Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности течения препубертатного и пубертатногопериода у девочек с врожденной гиперплазиейкоры надпочечников

На правах рукописи

Гуркина Елена Юрьевна

Особенности течения препубертатного и пубертатного периода у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников

14.00.09 - Педиатрия 14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-П етербург 2002

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом перинатолоши и эндокринологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской Государственной педиагриче-ской медицинской академии.

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор К. П. Шабалов Кандидат медицинских наук, доцент В. Л. Лисс

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Л. В. Эрман Доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор В. В. Потин

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится 13 мая 2002 года в часов на за-

седании диссертационного Совета Д. 208. 087. 03 при Санкт- Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт- Петербургской Государственной педиатрической медицинской академии

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Лисс В. Л.

¿-г ~ Я О

Актуальность темы. В условиях убыли подростковой популяции и снижения качества здоровья молодого поколения особое значение приобретает как можно более полная реабилитация подростков, страдающих хроническими, в частности, эндокринными заболеваниями.

Среди эндокринных заболеваний вполне понятный интерес медиков привлекает врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), поскольку данная врожденная патология, как правило, влияет на процесс соматического и полового созревания (Кузнецова Э. С. 1987, Лавин Н. 1999, Knochenhauer E.S. et al 1997). В настоящее время, среди проблем, связанных с больными ВГКН и нуждающихся в решении, на первом плане стоит обеспечение достаточного качества здоровья и приемлемого качесгва жизни. Отдельный аспект, заслуживающий особого внимания — реализация репродуктивного потенциала больных с данным заболеванием (Бондаренко Л. Н. 1990, Wächter I. 199В).

До сих пор существует мало исследований, освещающих течение пубертатного периода у этого своеобразного контингента больных, поэтому работы подобного направления весьма актуальны.

Приходится констатировать недостаточную разработанность тактики ведения девочек с ВГКН с конечной целью сохранения или восстановления репродуктивного здоровья.

Описания гестационного процесса у женщин, страдающих ВГКН, в частности, при сольтеряющей форме заболевания, по существу отсутствуют, что свидетельствует о недостаточной научной и практической освоенности проблемы.

Таким образом, ни становление репродуктивной системы, ни сохранение репродуктивного потенциала, ни, наконец, возможности реализации репродуктивной функции у женщин с ВГКН нельзя считать изученными разделами.

Цель исследования — изучив особенности физического развития и становления репродуктивной системы у девочек, страдающих ВГКН, усовершенствовать пути улучшения качества жизни, в частности, сохранения репродуктивного потенциала у пациенток данного профиля. Задачи исследования:

1. Выявить возрастные особенности антропометрических показателей у девушек, страдающих ВГКН, с учетом различных клинических форм болезни.

2. Определить особенности полового созревания девочек с ВГКН, включая менструальную функцию, в зависимости от формы заболевания.

3. Зарегистрировать сонографические особенности внутренних женских половых органов у данного контингента больных.

4. Уточнить время становления микробиоценоза влагалища при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

5. Оценить эффективность применяемой при ВГКН заместительной терапии с точки зрения сохранения репродуктивного потенциала.

6. Обосновать целесообразность дополнения базисной терапии девушек с ВГКН лечением женскими половыми гормонами.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведена комплексная оценка женской половой системы при ВГКН, с учетом возрастной динамики.

Получены новые данные о степени десинхронизации физического и полового созревания в контингенте девочек-подростков, страдающих ВГКН.

Доказан факт нарушения полового созревания даже у тех детей, у которых проводится адекватное лечение. Показано, что механизм воздействия заключается не только в гиперандрогении, но и в гипоэстрогении. Констатировано формирование суженного костного таза в условиях относительной гиперандрогении.

Сформулированы особенности "пубертатного сценария" в своеобразных условиях эндогенной гиперандрогении, как компенсированной, так и деком-пенсированной.

Впервые на данном контингенте прослежены этапы становления микробиоценоза влагалища. Обнаруженные микробиологические параметры впервые интерпретированы, как дополнительная характеристика полового созревания.

Обращено особое внимание на феномен возникновения синдрома поли-кистозных яичников в условиях так называемого естественного эксперимента, каковым является ВГКН.

Практическая значимость работы

Долгое время считалось, что ВГКН никак не отражается на процессе полового созревания при условии раннего начала лечения. Практическая значимость работы заключается в уточнении и выделении тех особенностей течения ВГКН, при которых необходима дополнительная медикаментозная коррекция заболевания.

Практическим врачам предложена схема реабилитации не только эндокринной, но и тесно связанной с ней репродуктивной системы.

Определены антропометрические, эхографические особенности детей, страдающих ВГКН, что поможет более целенаправленно осуществлять их диспансерное наблюдение эндокринологом.

Зарегистрирована более высокая, чем у здоровых детей частота дисбак-териоза влагалища у девочек с ВГКН. Сформулированы условия и предложены эффективные способы коррекции микробиоценоза влагалища у девочек, страдающих ВГКН.

Внесены дополнения в схему ведения больных с ВГКН. Практически значимым является заключение о целесообразности в процессе ведения больных с ВГКН учитывать, помимо общепринятых эндокринологических показателей, еще и степень эстрогенной насыщенности.

В рукописи представлены редкие наблюдения реализации репродуктивной функции в данном контингенте.

Апробация и внедрение результатов в практику

Работа выполнена в соответствии с" федеральной программой «Дети России» и соответствует одному из направлений научной деятельности

СГТ6П1МЛ «Возрастные особенности детсхого организма в норме к патологии».

Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), на ГУ" Всероссийской конференции детских и подростковых гинекологов (Москва, 2000).

Некоторые разделы работы включены в учебную программу тематического усовершенствования «Актуальные проблемы гинекологии детского и подросткового возраста» (ТУ в) для слушателей ФГЖ и ПП на кафедре детской и подростковой гинекологии СПбГПМА. Основные положения диссертации внедрены в работу эндокринологического отделения ДГБ № 19 и гинекологического отделения ДГБ № 5 Санкт-Петербурга.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Для девочек, страдающих ВГКН, характерно нарушение процесса полового созревания в виде более позднего вступления в пубертат или нарушения возрастной последовательности появления вторичных половых признаков. Эти нарушения более выражены у тех девочек, лечение которых начато с запозданием, или в процессе лечения не достигнута компенсация.

