Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Современные подходы к выбору эффективной гормональной терапии и ее контролю при врожденной дисфункции коры надпочечников у детей

о 3 у ^ академия медицинских наук ссср

всесоюзный эндокринологический научный центр институт клинической эндокринологии

На правах рукописи УДК 616.453-008.6-085.357-053.2

ФОФАНОВА Ольга Вениаминовна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ ЭФФЕКТИВНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ КОНТРОЛЮ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ

Специальность 14.00.03 — «Эндокринология»

Автореферат

диссертации на соискание учено» степени кандидата медицинских наук

Москва —

1989

Работа выполнена в Институте клинической эндокринологии Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР

(Директор — доктор медицинских наук, профессор И. И. Дедов)

Научный руководитель

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РСФСР профессор М. А. Жуковский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Л. Ф. Бережков доктор биологических наук, профессор В. Б. Розен

Ведущее учреждение —-

Центральный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения СССР.

Защита состоится « 50 »МОЛ1990 г. в часов на

заседании Специализированного совета (Д.001.13.01) при Институте клинической эндокринологии Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР (117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института клинической эндокринологии ВЭНЦ АМН СССР.

Автореферат разослан « фебрСЫА _1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, док гор биологических наук,

профессор Л. К. Старосельцева

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. По мерс использования в практической медицине современных научных методов появляются возможности более глубокого изучения клинико-диагностических аспектов врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), как одного из наиболее распространенных заболеваний надпочечников у детей.

Уже сейчас имеется значительное число работ как отечественных, так и зарубежных авторов, посвященных изучению данной патологии (М. А. Жуковский, 1972; Э. П. Касаткина, 1966, 1976; Э. С. Кузнецова, 1970; Т. И. Бурая, 1969; И. Г. Дзенис, 1987; Hamilton, Moodie, 1970; Hayek, 1971; Lippe, 1974; Read, 1985; Walker, 1984 и др.).

К работам этого плана относятся исследования, проводимые в Институте клинической эндокринологии Всесоюзного эндокринологического научного центра Академии медицинских наук СССР под руководством профессора М. А. Жуковского, которые позволили передать практике здравоохранения систему диагностики и методов терапии этого заболевания.

Следует подчеркнуть, что вопросам гормональной терапии при врожденной дисфункции коры надпочечников у детей, а именно выбору глюкокортикоидного препарата, его суточной дозы, кратности приема, распределению дозы по часам приема, адекватности лечения н значению контроля (клинического и лабораторного) уделяется все большее внимание. При этом каждый из исследователей предлагает и аргументированно обосновывает именно им выбранный вид глюкокор-тикоида, схему приема и суточную дозу препарата (Hughes; 1982, 1984, 1987; Huseman, е. а. 1977; Moeller, Read, 1982, 1984, 1987; Smith е. а. 1980; Winter, 1985 и др.).

Вместе с тем, проблема контроля адекватности лечения, заключающаяся в том, чтобы избежать как недостаточную супрессию избыточной секреции надпочечниковых андрогенов, так и хронический гиперкортизолизм вследствие передозировки до сих пор полностью не решена.

В настоящее время ученые приходят к выводу, что причина отсутствия желаемой эффективности терапии заключается в недооценке рационального распределения суточной дозы глкжокортикоида согласно эндогенным циркадианпым ритмам гормонов, в частности, адренокортикотропного гормона, кортизола, тестостерона, 17а-гидроксш1рогестерона. Увеличение общей суточной дозы препарата без учета этого фактора часто приводит к обратному эффекту, а именно, развитию кушннгоида и задержке роста. В связи с этим повысился интерес к изучению суточных ритмов гормонов и их предшественников в кроим, а в последние годы и в слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников (Walker, Read, Hughes, Riad-Fahmv, 1979; Otten e. a„ 1983; Addison, 1984; Hughes, Read, 1984; Hoepffner, Hubl, 1986; Moeller, 1985 и др.).

Настоящее исследование предусматривает адаптацию существующих современных методов, основанную на более широком подходе к изучению влияния уровней стероидных гормонов и их предшественников не только в крови, но и в слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников на точность диагностики и на выбор максимально эффективной гормональной терапии. В этом заключается актуальность работы.

Целью настоящего исследования является разработка подходов к определению наиболее эффективной гормональной терапии у детей с вирильной (простой) формой врожденной дисфункции коры надпочечников, основанная на оценке адекватности лечения, а также изучение возможности использования слюны в диагностике и контроле лечения.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

— проведение комплексного клиннко-лабораторного исследования детей препубертатного возраста с вирильной (простой) формой врожденной дисфункции коры надпочечников;

— изучение характера суточного ритма иадпочечннковых ан-дрогенов и их предшественников (тестостерона, 17а-гидро-ксипрогестерона, дегидроэпиандростерона-сультата, анд-ростендиона) в сыворотке крови у детей с ВДКН до лечения для определения режима введения глкжокортикоида;

— изучение характера суточного ритма иадпочечннковых ан-дрогенов и их предшественников в сыворотке крови у детей с ВДКИ на фоне лечения нредпизолоном для определения адекватности проводимой терапии;

