК), дуоде-ностазом, повышением интрагастрального давления (Геллер Л.И., 1976; Кара-ман Н.В., Зимовский В.Л., 1982; Казакевич В.В., 1996; Матвеев Н.Л., Протасов A.B., 2000). Между тем, особенности течения РЭ у больных ХП изучены недостаточно (Avidan В., Sonnenberg А., 2002), хотя ранее было установлено, что при язвенной болезни, сахарном диабете, патологии желчевыводящих путей, сердца и сосудов отмечаются малосимптомность и атипичность проявлений РЭ (Геллер Л.И., 1989; Комаров Ф.И., Гребенев А.Л., 1995; Зайцева Е.И., 1997; Lluch I. Et al., 1999). Более того, в ряде работ показано, что несоответствие между клиникой и данными инструментальных исследований при сочетании РЭ с другими заболеваниями приводит к несвоевременной диагностике и развитию осложнений (Фирсова Л.Д., 1986; Илинич В.К., Решетников Е.А., 1989; Гончар Н.В., 2003).

С учетом имеющихся сведений, можно полагать, что системные метаболические нарушения, интенсификация свободнорадикального окисления липи-дов (СРОЛ) при обострении ХП способствуют образованию эрозивных поражений пищевода у больных ХП (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Жукова E.H., 2000; Коротько Г.Г., 2002; Успенский Ю.П., Гриневич В.Б., 2002; Пономарева А.И., Липатова Т.Е., 2003; White R.J., Morris G.P., 2002). В связи с этим, представляется актуальным изучение особенностей течения РЭ у больных ХП для разработки адекватных способов лечения и профилактики.

РОС. к-'Д'.иоьД-ЛЬНАЯ

в и !» гл iKA

С.Петербург

awÇpît

Цель: на основании изучения морфо-функциональной характеристики эзофагогастрального и панкреатодуоденального комплекса (ЭГПДК) и состояния метаболических процессов выявить особенности течения и предикторы развития РЭ у больных ХП. Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления РЭ у больных ХП.

2. Охарактеризовать морфо-функциональное состояние эзофагогастрального и панкреатодуоденального комплекса у больных РЭ при ХП.

3. Выявить характер контаминации Helicobacter pylori у больных РЭ при ХП.

4. Исследовать состояние метаболических процессов у больных РЭ при ХП.

5. Оценить состояние процессов свободнорадикального окисления липидов.

6. Выделить особенности структурирования сыворотки крови у больных РЭ при ХП.

7. На основании полученных данных предложить в целях ранней диагностики и прогнозирования предикторы развития РЭ у больных ХП.

Научная новизна. Впервые на основе комплексного изучения секреторной, моторной функции ЭГПДК, контаминации H.pylori, внешнесекреторной функции ПЖ, состояния метаболических процессов, свободнорадикального окисления липидов, определены особенности течения и предикторы развития РЭ при ХП.

У больных РЭ при ХП выявлены микроморфотипы структурирования сыворотки крови, характерные для гиперферментемии, диспротеинемии, дисли-пидемии (получен патент на изобретение «Способ диагностики гиперферментемии при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы» № 2216734 от 20.11.2003).

Практическая значимость полученных результатов. Выявленные предикторы развития РЭ у больных ХП могут быть использованы в клинической практике в качестве критериев ранней диагностики и прогноза заболевания.

Предложенные критерии прогнозирования развития РЭ у больных ХП обеспечивают возможность выбора профилактики и тактики лечения.

Положения, выносимые на защиту. У больных РЭ при ХП морфо-функциональное состояние ЭГПДК характеризуется гистологическими призна-

ками выраженной воспалительной инфильтрации во всех отделах: пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке, с высокой корреляционной связью между контаминацией Н. pylori антрального отдела желудка и выраженностью воспалительной инфильтрации слизистой дистального отдела пищевода.

У больных РЭ при ХП выявляется нарушение равновесия между промоторами и ингибиторами свободнорадикального окисления липидов, снижение трипсинингибируюшей активности сыворотки крови, повышение уровня молекул средней массы, дислипидемия, диспротеинемия, гиперферментемия.

Практическое использование полученных результатов. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ. Основные положения диссертации обсуждались на 29-32-й конференциях гастроэнтерологов (Смоленск-Москва, 2001, 2002, 2003 и 2004 гг.), 18- и 19-й Всероссийских конференциях с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002; Сочи, 2004), 7-й Всероссийской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2001), XXX- и ХХХН-й научных сессиях ЦНИИ Гастроэнтерологии (Москва, 2002, 2005).

Результаты исследования включены в программу циклов усовершенствования врачей на кафедре гастроэнтерологии и абдоминальной хирургии ФПК и ППС, отражены в пособии для врачей «Особенности течения и диагностика рефлюкс-эзофагита у больных хроническим панкреатитом». Практические рекомендации апробированы и внедрены в Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии и гастроэнтерологическом терапевтическом отделении ГУЗ Краснодарской краевой клинической больницы №1 имени профессора С.В.Очаповского.

Структура и объем. Диссертация изложена на 158 страницах и состоит из введения, 3 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (179 отечественных и 120 зарубежных источников) и приложений. Содержит 1 рисунок, 30 таблиц и 18 микрофотографий.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 170 больных: I группу составили больные хроническим панкреатитом (n=62), II - рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите (n=59), III - рефлюкс-эзофагитом (эндоскопически позитивной гастро-

эзофагеальной рефлюксной болезнью) (п=49). Диагноз устанавливался на основании анамнеза, клинического и физикального обследования, лабораторных и инструментальных признаков. Средний возраст обследованных был сопоставимым, у больных РЭ при ХП - 46,5±13,9 лет, ХП - 47,2±16,2 лет, а у страдающих РЭ-39,5±18,8 лет.

Активность трипсина (КФ 3.4.21.4) определяли в сыворотке крови с помощью теста TRYP 50 (LACHEMA), а-амилазы (КФ 3.2.1.1) в сыворотке крови и моче - амилокластическим микрометодом Смита и Роэ (Кассирский И.А., 1970). Активность липазы (КФ 3.1.1.3) оценивали методом Комфорта (Кассирский И.А., 1970). Суточная экскреция амилазы с мочой (Коротько Г.Г., 1996) исследовалась с помощью набора Hema-combistix (Bayer Diagnostics, UK Ltd). Фекальная эластаза (панкреатопептидаза Е, КФ 3.4.4.7) с помощью тест-набора SheBo-Tech (Wettenberg, Germany). Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводилось двухмерным способом сканером «Aloka» SSD-650 (Japan). Эндоскопическое исследование произвели всем больным по общепринятой методике. У 31 пациента выполнили прицельную множественную биопсию и бактериоскопическое исследование. Параллельно проводилась гистобактериоскопия мазков-отпечатков со слизистой оболочки антрального отдела желудка, окрашенных по Романовскому-Гимзе. Моторную функцию пищевода и желудка исследовали методом интрапищеводной многозональной интрагастральной реоплетизмографии с расчетом показателя локальной перистальтики (ПЛП, %), показателя дистального рефлюкса (ПДР, %), удельного сопротивления слизистой оболочки (р, Ом-м). Иммунологические показатели клеточного звена определяли с использованием монокло-нальных антител к CD3, CD4, CD8, CD 16, CD19, гуморального звена- моноспецифических сывороток к Tg А, М, G. Фагоцитарную активность нейтро-фильных гранулоцитов исследовали по общепринятой методике. Состояние CPOJI характеризовали по содержанию диеновых конъюгатов (ЦК) гидроперекисей полиненасыщенных жирных кислот спектрофотометрическим способом (Гаврилов В.Б., 1988). Молекулы средней массы (МСМ) определяли фо-токалориметрически по В.А.Шатерникову. Метаболит оксида азота -нитрит-NO2' измеряли способом Голикова П.П., Пахомовой Г.О. (2000). Кроме того,

исследовали активность пероксидазы (КФ.1.11.1.7) в сыворотке крови (Попов В., Нейковская JL, 1971), каталазы (КФ.1.1.16.1) в сыворотке крови (Королюк М.А., 1988). Трипсинингибирующую активность (ТИА) сыворотки крови определяли по Erlanger B.F., Kokowsky N. (1961) в модификации В.А.Шатерникова (1970). С помощью комплексного кристаллоскопического (оптического) способа исследовали метаболические структуры сыворотки крови (Савина Л.В., 1999). В целом в работе использовались лабораторные и инструментальные исследования, рекомендованные в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 от 17.04.98 г.

Для статистической обработки материала использовали лрограмму «STATISTICA 6.0 for Windows» (StatSoft Inc., USA). Различия средних в парных сравнениях проверяли по t-критериго Стьюдента. В случае негауссова распределения их различия устанавливали по Манну-Уитни. Корреляционные связи определяли по Спирмену. При малом количестве частот в выборках использовался двусторонний критерий Фишера. Для уточнения вклада исследуемых показателей в регрессионных функциях использовали метод прямого пошагового дискриминантного анализа.

Результаты собственных исследований

Для выявления особенностей течения и создания алгоритма прогнозирования РЭ у больных ХП оценивали комплекс показателей, отражающих состояние ЭГПДК, в том числе состояние метаболических процессов. У больных РЭ при ХП, в отличие от пациентов I группы, имелась большая выраженность диспепсического и астенического синдрома; отсутствие типичных для РЭ болей за грудиной (у 27,1% больных). Больные II группы по сравнению с пациентами I группы чаще имели боли в левом подреберье (50,8% и 29,03%, р=0,02); которые носили постоянный характер (61% и 40,3%, р=0,03). Изжога 1-2 раза в неделю выявлялась у 37,3% пациентов II группы против 3,2% I группы (р<0,001). В сравниваемых группах аппетит был резко снижен в 23,7% и 6,5% случаев (р=0,009); поносы - в 55,9% и 33,9% (р=0,02) и выраженная слабость -в 35,6% и 9,7% случаев (р<0,001) также чаще встречались во II группе. Корреляционный анализ показал несоответствие выраженности клинических проявлений и сте-

пени эзофагита по Savary-Miller у больных РЭ при ХП в сравнении с III группой. Следовательно, распознание РЭ при ХП по совокупности жалоб не представлялось возможным.