• 2. Микробиоценоз влагалища является одним из показателей гармоничности течения пубертатного периода. В случае выраженной задержки полового развития у девочек с ВГКН микроэкология влагалища нарушается в большей мере и требует коррекции эубиотиками.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 140 страницах, содержит введение, обзор литературы (1 глава), изложение методов исследования и характеристики изучаемой группы (2 глава), результаты собственных исследований (3-5 главы), обсуждение полученных данных (6 глава), выводы, практические рекомендации и список цитированной литературы, содержащий 181 отечественный и иностранный источник. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками, содержит 5 выписок из историй болезни.

Содержание работы

Клинический материал и методы исследования

В обследуемую группу вошло 40 девочек с ВГКН в возрасте от 4 до 20 лет. Сведения о пациентах были получены как при изучении медицинской документации, так и путем непосредственного наблюдения. Больные находились под диспансерным наблюдением автора в течение 3 лет, среднее количество осмотров каждого пациента составило 3,5.

Разработана карта наблюдений, состоящая из 52 пунктов и анкета для родителей, имеющих детей с ВГКН, из 12 вопросов. Проведено анкетирование, проанализированы анамнестические данные и родословные 34 семей, имеющих детей с классической формой ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы.

Для сравнения медико-социальных, антропометрических и некоторых клинических характеристик мы привлекали в качестве контрольных данные, полученные на кафедре детской и подростковой гинекологии СПбГПМА для петербургской популяции и данные кафедры акушерства и гинекологии Архангельского медицинского университета для девочек Севера России (Баранов А. II. 1998).

Оценивали жалобы, данные анамнеза, общесоматическое состояние, темпы окостенения скелета, некоторые антропометрические показатели (рост, масса тела, окружность груди и головы). При помощи -газомера определяли размеры таза (d. spinarum, d. cristarum, d. trochanterica, c. externa) и биакроми-альный размер.

Для оценки телосложения использовался модифицированный индекс Вервека («индекс стении»). Для оценки особенностей массы тела мы использовали индекс массы тела или индекс Кетле-И — частное от деления массы тела в килограммах на длину тела в метрах, возведенную в квадрат.

Стадию полового созревания определяли по шкале J. Tanner (1966,1969).

Состояние внутренних гениталий оценивали методом ультрасонографии и при гинекологическом осмотре, включая ректально-брюшностеночный. Ультразвуковое исследование производилось при помощи аппарата «Эходиаг-ност» трансабдоминальным датчиком с частотой 3,5 Мгц по общепринятой методике с предварительной подготовкой кишечника и наполненным мочевым пузырем. У менструирующих девочек исследование проводили на 5-7, 14-16 и 25-27 день цикла. Полученные данные сравнивались с нормативами размеров матки и яичников по Н. С. Мартыш, Н. Н. Киселевой (1994). Все вышеназванные исследования проводил лично автор.

Девочкам пубертатного возраста осуществляли бактериоскопическое и бактериологическое исследование влагалищного содержимого, которое выполнялось по стандартным методикам в микробиологической и бактериологической лабораториях ИАГ РАМН им. Д. О. Отта.

Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с помощью классических микробиологических методов (определитель бактерий Берджи, 1997).

Использовались тесты функциональной диагностики состояния яичников: у менструирующих девочек оценивали менограммы и базальную (ректальную) температуру, измеренную в условиях основного обмена на протяжении не менее 3 месяцев. Исследовалась гормональная кольпоцитология: в мазках, окрашенных гематоксилином-эозином, определялись кариопикнотический и эо-зинофильный индексы.

Гормональное исследование (лютеинизирующий гормон, фолликуло-стимулирующий гормон, пролактин, эстрадиол, тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон, 17-гидроксипрогестерон) проводилось иммунофер-ментным методом в разные фазы менструального цикла в лаборатории «Либерии» при ИАГ РАМН им. Д. О. Отта.

Молекулярно-генетическое исследование проводили в лаборатории пре-натальной диагностики ИАГ РАМН им. Д. О. Отта сотрудниками згой лаборатории (Осиновская Н.Ю.).

Учитывая низкую частоту встречаемости больных с данной патологией, в порядке преемственности мы продолжили когортное исследование, начатое Е. В. Плотниковой (1991).

Помимо базисной заместительной гормонотерапии глюко- и минерало-кортикоидами, при необходимости пациенткам назначали патогенетическую терапию, в частности, женскими половыми гормонами, а также реабилитационные курсы эубиотиками.

Характеристика исследуемой группы

Из 40 наблюдаемых нами больных с ВГКН 27 человек имели сольте-ряющую и 13 — простую форму заболевания. Такое соотношение форм заболевания (2,1:1) совпадает с данными другах исследователей (2—3:1) и отражает истинное распределение в популяции (Лавин Н. 1999; Am. Acad. Ped. 1996; Balsamo A. 2000).

Среди больных с сольтеряющей формой заболевания диагноз был установлен в среднем в возрасте 14+1,32 дней. Только в одном случае правильный диагноз был установлен только в 8 месячном возрасте. Ранняя диагностика ВГКН в данной группе связана с манифестацией на первом месяце жизни признаков острой надпочечниковой недостаточности. У всех девочек отмечалась вирилизация наружных гениталий, преимущественно III—IV степени, в двух случаях вирилизация соответствовала V степени по классификации Прадера. Четыре девочки этой группы при рождении были зарегистрированы в мужском паспортном поле.

В группе больных с простой формой заболевания диагноз был установлен в более поздние сроки, что привело и к более позднему началу лечения. Средний возраст постановки диагноза составил 4,4±0,69 года (от рождения до 9 лет). Диагноз устанавливался на основании интерсексуального строения наружных гениталий и признаков преждевременного полового развития по гетеросексуальному типу (преждевременное пубархе). Вирилизация наружных гениталий у 5 девочек была незначительной и соответствовала 1-Й степени по Прадеру. Две девочки имели выраженную вирилизацию IV-V степени.

Оперативная коррекция строения наружных гениталий была осуществлена в один этап у 15 девочек с сольтеряющей формой ВГКН и у 6 больных с простой формой заболевания. Средний возраст проведения первого этапа оперативного лечения (клиторотомия, рассечение урогенитального синуса) у больных с сольтеряющей формой составил 5,4 года, у больных с простой формой заболевания — 7,7 лет. Более поздние сроки оперативной коррекции в последней группе связаны с поздней постановкой диагноза в ней.

Необходимость в проведении второго этапа операции (интроитопласти-ка) возникла у 8 пациенток с сольтеряющей И у 1 девочки с простой формой заболевания. Все эти пациентки имели при рождении значительную степень ви-

рплизацш! (III-IV по Прадеру). Средний возраст проведения этого этапа оперативной коррекции составил 9,9 лет.

Заместительная гормональная терапия проводилась всем больным с момента установления диагноза.