— изучение уровня содержания стероидов (тестостерона и 17а-гидроксипрогестерона) в слюне в течение суток у де-

тей до н на фоне лечения для выявления принципиальной возможности использования данной методики в диагностике н контроле лечения;

— изучение .характера н степени корреляции между содержа-пнем тестостерона н 17и-П1дроксппрогеетсропа в сыворотке крови п слюне до и на фоне лечения;

— изучение характера суточного ритма кортнзола в сыворотке крови у детей до и на фоне лечения;

— выявление корреляционных связей между клиническим и гормональным статусом детей с ВДКН и определение их характера;

— оценка значимости ультразвукового исследования надпочечников и гонад в диагностике и контроле лечения ВДКН у детей;

— разработка предложений по совершенствованию лечения детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Научная новизна исследования. Новизна проведенного исследования заключается в том, что основываясь на комплексном изучении характера и динамики клинических и лабораторных данных, на одних и тех же контингентах больных детей, удалось впервые:

— определить характер циркадианных колебаний ряда стероидных гормонов в сыворотке крови и слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников;

— установить четкую тенденцию адекватности терапии, подтвержденную выраженной положительной динамикой гормонального статуса, основанного на хронобиологических характеристиках;

— установить возможность определения тестостерона и 17а-гидрокснпрогестерона в слюне;

— выявить достаточно высокую положительную корреляцию между уровнями тестостерона н 17а-гидроксппрогестерона в сыворотке крови н слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников;

— установить аналогичность характера суточных ритмов тестостерона и 17«-гидроксипрогестерона в сыворотке крови и слюне у детей как до, так и на фоне лечения;

— определить дополнительные к уже существующим гормональные критерии адекватности терапии при врожеипои дисфункции коры надпочечников у детей;

— доказать возможность альтернативного использования слюны в диагностике и контроле лечения врожденной дисфункции коры надпочечников у детей.

Практическая ценность исследования. Полученные данные по изучению влияния лечения на характер циркадианных. колебаний стероидных гормонов и их предшественников позволили внести определенные коррективы в существующий принцип введения глгококортикондных препаратов при лечении вирильной (простой) формы врожденной дисфункции коры надпочечников у детей.

Вывленная положительная высокая корреляция между концентрациями гормонов (тестостерон и 17а-гидроксипро-гестерон) в сыворотке крови и слюне позволяет использовать слюну не только в диагностическом процессе, но также и при контроле лечения этого заболевания. Неннвазивная и нестрессовая методика сбора материала для гормонального исследования облегчает мониторинг больных детей в стационарных и, что особенно важно, в амбулаторных условиях.

Внедрение в практику. Предложения, основанные на результатах проведенного исследования используются в практической деятельности детского и консультативно-диагностического отделений Института клинической эндокринологии Всесоюзного эндокринологического научного центра Академии медицинских наук СССР, а также Московской областной детской консультативной поликлиники.

Предложения по распределению суточной дозы преднизо-лона по кратности, объему и времени приема при лечении детей с вирильной (простой) формой врожденной дисфункции коры надпочечников вошли в методические рекомендации «Заболевания коры надпочечников у детей», утвержденные заместителем начальника Главного Управления лечебно-профилактической помощи детям и матерям Министерства здравоохранения СССР 9 ноября 1988 года.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзном симпозиуме Латвийского научного общества эндокринологов (Рига, IX. 1988), на межотделенческой научной конференции Института клинической эндокринологии Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР (Х.1989).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования', собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 209 работ, из них 95 отечественных и 114 зарубежных авторов.

Работа изложена на 205 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 32 рисунка и 1 фотографию.

0С1101Ш01: СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами работы изучены контингента детей общей численностью 87 человек. Из них в детском отеделении Института клинической эндокринологии ВЭНЦ АМН СССР обследовалось и' наблюдалось 30 детей (15 мальчиков н 15 девочек) препубертатного возраста, от 3 до 11 лет, с вирильион (простои) формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие дефицита фермента 21-гидрокснлазы. Возраст мальчиков к началу обследования составлял в среднем 6,3±0,6 лет, возраст девочек — 5,5±0,8 лет. С целью контроля адекватности гормональной терапии 20 детей были обследованы в клинике повторно, через 6 месяцев после начала лечения'.

Контрольная группа из 33 условно здоровых детей не имела эндокринной патологии. 24 ребенка составляли отдельную контрольную группу для оценки результатов ультразвукового исследования у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников.

Все дети с ВДКН обследовались по программе, которая предусматривала общепринятые клинические, рентгенологические и лабораторные методы исследования. Кроме того, изучался характер суточных 'ритмов стероидных гормонов и их предшественников —тестостерона (Т), кортизола (К), 17а-гидроксипрогестерона (17-ОПГ), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДАЭС) и андростенднона (А) в сыворотке крови, а тестостерона и 17а-гидроксипрогестерона — также п в слюне.

Проводилось также ультразвуковое исследование надпочечников и органов малого таза.

У всех детей контрольной группы исследовались уровни гормонов в крови однократно утром (8.00) и суточные ритмы 'Г и 17-ОПГ в слюне.