Дальнейшее обследование было направлено на выявление вероятных механизмов развития РЭ у больных ХП. По данным эндоскопии у больных II группы с РЭ и ХП единичные эрозии пищевода выявлялись в два раза реже, чем у пациентов III группы (в 16 из 59 случаев против 32 из 49, р=0,001). У больных РЭ при ХП чаще встречалась недостаточность кардии в сравнении с пациентами I группы (35 из 59 пациентов против 9 из 62, р<0,001), эрозивный гастрит (17 из 59 и 3 из 62, р<0,001), ДГР (25 из 59 и 8 из 62, р<0,001) и катаральный бульбит (14 из 59 пациентов и 5 из 62, р=0,03).

В связи с дискутабельностью вопроса о роли HP в развитии РЭ (Масевич Ц.Г., Лосева И.А., 1998; Manes G., Esposito Р., 2000) исследовали контаминацию HP. Контаминация слизистой оболочки желудка HP выявлялась у большинства больных РЭ при ХП (у 38 из 51) в отличие от пациентов I и III группы (21 из 56, р<0,001 и 19 из 42, р=0,005) (табл.1).

Таблица 1

Контаминация антрального отдела желудка Н. pylori

Группы N Степень контаминации (+) Н. pylori

0 1 2 3

I 56 35* р<0,001 11* р=0,02 7 3** р=0,04

II 51 13** р=0,005 8*" р=0,008 14 16** р=0,02

III 42 23 И 6 2

'-показатель статистического отличия со II группой с уровнем значимо-

сти р<0,05 по данным двустороннего критерия ;**- с III группой.

При этом у большего числа пациентов II группы выявлялась обсеменен-ность на 3 балла, чем у больных I группы (ХП) и III (РЭ), у которых превалировала контаминация HP на 1 балл.

Данные морфологического исследования биоптатов слизистой нижней трети пищевода, антрального отдела, тела желудка и начального отдела ДПК оценивали полуколичественно по 4-х балльной шкале (Dixon М., 1996) с учетом

степени активности воспаления, атрофии, воспалительной инфильтрации, наличия метаплазии и сопоставляли их с результатами бактериоскопического исследования У большей части больных II группы выявляли гастрит без атрофии с выраженными воспалительными и инфильтративными изменениями слизистой пищевода. У больных II группы отмечалась полиморфноядерная инфильтрация слизистой дистального отдела пищевода, желудка в области антрума с формирующимися лимфоидными фолликулами. Имели место лейкопедез и признаки дисциркуляторных изменений в слизистой пищевода. Такие изменения слизистой оболочки пищевода выявляли у 9 из 12 больных РЭ при ХП, против 1 из 10 в I группе (р=0,03) и в 6 из 9 случаев в III (р>0,05). У больных РЭ при ХП наряду с преобладанием воспаления в антральном отделе имелась также максимальная активность воспалительного процесса в отличие от групп сравнения. У них же выявляли очаги метаплазии в пищеводе, в антральном отделе, в теле желудка и в ДПК. При этом определялась заметная корреляция между степенью инфильтративных изменений слизистой антрального отдела желудка и контаминацией НР этого же отдела (г3=0,67, р=0,01). Такая взаимосвязь находит подтверждение в других работах, рассматривающих НР в качестве триггера воспалительно-клеточной инфильтрации в слизистой оболочке за счет активации СРОЛ (Мамаев С.Н., 1997). У больных II группы определялась корреляционная зависимость между степенью инфильтрации, активности воспаления слизистой пищевода и контаминацией НР антрального отдела желудка (г5=0,83, р=0,03 и г5=0,54, р=0,02, соответственно). Так, контаминация НР тела желудка была выявлена у 5 больных, антрального отдела - у 8, ДПК у одного пациента II группы из 12 наблюдавшихся, без обсеменения НР слизистой пищевода. Проведенное исследование подчеркивает роль НР у больных РЭ при ХП в интенсификации пролиферативных процессов, как одного из факторов, стимулирующих хемотаксис клеток и активирующих системный воспалительный ответ (СВО) (Ыаш К.К, Кауапок! Y. еЫ., 1997; Блэзер М., 1997).

С целью выявления значимости фактора повышения кислотопродукции, ведущая роль которой в генезе РЭ многими оспаривается (Васильев Ю.В., 2002; А\'1с1ап В., 8оппепЬег§ А., е1 а1., 2002), проводили анализ натощакового содержимого желудка (НСЖ). Число больных III группы с рН-агрессивной средой

(23 из 32) было заметно выше, чем в I и II группах (12 из 51, р<0,001 и 15 из 46, р=0,001). Больные, имевшие повышенную кислотность, преобладали в III группе (15 из 32), в отличие от II группы (10 из 46, р=0,03), для которой был типичен нормоацидный характер НСЖ (22 из 46 случаев). Слабая корреляционная связь (rs=0,33, р=0,05) между уровнем кислотности и степенью РЭ у пациентов II группы показывала, что фактор кислотности, очевидно, имеет значение в образовании эрозий слизистой пищевода у больных ХП, хотя и не является ведущим. Протеолиз был повышен у больных с изолированным РЭ, а при сочетании РЭ с ХП преобладали его значения, близкие к нормальным. Снижение протео-лиза чаще наблюдалось у больных I группы, чем И (24 из 51 против 12 из 46 случаев, соответственно, р=0,04). Содержание свободного белка, как признак тканевой деструкции, также было выше у больных II и III групп, по сравнению с I (р=0,03 и р=0,006). Подтверждением тому является корреляционная связь (rs=0,41, р=0,05) между степенью РЭ и уровнем свободного протеина. Выявление признаков тканевой деструкции у большинства больных РЭ при ХП свидетельствует о снижении защитного потенциала слизистой желудка.

Показатели моторной функции желудка у больных I и II группы были сопоставимы, но значительно отличались от III группы. Так, гипомоторика в 2 раза чаще выявлялась у больных II группы, чем в III группе (20 из 44 и 6 из 31 случаев, соответственно, р=0,03), без отличий в сравнении с I группой (21 из 51). Нормальными значения ПЛП были у 24 из 44 пациентов II группы без значительных отличий с I и III группами. Кроме того, в 26 из 44 случаев у пациентов II группы регистрировалась аритмия моторной деятельности желудка. Явления гипокинетики в этой группе выявляли у 16 из 44 больных, что не отличало их от пациентов I группы (16 из 51 случая). Для больных III группы характерна была гиперкинетика, так, в этой группе гиперкинетический вариант моторики отмечался чаще, чем во II группе (22 из 31 и 5 из 44 случаев, р<0,001) и I группе (14 из 51). Однако, нормальный ритм перистальтики выявляли одинаково часто у пациентов во всех группах. При анализе эвакуаторной функции желудка выявили, что у больных I и II групп имелись случаи с замедленной и нормальной эвакуацией, без существенных отличий. Напротив, в III группе эвакуация была ускорена у всех наблюдавшихся.

У больных РЭ при ХП отмечалось значительное повышение удельного сопротивления слизистой антрального отдела желудка (табл.2) по сравнению с больными I и III группы 0(2=16,94, р<0,001 и %2=10,91, р=0,001), а также дис-тального отдела пищевода в отличие от пациентов I группы (х2=15,26, р<0,001).

Таблица 2

Удельное сопротивление слизистой оболочки желудка и пищевода

Значение р, Ом-м Группы обследованных больных

ХП, п=51 РЭ при ХП, п=44 РЭ, п=31

антрум пищевод антрум пищевод антрум пищевод

Среднее 1,37 р*<0,001 1,29 р*<0,001 2,03 р**=0,001 2,58 1,45 2,13

а 0,5 0,48 0,64 0,87 0,64 0,72

Медиана 1,5 1,3 2,0 2,3 1,62 2,0

25% 0,99 0,95 1,36 2Д 0,97 1,88

75% 1,56 1,5 2,2 2,6 1,98 2,2

♦-показатель статистической значимости различия со II группой с уровнем значимости р<0,05; """-показатель статистической значимости различия с III группой.

Повышение показателей удельного сопротивления более 1,8 Ом-м у пациентов II группы согласовалось с данными о выраженности воспалительных, отечно-инфильтративных изменений слизистой пищевода и желудка. Выявлялась корреляционная связь между показателями удельного сопротивления слизистой пищевода и контаминацией антрального отдела желудка HP (rs=0,76, р=0,01), атакже степенью РЭ по Savary-Miller (гз=0,71, р=0,02).

Регистрация показателей ГЭР (интенсивность рефлюкса и суммарная длительность рефлюксов) осуществлялась по изменению импеданса. При этом ПДР более 5% времени обследования, являющийся основанием для регистрации патологического рефлюкса (Гончар Н.В., Петляков С.И., 2001), отмечали у 39 из 44 пациентов II группы в отличие от I группы (6 из 51, р<0,001), при 100% выявлении его у больных III группы.

При сонографическом исследовании неравномерное повышение эхоген-ности ткани ПЖ чаще отмечали у пациентов II группы по сравнению с I груп-

пой (16 из 59 против 6 из 62 случаев, р=0,02), что косвенно свидетельствовало о большей активности воспалительного процесса в ПЖ у больных РЭ при ХП

Показатели, отражающие состояние системы метаболического гомеостаза организма, использовались для выявления факторов эрозиогенеза пищевода на фоне синдрома системного воспалительного ответа у больных ХП. У 38 из 53 больных РЭ при ХП выявляли снижение альбумин-глобулинового коэффициента (А/Г) по сравнению с пациентами I и III групп (29 из 57, р=0,03 и 17 из 41 случая, р=0,006, соответственно). Снижение концентрации альбуминов было относительным за счет повышения у- и a-2-глобулинов, что характерно для системного хронического воспалительного процесса (Чиркин A.A., Окороков А.Н., 1993).