Хорошая компенсация ВГКН на протяжении веет времени наблюдения отмечаегся у 15 больных с сольтеряющей и у 7 больных с простой формой заболевания. У двух пациенток с сольтеряющей формой заболевания при хорошей компенсированное™ уровня глюкокортикоидов отмечалась недостаточность минералокортикоидов (высокий уровень АРП).

Лабильное течение с частыми кризами ОНН и, или с высокой потребностью в глюкокортикоидах зарегистрировано у 10 девочек с сольтеряющей формой заболевания. Среди больных с простой формой ВГКН 6 человек имеют недостаточную компенсированость основного заболевания, определяемую преимущественно гормонально (повышение уровня 17 гидроксипрогестерона плазмы) и клинически (нарастание костного возраста, появление признаков вирилизации).

Молекулярно-генетическое исследование с использованием метода по-лимеразной цепной реакции проведено в 17 семьях, с целью выявления мутаций в гене 21-гидроксилазы. В 5 семьях исследование произведено обоим родителям и больному ребенку, в 8 - матери и ребенку, в 4 случаях — только ребенку.

Гетерозиготное носительство мутации подтверждено у 13 женщин, Среди обследованных матерей делеция гена в гетерозиготном состоянии была выявлена у 4 женщин, сплайсинговая мутация во втором интроне — у 5, мутация в 8 экзоне у 2, у такого же количества — мутация в 4 экзоне. У обследованных отцов выявлены следующие нарушения: двое имели мутации во втором интроне, трое — делецию гена (один из них в сочетании с мутацией в 4 экзоне).

При обследовании детей с ВГКН, обнаружены следующие дефекты гена 21-гидроксилазы: делеция гена выявлена у 7 человек, мутация во 2 интроне — в 10 случаях, в 8 экзоне — у 5 и в 4 экзоне — у 2 детей. Причем в гомозиготном состоянии делеция гена выявлена у 3 больных, мутация во 2 интроне — у 5, в 8 экзоне — у одного. У остальных детей отмечалось сочетание мутаций.

Все обнаруженные мутации относятся к числу тяжелых, поскольку приводят или к отсутствию синтеза белка, или к сдвигу рамки считывания с полной потерей белком своих функций.

Необходимо отметить, что у одного из обследованных детей не было выявлено ни одной из наиболее часто встречающихся мутаций. Что не исключает наличия у него более редких вариантов мутаций.

Показательно, что наибольшие клинические проявления основного заболевания (сольтеряющая форма, лабильное течение) имели место при более глубоких структурных изменениях (делеция, множественные точечные мутации).

Характеристика перинатального периода

Рождение больного ребенка от первой беременности отмечалось в 23 семьях, в шести семьях рождением ребенка с ВГКН окончилась вторая беременность, в девяти - третья. Две больные девочки родились от четвертых беременностей.

Достоверно частым признаком среди матерей, имеющих детей с ВГКН, оказалось позднее наступление менархе: 13,6+0,22 лет, что значительно отличается от нормы (12,5 лет) для данного поколения Нарушения регул отмечены у пятнадцати из них.

Большинство женщин имело в среднем 3,2±0,4 беременностей. Обращает на себя внимание, что у 6 женщин наблюдался довольно длительный период бесплодия (в среднем на протяжении 3,4+1,24 лет). В 17 семьях, наряду с больным ребенком, есть дети без клинических проявлений ВГКН, в 5 семьях имеется еще по одному больному ребенку. Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках отмечено у 5 женщин, что составляет 23% от всех опрошенных матерей. Это в 2,5 раза выше, чем в популяции (Раисова А. Т. 1987, Макто I 1989). Причем у одной из них выкидыши были привычными. У 3 женщин дети умерли в периоде новорожденности (на вскрытии у одного из них диагностирована ВГКН).

Таким образом, у матерей с детьми больными ВГКН отмечается ряд клинических признаков, которые могут, по-видимому, являться проявлением гетерозиготного носительства мутантного гена 21-гидроксилазы.

В 28 (82,3%) случаях течение настоящей беременности было осложнено. Гестозы первой или второй половины беременности отмечались у 18 беременных. В 8 случаях отмечалась угроза прерывания беременности, у троих — тяжелая анемия беременных. Пять женщин с целью сохранения беременности вынуждены были получать сохраняющую гормональную терапию прогестероном и прогестинами.

Шесть матерей перенесли ОРВЙ в разные сроки беременности. У 3 женщин беременность протекала на фоне острого или хронического соматического заболевания (нейродермит, хронический пиелонефрит, острый гепатит). Рождены в срок 34 ребенка, а 6 родились недоношенными (на сроке гестации 35-37 недель).

Средняя масса тела при рождении у больных с простой и сольтеряющей формами заболевания практически не отличалась, и составляла у больных первой группы 3266,6±145 грамм, у больных второй группы — 3287,7+93 грамм. Средняя, длина тела при рождении у больных с простой формой заболевания составила 50,33±1,08 см., у больных с сольтеряющей формой — 51,8±0,48 см. Несоответствие антропометрических показателей сроку гестации отмечалось у 4 больных: у 2 по гипотрофическому, у 2 по гипопластическому типу, причем двое из них родились на 36-37 неделе гестации.

Таким образом, по основным антропометрическим параметрам при рождении обе группы не имели существенных отличий по сравнению друг с другом и со средними нормативами.

Оценивая дальнейшее развитие детей, можно констатеров<;гь, что несмотря на наличие основного эндокринологического заболевания, показатели общесоматического здоровья, уровень аллергической и инфекционной пораженное™ практически не отличается от подобных показателей в популяции.

Антропометрические показатели

Известно, что патология желез внутренней секреции, непосредственно воздействуя на процесс роста, в большинстве случаев приводит к нарушению или дисгармонизации антропометрических параметров. В связи с этим представляют интерес особенности физического развития девочек с ВГКН и их возможная связь со степенью компенсированности основного заболевания.

Так, в группе больных с сольтеряющей формой заболевания на момент обследования у 74% (п=20) отмечалось отставание в росте. При этом у 10 человек задержка роста соответствовала 1,5-2 ББ, у 5 человек 2-3 ББ, у такого же количества превышала 3 ББ, т. е имелся нанизм. У остальных 26% (п=7) больных с сольтеряющей формой заболевания рост соответствовал средневозрастным нормам, опережения роста не было выявлено ни при осмотре, ни по анамнестическим данным.