Антропометрические показатели (длина н масса тела) сравнивались с данными перцентильных таблиц, разработанных в детской клинике ВЭНЦ АМН СССР совместно с НИИ антропологии МГУ им. Ломоносова. Оценка полового развития проводилась согласно стадиям полового созревания классификации Tanner (1962).

Гинекологическое обследование проводилось с целью выяснения характера внутренних гениталий у детей с паспортным мужским полом при подозрении на ВДКН у девочки и для определения их размеров.

Рентгенография кистей с лучезапяетными суставами и черепа предусматривала определение степени соответствия костного возраста хронологическому и выявление патологических изменений со стороны костей черепа. В качестве нормативов костного созревания детей использовались данные сроков окостенения скелета кисти и дистального отдела предплечья по М. А. Жуковскому и А. И. Бухману (1980).

Биохимическое исследование крови проводилось с целью исключения дисбаланса калия, натрия и хлора в организме.

Определение полового хроматина и кариотипирование ставило своей целью половую идентификацию ребенка.

Ультразвуковое исследование надпочечников и органов малого таза проводилось на аппарате «Toshiba SAL, 77 А» (Япония) в режиме реального времени. В качестве нормы размеров матки и яичников использовались данные Н. С. Мартыш и И. А. Киселевой (1986), полученные у здоровых девочек.

Парные пробы крови и слюны забирались автором работы 6 раз в течение суток через каждые четыре часа — в 8.00, 12.00, 16.00, 20.00, 24.00 и 4.00. Забор слюны предшествовал забору крови, интервал между этими манипуляциями не превышал 5 минут. Пробы смешанной цельной слюны (4—6 мл) собирались детьми в центрифужную стеклянную пробирку (10x1,2 см), без стимуляции слюноотделения. Пробы венозной крови забирались путем венопункции локтевой вены или вен тыла кисти с помощью игл однократного применения («Рекорд», 0,8x38 мм, стерилизация радиационная).

Определение стероидных гормонов в крови и слюне осуществлялось радиоиммунологическим методом: тестостерона — с помощью РИА-системы, поставляемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ); 17-ОПГ — с помощью коммерческих РИА-наборов фирмы «SORIN — Biomedica» (Франция); кортизола — с помощью РИА-набора «Кортизол-К-125 1» (Институт биоорганической химии АН БССР, Минск); ДЭАС и андростендиона — соответственно с помощью коммерческих РИА-наборов «IMMUCHEM» (ICN Biomedicals, США) и «Wien Laboratories» (США).

Для определения тестостерона в сыворотке крови и слюне в начале исследования использовался Т, меченный йодом-125, из отечественного радиоиммунологического набора «Сте-рон-Т-1251» (ИБОХ АН БССР, Минск). Неоднократно прове-

денные исследования показали, что существующая чувствительность метода не обеспечивает требуемый уровень чувствительности, который необходим для одновременного определения гормона в обеих биологических жидкостях, за счет крайне низкой концентрации Т в слюне. В связи с этим, нами применялась высокочувствительная и высокоспецнфическая РИА-система, поставляемая ВОЗ. При адаптации методики определения Т н слюне мы исходили из опыта исследований зарубежных ученых (James, Baxcndale, 1984; Juisi, 1980; Wang, 1981; Swift, Tames, 1984; Schurnleuer, 1984 и др.). Кровь и слюна каждого больного исследовались одновременно в одной серии набора, в параллельных пробах. Объем слюны для исследования у нелеченных детей составлял 500 мкл, у леченных— 1000 мкл, объем крови — соответственно 30 и 100 мкл. Чувствительность метода составляла 17 фмоль/пробу.

Определение 17а-гидрокснпроГесгерона в сыворотке крови и слюне осуществлялось РИА-набором с использованием в качестве радиоактивной метки меченного йодом-125 или тритием (3Н) 17-ОПГ. Объемы сыворогкк крови для исследования у детей до лечения составляли 12,5 мкл, на фоне лечения — 100 мкл, для слюны объем не менялся и составлял 200 мкл. Чувствительность метода соответствовала 20±8 нг/мл (1251-17-ОПГ) и 2,24:0,5 пг/пробу (3Н-17-ОПГ).

Статистическая обработка материала проведена на ЭВМ Hewlett—Packard, Vectra — Е 12 с использованием методов линейно-регрессионного анализа, корреляционного анализа н t-критерия Стьюдента.

Результаты клинического обследования.

Данные анамнестического исследования показали, что 30% детей имеют отягощенную по ВДКН наследственность, при этом четверо из них имеют семейную форму данной патологии. 6 детей с женским генетическим и гонадным полом были зарегистрированы и воспитывались в мужском поле. В 83,3% случаях ВДКН была днагноецнрована в детской клинике Института клинической эндокринологяи ВЭНЦ АМН СССР. Для установления правильного диагноза в 26,7% случаях потребовалось от 1 года до 3 лет с момента первичного обращения к врачу по месту жительства, у 10% детей этот срок составил более 5 лет.