У 24 из 44 больных II группы выявлялось преобладание пограничных значений холестерина по сравнению с пациентами I и III групп (р<0,001), а также повышение содержания триглицеридов (р<0,001). Такая дислипопротеи-немия важна в генезе дисцИркуляторных нарушений у больных РЭ при ХП, при абдоминальной ишемии у больных ХП (Коротько Г.Г., 2003).

В значительной мере состояние гомеостаза отражали показатели иммунного статуса. Известно, что деструкция ткани ПЖ сопровождается изменением её антигенных свойств, а причиной хронизации воспаления служит недостаточность клеточного звена иммунной защиты (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000). У больных РЭ при ХП выявляли снижение абсолютного количества лимфоцитов, дисбаланс между основными субпопуляциями Т-клеток, повышение иммунорегуляторного индекса, снижение числа CD3-лимфоцитов и повышение С04-лимфоцитов. Также у пациентов II группы имелось снижение количества CDS-лимфоцитоЕ (0,15±0,08 109/л) по сравнению с I группой (0,24±0,12, р=0,002) и III группой (0,51±0,11, р<0,001). У больных II группы выявили изменения в соотношении между классами Ig в виде значительного повышения IgG (21,01±5,7 г/л) по сравнению с I и III группами (17,08±2,3 г/л, р=0,04 и 11,21±4,2 г/л, р=0,008). Синтез IgA у больных РЭ при ХП был снижен по сравнению с III группой (2,03±0,3 и 3,41±0,1 г/л, р=0,004), но не отличался от показателей I группы (2,9±0,4). На фоне пониженной фагоцитарной активности гра-нулоцитов у больных II группы по сравнению с больными III группы (34,83±3,3

и 56,13±2,4%, р<0,001), определялось снижение стимулированного НСТ-теста, свидетельствующее об угнетении кислородзависимых окислительных ферментных систем фагоцитов (Нестерова И.В., 1980), неэффективности фагоцитоза. Снижением фагоцитарного индекса у больных РЭ при ХП (0,53±0,04), в отличие от I и III группы (0,92±0,05, р=0,001 и 3,12±0,09, р<0,001), объясняется повышение a-2-глобулиновой фракции сывороточных белков, необходимое для опсонизации и обеспечения лучшей связи с фагоцитом (Овсянников В.Г., 1997). У больных РЭ при ХП выявлялось значительное по сравнению с пациентами I группы снижение показателя завершенности фагоцитоза в реакции с живой культурой Staphylococcus aureus (42,3б±3,7% и 31,12±б,б%, р=0,02). Полученные данные по незавершенности фагоцитоза позволяют связывать высокую степень контаминации HP у больных РЭ при ХП с наличием иммунодефицита. Снижение у больных ХП абсолютного количества Т-лимфоцитов, наряду с повышением количества B-лимфоцитов (Циммерман Я.С., 1992; Sbarbati A., Ricci F., 1994), объясняется участием их в образовании лимфоплазмоцитарной инфильтрации ЭГПДК, особенно при инфицировании HP (Циммерман Я.С., 2001), активацией CPOJI (Du W.D., Sun J., 2003). Выявленные нарушения следует расценивать как комбинированное вторичное иммунодефицитное состояние, свидетельствующее о снижении антибактериальной защиты организма, приводящем к хронизации воспалительного процесса.

Внешнесекреторную функцию ПЖ оценивали с учетом выраженности ферментемии, при этом феномен «уклонения ферментов в кровь» учитывали в качестве косвенного признака, соотносящегося с пиками воспалительно-деструктивных процессов в ПЖ (Хазанов А.И., Васильев А.П., 1996). При этом не выявили статистически значимых отличий по уровню амилазы сыворотки крови между больными Î и И группы. Повышение уровня липазы более 1,5 усл.ед. имели большинство больных II группы (36 из 42), по сравнению с пациентами I и III (31 из 49, р=0,02 и 17 из 32, р=0,004, соответственно). По данным Ж.Г. Гудзенко, A.A. Подорожного (1987), повышение липазы отражает тяжесть деструкции ПЖ. Повышение трипсина более 500 ммоль/л с выявлялось у 28 из 42 больных РЭ при ХП по сравнению с больными I и III групп (20 из 49, р=0,02 и 11 из 32 случаев, р=0,01, соответственно). Полученные результаты отражают

характерные для ХП проявления гиперферментемии, выраженные у больных РЭ при XII.

Учитывая возможность повреждающего воздействия на слизистую оболочку верхних отделов ЭГПДК промежуточных и конечных продуктов СРОЛ (Wetscher G.J., Hinder P.R., et al., 1995), представляло интерес выяснить соотношение промоторов и ингибиторов СРОЛ у больных с эрозивными поражениями пищевода при ХП. В качестве фактора «защиты» рассматривалась также ТИА сыворотки крови, характеризующая способность а-1-антитрипсина связывать активные панкреатические ферменты при их поступлении в кровь. Выявили повышение среднего содержание ДК у больных II группы по сравнению с больными III группы (р<0,001) и I группы (р<0,001) (рис.1). При этом у 9 из 36 больных РЭ при ХП уровень ДК превышал 1,42 ед/мг липида по сравнению с пациентами I группы (2 из 39 случаев, р=0,02). Кроме того, имелась корреляционная связь умеренной силы (rs=0,56, р=0,03) между уровнем ДК и степенью РЭ по Savary-Miiler у больных II группы. Число пациентов с уровнем МСМ 320 ед и более среди больных II группы (25 из 36) было значительно выше по сравнению с I и III группами (17 из 39, р=0,04 и 11 из 28 случаев, р=0,02, соответственно). Таким образом, у больных II группы выявляли признаки эндотоксемии. С позиций адаптационных реакций у обследованных больных измеряли содержание метаболита оксида азота - нитрита в сыворотке крови. Среднее содержание метаболитов N0 у больных РЭ при ХП оказалось значительно ниже (5,41±1,94 мкмоль/л), чем у пациентов I группы (6,66±1,2, р=0,03) и III группы (10,05±2,2, р<0,001). Снижение NO2' было более характерно для больных I и II групп, тогда, как у больных III группы показатели, не превышающие норму, выявлялись в 61,5% случаев. Эти данные согласуются с литературными сообщениями о повышении уровня метаболитов N0 при острых процессах и снижении их при хронических (Виноградов М.А., 1997; 2003). У больных РЭ при ХП отмечалась выраженная отрицательная корреляционная связь уровня ДК и N0 (rs=-0,81, р=0,03).

ч о £ £

Содержание диеновых конъюгатов в СК

гЛ

1,5 1

0,5 0

шм

I п га

Содержание каталазы в СК

Содержание МСМ в СК 400/"

300-

и га

Содержание пероксидазы вСК | 800/

I II ш

Трипсинингибирующая активность СК

Содержание метаболитов оксида азота в СК

I II II

I II III

Рис.1. Содержание диеновых конъюгатов, МСМ, каталазы, пероксидазы, метаболитов оксида азота в сыворотке крови (СК), ТИА СК у больных I -ХП,

II - РЭ при ХП, III -РЭ; * -р<0,05 в сравнении со II группой, **- р<0,05 в сравнении с III группой.

Признаки снижения антирадикальной защиты у пациентов II группы могли быть обусловлены влиянием ХП на характер течения метаболических процессов, что соответствует литературным данным о развитии при ХП абдоминальной ишемии, гипоксии и полиорганных изменений (Циммерман Я.С., Михайловская Л.В., 1996; Коротько Г.Г., 2003). Для прогнозирования развития РЭ у больных ХП были определены базовые переменные: уровень ДК в сыворотке крови, удельное сопротивление (р) слизистой антрального отдела желудка, А/Г коэффициент, уровень МСМ и трипсина крови. Методом прямого пошагового дискриминантного анализа получили следующие дискриминантные функции (ДФ):

ДФ1 (есть РЭ) = -20,735 + 9,2961 х ДК + 2,4603 х р желудка+ 0,0132 х МСМ + 7,0629х А/Г + 0,0078х трипсин

ДФ 2 (нет РЭ) = - 24,7723 + 4,4683 х ДК -1,1218 х ржелудка + 0,0627 х МСМ + 10,7378 х А/Г- 0,0054 х трипсин

Классификация объекта относится к группе, ДФ которой имеет наибольшую величину. О точности диагностики судили по успешности классификации, которая составила 94,13% распознанных случаев для 1 группы, 97,5% для 2 группы. При установлении риска развития РЭ у больных ХП следует считать обоснованным включение в схемы лечения антиоксидантов и иммунокорректо-ров с проведением на этапах лечения мониторинга иммунного статуса и состояния метаболических процессов пациента. Для больных с неопределенным прогнозом также показан контроль статуса метаболических процессов и профилактическое назначение соответствующих препаратов.

С помощью кристаллоскопического способа выделили основные типы структурирования сыворотки крови в соответствии с метаболическими нарушениями (Савина Л.В., 1992). В образцах сыворотки крови больных II группы преобладали микротипы, характерные для гипер а-2- и у-глобулинемии, гипер-холестеринемии, гипериммуноглобулинемии типа в, гипертрипсинемии, гипе-рамилаземии, гиперлипаземии. У больных I группы морфологической особен-

ностью сыворотки крови явилось преобладание гиперамилаземии, следовое количество микротипов, характерных для гиперлипаземии и гипериммуноглобу-линемии типа G. В сыворотке крови III группы определялись реликтовые микротипы амилазы, липазы, трипсина, комплексы агрегатов, характерные для IgA. Микротипическое картирование сыворотки крови может быть использовано как тест-система для экспресс-диагностики метаболических нарушений и применяться в качестве критерия прогнозирования РЭ у больных ХП.