Отставание в росте чаще всего отмечалось с 1 года жизни и сохранялось на протяжении препубертатного и пубертатного периодов. Причем пубертатное ускорение роста отмечалось у них в 13-15 лет, т. е. значительно позже, чем у здоровых сверстниц (в 10-14 лет). Ускорение роста, как и в норме, предшествовало наступлению менархе, которое у данной группы также запаздывало. Окончательный рост лиц с сольтеряющей формой ВГКН устанавливался в возрасте 15-16 лет, и находился в пределах 151-160 см, в среднем 153,5 см.

Среди больных с сольтеряющей формой, имеющих задержку роста, как правило, отмечалось и отставание костного возраста.

Характеризуя 7 больных, имевших на момент наблюдения средний рост, можно выделить пятерых, у которых, в предшествующие возрастные периоды развития отмечалась задержка роста разной продолжительности. Степень отставания в росте составляла у них от 1,5 до 3 ББ, в дальнейшем отмечалась нормализация темпов роста.

Несколько иначе обстоит дело в подгруппе больных с простой формой, на момент обследования у 46% (п= 6) был средний рост, у 31% (п=4) отмечалось отставание в росте. Из них 2 девочки имели незначительное отставание роста, соответствующее 1-1,5 ББ. Двое других больных, рост которых на момент осмотра был завершен, имели субнанизм (отставание в росте на 2,5 ББ) и нанизм (более 3 Б Б), но по анамнестическим данным до 9-10 летнего возраста у них отмечалось опережение роста. У 23% (п=3) рост превышал средневозрастную норму. Опережение роста у 2 из них соответствовало 1,5-2 БО, у одной превышало 3 БО.

Тенденция к опережению роста у больных с простой формой ВГКН объясняется анаболическим, ускоряющим дифференцировку скелета действием избыточного количества андрогенов, которое в данной подгруппе отмечается

не только во внутриутробном периоде, но и на протяжении нескольких лет по-стнатальнсго периода жизни, что связано с поздним началом лечения большинства больных

У всех пациенток с простой формой ВГКН начиная с первого года жизни отмечалось опережение костного возраста, который к моменту начала терапии составлял в среднем 8 лет 11 месяцев, при среднем паспортном возрасте 4 года 4 месяцев. Большая степень опережения костного возраста отмечалась у больных, лечение которых было начато после б летнего возраста. Промедление с началом заместительной глюкокортикоидной терапии способствует преждевременному закрытию зон роста и приводит к раннему прекращению роста. При этом окончательный рост больных с простой формой ВГКН составил 153 сантиметров.

В группе больных с сольтеряющей формой 67% девочек (п=18) имели среднюю массу тела, соответствующую имеющемуся росту. У 33% (п=9) отмечалась избыточная масса тела. Избыток веса колебался от 10% до 70%. При этом у 15% (п=4) обследованных ожирение соответствовало 0-1 степени, у 7% (п=2) — И степени и у 11% (п=3) — III степени. Выраженное увеличение массы тела чаще всего регистрировалось после 12-14 лет, в среднем в 12,75±1,71 лет.

Среди девочек с простой формой заболевания нормальную массу тела имела почти половина обследованных 54% (п=7). Остальные 46% (п^=6) имели избыточную массу, которая отмечалась уже с 1 года жизни. В препубертатном и в пубертатном периодах были выявлены два пика увеличения массы тела: в 9-10 и в 12-14 лет.

Сформулированная закономерность, возможно, не носит обязательного характера. В последующем, когда дети младших возрастных групп достигнут пубертатного периода, и расширится группа наблюдения, появится возможность для уточнения.

Избыток веса у больных простой формой ВГКН колебался от 11% до 48 %. При этом у 25% (п=3) отмечалось ожирение 0-1 степени, у такого же количества— ожирение II степени. К окончанию пубертатного периода (15-17 лет) отмечалась нормализация массы тела.

У больных обеих групп отмечалось равномерное распределение подкожно-жировой клетчатки по всей поверхности тела.

Для оценки массы тела, кроме того, мы применили индекс массы тела (индекс Кетле-Щ Индекс Кетле-И удобен тем, что на нем существенно меньше сказывается влияние особенностей телосложения. При оценке этого показателя по центильным таблицам (Воронцов И. М. 2001), выяснилось, что среди больных с сольтеряющей формой ВГКН 10 человек имели среднее значение индекса массы тела, у 6 человек этот показатель находился в зоне выше средних значений, у 4 человек отмечались высокие показатели, у 5 — очень высокие. По одному человеку имели показатель ИМТ ниже среднего и низкий.

В группе больных с простой формой у 6 значение индекса Кетле-Н находилось в пределах средних значений, у 3 выше среднего, у 3 — высокие, одна больная имела значение ИМТ ниже среднего.

При анализе данных физическою развития за предыдущие годы, выяснилось, что у большинства пациенток ИМ Г не измени пся на протяжении всего времени наблюдения.

Таким образом, в обеих группах отмечалась тенденция к повышению ИМТ, что свидетельствует о склонности больных с ВГКН к избытку массы тела, который возникает у данной группы больных не только за счет избытка жировой ткани, по, возможно, также за счет хорошего развития костной и мышечной тканей.

При оценке «индекса стении» выявилось, что у 44% (п=12) больных с сольтеряющей формой и у 54% (п=7) девочек с простой формой заболевания имеется мезоморфное телосложение. У всех остальных больных обеих групп отмечалась брахиморфия. Причем умеренная брахиморфия была выявлена у 45% (п=13) больных с сольтеряющей и у 33% (п=3) пациентов с простой формой. Выраженная брахиморфия наблюдалась, соответственно, у 8 % (п=2) и 15% (п=2). Ни в одной группе больных с долихоморфным телосложением выявлено не было.

При оценке гармоничности по Дорохову и Бахраху, выявлено, что среди больных с гармоничным телосложением у 22% (п=6) имелся мезосоматотип и у такого же количества - микросоматотип. Девочек, имеющих макросоматотип, в группе больных с сольтеряющей формой не наблюдалось.

Большинство больных с простой формой ВГКН 61% (п=8) имели гармоничное телосложение. Из них 38% (п=5) были мезосоматики и 23% (п=3) — макросоматики. Остальные больные имели дисгармоничное телосложение. Выявлена зависимость соматотипа и гармоничности телосложения от формы заболевания и его компенсированное™.

Раннее начало лечения приводит к более гармоничному развитию больных с простой формой ВГКН. Значительные отклонения соматотипа могут свидетельствовать о длительной декомпенсации гормональных нарушений вследствие позднего начала лечения и/или неадекватно проводимой заместительной терапии.