Клиническое обследование всех нелеченных детей, выявило значительное ускорение физического развития, опереже-

нас скелетного созревания, внешние признаки вирилизации и маскулинизации, значительно более выраженные у мальчиков, чем у девочек. У большинства мальчиков размеры тестикул опережали нормальные показатели по .хронологическому возрасту на 2 — 6 лет, но отставали от нормы по костному возрасту и от степени увеличения полового члена. У всех обследованных девочек насыщение организма избытком надпо-чечнпковых гшдрогенов началось в раннем антенатальном периоде, на что указывает значительная степень вирилизации клитора: III степень — у ü, IV степень — у 5 девочек (но классификации А. Prader, 1958). У мальчиков имело место значительно большее ускорение дифференцирования костного скелета (р = 0,001) и более значительная диссоциация между хронологическим и костным возрастом (в среднем 7,2±0,3 года, р<0,0001), чем у девочек (в среднем 4,9±0,4 года).

Установлено, что у нслечениых девочек такие клинические показатели, как длина и масса тела, хронологический и костный возраст, степень лобкового оволосения находятся в сильно выраженной положительной корреляционной связи друг о другом (г>0,900, р<0,0001). Степень вирилизации клитора не коррелировала ни с одним вышеперечисленным признаком. У мальчиков в сильной степени коррелируют между собой длина и масса тела (г = 0,948, р<0,0001), длина тела и хронологический возраст (г—0,903, р<0,0001), масса тела с одной стороны и хронологический возраст (г=0,814, р = 0,001 и размер тестикул (г=0,725, р=0,007), с другой. Единственным показателем, не коррелировавшим ни с одной клинической характеристикой, у мальчиков был костный возраст. Полученная нами сильно выраженная корреляция между 'длиной и массой тела как у девочек (г = 0,971, р<0,0001), так и у мальчиков (г = 0,948, р<0,0001) дает основание утверждать, что при ВДКН у детей препубертатиого возраста обоего пола опережение физического развития проявляется пропорционально, по крайней мере, до закрытия зон роста. У нелеченных детей нами также изучены клшшко-гормональные корреляционные связи между уровнями каждого изучаемого гормона в каждый исследуемый период времени с вышеперечисленными клиническими признаками.

Повторная госпитализация через 6 месяцев после начала лечения преднизолопом по рекомендованной нами схеме показала, что у всех больных отмечается положительная динамика клинических показателен и что дети находятся в состоянии компенсации согласно общепринятым клиническим критериям адекватной терапии: нормализовались темпы роста, уменьшились или

исчезли внешние признаки маскулинизации и вирилизации, исчезли эрекции, не прогрессировало половое оволосение, костный возраст, у 4 девочек появились комочки железистой ткани в области грудных желез н т. д. Четырем девочкам к моменту повторной госпитализации была произведена смена пола с мужского на женский, при поступлении в клинику эти дети уже были адаптированы в женском поле. Смену места жительства осуществила только одна семья.

Изучение циркадианных ритмов стероидных гормонов и их предшественников в крови и слюне у детей с «рожденной дисфункцией коры надпочечников

Клинический статус у детей с ВДКН до и на фоне лечения изучался во взаимосвязи с гормональным фоном. Гормональное обследование основывалось на анализе характера эндогенных циркадианных ритмов тестостерона, 17а-гидроксипро-гестерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, аидростендиона и кортизола в крови, а тестостерона и 17-ОПГ — и в слюне. Такое тщательное обследование позволило выявить степень повышения уровней надпочечниковых андрогенов и предшественников в различное время суток у детей в условиях длительной гиперандрогенизации организма, подтвердить целесообразность выбранной схемы лечения преднизолоном и внести коррективы в терапию в соответствии с полученными результатами, определить степень корреляции уровней гормонов в крови и слюне.

Для изучения гормональных показателей все дети были разделены на две группы, первая из которых включала детей с препубертатным костным возрастом, вторая —• с пубертатным. Оценка результатов проводилась также в общей) не разделенной по полу и возрасту группе.

Результаты определений тестостерона в 238 парных пробах сыворотки крови и слюны с широким диапазоном концентраций у одних и тех же контингентов детей с ВДКН показали наличие сильно выраженной положительной корреляции между уровнями Т в обеих биологических жидкостях (г=0,766, р<0,0001). На рисунке 1 представлены эти корреляционные взаимосвязи отдельно у нелеченных детей (п = 132, рис 1А) и у детей на фоне гормональной терапии (п = 106, рис. 1Б). Подобная высокая степень корреляции уровней Т в кровп л слюне была выявлена и другими авторами, хотя их исследования проводились на здоровых детях или взрослых (F. M.Baxendale, V. H. Т. James, 1984; С. Wang е. a., 1981; T. Schurmeyer, B. Nieschlag, 1984; A. D. Swift, Tames, 1984).

Сильно выраженная положительная корреляция (г = 0,818, р<0,0001) получена нами при исследовании уровней 17а-гнд-роксипрогестерона в 183 парных пробах сыворотки крови и слюны у детей с данной патологией (Рис. 2). Наши результаты согласуются с данными зарубежных исследователей (J. Dyas е. а., 1984 G. М. Addison, 1984; I. A. Hughes, G. F. Read, 1984; R. F. Walker e. a„ 1979).