Таким образом, РЭ у больных ХП отличается атипичностью клинических проявлений и сопровождается выраженными метаболическими нарушениями. Комплексное изучение клинических и морфо-функциональных показателей состояния ЭГПДК позволяет с помощью установленных критериев своевременно диагностировать РЭ у больных ХП и применить дифференцированный подход к лечению больных РЭ при ХП.

ВЫВОДЫ

1. Особенностями клиники рефлюкс-эзофагита у больных хроническим панкреатитом являются преобладание диспепсических и астенических проявлений над болевыми.

2. Морфо-функциональное состояние эзофагогастрапьного и панкреато-дуоденального комплекса у больных РЭ при ХП характеризуется выраженным преобладанием недостаточности кардии, дуоденогастрального рефлюкса, эрозивного гастрита, катарального бульбита; гистологически отмечаются воспали-тельно-инфильтративные изменения в антральном отделе, дистальном отделе пищевода и начальном отделе ДПК. Отмечается увеличение удельного сопротивления слизистой пищевода и желудка, коррелирующее со степенью выраженности РЭ по Savary-Miller.

3. Контаминация Н. pylori отмечена у большинства больных РЭ при ХП, имеется высокая корреляционная зависимость между выраженностью контаминации Н. pylori антрапьного отдела и инфильтративными изменениями дис-тального отдела пищевода.

4. Метаболические нарушения у больных РЭ при ХП характеризуются диспротеинемией. дислипидемией, гиперферментемией, развитием вторичного иммунодефицита.

5. Активация свободнорадикального окисления у пациентов с РЭ при ХП является более отчетливой по отношению к больным ХП без РЭ.

6. Выделены особенности структурирования сыворотки крови у больных РЭ при ХП (патент № 2216734) в соответствии с метаболическими нарушениями.

7. Впервые предложены клинико-морфо-функциональные предикторы в качестве критериев прогнозирования развития РЭ у больных ХП.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Кокуева О.В., Колинько Б.Ю., Яковенко М.С., Новоселя Н.В., Прошин Д.Е., Мазуркевич О.В. Патогенетические механизмы возникновения эрозивных поражений пищевода у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Российский гастроэнтерологический журнал.-2000.-№2,- С. 104105.

2. Оноприев В.И , Кокуева О.В., Савина Л.В.. Яковенко М.С., Милорава O.A. Значение хронического панкреатита как патогенетического фактора в возникновении эрозивных поражений пищевода при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки II Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология: Труды 29-й конференции,-Смоленск-М., 2001.- С. 225-227.

3. Оноприев В.И., Кокуева О.В., Софьина Л.И., Яковенко М.С., Хосроева Д.А., Онищенко Н.П. Значение определения показателей перекисного окисления липидов в прогнозировании возникновения рефлюкс-эзофагита при хроническом панкреатите // Российский гастроэнтерологический журнал.-2001.-№2.-С.139-140.

4. Оноприев В.И., Савина Л.В., Кокуева О.В., Яковенко М.С., Коротько Г.Г. Кристаллоскопическая диагностика хронического панкреатита, осложненного рефлюкс-эзофагитом // «Новые информационные технологии в меди-

цине и экологии»: Тезисы IX Международной конференции, 2001.-С.190-191.

5. Кокуева О.В., Оноприев А.В., Коротько Г.Г., Яковенко М.С., Новоселя Н.В. Клинико-диагностические особенности рефлюкс-эзофагита при сочетании с хроническим панкреатитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002.-№1.-С.137.

6. Яковенко М.С., Кокуева О.В. Сравнительная оценка персистенции Helicobacter pylori у больных рефлюкс-эзофагитом при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хроническом панкреатите // «Физиология и патология пищеварения»: Материалы 18 Всероссийской научной конференции с международным участием, Геленджик 4-6 сентября 2002. -Краснодар.-2002,-С. 292-293.

7. Кокуева О.В., Яковенко М.С., Софьина Л.И., Колинько Б.Ю. Состояние пе-рекисного окисления липидов и интраскопическая картина у больных рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите // «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии»: Тезисы XI Международной конференции.-2003.-С. 142-144.

8. Кокуева О.В., Оноприев А.В., Яковенко М.С., Колинько Б.Ю., Ярлыков И.В. Предикторы эрозиогенеза слизистой пищевода при хроническом панкреатите // Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезни органов пищеварения и отягощение их другой патологией; различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии: Труды 31-й конференции - Смоленск-М., 2003.-С.108-112.

9 Яковенко М.С., Авдеева М.Г., Софьина Л.И., Караваев В.Г., Бондаренко И.Н., Филатова С.В. Метаболические маркеры генетически детерминированных процессов адаптации у больных хроническим панкреатитом и эрозивными поражениями пищевода // «Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения: Труды 32-й конференции,- Смо-ленск-М.,- 2004.-С.277-281.

10. Савина Л.В., Кокуева О.В., Яковенко М.С., Новоселя Н.В. Способ экспресс-диагностики хронического панкреатита на основе аналитико-биологических тест-систем как новое направление в гастроэнтерологии // «Ошибки» при-

роды, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения: Труды 32-й конференции.-Смоленск -М., 2004.-С.247-252.

11. Савина JI.B., Кокуева О.В., Яковенко М.С. Способ диагностики гиперфер-ментемии при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы Патент на изобретение №2216734,- Бюлл. №32 от 20.11.03.- 4 с.

12. Савина JI.B., Кокуева О.В., Яковенко М.С., Готовцева Л.П., Самсыгин В.Ю. Способ диагностики гиперэластаземии. Патент на изобретение №2195660, Бюлл. №36 от 27.12.02,- 4 с.

13. Кокуева О.В., Савина Л.В., Яковенко М.С., Софьина Л.И., Понкина О.Н. Морфофункциональные особенности состояния верхних отделов пищеварительного тракта у больных рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите // «Физиология и патология пищеварения»: Материалы 19 Всероссийской научной конференции с международным участием. Сочи 3-5 ноября 2004. Краснодар.-2004.-С. 63.

14. Кокуева О.В., Яковенко М.С., Савина Л.В., Софьина Л.И. Особенности течения и диагностика рефлюкс-эзофагита у больных хроническим панкреатитом: пособие для врачей. - Краснодар, 2004,- 28 с.

15. Кокуева О В , Савина Л В.. Яковенко М.С., Романова Ж.Л. Метаболические показатели адаптации у больных рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите // Тезисы «V съезд общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии», Москва, 3-6 февраля 2005 г.-М.: «Анахарсис», 2005.-С.399.

Формат AS

Подписано в печать 23.04 2005 г Набор компьютерный

_Гарнитура Times. У.п.л. 1,5 Тираж 100 экз Заказ № 102-04_

Отпечатано методом ризографии в типографии ГОУ ВПО «Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г Краснодар, ул Седина, 4

í

РНБ Русский фонд

2005-4 46234

А"

/ Г' »

/ at с

V

I 7 , £ *

M

0 7 МДЙ 7005

Актуальность темы. Увеличение распространенности рефлюкс-эзофагита (РЭ), рецидивирующий характер заболевания и повышение риска развития рака пищевода при РЭ являются актуальной медико-социальной проблемой (Гринбергер H.H., 2000; Рощина Т.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., 2000; Старостин Б. Д., 2000). При проведении фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) РЭ обнаруживают у 6-15% лиц (Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003).

В то же время, гастроэзофагеальный рефлюкс выявляется по данным рН-метрии у каждого третьего больного хроническим панкреатитом (ХП) (Казакевич В.В., Петренко В.Ф., 1987). Нарушения моторики пищевода, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у больных ХП ассоциированы с угнетением двигательной функции двенадцатиперстной кишки (ДПК), дуоденостазом, повышением интрагастралыюго давления (Геллер Л.И., 1976; Караман Н.В., Зимовский В.Л., 1982; Казакевич В.В., 1996; Матвеев H.JL, Протасов A.B., 2000). Между тем, особенности течения РЭ у больных ХП изучены недостаточно (Avidan В., Sonnenberg А., 2002), хотя ранее было установлено, что при язвенной болезни, сахарном диабете, патологии желчевыводящих путей, сердца и сосудов отмечаются малосимптомность и атипичность проявлений РЭ (Геллер Л.И., 1989; Комаров Ф.И., Гребенев А.Л., 1995; Зайцева Е.И., 1997; Lluch I. Et al., 1999). Более того, в ряде работ показано несоответствие между клиникой и данными инструментальных исследований при сочетании РЭ с другими заболеваниями, что в свою очередь приводит к несвоевременной диагностике и развитию осложнений (Фирсова Л.Д., 1986; Илиннч В.К., Решетников Е.А., 1989; Гончар Н.В., 2003).

Учитывая имеющиеся сведения, можно предполагать, что системные метаболические нарушения, интенсификация СРОЛ при обострении ХП способствуют образованию эрозивных поражений пищевода у больных ХП (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Жукова E.H., 2000; Коротько Г.Г., 2002; Успенский Ю.П., Гриневич В.Б., 2002; Пономарева А.И., Липатова Т.Е.,

2003; White R.J., Morris G.P., 2002). В связи с этим, представляется актуальным изучение особенностей течения РЭ у больных ХП для разработки адекватных способов лечения и профилактики.

Цель: выявление предикторов развития РЭ у больных ХП на основании изучения морфо-функциональной характеристики эзофагогастрального и панкреатодуоденального комплекса (ЭГПДК) и состояния метаболических процессов.

Задачи исследования: 1. Изучить клинические проявления РЭ у больных ХП.