Из 16 больных пубертатного и препубертатного возраста с сольтеряющей формой ВГКН, которым проводилось измерение размеров костного таза у 44% (п=7) размеры таза соответствовали нормам. Причем у 4 из них размеры таза (25%) даже превышали средневозрастные нормы. Остальные 56% (п=9) больных данной группы имели так называемые нестандартные размеры таза: у 25% (п=4) отмечался общеравномерносуженный таз, у 31% (п=5) — различные нарушения с тенденцией к поперечносуженному тазу. Это обстоятельство привлекло наше внимание, поскольку в подростковой популяции данная цифра не превышает 12%- 15% (Ушакова Г. А. 1998). '

Среди 9 человек с простой формой заболевания у 6 человек (67%) наблюдалось опережение размеров костного таза. Опережение размеров таза у больных с простой формой составляет в среднем 3 года, что соответствует степени опережения роста у девочек.

Таким образом, динамика антропометрических показателей у больных имеет ряд отличий, связанных с особенностями гормонального фона при данном заболевании (гиперандрогения) и зависящих от степени компенсации и времени начала заместительной терапии. В целом, для девочек обеих групп характерна пизкорослость, брахиморфное телосложение и неправильное развитие костного таза.

Сроки и темпы появления вторичных половых признаков у больных с ВГКН

При анализе последовательности и времени появления вторичных половых признаков выявилось отклонение от общепопуляционных норм у всех больных. Кроме того, определилось различие этих показателей у больных с сольтеряющей и простой формой.

Показательно, что в группе больных с сольтеряющей формой заболевания отмечалась правильная последовательность появления вторичных половых признаков: половое созревание манифестировало увеличением молочных желез, которые появлялись в среднем в 10,4±1,8 лет (от 8 до 14 лет), затем отмечалось адренархе. Причем пубархе обнаруживалось в 10,8±2,3 лет (от 6 до 13 лег), а аксиллярное оволосение появлялось в 11,8±2,3 лет (от 8-до 15 лет). И лишь затем — менархе, которое среди больных сольтеряющей формой заболевания начиналось в 14,3±1,3 лет (от 10 до 16 лет).

Вторичные половые признаки

Рнс.1. Последовательность появления вторичных половых признаков у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Таким образом, у больных с сольтеряющей формой средний иозраст появления каждого признака практически не отличался от популяционных норм или находился на верхней границе нормы.

Между тем у больных с простой формой ВГКН нубсртат начинался чаще всего с появления адренархе: в 5,4±3,4 года (от 1 года до 9 лет) появлялось лобковое, а в 7,6+2,2 лет (от 5 до 10 лет) — аксиллярное оволосение. Вслед за этим начиналось увеличение молочных желез, б среднем в 8,2±1,2 года (ог 3 до 10 лет). Мы констатировали более ранний по сравнению с предшествующей группой и популяцией приход первых месячных — уже в 10±1,97 лет (от 8 до 13 лет). Таким образом, пубертат в группе больных с ВГКН характеризовался неправильной последовательностью (дебютировал преждевременным адренархе вместо телархе), а возраст появления всех вторичных половых признаков значительно опережал средневозрастные нормы.

Более ранний дебют полового созревания, столь характерный для больных с простой формой заболевания, по всей видимости, связан с запоздалой диагностикой, а, следовательно, и с поздним началом лечения пациенток этой группы. Эти обстоятельства приводят к более длительному действию высоких доз андрогенов и развитию у больных признаков преждевременного полового созревания по гетеросексуальному типу. Кроме того, возможно, что снижение уровня андрогенов, возникающее вследствие начала заместительной терапии глюкокортикоидами, является пусковым моментом для включения пульсирующего механизма выброса люлиберина гипоталамусом. Дополнительным доказательством справедливости этого предположения является тот факт, что у 3 девочек с простой формой, лечение которых было начато в ранние сроки (в возрасте 1-2 года), темпы полового созревания не отличались от среднестатистических норм.

Особенности менструальной функции больных с ВГКН

Средний возраст менархе у больных с сольтеряющей формой заболевания несколько превышал среднестатистическую норму для северо-запада России (13,4 года) — составлял 14,3 лет, а для больных с простой формой возраст менархе был значительно ниже нормы — 10,0 лет.

Всего в исследуемой группе менструировало 19 девочек (13 больных с сольтеряющей формой заболевания и 6 с простой). Как уже отмечалось, возраст прихода менархе в обеих группах различался более чем на 4 года, отставая от средневозрастных норм в группе больных с сольтеряющей формой и значительно опережая ее, у больных с простой формой заболевания. При этом в обеих группах средний возраст менархе находился в пределах допустимой нормы.

Спонтанное менархе отмечалось у 54% (п=7) больных с сольтеряющей формой и у 100% (п=6) девочек с простой формой заболевания.

Обращает на себя внимание, что только у 5 из всех наблюдаемых нами больных обеих групп регулярный цикл отмечался с менархе. Все эти больные имели сольтеряющую форму заболевания. Причем у 4 из 5 в процессе дальнейшего наблюдения отмечались различные нарушения цикла.

Средний временной промежуток, потребовавшийся для установления ре!улярного цикла, составил для больных с сольтеряющей фермой заболевания 2 года, для больных с простой формой 3,3 года. В норме этот период должен составлять не более одного года. Это подтверждает известный факт, что у больных' с гиперандрогениями более раннее-начало менструаций сопровождается более длительным их становлением.

Нарушения менструального цикла отмечались у всех наблюдаемых нами больных за исключением одной пациентки, менструальный возраст которой на момент последнего наблюдения составил всего 2 месяца.

Таблица № 1

Нарушения менструального цикла при разных формах ВГКН

Тип нарушения менструации Сольтсряющая форма (п=13) Простая форма (п=6) Критерий х2

Нормальная менструальная функция 1 - -

Гипоменструальный синдром 10 6 1,64

Гшерменструальный синдром 2- 5 6,8

Альгодисменорея 5 4 0,7

Среди всех нарушений менструальной функции наиболее, часто встречались изменения, которые можно охарактеризовать как гипоменструальный синдром.

В группе больных с сольтеряющей формой заболевания нарушения, характеризующиеся гипоменструальным синдромом, отмечались у 10 человек, у одной девушки на момент осмотра нарушений цикла выявлено не было. Нарушения гиперменструального характера отмечались в этой группе только у двоих пациенток и носили эпизодический характер.

В группе больных с простой формой заболевания, у одной девочки нарушения характеризовались преимущественно гипоменструальным синдромом, у остальных отмечались смешанные нарушения по гипо- и по гиперменструальному типу, которые в ряде случаев сменяли друг друга в разные периоды времени. Для больных с сольтеряющей формой заболевания эта закономерность не характерна.