Гормональный статус всех обследованных детей с ВДКН нрепубертатного нозраста до начала лечения характеризуется ярко выраженной гиперпродукцией иадпочечннковых андро-генов н их предшественников как в крови, так и в слюне. Уровни тестостерона превышали нормальные показатели в 5— 10 раз (кровь и слюна), 17-ОПГ — в 50—500 раз (кровь и слюна), ДЭАС и андростендпона крови — в .2—15 раз и в 20— 120 раз соответственно.

Необходимо отметить, что средние показатели Т, ДЭАС и А у детей с костным возрастом, соответствующим пубертатному, были достоверно выше, чем у детей с препубертатным костным возрастом. Так, средние уровни анализируемых стероидов за сутки составляли: тестостерон в крови и слюне соответственно — 3,94+0,23 нмоль/л и 0,192+0,011 нмоль/л в общей группе детей, 2,41+0,19 нмоль/л и 0,142+0,014 нмоль/л в I группе, 4,95+0,32 нмоль/л (р<0,0001) и 0,218+0,015 нмоль/л во II группе; ДЭАС крови в общей, I и II группах соответственно — 1585,1+74,2 нг/мл, 1367,0+112,4 нг/мл и 1730,5+ +95,9 нг/мл (р = 0,01); андростендион крови в общей, I и II группах соответственно — 969,5+50,4 нг/дл, 814,8+80,4 нг/дл, п 1046,9+62,8 нг/дл (р = 0,02).

Средние уровни 17-ОПГ и кортизола в обеих группах неле-ченных детей достоверно не различались и составляли для 17-ОПГ в крови и слюне соответственно — '131,5+13,2 нг/мл и 2,96±0,40 нг/мл в I группе п 120,3+9,6 нг/мл (р>0,05) и 3,87±0,41 нг/мл (р>0,05) во II группе; для кортизола крови в I и II группах соответственно — 302,5+21,6 нмоль/л и 289,7+19,3 нмоль/л (р>0,05). Отсутствие достоверно сниженных по сравнению с нормой уровней кортизола у детей с вирильной формой ВДКН до лечения, полученное нами, согласуется с данными других авторов (М. А. Жуковский и соавт., 1977; 3. Э. Абдылдаева, 1980; Г. С. Колесникова и соавт., 1984; D. К. Fukushima е. а., 1975).-

Аналнз характера суточных ритмов гормонов крови у пс-лечешшх детей показал, что у тестостерона, 17-ОПГ, апдро-стендиона и кортизола суточные колебания были четко выражены, с двумя максимумами (в 8.00 и 4.0Q) и минимальным

M s

г« о,7оэ y 9 1,4+14,1"X p < 0,0001

fe ta

e.a

w su

e.i

a

m

s.i

и

8.4

r » 0,700 j = 2I-.X p ¿ 0,0001

Слша

Рис. I. Корреляция иожду содеуиигави тестостерона в сыворотке крови и сдше у детей с врожденной дисфункцией кош гадночечнпков до (А) а на фоне (Б) лечения.

.г

I 6

1 5

а4

I 3

Н л

У /

(О ь

с-

•2 8.3

8.2

О)

н

8 к

о ©

ел

к

V

1——,—,—г

8. 12. 14. 20. 24. 4.

8. 12. 16. 28. 24. 4.

Бремя суток (часы)

1-1-1-1-1-1-1-г

Время суток (часы)

Рас. 3. 1л!н»Л1ка суточных ритмов тестостерона в сиво-ро'ггл г.ров?. (А) я едоке СЕ) у детей с врда -дорюн :и;с4ут:цко,1 кор! надпочечников до (—) у. т ¿они (—) лочония, М ± и .

1

Рис. 2. Корреляция между содержанием 17л -гвдрокси-прогестерона в сыворотке крови и слоне у дотей с вроздешюй дисфункцией коры надпо-чэчнзкоб до и на фоне лечения.

(н !й

О) Н

156

| 100

я

0 W

1

I

г-

50

и л

я 6

а

<в н о

а в

о а

С

I

------

Т-1-1-Г—-1-1-1-г

8. 16, 24. 12. 26. 4.

Время суток (часы)

8. 16/ 24. 12. 20. 4.

Время суток (часы)

Рис. 4.

Дшиияпса суточных ритмов 17л -гидроксшгрогестерона в сыворотке крови (А) и слюне (Б) у детей с в роя -

денной дисфункцией кори надпочечников до (-) и

на 'lone (--) лечения, М + m .

0

Й 2009

е'

Л

е 1508 V

к

в,

8 1000

о

%

и с го

к <0 1=1

590

\

к о

к 0) . к о

8.

«

ж

•X

Рис. 5.

1409 1308 1260 1100

309 708 600 500 488 300 200 169 0

8. 16. 24. 12. 20. 4.

к

Время суток (часы)

8. 12. 16. 23. 24. 4.