2.0характеризовать морфо-функциональное состояние эзофагогастрального и панкреатодуоденального комплекса у больных РЭ при ХП.

3. Выявить характер контаминации Helicobacter pylori у больных РЭ при ХП.

4. Исследовать состояние метаболических процессов у больных РЭ при ХП.

5. Оценить состояние процессов свободнорадикального окисления липидов.

6. Выделить особенности структурирования сыворотки крови у больных РЭ при ХП.

7. На основании полученных данных предложить в целях прогнозирования и ранней диагностики предикторы развития РЭ у больных ХП.

Новизна результатов исследования Впервые на основе комплексного изучения секреторной, моторной функции ЭГПДК, контаминации H.pylori, внешнесекреторной функции ПЖ, метаболических процессов, состояния свободнорадикального окисления липидов, определены предикторы развития РЭ при ХП.

Впервые выявлены характерные для больных РЭ при ХП микроморфотипы структурирования сыворотки крови и предложен способ экспресс-диагностики гиперферментемии у больных ХП (получен патент на изобретение № 2216734, от 20.11.2003).

Научно-практическая значимость полученных результатов Выявленные предикторы развития РЭ у больных ХП могут быть использованы в качестве критериев ранней диагностики и прогноза заболевания. Предложенные критерии прогнозирования развития РЭ у больных ХП обеспечивают возможность выбора профилактики и тактики лечения.

Практическое использование полученных результатов

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, включая патент РФ на изобретение (см. приложение 3). Результаты исследования обсуждались на 29 - 32-й конференциях гастроэнтерологов (Смоленск-Москва, 2001, 2002, 2003 и 2004 гг.), 18-й и 19-й Всероссийских конференциях с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002; Сочи, 2004), 7-й Всероссийской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2001), ХХХ-й и XXXII-й научных сессиях ЦНИИ Гастроэнтерологии (Москва, 2002, 2005).

Методика прогнозирования и ранней диагностики РЭ у больных ХП внедрена в Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии и гастроэнтерологическом терапевтическом отделении ГУЗ Краснодарской краевой клинической больницы №1 имени профессора С.В.Очаповского.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Морфо-функциональное состояние ЭГПДК у больных рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите характеризуется гистологическими признаками выраженной воспалительной инфильтрации пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, с высокой корреляционной связью между контаминацией Н. pylori антрального отдела желудка и выраженностью инфильтративных изменений слизистой дистального отдела пищевода.

2. У больных РЭ при ХП выявляется нарушение равновесия между промоторами и ингибиторами свободнорадикалыюго окисления липидов, снижение трипсинингибирующей активности сыворотки крови, повышение уровня молекул средней массы, дислипидемия, диспротеинемия, гиперферментемия.

ВЫВОДЫ:

1. Особенностями клиники рефлюкс-эзофагита у больных хроническим панкреатитом являются преобладание диспепсических и астенических проявлений над болевыми.

2. Морфо-функциональное состояние эзофагогастрального и панкреатодуоденального комплекса у больных РЭ при ХП характеризуется выраженным преобладанием недостаточности кардии, дуоденогастрального рефлюкса, эрозивного гастрита, катарального бульбита; гистологически отмечаются воспалительно-инфильтративные изменения в антральном отделе, дистальном отделе пищевода и начальном отделе ДПК. Отмечается увеличение удельного сопротивления слизистой пищевода и желудка, коррелирующее со степенью выраженности РЭ по Savary-Miller.

3. Контаминация Н. pylori отмечена у большинства больных РЭ при ХП, имеется высокая корреляционная зависимость между выраженностью контаминации Н. pylori антрального отдела и инфильтративными изменениями дистального отдела пищевода.

4. Метаболические нарушения у больных РЭ при ХП характеризуются диспротеинемией, дислипидемией, гиперферментемией, развитием вторичного комбинированного иммунодефицита.

5. Активация свободнорадикального окисления у пациентов с РЭ при ХП является более отчетливой по отношению к больным ХП без РЭ.

6. Выделены особенности структурирования сыворотки крови у больных РЭ при ХП (патент № 2216734) в соответствии с метаболическими нарушениями.

7. Впервые предложены клинико-морфо-функциональные предикторы в качестве критериев прогнозирования развития РЭ у больных ХП.

Предложения для внедрения в практику:

Выявленные предикторы развития РЭ у больных ХП могут быть использованы в качестве доступных критериев прогнозирования заболевания, позволяющих выявить больных с повышенным риском развития эрозивных поражений пищевода.

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение в настоящее время числа больных, страдающих РЭ (Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003; Гринбергер H.H., 2000), рецидивирующий характер течения и высокая степень риска развития рака пищевода подчеркивают медико-социальную значимость проблемы (Саблин O.A., 1997; Старостин Б.Д., 2000).

Известно, что РЭ нередко развивается у больных с патологией ЭГПДК, желчевыводящих путей, сердца и сосудов (Комаров Ф.И., Гребенев A.JL, 1995; Zerbib F., 1998; Зайцева Е.И., 1997; Казакевич В.В., 1996). При этом отсутствуют дифференцированный подход к ранней диагностике, четко очерченные патогенетические варианты течения РЭ на фоне каждого из этих заболеваний, несмотря на вероятность малосимптомного, атипичного течения, обуславливающего несоответствие клинических признаков объективным инструментальным данным (Фирсова Л.Д., 1986; Илинич В.К., Решетников Е.А., 1989; Avidan В., Sonnenberg А., 2002).

На настоящий момент ХП трактуется, как хроническое заболевание, приводящее к очаговой гипоксии, нарушениям пищеварения и системным метаболическим изменениям (Оноприев В.И., Коротько Г.Ф., соавт., 1999; Коротько Г.Г., 2002). У больных ХП отмечается угнетение двигательной функции ДПК, дуоденостаз, пролонгирующие цитолитическое действие на слизистую оболочку (Караман Н.В., Зимовский В.Л., 1982; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А. и др., 1998). По данным Казакевич В.В. и Петренко В.Ф. (1987) у больных ХП по критериям рН-метрии рефлюкс выявлялся у каждого третьего больного наряду с тенденцией к снижению дебита соляной кислоты.

Для выявления особенностей течения и создания алгоритма прогнозирования РЭ у больных ХП оценивали комплекс показателей, отражающих состояние ЭГПДК, в том числе состояние метаболических процессов. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинического и физикального обследования больных, лабораторных и инструментальных признаков. Обследовали больных РЭ при ХП, средний возраст которых составил 46,5±13,8 лет, в то время, как больных ХП -47,2±16,2 лет, а РЭ-39,5±18,8 лет, без статистически значимых отличий.

Выявление наследственной отягощенности по заболеваниям ЭГПДК и склонности к нарушению режима питания не показало их значительного преобладания среди больных РЭ при ХП по сравнению с больными ХП. Среди больных РЭ при ХП оказалось больше курящих, чем в I группе (38,98% и 20,97%, р=0,04), что подчеркивает роль никотина в патогенезе РЭ (Калинин A.B., 1996), как одного из многочисленных факторов риска. При поступлении в стационар у больных I и II группы отмечались признаки обострения основного заболевания -ХП- однако, наряду с этим, имелись субъективные и объективные симптомы, появление которых было связано с РЭ. При этом жалобы больных РЭ при ХП, характерные для эзофагита, во многих случаях выявлялись активным путем, а не предъявлялись самим больным. Обращает на себя внимание тот факт, что у 27,1% больных II группы с РЭ отсутствовали ощущения боли за грудиной. При сравнении жалоб у больных II группы чаще выявлялись жалобы на боли в левом подреберье по сравнению с пациентами I группы (50,8%) и 29,03%), р=0,02); постоянный характер болей (61% и 40,3%, р=0,03). У больных II группы чаще отмечалась изжога 1-2 раза в неделю (37,3% и 3,2%, р<0,001); отсутствие аппетита (23,7% и 6,5%, р=0,009); поносы (55,9% и 33,9%, р=0,02); выраженная слабость (35,6% и 9,7%, р<0,001). При объективном исследовании у пациентов II группы чаще, чем у I отмечалась болезненность при пальпации в области под мечевидным отростком (47,5% и 16,1%, р<0,001). При проведении корреляционного анализа клинических проявлений и данных, полученных при ФГДС, у больных II группы в сравнении с группой больных РЭ выявлялось за редким исключением несоответствие малого количества жалоб выраженности изменений пищевода. Таким образом, особенностями клинических проявлений у больных РЭ при ХП можно считать большую выраженность по сравнению с больными I группы диспепсического и астенического синдрома, отсутствие типичного для РЭ синдрома загрудинных болей. Следовательно, жалобы в значительной мере отражают состояние больных РЭ при ХП, однако, не могут быть использованы в качестве объективных диагностических критериев заболевания. Дальнейшее детальное обследование больных было направлено на выявление возможных патогенетических механизмов возникновения РЭ у больных ХП, нашедших отражение в изменении показателей, определяемых лабораторными и инструментальными методами исследования.

Состояние слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ оценивалось эндоскопическим методом, позволявшим установить наличие или отсутствие патологических изменений, получить материал для морфологического и бактериоскопического исследования. Непосредственно РЭ был представлен у больных II группы в виде единичных (27,12%) и множественных эрозий (20,34%). У больных III группы единичные эрозии пищевода встречались в 65,3% случаев, существенно чаще, чем у больных РЭ при ХП (р=0,001), что можно связать с тем, что пациенты III группы имели более выраженные клинические проявления загрудинных болей.