Достоверно частым нарушением цикла у больных с ВГКН оказалась альго-дисменорея, которая отмечалась у 50% всех наблюдаемых нами больных: у 5 пациенток с сольтеряющей и у 4 с простой формой заболевания. В популяции симптомы дисменореи (болезненные менструации) наблюдаются по данным разных авторов у 5-25% девушек.

Из таблицы №2 видно, что у девочек, субкомпенсированных по основному заболеванию, отмечались более грубые и длительные нарушения регул, и именно они чаще всего нуждались в дополнительной терапии гормональными препаратами или витаминотерапии. В отличие от этих больных, нарушения

менструального цикла у девочек с хорошей компенсацией основного заболевания носили преходящий характер.

"Габлица№2.

Нарушения менструальной функции в зависимости от степени компенсации

ВТ КН.

Нарушения менст руального цикла Компенсированная ВГКН Субкомиенсированиая ВГКН

Кратковременные нарушения 9 1

Длительные нарушения 1 •7 /

критерий %2 = 9,9

Гормональный фон

При оценке гормонального фона у всех обследованных больных обеих групп отмечена тенденция к гипоэстрогении. Так, уровень эстрадиола в фолликулярную фазу цикла колебался от 94,8 до 199,5 пмоль/л, в лютеиновую фазу составлял от 110,8 до 254,8 "моль/л, при норме содержания эстрадиола для подростков - в 1 фазу цикла от 188,0 до 335,0 ПМ0Л7Л, во вторую - от 453,0 до 644,0 ПМ0Л7Л. (по данным Коколиной В.Ф. 1997).

При этом уровень гонадотропных гормонов у этих больных несколько превышал ожидаемые цифры. У 3 больных отмечались изменения соотношения л1/фсг, с преобладанием JIT, характерные для синдрома поликистозных яичников. Причем во всех трех случаях наряду с гормональными, имелись клинические и эхографические признаки поликистозных изменений.

Необходимо отметить, что ни у одной больной уровень яичниковых и надпочечниковых андрогенов (тестостерон, андростендион, дегидроэпиандро-стенон) не превышал верхних границ нормы, что косвенно свидетельствует о компенсированности основного заболевания на момент исследования.

Циклические колебания гормонов на протяжении менструального цикла имели место у всех обследованных, но разброс этих колебаний был незначительным, что позволяет предположить ановуляторный характер цикла у всех обследованных больных. Это подтверждено нами с помощью методов функциональной диагностики (измерение базальной температуры, гормональная кольпоцитология).

Известно, что в норме при становлении менструальной функции, овуля-торные менструальные циклы формируются в промежутке между 6 мес и 2 годами после менархе

У всех больных с ВГКН, менструирующих более 2 лет, при анализе ме-нограмм, показателей базальной температуры был выявлен ановуляторный характер менструаций.

Гормональная кольпоцитология была исследована у 14 пациенток, в возрасте от 8 до 19 лет.

У 10 из обследованных девочек кариопикнотический индекс (КПИ) колебался от 0% до 10% (в среднем 1,9%±0,2%). Известно, что КПИ снижается

-16-

при низком уровне эстрогенов и под влиянием андрогенов. У наших пациенток, по всей зидимости, оба фактора имели место. У этих же девушек эозинофиль-ный индекс оказался сниженным менее значительно. Среднее его значение — 3,1%±0,3%. Повышение эозинофильного индекса, которое, как известно, свидетельствует о нарастании эстрогенной стимуляции (иногда патологической) мы не наблюдали.

У остальных 3 девочек средний уровень КПП соответствовал возрастной норме (15% - 20%). И лишь в одном случае превысил 40%, что в данной ситуации расценено как гиперэстрогашя. Это подтверждается высоким эози-нофильным индексом. В этом случае кольпоцитологические признаки гиперэ-сгрогении могут быть расценены, как дополнительный признак компенсиро-ванности основного заболевания.

Несмотря на то, что овуляторные циклы методами функциональной диагностики зарегистрированы не были, спонтанные овуляции в этой группе возможны, что подтверждается возможностью наступления беременности у больных с ВГКН. Такое наблюдение отмечалось в исследуемой группе.

Характеристика микробиоценоза влагалища у девочек с ВГКН

Вагинальная флора у обследованных девушек представлена широким спектром микроорганизмов от группы лактобацилл до условно-патогенной флоры (эпидермальный стафилококк, коринебактерии, E.coli, Candida, недифференцированные кокки, недифференцированные палочки). Между тем, лак-тофлора стабильно появляется лишь после 16 летнего возраста, т. е., имеется отставание от здоровых девушек на 6 лет. Причем даже в 19 лет присутствие лактобацилл выражается небольшими цифрами — 106 (в норме 108-109).

Примечательно, что у 9 из 14 обследованных нами девочек зарегистрированы те или иные виды патологической микрофлоры влагалища. Среди них три пациентки (17, 14 и 14,5 лет) не имели жалоб и клинических проявлений воспаления наружных гениталий. Их микробный пейзаж был представлен «до-пубертатной» инфантильной микрофлорой т.е. соответствовал более младшему возрасту. Надо отметить, что у 2 из них отмечалась недостаточная компенсация основного заболевания до или во время взятия материала.

Другие 7 пациенток имели жалобы и клинические признаки катарального вестибулита и вульвита. Из них три девочки бактериоскопически и бактериологически имели признаки дисбиоза влагалища (в более старшем возрасте принят термин бактериальный вагиноз). У 2 пациенток был выявлен кандидоз. Половой жизнью живет лишь' одна из этих девушек. Этот факт подтверждает выводы современных исследователей, согласно которым кандидоз и бактериальный вагиноз могут лишь условно быть отнесены к секстрансмиссивным урогенитальным заболеваниям.

Анализируя взаимосвязь между характером микробной флоры и компенсацией ВГКН, мы выявили, что среди больных, имевших патологическую микробную флору, только 3 из 9 пациенток имели удовлетворительную компенсацию основного заболевания. Причем из троих две девочки в качестве заместительной терапии получали преднизолон, обладающий, как известно, более

выраженным по сравнению с кортизоном пммуносупрессивным действием. Среди пяти пациенток, имевших нормальную микрофлору влагалища, хорошая компенсации основного заболевания отмечена у троих.