Время суток (часн)

Динамика суточных ритмов дегвдроэпшвдростерона-сульфата (А) к андростендкоиа (Б) в сыворотге крози у детей с врожденной дисфункцией кори надпочечников до (—) и на фоке (--) лечения, Ы+т

уровнем в 20.00. Колебания уровней Т и 17-ОПГ в слюне в течение суток полностью соответствовали их суточным ритмам в сыворотке крови. Что касается ДЭАС, то мы не получили выраженных колебаний уровней данного стероида в крови в течение суток. Его ритм был монотонным, т. е. практически отсутствовал. Наши данные об отсутствии существенных цир-кадианных колебании уровней ДЭАС у детей с ВДКН согласуются с исследованиями других ученых, изучающих характер секреции дегпдроэпиандростерона и его сульфата у здоровых детей и взрослых, а также у детей с ВДКН (Н. S. Ro-scnfeld е. а., 1972, 1975; S. Korth-Schutz с. а., 1976; Е. О. Reiter е. а„ 1977; J. L. Vaitukaitis е. а., 1969).

Проведение пробы с дексаметазоном показало, что во всех случаях на фоне приема дексаметазона наблюдалось снижение уровней Т, 17-ОПГ, ДЭАС, андростендиона и кортпзола в крови более, чем на 50%. Важно отметить, что в слюне уровни Т и 17-ОПГ снизились в такой же значительной степени, как и в сыворотке крови.

Положительная динамика в клинической симптоматике у детей с ВДКН на фоне адекватной терапии преднизолоном полностью соответствовала изменениям в гормональном статусе детей, а именно, значительному, ярко выраженному снижению уровней всех изучаемых надпочечниковых андрогенов.

Так, средний уровень тестостерона в общей группе детей снизился до 1,48±0,18 нмоль/л в крови и 0,075+0,059 нмоль/л в слюне; 17-ОПГ—до 8,80+1,04 нг/мл вкровии0,61± ±0,11 нг/мл в слюне; уровни ДЭАС и андростендиона крови — соответственно до 564,2+64,3 нг/мл и 194,9+21,7 нг./дл. Уровни кортизола на фоне лечения снизились до значений, в среднем составляющих 129,7+13,2 нмоль/л.

Степень снижения уровней надпочечниковых андрогенов и их предшественников была различной в зависимости от уровня биологического созревания организма ребенка: у детей с препубертатпым костным возрастом (I группа) их показатели достигали достоверно более низких значений, чем у мальчиков с пубертатным костным возрастом (II группа). Это подтверждается следующими данными: уровни тестостерона снизились в среднем в крови и слюне соответственно до 0,49+0,09 нмоль/л (р <0,0001) и 0,045+0,005 нмоль/л (р<0,0001) в I группе, до 2,36+0,28 нмоль/л и 0,099+ -±0,008 нмоль/л во II группе; 17-ОПГ — до 2,9(5+0,89 нг/мл (р<0,0001) и до 0,131+0,038 нг/мл (р<0,0001) в I группе, до 13,92+1,43 иг/мл и 1,031+0,179 нг/мл во II группе. Для ДЭАС крови показатели составили соответственно в I и II

группе 129,5+37,6 нг/мл и 962,0+83,2 нг/мл (р<0,0001), для андростендиона — 69,1 ±10,3 пг/дл и 289,3+30,9 нг/дл (р< 0,0001).

Наше мнение о нецелесообразности супрессии надпочеч-ннковых андрогенов и их предшественников в крови до уровней нормы по хронологическому возрасту, особенно в утренние часы, при лечении детей с ВДКН, совпадает с выводами многих авторов (H. Friscli с. а., 1981; M. T. Pharn-Hiui-Trung е. ад 1978; В. J. Otlcn с. а., 1983; 1. Л. Hughes, G. F. Read, 1984).

В работе определены ориентировочные верхние границы уровнен 17-ОПГ в крови и слюне в течение суток при адекватной терапии у детей пренубертатпого возраста с ВДКН-

Снижение концентраций изучаемых стероидных гормонов в процессе лечения в течение суток наглядно демонстрируют их циркадианные ритмы (Рис. 3, Рис. 4, Рис. 5). Результаты работы показали, что на фоне приема преднизолона характер суточных ритмов гормонов у детей с ВДКН претерпевает некоторые изменения. Так, колебания уровней Т и 17-ОПГ как в крови, так и в слюне, а также андростендиона принимают монотонный характер и не имеют тот ярко выраженный суточный ритм, который был до лечения. Наряду с этим, у 17-ОПГ и адростендиона сохраняется тенденция к наличию максимальных уровней в 8.00 и минимальных — 24.00. Суточный ритм ДЭАС на фоне лечения, как и до лечения, не выражен. Напротив, ритм секреции кортнзола сохраняет выралченный циркадианный характер и демонстрирует четкие повышения уровней гормона после приема преднизолона.

Нами выявлено наличие существенных, статистически достоверных корреляционных связей у изучаемых стероидных) гормонов и их предшественников как в крови, так и в слюне. Установлено определенное влияние на эти связи глюкокорти-коидной терапии, а также пола и возраста.