Недостаточность кардии, являющаяся одним из условий возникновения рефлюкса, в основном наблюдалась у больных РЭ при ХП по сравнению с больными ХП (59,32% и 14,52%, р<0,001). Явления эрозивного гастрита преобладали у больных РЭ при ХП по сравнению с I группой (28,81% и 4,84% случаев, р<0,001). Однако, определяющаяся прямая корреляционная связь (rs=0,32, р=0,02,) между степенью РЭ и наличием эрозивного гастрита, была слабой. Число-больных-с-атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка было примерно равным в I (27,42%) и во II группе (28,81%, р>0,05), однако, значительно превосходило число больных с подобной картиной слизистой в III группе (4,08%, соответственно, р=0,009 и р=0,007). Эрозии и атрофия отражают снижение защитных свойств слизистой оболочки желудка в результате нарушения регенерации. У больных РЭ при ХП чаще выявлялся ДГР, чем у пациентов с ХП (42,37% и 12,9% случаев, р<0,001). Косвенно подтверждала наличие патологии моторно-эвакуаторной функции ЭГДК, реализующей один из механизмов агрессии в патогенезе РЭ, выявляемая умеренная корреляционная связь (rs=0,43, р=0,02) степени РЭ с наличием ДГР. В механизме возникновения ДГР определенная роль отводится воспалительным изменениям и избыточной ацидификации ДПК, с раздражением расположенного там водителя дуоденальной моторики (Реут

A.A., 1990). Смесь желчи с панкреатическим соком приводит к образованию лизолецитина, токсически влияющего на слизистую оболочку пищевода и желудка, повреждая её (Саблин O.A., 1996). Катаральный бульбит чаще выявляли у больных II группы, чем I (23,73% и 8,06%, р=0,03). Таким образом, наиболее характерными для больных РЭ при ХП были явления эрозивного гастрита, очагового атрофического гастрита, катарального бульбита. Такие признаки, как ДГР, НК, имеющие значение в патогенезе эрозивных поражений пищевода, были выражены в меньшей степени, нежели у больных III группы, хотя выявлялись чаще, чем у больных ХП без патологии пищевода. Это свидетельствует о том, что одним из основополагающих факторов для развития РЭ является вовлечение в патологический процесс нижерасположенных отделов ЖКТ.

Контаминация слизистой оболочки желудка HPt преобладала у больных с РЭ при ХП (74,5%) по сравнению с пациентами I и III групп (37,5%,<0,001 и 45,2%, р=0,005). При этом у пациентов II группы чаще выявлялась обсемененность на 3 балла по сравнению с I и III (31,4% и 5,4%, р=0,04 и 4,8%, р=0,02), реже на 2 балла (27,4%). У больных I и III групп преобладала обсемененность на 1 балл (19,6% и 26,2%) по сравнению с II группой (15,7%, р=0,02 и р=0,08). Умеренная корреляция (rs=0,41, р=0,02) определялась у больных II „ группы между степенью РЭ и степенью контаминации IIP антрального отдела желудка, а также отрицательная корреляционная связь (rs=-0,31, р=0,04) между наличием атрофического гастрита и степенью контаминации HP; заметная корреляционная связь (rs=0,67, р=0,02) между наличием эрозивного гастрита и степенью контаминации HP. Возможно, что HP является сопутствующим фактором для РЭ при ХП, появляющимся вследствие тех же условий, что способствуют развитию РЭ.

Одновременно с ФГДС проводилась прицельная множественная биопсия слизистой нижней трети пищевода, антрального отдела, тела желудка и начального отдела ДПК из визуально наиболее измененных участков с последующей полуколичественной оценкой по 4-х балльной шкале (Dixon М., 1996) степени активности воспаления, атрофии, воспалительной инфильтрации, наличия метаплазии и бактериоскопическим исследованием с целыо выявления связи морфологических изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта и развития эрозивных поражений пищевода у обследованных больных. Оценивалась степень контаминации HP различных отделов ЖКТ, в том числе и пищевода с целью выявления роли HP в развитии РЭ, т.к. вопрос этот остается спорным (Масевич Ц.Г., Лосева И.А., 1998; Manes G., Esposito Р., 2000). У всех больных обнаруживались различной степени выраженности воспалительные изменения слизистой с максимумом морфологических признаков активности воспаления и инфильтрации в области антрального отдела желудка. У больных II группы преобладала выраженная сегментоядерная инфильтрация слизистой дистального отдела пищевода, желудка в области антрума, лейкопедез; отмечена тенденция к формированию лимфоидных фолликулов, признаки дисциркуляторных изменений слизистой пищевода, воспаления.

Частота выявления воспалительных изменений слизистой оболочки к пищевода у больных РЭ при ХП превышала частоту выявления воспалительных изменений пищевода у больных ХП (75% и 10%, р=0,004). Наряду с общей тенденцией преобладания локализации воспаления в антральном отделе у всех обследованных больных, наибольшая частота выявления активности воспалительного процесса характерна для больных II группы. У больных РЭ при ХП выявлялись очаги метаплазии в пищеводе, в антральном отделе (с наибольшей частотой) и в теле желудка, в ДПК.

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на отсутствие эндоскопических изменений пищевода у больных I группы, слизистая интактной не была, у 20% пациентов отмечались инфильтративные изменения выраженностью 1 балл, хотя и значительно реже, чем у больных II группы (р=0,03). Выявлялась заметная ассоциативная связь между степенью выраженности инфильтративных изменений слизистой антрального отдела и контаминацией HP, rs=0,67, р=0,01, что соответствует литературным данным, свидетельствующим о том, что HP играет роль в поддержании воспалительно-клеточной инфильтрации в слизистой оболочке за счет активации процессов пероксидации липидов (Мамаев С.Н., 1997). А также у больных II группы определялась корреляционная зависимость степени инфильтративных изменений, а также степени активности воспаления в слизистой пищевода от степени контаминации HP антрального отдела желудка (rs=0,83, р=0,03 и rs=0,54, р=0,02). В теле желудка обсемененность у всех больных была несколько ниже, а в слизистой ДПК HP был обнаружен только у больных РЭ при ХП.

Итак, у большей части больных II группы выявлялся гастрит без атрофии II степени активности, выраженные воспалительные и инфильтративные изменения слизистой пищевода. Проведенное исследование, показавшее связь контаминации ИР и степени воспалительных и инфильтративных изменений слизистой желудка и пищевода, в то же время не выявило обсеменения HP слизистой нижних отделов пищевода, что отрицает непосредственную ведущую патогенетическую роль инфекции HP в генезе РЭ у больных ХП, но указывает на ассоциированность HP с условиями, в которых реализуется повреждающий фактор при ХП. Следует учитывать, что HP вызывает интенсификацию пролиферативных процессов опосредованно повышением уровня гастрина в крови (Islam K.N., Kayanoki Y. Et.al., 1997). В данном случае, учитывая высокий уровень воспалительной инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела желудка, коррелирующий с высокой степенью контаминации HP, можно сказать, что у больных РЭ при ХП HP является одним из факторов, обуславливающих хемотаксис клеток (Blaser M.J., 1998), с последующей активацией воспалительного процесса.

С целью выявления этиопатогенетической значимости фактора повышения кислотопродукции, ведущая роль которого в генезе РЭ оспаривается многими современными исследователями (Avidan В., Sonnenberg A., et al., 2002; Васильев Ю.В., 2002), нами проводился анализ НСЖ. По характеру рН среды голодного содержимого желудка количество больных III группы (71,87%) заметно превышало количество пациентов с рН-агрессивной средой в I и II группах (23,53%, р<0,001 и 32,6%, р=0,001). Между пациентами I и II групп статистически значимых различий по рН среды и кислотности не выявлялось. Как и следовало ожидать, повышенная кислотность выявлялась у больных РЭ, в то время как для больных РЭ при

ХП был характерен ереднекиелый характер среды, сохраненная секреторная функция (47,83%). Прямая слабая корреляционная связь (г=0,33, р=0,05) , уровня кислотности и степени РЭ пищевода у пациентов II группы указывала на то, что хотя фактор кислотности и не является ведущим в патогенезе образования эрозий пищевода у больных ХП, но и он имеет свое значение. Протеолиз, отражающий содержание в желудке пепсина, наиболее значительно был повышен у больных РЭ, в то время, как у больных РЭ при ХП преобладали его нормальные значения. Снижение протеолиза наблюдалось чаще у больных I группы, чем II (47,06% и 23,53%, р=0,04).

Содержание свободного белка, признак тканевой деструкции, было повышенным у больных РЭ при ХП в отличие от пациентов с ХП (р=0,03), выявлялась умеренная корреляционная зависимость (г=0,41, р=0,05) выраженности изменений пищевода от уровня свободного протеина. Выявление признаков тканевой деструкции у большинства больных ХП -и I, и II группы- свидетельствует о снижении защитных свойств слизистой на фоне не столь выраженной, как у больных III группы, агрессивности среды желудочного содержимого, подчеркивая роль снижения защитно-адаптационного потенциала слизистой у больных ХП в патогенезе РЭ.

Общеизвестна роль ХП в развитии нарушений моторики ЭГДК, стаза, что сопровождается снижением тонуса НПС (Матвеев H.JI., Протасов A.B., 2000; Фишер A.A., Каруна Ю.В., 1988; Казакевич В.В., 1996). Методом интрагастральной РГГ у обследованных больных было установлено, что интенсивность сократительной функции в группах I и II была сравнима между собой, значительно отличаясь от показателей III группы. Так, ПЛП до 21% значительно чаще встречался у больных II группы, чем III (45,45% и 19,35%, р=0,03), без статистически значимых различий с I группой (41,18%). Нормальные значения ПЛП имели 54,55% пациентов II группы без значительных отличий с I и III группами. Гипермоторики у больных РЭ при ХП не отмечалось. У 59,09% больных II группы отмечалась аритмия моторной деятельности желудка. Снижение ритма перистальтики чаще выявляли у больных II группы, чем I (36,36% и 31,37%, р>0,05), в то время, как у больных III группы явления гипокинетики не отмечались.

Гиперкинетический вариант моторики был более характерен для больных III группы, чем II (70,97% и 11,36%, р<0,001) и I группы (27,45%, р>0,05). Нормальный ритм перистальтики выявлялся у пациентов II группы в 52,27% случаев, а III и I в 29,03% и 41,18%, р>0,05. Эвакуация была замедлена у 41,91% пациентов II группы без отличий с I группой, а у больных III группы отмечалось усиление эвакуаторной функции в 100%.

При анализе показателей удельного сопротивления антрального отдела желудка и дистального отдела пищевода было выявлено, что у больных II группы не выявлялось р слизистой антрального отдела желудка до 0,9 Ом-м, в то время как в небольшом количестве такие показатели определялись у больных I и III групп (9,8% и 19,35%). У больных РЭ при ХП преобладало по сравнению с больными ХП р более 1,8 Ом-м (70,45% и 23,53%, р<0,001), свидетельствующее о воспалительных, отечно-инфильтративных изменениях слизистой, подтверждаемое гистологическим исследованием.

Сравнивая показатели р слизистой оболочки дистального отдела пищевода, выявили отсутствие значений ниже 0,9 Ом-м у больных II и III группы, наряду с 21,5% у больных I группы. Повышение показателя удельного сопротивления более 1,8 Ом-м отмечалось у больных II и III групп в 90,9% и 77,42%, р>0,05, в то время, как высокие значения р у больных I группы встречались гораздо реже, в 29,41% случаев, р<0,001 по сравнению со II группой. Таким образом, у больных РЭ при ХП выявлялось повышение удельного сопротивления слизистой оболочки антрального отдела желудка и дистального отдела пищевода, объясняющееся уплотнением её за счет пролиферативно-клеточной инфильтрации, с заметной корреляционной зависимостью между повышением р слизистой пищевода и контаминацией HP (г=0,76, р=0,01), а также степенью РЭ по Savary-Miller (rs=0,71, р=0,02).

Регистрация показателей ГЭР, характеризующих интенсивность рефлюкса и суммарную длительность рефлюксов за время исследования, осуществлялась по изменению импеданса. ГЭР выявлялся у больных и I, и II группы, что также соответствует данным Казакевич В.В. и Петренко В.Ф. (1987), отмечавшим при проведении аспирационой рН-метрии рефлюкс желудочного содержимого в пищевод у каждого третьего больного с ХП. При этом ПДР более 5% времени обследования, являющийся основанием для утверждения о регистрации патологического рефлюкса (Гончар Н.В., Петляков С.И., 2001), отмечался преимущественно у пациентов II группы по сравнению с I (88,64% и 11,76%», р<0,001).

При проведении анализа данных сонографического исследования отличием больных II группы являлось более частое выявление неравномерного повышения эхогенности ткани ПЖ (у 27,1% против 9,68%, р=0,02) по сравнению с I группой, что косвенно свидетельствовало о большей активности воспалительного процесса у больных II группы.

ХП характеризуется развитием полиорганной недостаточности и активацией системного воспалительного ответа (Авдеева М.Г., Шубич М.Г., 2003). Показатели, отражающие общее состояние системы адаптационно-метаболического гомеостаза организма использовались для выявления факторов, ставших основой эрозиогенеза пищевода на фоне развития синдрома СВО у больных ХП.

У 71,7% больных РЭ при ХП выявлялось снижение альбумин-глобулинового коэффициента, что значительно больше по сравнению с пациентами III и I групп (41,46%, р=0,006 и 50,88%, р=0,03). Полученные данные объяснялись снижением концентрацией альбуминов за счет повышения количества у- и а-2глобулинов, что характерно для хронического воспалительного процесса (Чиркин A.A., Окороков А.Н., 1993).

Рассматривая некоторые показатели общеклинического анализа крови, выявили, что лейкоцитоз периферической крови был более характерен для больных III группы, нежели для больных I и II группы, что может быть связано с истощением компенсаторных реакций организма при ХП. Снижение гемоглобина менее 100 г/л чаще отмечалось у пациентов II группы, чем у I группы (20,34% и 6,45%, р=0,03), без существенных различий с III (22,45%, р>0,05). Относительный лимфоцитоз (количество лимфоцитов более 45%) чаще встречался у больных II группы, чем у I (32,2% и 12,9%, р=0,03) и III (10,2%, р=0,01), и был обусловлен общей лейкопенией, являющейся характерным признаком хронического воспалительного процесса. Выявление относительного лимфоцитоза многие объясняют преобладанием полиморфноядерной инфильтрацией ткани пищевода и желудка при ХП (Wang H.H., Mangano М.М., 1994; Циммерман Я.С., 1992).

У 54,5% больных II группы выявлялась дислипидемия, проявлявшаяся преобладанием пограничных значений холестерина по сравнению с пациентами I и III групп (32,07%, р=0,04 и 10,26%, р<0,001), а также повышением содержания триглицеридов по сравнению с больными I (р=0,001) и III групп (р<0,001). Роль дислипидемии важна в генезе дисциркуляторных нарушений у больных РЭ при ХП, абдоминальной ишемии у больных ХП (Коротько Г.Г., 2003), деструктивно-воспалительных процессов слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта (Белова Е.В., Белов И.В., 2003).

В значительной мере характеризовали состояние гомеостаза адаптационных реакций показатели иммунного статуса больных. Известно, что некроз ткани ПЖ связан с изменением её антигенных свойств, а причиной хронизации воспаления служит недостаточность клеточного звена иммунной защиты (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000). У больных РЭ при ХП в 88,89% случаев было выявлено снижение абсолютного количества лимфоцитов, дисбаланс между основными субпопуляциями Т-клеток, повышение иммунорегуляторного индекса, снижение числа CD3 Т-лимфоцитов и повышение CD4 Т-лимфоцитов. Наблюдалось также значительное снижение количества CD8 Т-лимфоцитов у 88,89% пациентов II группы по сравнению с I (р=0,002) и III группой (р=0,001).

Корреляционная связь (г=0,61, р=0,03) между уровнем ЦИК и длительностью 1 заболевания у больных РЭ при ХП подчеркивала зависимость количества ЦИК от усугубления эндотоксикоза при хроническом воспалительном процессе. У 88,89% больных II группы обнаруживалось нарушение соотношения между классами Ig в периферической крови в виде значительного повышения IgG по сравнению с I и III группами (57,14%, р=0,04 и 28,57%, р=0,008). При этом отмечалось снижение IgA у 77,77% больных II группы по сравнению с 21,43% III группы (р=0,004). На фоне пониженной фагоцитарной активности гранулоцитов у 83,33% больных II группы по сравнению с больными III группы (7,14%, р<0,001), также определялись пониженные значения стимулированного НСТ-теста, отражающего активность кислородзависимых механизмов фагоцитоза (Нестерова И.В., 1980), что свидетельствовало о неэффективном фагоцитозе у больных РЭ при ХП. Снижением фагоцитарного индекса у 88,89% больных, соответственно, р=0,001 и р<0,001 по сравнению с I и III группами, объясняется вышеописанное повышение a-2-глобулиновой фракции сывороточных белков у больных II группы, т.к. известно, что a-2-глобулины обладают функцией опсонизации и обеспечения лучшей связи с фагоцитом при снижении фагоцитоза (Овсянников В.Г., 1997). Также выявлялось значительное по сравнению с пациентами I группы (38,01%, р=0,02) снижение процента переваривания у 88,89% больных II группы. Учитывая приведенные выше данные о значительной контаминации HP у больных II группы, можно связать воедино факт незавершенности фагоцитоза и персистирования HP-инфекции, и считать иммунодефицит одной из причин, способствующих этому. Из литературных данных известно, что у больных ХП существенно снижается абсолютное количество Т-лимфоцитов наряду с повышением количества B-лимфоцитов (Sbarbati A., Ricci F., 1994; Циммерман Я.С., 1992). Также снижение количества Т-лимфоцитов в периферической крови объясняется выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией ЭГПДК, особенно при инфицировании HP (Циммерман Я.С., 2001), активацией процессов CPOJÏ (Du W.D., Sun J., 2003). Обращало на себя внимание преобладание у пациентов III группы нарушений со тороны гуморального звена, в то время, как для больных I и II группы больше были характерны изменения клеточного и неспецифического звеньев, причем, наиболее выраженными они были у пациентов с РЭ при ХП. Выявленные нарушения следует расценивать как комбинированное вторичное иммунодефицитное состояние, свидетельствующее о снижении защитных сил организма, способствующем хронизации процесса, предрасполагающем к развитию опухолевых заболеваний.

Характеристика содержания в CK ферментов -амилазы, липазы и трипсина проводилась с целью предварительной оценки состояния ПЖ, выявления признаков внешнесекреторной недостаточности, определения степени активности воспалительного процесса, однако, известно, что признаки внешнесекреторной недостаточности могут быть обнаружены косвенными методами лишь при выраженной потере функционирующей паренхимы и развитии атрофии (Лопаткина T.JL, 1997), а течение ХП не всегда сопровождается увеличением уровня ферментов в крови (Иванченкова P.A., 2003). При этом феномен «уклонения ферментов в кровь» учитывали в качестве косвенного признака, соотносимого с пиками воспалительно-деструктивных процессов в ПЖ (Хазанов А.И., Васильев А.П., 1996).

При анализе содержания ферментов в CK у обследованных больных, было выявлено, что по уровню содержания амилазы различия между больными I и II группы статистически значимыми не были. Повышение уровня липазы в CK более 1,5 у.ед. значительно чаще наблюдалось у больных II группы (85,71%), чем у пациентов I и III (63,27% и 53,13%, р=0,02 и р=0,004). По данным Гудзенко Ж.Г., Подорожного A.A. (1987), повышение липазы отражает тяжесть деструктивных процессов в ПЖ. Повышение трипсина более 500 ммоль/л с преобладало у больных РЭ при ХП (66,67%) по сравнению с больными I и III групп (40,82% и 34,38%, р=0,02 и р=0,01). Полученные результаты отражают характерные для ХП проявления диспанкреатизма, более выраженные у больных II группы. ~

Для детальной характеристики внешнесекреторной функции ПЖ использовался метод суточной экскреции амилазы мочи по Коротько Г.Г. (1989), учитывающий биоритмы деятельности ПЖ. Преобладание снижения амилоактивности и дебита амилазы менее 0,9 у больных I и II групп свидетельствовало об обострении ХП со снижением внешнесекреторной функции. Количество больных с коэффициентом менее 0,9 во II группе было выше по сравнению с больными I (48,72% и 33,33%), однако, различия не были статистически значимыми, р>0,05. Превалирование реналыюй экскреции амилазы в ночное время является показателем дисфункции и дизритмии панкреатической секреции и признаком воспалительно-деструктивной патологии органов ЭГПДК (Коротько Г.Г., Решетова И.В.,

Клименко И.В., 1994), что позволило сделать заключение о наличии десинхроноза и дизрегуляции деятельности ПЖ.

Также для оценки внешнесекреторной функции ПЖ проводилось определение фекальной панкреатической эластазы, являющейся наиболее чувствительным ферментом при панкреатической дисфункции (Битти А.Д., 1995). Анализ полученных данных показал отсутствие статистически значимых отличий содержания эластазы у больных I и II групп. У большинства больных РЭ при ХП отмечались результаты фекального эластазного теста, соответствующие сниженной внешнесекреторной функции ПЖ умеренной или выраженной степени, что в целом было характерно для больных ХП и не встречалось у больных РЭ.

Копрологическое исследование не выявило признаков «классического» копрологического синдрома недостаточности панкреатического переваривания. В то же время у больных II группы имелись более выраженные, чем у других групп, признаки амилореи, стеатореи и креатореи, однако существенными по отношению к группе больных ХП были различия по наличию креатореи (р=0,04). При этом у больных II группы отмечалась слабая прямая корреляционная связь rs=0,34, р=0,03 между наличием нейтрального жира и степенью выраженности РЭ по Savary-Miller.

У обследованных больных учитывалась активность процессов СРОЛ как отражение состояния реакций адаптации, активированных под воздействием гуморального эндотоксикоза. Известно, что промежуточные и конечные продукты СРОЛ оказывают повреждающее воздействие непосредственно на слизистую оболочку верхних отделов ЭГПДК, являясь высокотоксичными продуктами (Wetscher G.J., Hinder P.R., et al., 1995), поэтому особый интерес представляло выяснить соотношение промоторов и ингибиторов СРОЛ у больных с эрозивными поражениями пищевода при ХП. В качестве фактора «защиты» также рассматривалась ТИА СК, характеризующая способность а-1-антитрипсина связывать активные панкреатические ферменты при их поступлении в кровь. Литературные данные свидетельствуют о нарастании фиброза ПЖ наряду со снижением активности антиоксидантной системы при ХП (Губергриц Н.Б., Христич

Т.Н., 2000). В качестве косвенного показателя активности CPOJI исследовали уровень ДК, а в качестве критерия, характеризующего степень гуморального токсикоза у обследованных больных- содержание МСМ (Суровикова М.С., Цуман В.Г., 2001). Было выявлено более высокое среднее содержание ДК у больных II группы по сравнению с больными III группы (р<0,001) и I группы (р<0,001). При этом количество пациентов с уровнем ДК более 1,42 ед/мг липида было выше среди больных II группы по сравнению с I (25% и 5,13%, р=0,02). При этом у больных II отмечалась умеренной силы корреляционная связь между уровнем ДК и степенью РЭ по Savary-Miller у больных II группы (rs=0,56, р=0,03).

Количество пациентов с уровнем МСМ более 320 усл. ед среди больных II группы (66,67%) было значительно выше по сравнению с I и III группами (43,59%, р=0,04 и 39,29%, р=0,02), выявлялась корреляционная связь (rs=0,48, р=0,04) между уровнем МСМ и степенью РЭ по M.Savary- f; J.Miller. Таким образом, у больных II группы на основании данных о повышении уровня ДК и МСМ выявлялась большая степень выраженности гуморального токсикоза.

При анализе состояния факторов защиты было выявлено снижение антиоксидантной активности у больных I и II групп (пероксидазы, -соответственно, в 25,93% и 87,5% случаев, р<0,001; каталазы- в 62,96% и 91,67% случаев, р=0,04), наряду с повышением активности ингибиторов CPOJI у больных III группы. Это соответствует литературным данным (Islam KN, Kayanoki Y, 1997), которые объясняют снижение активности каталазы и пероксидазы у больных ХП истощением антирадикальной защиты организма в результате воздействия воспалительных цитокинов и активации CPOJI, сопровождающегося усилением мембраноповреждающего воздействия. Таким образом, уровень исследованных ферментов косвенно отражает степень активности СВО организма. Полученные результаты иллюстрируют большую степень декомпенсации адаптационно-метаболических процессов систем регуляции гомеостаза у больных РЭ при ХП.

Снижение ТИА, по мнению многих авторов, являющейся генетически детерминированным фактором защиты (Жукова Т.А., 2001), чаще отмечалось у больных II группы (79,16%), чем у больных III и I групп (42,86%, р=0,02 и 48,14%, р=0,04), свидетельствуя об активном потреблении плазменных ингибиторов, снижении активности защитных механизмов. Также с позиции общего адаптационного синдрома, в развитии которого основную роль играет поддержание равновесия между стрессреализующими и стресслимитирующими системами, рассматривали содержание метаболита оксида азота - нитрита в CK больных. Между процессами CPOJI и индукцией N0 существует тесная взаиморегулирующая связь (Rau В, Bauer A, Wang А, 2001). Больные с повышенным содержанием метаболитов N0 в CK составили 38,46% III группы (наряду с отсутствием повышенных показателей активности NO в I и II группах). Снижение содержания NO было более характерно для больных ХП. У 61,54% больных III группы выявлялись значения, не превышающие норму, в то время, как в I и II группах ниже нормы уровень метаболитов N0 был в 100% случаев. Среднее содержание метаболитов N0 у больных РЭ при ХП было значительно ниже, чем у пациентов I группы (р=0,03) и III группы (р<0,001). Это соответствует литературным данным о повышении уровня метаболитов N0 при острых процессах (Восканян Э.С., 2001) и снижении при хронических (Виноградов М.А., 1997; 2003). В связи с тем, что N0 является вторичным мессенджером стимулирующего эффекта холецистокинина и секретина (Patel A.G., Toyama М.Т., 1995), его снижение косвенно свидетельствует не только об уровне СВО, но и угнетении внешнесекреторной функции ПЖ. Наряду с этим у больных II группы отмечается выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнем ДК и NO rs=-0,81, р=0,03. А активация процессов CPOJI также имеет прямую связь с нарастанием процессов тканевой гипоксии и ацидоза (Овчинников В.Г., 1997), обусловленных несостоятельностью адаптивных реакций. С этой точки зрения повышение содержания N0 и активности антиоксидантов у больных РЭ можно рассматривать как компенсированную реакцию механизмов адаптации, т.к. имелась прямая корреляционная зависимость у больных III группы между уровнем N0 и каталазы (rs=0,43, p=0,002) и пероксидазы (rs=0,54, р=0,003). У больных II группы имелись признаки снижения показателей антирадикальной защиты, что могло быть обусловлено влиянием ХП на характер течения адаптационно-метаболических процессов и соответствует литературным данным о том, что ХП сопровождается развитием абдоминальной ишемии, гипоксии и полиорганных изменений (Циммерман Я.С., Михайловская JI.B., 1996; Коротько Г.Г., 2003).

Были созданы морфоструктурные модели метаболических сдвигов в СК обследованных больных, применен комплексный кристаллоскопический (оптический) способ исследования. При этом определяли базовые типы структурирования СК в соответствии с нарушениями биохимических, иммунологических, ферментативных показателей (Савина JI.B., 1992). При этом выделили преобладание в образцах СК больных II группы микротипов, характерных для гипер а2- и у-глобулинемии, гиперхолестеринемии, гипериммуноглобулинемии типа G, гипертрипсинемии, гиперамилаземии, гиперлипаземии.

У больных I группы морфологической особенностью СК явилось преобладание гиперамилаземии, следовое количество микротипов, характерных для гиперлипаземии и гипериммуноглобулинемии типа G.

Особенностью структур СК III группы явились реликтовые микротипы амилазы, липазы, трипсина. Также у них определялись комплексы агрегатов, характерные для IgA. Таким образом, микротипическое картирование СК может быть использовано как тест-система для выявления метаболических нарушений в организме, приводящих к развитию РЭ при ХП, что может применяться в качестве критерия диагностики и прогнозирования.

Для прогнозирования развития РЭ у больных ХП был проведен дискриминантный анализ, определено, что к предикторам РЭ относятся повышение удельного сопротивления слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта при PIT, признаки активации системного воспалительного ответа в виде нарушения равновесия между антиоксидантами и оксидантами, диспротеинемия, повышение уровня трипсина, МСМ. При установлении риска развития эрозивных поражений пищевода у больных ХП следует считать патогенетически обоснованным включение в схемы лечения антиоксидантов и иммунокорректоров с проведением на этапах лечения мониторинга иммунного статуса и состояния метаболических процессов пациента. Для больных с неопределенным прогнозом тем не менее также показан контроль статуса метаболических процессов и профилактическое назначение соответствующих препаратов.

Итак, предложенный дифференцированный подход к лечению больных РЭ при ХП обладает несомненной медико-социальной эффективностью и позволяет снизить число осложнений.