У девочек-подростков, страдающих ВГКН, вступивших в период полового созревания, заселение влагалища происходит атипично, что выражается, во-первых, замедленной колонизацией лактобациллами, во вторых в чрезмерном удельном весе кокков, в-третьих, в картине дисбиоза, вплоть до явного бактериального вагиноза, в четвертых, в том, что биоценоз влагалища в данной группе коррелирует не столько с уровнем эстрогенов, сколько с содержанием андрогенов. Кроме того, степень дисбиоза зависит в меньшей мере от выраженности процесса полового созревания, и в большей степени от компенсированное™ основного заболеваш1Я.

Эхография внутренних половых органов у больных с ВГКН на разных стадиях полового развития

В группе больных с сольтеряющей формой заболевания обращало на себя внимание уменьшение размеров матки у всех больных. Указанные особенности сохранялись во всех возрастных периодах. Примечательно, что в наибольшей степени было выражено отставание длины матки, как размера, самого чувствительного к уровню эстрогенов.

Если у 4 больных с сольтеряющей формой отмечалось уменьшение исключительно длины матки при том, что остальные размеры (ширина и передне-задний) соответствовали возрастным нормам или находились на их нижней границе, то у 14 человек все размеры матки соответствовали более младшему возрасту с наиболее выраженным отставанием длины.

При анализе динамики этих изменений в разные возрастные периоды обнаружилось, что аналогичная картина наблюдается у девочек, начиная с пре-пубертатного возраста до окончания полового созревания, и сохраняется у взрослых (20-25 лет). Показательно, что даже в наблюдаемом нами случае спонтанной маточной беременности у больной с сольтеряющей формой ВГКН уже через 6 месяцев после родов размеры'матки отставали (43x30x31мм) от нормальных, характерных для здоровых сверстниц (72x41x33мм).

Поскольку для этой группы больных оказалось характерным уменьшение длины матки, то закономерно, что соотношение длины тела к шейке матки тоже имело тенденцию к уменьшению.

Толщина эндометрия независимо от фазы цикла колебалась в небольших пределах от 1 до 15 мм, в среднем составляла 5,0+0,6 мм. Наблюдаемая нами у большинства больных тенденция к гипоплазии эндометрия так же свидетельствует о гипоэстрогении.

Эхография внутренних гениталий проводилась 11 больным с простой формой ВГКН, из которых у 3 человек (4-17 лет) размеры матки соответствовали возрастным нормативам, у 2 из них (И и 17 лет) отмечалось изолированное уменьшение длины матки, при нормальных показателях ее ширины и передне-заднего размера.

Еще у 5 больных этой группы (от 8 до 16 лег) размеры матки были уменьшены, причем у 3 из них — преимущественно за счет длины. У одной девочки, имевшей исходно средние показатели размеров матки, с 9 летнего возраста отмечалось увеличение ее размеров, что сопровождалось более ускоренными темпами полового созревания: менархе в 9 лет-.

Толщина эндометрия в этой группе независимо от фазы цикла колебалась от 1 до 13мм, и составляла в среднем 5,38±0,7мм.

Нормальные размеры и структура яичников зафиксированы нами у 5 девочек (4-14 лет), они сохранялись таковыми на протяжении всею времени наблюдения. У одной 8-летней больной отмечалась гипоплазия яичников. Пятеро больных (9-20 лет) имели увеличенные размеры яичников, которые у 4 девочек сопровождались поликистозными изменениями структуры. Причем эти изменения у 3 отмечались с 12-14 летнего возраста, у одной пациентки — с 20 лет. Кроме того, поликистозные изменения были отмечены нами у 2 пациенток 12-летнего возраста, имевших средние размеры яичников.

Интересно отметить, что течение заболевания у всех больных этой группы, имеющих поликистозные изменения яичнихов отличалось лабильностью или длительным нарушением в проведении заместительной терапии. Обращало на себя внимание, что среди больных получавших в качестве заместительной терапии преднизолон, у большинства выявлены поликистозные изменения яичников. В связи с малым объемом данной группы трудно сделать заключение о возможных механизмах влияния преднизолона, поскольку этот факт требует проверки.

Таким образом, размеры и структура половых органов у больных с ВГКН имеют ряд особенностей, которые могут быть охарактеризованы, как гипоплазия. Это в первую очередь касается размеров матки, имеющих склонность к отставанию от возрастных норм у больных обеих групп.

Лечение

Показанием к проведению терапевтических мероприятий в данной группе, явилось отсутствие вторичных половых признаков у девочек старше 14-14,5 лет, а также наличие признаков преждевременного полового созревания, вторичного поликистоза яичников, нарушений менструального цикла, в том числе альгодисменореи, дисбиоз влагалища. В большинстве случаев общепринятыми методами удалось достигнуть удовлетворительных результатов.

Индуцирующая менструации терапия потребовалась только в группе больных с сольтеряющей формой ВГКН. Необходимость в индуцирующей терапии возникала у одной трети больных, имеющих сольтеряющую форму заболевания и ни у одного больного с простой формой заболевания. Она проводилась больным, достигшим 14-14,5 лет, при отсутствии менструальной функции. В трех случаях эффект был достигнут после 2-3 курсов циклической витаминотерапии. Остальным потребовались разной длительности курсы эстрогенных и эстроген-гестагенных препаратов. В качестве индуцирующей терапии, у одной пациентки использовался микрофоллин курсом 6 месяцев, у второй диане-35 курс — 3 месяца. Менструации появлялись через 2-4 месяца от начала терапии.

У одной 17-летней больной, несмотря на неоднократно проводимые курсы эст-роген-гестагеиных препаратов (процикло, фемостон), сохраняется первичная аменорея.

Среди больных, имеющих поликистозные изменения яичников, 7 человек получали терапию эстроген-гестагенными препаратами (диане-35). Из них 4 получали лечение дольше 1 года, у всех отмечалась положительная клиническая и эхографическая динамика. Остальные пациентки к моменту написания диссертации получали лечение менее 6 месяцев, что затрудняет объективную оценку его эффективности.

Рис 2. Алгоритм ведения девочек с врожденной гиперплазией коры

надпочечников.___

Врожденная гиперплазия коры надпочеч- |

____пиков _|

£

Основная заместительная гормональная терапия Дополнительные методы лечения

^ il ^ iJ

Глюко-кортикоиды

Хирургическое лечение

Одноэтаппое Многоэтапное

Коррекция нарушений репродуктивной системы

Коррекция нарушений менструального цикла Терапия задержки полового развития Витаминотеапия Эстрогенотерапия Лечение преждевременного полового развития

Терапия СПКЯ Симптоматическая терапия дисменореи Коррекция биоценоза влагалища_

Коррекция дисбиоза влагалища проводилась пробиотическими препаратами 7 пациенткам. Использовался сухой лактобактерин отечественного производства, изготовленный и тестированный в НИИ вакцин и сывороток (г. Красное Село). Препарат вводился интравагинально по 5 доз два раза в день на протяжении 14 дней. По показаниям (кандидоз, неспецифический вульвовагинит) этому предшествовала этиотропная терапия. Положительный эффект отмечен у 5 человек (Lactobacillus >108 КОЕ в мл). У 2 девочек использование пробиоти-ков оказалось неэффективным и потребовало дополнительного применения антибиотиков.