Средний уровень тестостерона в крови у детей ирепубер-татного возраста контрольной группы составлял 0,2 8± 0,03 нмоль/л, что достоверно ниже (р<0,0001), чем показатели у мальчиков пубертатного возраста — 5,07+0,09 нмоль/л. Суточный ритм Т в слюне представлен в таблице 1, эти показатели согласуются с данными A. D. Swift, F. G. Tames, 1984. Средние уровни 17-ОПГ в крови препубертатных детей контрольной группы составили 0,50+0,09 нг/мл, у пубертатных мальчиков — 0,93+0,15 нг/мл (р = 0,043). Эти данные согласуются с показателями M. T. Pharn-Huu-Trung е. а., 1978; В. J. Otten е. а., 1983; В. M. Lippe е. а., 1974. Изучение суточ-

Таблица 1

Содержание тестостерона (ммоль/л) в слюне у детей контрольной группы, М+гп

Время суток (часы)

Дети препубертатного иозраста

Мальчики пубертатного возраста

20 2-1 I

8 12

l(i

0,041 ±0,005 (),();К5±0,()()1 0,0-И ±0,000 0,0-19+0,010 0,012±0,007 0,053 + 0,00!)

0,088 + 0,017 0,05-1 ±0,01 I 0,058+0,011 0,045 + 0,009 0,072±0,019 0,088±0,015

ного рпгма 17-ОГ1Г и слюне детей контрольной группы выявило, что все значения, кроме 8-часового, крайне низкие и находятся за пределами чувствительности РИА-метода. Средние уровни 17-ОПГ слюны у препубертатных детей в 8.00 составили 0,023+0,008 иг/мл, у пубертатных мальчиков — 0,018 + ±0,004 иг/мл, что согласуется с данными G. М. Addison, 1984; I. A. Hughes, G. F. Read, 1984, 1985; В. J. Otteri е. a., 1983; R. F. Walker, 1979." .

Средние уровни ДЭАС и андростендиона крови в контрольной группе были достоверно ниже у детей препубертатного возраста—326,0±50,3 нг/мл (р<0,0001) и 47,5+4,4 нг/дл (р == 0,005) соответственно, по сравнению с мальчиками пубертатного возраста — 1247,2+217,7 нг/мл и 90,6+12,4 нг/дл соответственно.

Ультразвуковое исследование внутренних гениталий у девочек с ВДКН в возрасте от 3 до 7 лет выявило, что до лечения длина и ширина матки были достоверно меньше нормальных размеров. На фоне лечения размеры матки достоверно увеличились за счет увеличения длины и ширины и стали соответствовать нормальным показателям; толщина матки, превышающая норму до лечения, в размерах не изменилась. Следовательно, ультразвуковое исследование матки целесообразно использовать при контроле лечения девочек с ВДКН в комплексе с клинико-лабораторными данными. Ультразвуковое исследование надпочечников и гонад оказало помощь в дифференциальной диагностике между различными формами нарушения полового развития, обьемпымй образованиями надпочечников с одной стороны, и врожденной дисфункцией коры надпочечников — с другой.

Цель длительной гормональной терапии ВДКН у детей, носящей как заместительный, так и подавляющий характер, состоит в достижении клинической компенсации заболевания путем поддержания оптимальной супрессии избытка иадпочечннковых андрогенов и их предшественников при минимальной дозе глкжокортикоида.

Изучение характера суточных ритмов иадпочечннковых андрогенов, кортизола, их предшественников в крови и слюне у нелечепных детей с ВДКН в комплексе с клиническими данными, а также ознакомление с результатами исследований отечественных н зарубежных ученых по этой проблеме позволили нам не только выявить существование разного подхода к выбору глюкокортикоидной терапии, но и внести определенные коррективы в существующий ранее режим приема пред-низолона. Принцип предлагаемого лечения заключается в обязательном учете хронобиологических характеристик детского организма и, в частности, относящихся к гормональному статусу, а также в учете фармакокинетических и фармакоди-намических характеристик преднизолона.

Внесенные нами коррективы заключаются в рекомендации 2-кратного режима приема преднизолона в ранние утренние (7.00) и поздние вечерние (23.00—23.30) часы с равномерным распределением суточной дозы на каждый прием при 5 мг/сут-ки и дача большей дозы (2/3) утром и меньшей (1/3) вечером при суточной дозе более 5 мг. В подборе суточной дозы нами осуществлялся индивидуальный подход к каждому ребенку, в котором учитывались выраженность клинической симптоматики, данные лабораторных исследований, а также возраст больного.

Обобщая полученный материал, характеризующий клинн-ко-гормональные взаимоотношения у детей с ВДНК в процессе проводимой терапии преднизолоном важно подчеркнуть, что избранный нами режим введения препарата, суточная доза, распределение общей дозы по часам приема оказались адекватными у подавляющего большинства обследованных детей. На фоне положительной динамики в клинической симптоматике снизились до оптимальных уровней надпочечнико-вые андрогены и их предшественники без избыточной супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Исследование показало, что в контроле лечения детей с вирильной (простой) формой ВДКН можно использовать не только тестостерон крови, но и 17а-гидроксппрогестерон, де-гидроэпиандростерон-сульфат и андростендион крови, а так-

же тестостерон и 17а-гидроксипрогестерон слюны. При этом, 17-ОПГ, ДЭАС и андростенднон могут быть использованы и мониторинге не только препубертатных детей, но и мальчиков препубертатного возраста с биологическим созреванием, соответствующим пубертатному периоду.

Раскрыта ценность использования в лечебном процессе не столько единичного, однократного определения уровня гормона в крови или слюне, сколько динамического изучения колебаний уровней гормонов в течение суток. Из всех изученных временных точек выбраны самые информативные (8.00, 20.00 и 4.00) для дальнейшего использования именно их в качестве параметра времени суток для забора материала для исследования.

Доказана возможность определения стероидных гормонов в слюне с помощью доступных радионммунологических методов. Выявлена значительная положительная корреляция гормонов в сыворотке крови и слюне у детей с ВДКН как до лечения, так и на фоне его.

вы воды

1. Современные подходы к наиболее оптимальной гормональной терапии врожденной дисфункции коры надпочечников у детей включают в качестве одного из основных компонентов хронобиологические характеристики детского организма, в частности, характер эндогенных циркадианных ритмов стероидных гормонов надпочечникового происхождения.

2. Анализ характера циркадианных ритмов стероидных гормонов и их предшественников—тестостерона, 17а-гидрокси-прогестерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, андростен-диона и кортизола позволяет более рационально распределять суточную дозу глкжокортикоида и осуществлять контроль адекватности лечения.

3. Внесение корректив в существующий принцип лечения детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников, а именно, изменение режима приема преднизолона на 2-кратный режим — в ранние утренние (7.00) и поздние вечерние (23.00— 23.30) часы ведет к положительному клиническому эффекту и к значительному адекватному сниженню патологически высоких уровней надпочечниковых андрогенов и их предшественников.

4. Выявлен синхронный характер суточных ритмов тестостерона, кортизола, 17а-гидроксипрогестерона и андростенди-она в сыворотке крови у нелеченных детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников с максимальными значениями в 8.00 и 4.00 и минимальными — в 20.00. Подобная закономерность отмечается для суточных ритмов тестостерона и 17а-гидрокснпрогестерона в слюне.

5. Результаты исследования показали возможность определения тестостерона и 17а-гидроксипрогестерона в слюне с помощью высокочувствительных и высокоспецифичных радиоиммунологических систем путем адаптации существующих методов радиоиммунологического анализа.

0. Установленная высокая положительная корреляция между содержанием тестостерона п 17«-гндроксипрогестсропа в сыворотке кропи и слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников позволяет предложить в качестве альтернативы крови исследование гормонов в слюне. Это весьма актуально в контроле терапии детей с данной патологией, особенно в амбулаторных условиях, так как контроль адекватности лечения предусматривает частый забор проб, а неинва-зивная методика сбора материала является более щадящей.

7. Работа показала, что в качестве критериев адекватности лечения врожденной дисфункции коры надпочечников у детей препубертатного возраста из гормональных параметров можно использовать не только тестостерон крови, но также и тестостерон слюны, 17и-гидроксппрогестероп крови и слюны, дегидроэпиандростерон-сульфат и апдростендион крови.

8. Ультразвуковое исследование надпочечников и гонад имеет определенную ценность в дифференциальной диагностике и в контроле лечения детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников в комплексе с клшшко-лабораторными данными.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования позволяют дать следующие рекомендации:

1. Совершенствование диагностического и лечебного процесса у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников возможно достигнуть путем изучения целого спектра гормональных показателей, а именно, тестостерона, 17а-гидрокси-прогестерона, дигидроэпиандростерона-сульфата и андростен-днона.

2. В контроле адекватности лечения целесообразно использовать не единичное, однократное определение уровня гормона, а изучение его суточного ритма.

3. Перспективным является использование слюны в качестве материала для гормонального исследования в диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников и мониторинге детей с этой патологией. Серийный сбор проб слюны у детей старше 3 лет является легким и безболезненным, не вызывает негативной реакции со стороны ребенка, исключает возможность инфицирования, кровопотери, локального венозного тромбоза и т. д. по сравнению с венопункцней.

4. Работа показала необходимость сокращения сроков от момента первичного обращения к врачу по месту жительства до установления правильного диагноза, что должны контролировать педиатры-эндокрннологи на местах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Современные представления о возможности использования

слюны в диагностике и контроле лечения эндокринных заболеваний, в том числе врожденной дисфункции коры надпочечников у детей // Медицинский реферативный журнал,— 1988, —Раздел 5, № 7. — С. 35—42.

2. Альтернативные способы определения гормонов в биоло-

гических жидкостях при эндокринной патологии (Соавт. С. С. Панкова, Г. С. Колесникова, М. А. Жуковский) // Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний: Тез. докл. симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов. — Рига, 1988. — Т. 2.— С. 138— 139.

3. К вопросу оптимизации лечения детей с врожденной дис-

функцией коры надпочечников (Соавт. Э. С. Кузнецова, С. С. Панкова): Тез. докл.//111 Всесоюзный съезд эндокринологов. — Ташкент, 1989. — С. 582.

4. Клиническая оценка роли суточных ритмов содержания

гормонов в крови и слюне у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников//Педиатрия. — 1989. — № 11. — С. 38—41.

5. Методические подходы к определению уровней стероидных

гормонов в различных биологических жидкостях при врожденной дисфункции коры надпочечников у детей (Соавт. С. С. Панкова, Г. С. Колесникова) //Педиатрия.— 1989.— № 11. — С. 72—75.

Л 17034 22.01.00 г.

Тип. МСО РСФСР

Зак. 79 Тир. 100