Можно констатировать, что особенное ги гормонального фона, в условиях которого происходит формирование организма девочек, страдающих ВГКН, в частности, более или менее выраженная надпочечниковая гиперандро-гения, вызывают не только вирилизацию наружных гениталий, но также сказываются на функции яичников, на последовательности и темпах полового созревания, на выраженности и характере вторичных половых признаков, на времени наступления менархе и становлении менструальной функции, в конечном счете, на репродуктивном потенциале женщины.

Выводы:

1. Физическое развитие детей с ВГКН отличается рядом особенностей, которые связаны с особенностями функции коры надпочечников у этих больных. Для пациентов с ВГКН, независимо от формы заболевания, характерна низкорослость, брахиморфное телосложение, аномальное развитие костного таза (преимущественно, суженные тазы).

2. Темпы, последовательность и время появления вторичных половых признаков у больных с ВГКН отличаются от средних показателей в популяции и имеют различие у больных с простой и сольтеряющей формой заболевания. Для больных с сольтеряющей формой заболевания характерна правильная последовательность и некоторое отставание появления вторичных половых признаков. У больных с простой формой отмечается опережение и неправильная последовательность полового созревания,

. дебютирующего преждевременным адренархе.

3. У всех без исключения пациенток с ВГКН периодически или постоянно отмечаются нарушения менструального.цикла с преобладанием гипомен-струального синдрома и монофазности.

4. Для девочек с ВГКН характерна, регистрируемая эхографически, гипоплазия внутренних гениталий, в первую очередь размеров матки и развитие вторичного поликистоза, начало которого относится к постпубертатному возрасту.

5. Половое созревание девочек с ВГКН, характеризуется определенным гормональным статусом, в котором в абсолютном большинстве случаев преобладает гипоэстрогения и эпизодически возникает транзиторная ги-перандрогения.

6. Естественный процесс заселения влагалища лактобациллами, как часть пубертатного процесса, у больных с ВГКН в 64% случаев не реализуется, что требует обязательной коррекции эубиотиками.

7. Нарушения со стороны репродуктивной системы могут потребовать проведения дополнительной терапии (циклической витаминотерапии, эстро-ген-гестагенных препаратов), которая в большинстве случаев приводит к положительному эффекту в виде восстановления менструальной функции.

Практические рекомендации:

1. Врачи на уровне поликлинической помощи имеют возможность заподозрить ВГКН (прежде всего — простую форму) на основании анамнестиче-

-21-

ских данных: гибель новорожденных в семье, прямое указание на ВГКН, наличие клинических симптомов: неопределенное строение гениталии, гирсутизм, нарушение менструального цикла.

2. В случае подозрения на эндогенную гиперандрогению (явления гирсу-тизма, гипертрихоза, маскулинное телосложение, опережение костного возраста, клиторомегалия и др.) необходимо провести исследование уровня 17-гидроксипрогестерона и тестостерона в сыворотке крови, направить ребенка на консультацию к детскому эндокринологу.

3. Девочки, страдающие врожденной гиперплазией коры надпочечников должны находиться в течении всего периода детства в детской поликлинике на диспансерном наблюдении у детского эндокринолога, а с 8 лет -еще и детского гинеколога (половая формула, динамика балла полового развития, УЗИ органов малого таза, гормональное обследование, по показаниям).

4. Дополнительная терапия препаратом диане-35 является методом выбора при субкомпенсированном течении ВГКН, сопровождающимся нарушением функционирования репродуктивной системы (задержка темпов полового созревания, поликистозные изменения яичников, выраженные нарушения менструального цикла). Длительность лечения, в большинстве случаев может превышать 15 месяцев.

5. Учитывая, что период становления биоценоза влагалища в данной группе больных характеризуется чрезмерной длительностью и неустойчивостью, рекомендуется во всех случаях с 10-12 летнего возраста прибегать к местному назначению пробиотиков и эстриола: овестин интравагинально — 2 недели, лактобактерин по 5 доз, утром и вечером, курсом 2 недели.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Проблемы диспансерного наблюдения девочек, страдающих адрено-генитальным синдромом //Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии: Материалы и тезисы докладов III Всероссийской научно-практической конференции. Новосибирск: Российская ассоциация детских и подростковых гинекологов, 22-24 сентября 1998. -С.116-117.

2. Косвенные признаки гипоэстрогении у девочек-подростков с АТС //Гигиена, экология и репродуктивное здоровье подростков: Тезисы докладов. Пермь. 1999. -с.82.

3. Пубертатное развитие девочек при различных формах адреногенитально-го синдрома //Актуальные вопросы эндокринологии: Тезисы конференции к 100-летию со дня рождения академика В.Г.Баранова. СПб: МАПО, 6-7 апреля 2000.-С.239. (в соавт. с Плотниковой Е.В.).

4. Особенности строения костного таза у девушек-подростков с адрено-генитальным синдромом //'Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии: Сборник научных трудов IV Всероссийской конференции по подростковой гинекологии. Москва: Научный центр акушерства гинекологии и пе-

ринатслогии Российской Академии медицинских наук, 1-3 июня 2000 .-С.82.

5. Особенности полового созревания девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников //Педиатрия на рубеже веков. Проблемы, пути развития: Сборник докладов. СПб: СПбГПМА, -2000. часть 1 -С.131-134.

6. Клинические проявления гетерозиготного носительства дефицита 21-гидроксидазы у женщин, имеющих детей с ВГКН //Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2001.-С.51.

7. Особенности микробиоценоза влагалища у больных с ВГКН //Сохранение репродуктивного потенциала подростков: Материалы научно-практической конференции детских и подростковых гинекологов. Санкт-Петербург: СПбГПМА, 22-23 мая 2001. -С.181-182. (в соавт. с Кравченко М.Е.).

8. Особенности менструальной функции у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников //Материалы IV Российского съезда эндокринологов. Санкт-Петербург: Российская Ассоциация эндокринологов, 1-5 июня 2001.-С.490.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в псчатьМ.А^.200?. Формат 60x84 /|б- Бумага офсетная. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Зак.Ха 1&6

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА