Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией

На правах рукописи

УДК 616.12 - 005.4: 616.155.194

Скотников Антон Сергеевич

Особенности течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ у пациентов с железодефицитной анемией

Специальность: 14.01.05- Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ **оч 7 4ив

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 А МАР 2011

Москва-2011

4841408

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Вёрткин Аркадий Львович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иналович Доктор медицинских наук, профессор Дворецкий Леонид Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится а/ 2011 г. в /j-^асов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, 10-а)

Автореферат разослан (Р^ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

Актуальность

По современным представлениям, основой лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ (OKCBIÏST) является воздействие на внутрисосудистое тромбообразование с помощью антитромботиче-ских лекарственных средств (ВНОК, 2007; АСС/АНА, 2007). Поэтому комбинированное применение антиагрегантов и антикоагулянтов стало повседневной практикой при данной патологии. В то же время, у ряда пациентов с ОКСБПБТ, в том числе у пожилых, у женщин, при наличии хронической почечной недостаточности (ХПН) повышен риск развития геморрагических осложнений (ESC, 2007).

Кроме того, к указанным факторам риска, по данным шкалы CRUSADE, относят также тахикардию, систолическое артериальное давление (АД) ниже 110 мм.рт.ст. и диастолическое - выше 80 мм.рт.ст., застойную сердечную недостаточность (ЗСН), сахарный диабет типа 2 (СД), указания на предшествующие заболевания сосудов, а также низкие показатели ге-матокрита и клиренса эндогенного креатинина (Bach R.G., Chen A.Y., Gage B.F., Rao S.V., Wang T.Y., Roe M.T., 2001).

При возникновении стресса, в том числе и при ОКС, в роли пускового фактора развития кровотечения, как правило, выступает внезапное ухудшение или прогрессирующее падение систолической функции сердца (Oler А., Whooley M. A. Oler J., Grady D., 1996).

Возникающая при этом ишемия слизистой оболочки гастродуоденаль-ной области, снижая её факторы защиты, вызывает относительную гипера-цидность желудка, на фоне которой развиваются острые эрозивно-язвенные повреждения (ЭЯП) слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с последующим желудочно-кишечным кровотечением (Звенигородская JI.A., 2005; Гельфанд Б.В., 2005; Попутчикова Е.А, 2005; Rockall N.A., 1998; van der Voort P.H., 2001; Yang Y.X., 2003; Robert G. M, 2004).

Согласно крупным исследованиям (GUSTO, 1997; ASSENT-3, 2004; CAPRIE, 1996; OASIS-5, 2005), желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и развивающаяся при этом железодефицитная постгеморрагическая анемия в 5 раз повышают летальность у пациентов с OKCBFIST в течение первых 30 дней и в 1,5 раза - в последующие 5 месяцев. (Eikelboom J.W., Shamir R., Mehta M.D., 2006).

В исследованиях Meneveau N. и Schiele F. (2008) железодефицитная анемия встречается у 27% пациентов с ОКСБГОТ, развивается в исходе ЖКК на фоне выраженной сопутствующей патологии и обуславливает 4-х кратное увеличение летальности указанной категории больных. По данным Зайрать-янца О.В. (2008) и Вёрткина A.JI. (2010), эти кровотечения выявляются при аутопсии у 21% умерших от различных форм ИБС, в том числе у 10% больных с первичным и у 54% - с повторным инфарктом миокарда.

Вопрос о необходимости назначения и выбора антикоагулянтов в этой ситуации до сих пор остается предметом литературных дискуссий. Так, в исследовании FRAX.I.S. (1999) и в наблюдениях Anand S. и Malmberg К. (2000); Alexander K.P., (2005) отмечено увеличение частоты ЖКК на фоне антикоагулянтной терапии.

По мнению других авторов, ЖКК или высокий риск их возникновения в половине случаев обуславливают назначение неадекватных доз антикоагулянтов (Nancy М., LaPointe A., Pharm D., 2007). В то же время Husted S. и Wallentin L. (2002) считают, что в этих условиях можно назначать более низкие дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ), что позволяет предотвращать рецидивы заболевания в ближайшие 1-1,5 месяца и не вызывает ЖКК.

Таким образом, проблема назначения антикоагулянтов больным OKCEnST на фоне железодефицитной анемии и высокого риска ЖКК остаётся актуальной. Окончательно не решён вопрос о соотношении пользы и риска этой терапии, о предпочтении при выборе групп, режимов дозирования и сроков применения антитромботической терапии.

Цель исследования

Определить тактику ведения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости железодефицитной анемии и структуру осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ

2. Оценить зависимость развития геморрагических осложнений от проводимой в стационаре антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ

3. Выявить эффективность и безопасность низкомолекулярного гепарина у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Научная новизна

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т выявлена высокая частота анемии (64,5%) в целом, и железодефицитной (59,8%) - в частности. При этом по данным аутопсии у большей половины -были признаки состоявшегося кровотечения, в том числе в 2/3 случаев источником кровотечения явились эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Показана высокая частота развития инфаркта миокарда у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т и железодефицитной анемией вне зависимости от её степени тяжести.

Среди причин смертельных осложнений у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ и железодефицитной анемией почти в 2/3 случаев диагностируется кардиогенный шок (73,7%), а более чем в половине случаев - тромбоэмболия лёгочных артерий и их ветвей (60,7%).

У больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т и железодефицитной анемией антитромботическая терапия назначается в 62,6%, в том числе в комбинации с препаратами железа - у половины. При этом терапию низкомолекулярными гепаринами проводят менее, чем в 10%.

Продемонстрирована низкая частота развития инфаркта миокарда с патологическим зубцом <3 (5,4%) и без него (51,4%), а также геморрагических осложнений (10,8%) на фоне лечения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией дальтепарином натрия.

Практическая значимость

У больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с клиническими и лабораторными признаками гипохромной анемии исследование уровня сывороточного железа и параметры его обмена проводят в 58,6% и 9,4% наблюдений соответственно. В связи с этим показанные препараты железа в стационаре получают менее половины больных. При этом у трети пациентов антикоагулянты не назначаются, а терапию антиагрегантами проводят менее, чем у четверти пациентов.

При назначении антитромботической терапии наибольшее предпочтение в выборе препарата принадлежит нефракционированному гепарину (88,2%).

Высокая частота геморрагических осложнений и доказанная зависимость их развития от проводимой в стационаре фармакотерапии свидетельствуют о необходимости взвешенного применения низкомолекулярных гепа-ринов у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с учетом результатов используемых шкал риска развития его осложнений.

Антитромботическая терапия дальтепарином натрия по разработанной методике с одновременной коррекцией дефицита железа улучшает прогноз больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проведен анализ стационарных историй болезни и протоколов аутопсий пациентов с ОКСБШТ. Диссертантом разработан дизайн и проведено проспективное исследование эффективности и безопасности применения дальтепарина натрия у больных ОКСБП8Т с железо-дефицитной анемией и высоким риском развития ЖКК. Автором проведена статистическая обработка полученных результатов, сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Железодефицитная анемия широко распространена у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ и не является ограничением для назначения антикоагулянтной терапии.

2. Антитромботическая терапия дальтепарином натрия на фоне коррекции дефицита железа у пациентов острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ, высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией снижает смертность и частоту развития инфаркта миокарда.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Москвы, а также в педагогический процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ. Полученные данные включены в программу обучения студентов и слушателей ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на XXXII научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009), XVII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), научном форуме «Скорая помощь-2010» (Москва, 2010), XXXIII Конгрессе международного общества гематологии (Иерусалим, 2010) и обсуждены на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедры скорой медицинской помощи и кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и СМП МГМСУ 18.11.10, протокол № 24.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 1 - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 50 отечественных и 108 зарубежных источников. Диссертация содержит 23 таблицы и 28 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование включало 3 этапа. На первом - ретроспективно проведен анализ 2473 историй болезни пациентов с ОКСБПБТ, поступивших в отделение кардиореанимации многопрофильного стационара города Москвы в 2006 - 2009 гг. (схема 1).

2473 пациента с диагнозом «ОКС без подъема STs> (2005-2003 г. г.)

878 пациентов с нормальный уровнем гемоглобина (35,5%) 1595 пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (64,5%)

JL JL

1482 пациента с шпохршной анемией (92,9%) 11 ¿пациентов с нормо-и гиперхромной анемией (7,1%)

274 пациента с хронической почечной недостаточностью (18.5%)

157 пациентов со злокачественными новообразованиями

(10,6%)

Д—Ж

5 пациентов с У 466

585 пациентов с постгеморрагической

анемией (39,5%)

пациентов причина анемии не установлена (31,4%)

Схема 1. Дизайн первого этапа исследования

Среди 2473 пациентов было 1352 (54,7%) мужчины и 1121 (45,3%) женщина. Средний возраст больных составил 69,3 ±12,1 лет.

Проведенный скрининг показал, что у 1595 (64,5%) пациентов с ОКСБГОТ уровень гемоглобина (НЬ) и количество эритроцитов были снижены. При этом у 1482 больных (92,9%) цветовой показатель был меньше единицы, что свидетельствовало о гипохромной анемии, у 98 пациентов (6,2%) анемия была гиперхромная, а у 15 больных (0,9%) - нормохромная.

На втором этапе исследования проводили изучение протоколов патоло-гоанатомических вскрытий и историй болезней 326 пациентов с острым инфарктом миокарда, умерших в отделениях кардиореанимации и неотложной кардиологии многопрофильного стационара города Москвы в 2006-2009 гг. (схема 2).

326 пациентов с диагнозом ¡(Инфаркт миокарда* (2006-2003 г. г.)

97 пациентов с нормальным уровнем гемоглобина (29.8%) 229 пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (70,2%)

JW J V

224 пациента с гипохромной анемией (97,8%) 5 пациентов с нормо-и гиперхроыной анемией (2,2%)

27 пациентов с хронической почечной недостаточностью (12,1%)

16 пациентов со злокачественными новообразованиями (7,1%)

14-9 пациентов с постгеморрагическоп анемией (ЕЕ,5%)

УЗА пациентов причина анемии не установлена '(14:3%)

Схема 2. Дизайн второго этапа исследования (анализ данных аутопсии)

Среди 326 пациентов было 107 (32,8%) мужчин и 219 (67,2%) женщин. Средний возраст больных составил 73,3 ± 9,4 года.

Третий этап включал в себя проспективное исследование эффективности и безопасности лечения ОКСБПБТ с железодефицитной анемией и высоким риском ЖКК дальтепарином натрия и препаратами железа. Критериями включения являлись одновременное наличие у пациента ОКСБПБТ, железо-дефицитной анемии, высокого риска развития ЖКК (CRUSADE) и неблаго-

приятных событий в ближайшее время (Т1М1). В качестве группы контроля выступали пациенты, не получавшие антикоагулянтов (схема 3).

459 пациентов, поступивших в кардиореанимационное отделение стационара СМП за 3 месяца

247 пациентов с диагнозом «ОКС без подъема ЗЪ (53,8%)

54 пациента с нормальным у уровнем гемоглобина (21,9%) 193 пациента со сниженным уровнем гемоглобина (78,1%)

17Э пациентов с гипохромнойанемией (92,7%) пациентов с нормо-и гиперхромной анемией (7,3%)

28 пациентов с хронической почечной недостаточностью (15,6%)

11 пациентов со злокачественными новообразованиями (6,1%)

19 пациентов с острой кровопотерей (15,4%)

123 пзциентас постгеморрагической анемией (68,7%)

Й

У17 пациентов причина анемии не установлена

(9,6%)

104 пациента с хронической железодефицитной анемией (84,6%)

92 пациента с высоким риском кровотечения (88,5%)

12 пациентов с низким и

средним риском кровотечения (11,5%)

83 пациента с высоким риском развития неблагоприятных событий в ближайшее время (90,2%)

£

Группа «А» (п=37) (44,6%)

Ацетилсалициловая кислота250 мгрегоэ

+

Стандартная терапия «ОКС без подъема 5Т»

(антиагреганты, нитраты, р-блокаторы) +

Назначение дальтепарина натрия

9 пациентов с низким и средним риском развития неблагоприятных событий в ближайшее время (9,8%)

Группа «В» (11=46) (55,4%)

Ацетилсалициловая кислота 250 мгрегоз

+

Стандартная терапия «ОКС без подъема 5Ь

(антиагреганты, нитраты, (3-блокаторы) +

Отсутствие антикоагулянтов

Схема 3. Дизайн третьего этапа исследования

В исследование не включались пациенты с наличием или появлением на ЭКГ признаков трансмуральной ишемии и некроза миокарда (подъема сегмента ST, патологического зубца Q, комплекса QS, впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса), активным и/или перенесенным менее 10 дней назад клинически значимым кровотечением любой локализации, развитием нового кровотечения, выраженными нарушениями свертываемости крови, острой почечной недостаточностью, программным гемодиализом, анамнестическими указаниями на наличие иммунной гепарининдуцирован-ной тромбоцитопении, признаками хронической недостаточности кровообращения III-1V функционального класса по NYHA, острым цереброваскуляр-ным заболеванием менее 6 месяцев назад, наличием в анамнезе аллергических реакций на дальтепарин натрия или с гиперчувствительностью к нему и другим гепаринам.

ОКСБШТ диагностировали согласно рекомендациям ВНОК (20072009) и АСС/АНА (2007).

Хроническую железодефицитную анемию диагностировали на основании жалоб, данных анамнеза (выявление хронической кровопотери), а также данных лабораторных показателей крови [снижение уровня НЬ, эритроцитов, цветового показателя, гематокрита, сывороточного железа, ферритина, а также повышение уровня трансферрина, общей (ОЖСС) и латентной железосвя-зывающей способности сыворотки (ЛЖСС)] (Воробьёв А. И., 1985; Дворецкий Л. И., 1998).

Из 247 пациентов с OKCBIIST 92 человека (88,5%) полностью соответствовали всем необходимым критериям и были включены в дальнейшее исследование. Этим больным было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Суммарное число баллов по системе TIMI (Trombolysis in Myocardial Infarction, 2000) более четырех расценивали как высокий риск развития неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт), при котором, согласно рекомендациям ВНОК и ESC, всем пациентам показано назначение комплексной фармакотерапии, в том числе НМГ.

Уровень тропонина Т определяли при поступлении и через 12 часов после развития ангинозного приступа. Качественное определение тропонина Т в плазме крови пациента проводилось посредством полосок экспресс-диагностики инфаркта миокарда «Teco Diagnostics» (США) с помощью иммунохроматографического метода с использованием антител к тропонину Т.

Все лабораторные методики, с помощью которых оценивали показатели обмена железа и функции печени и почек, были выполнены на аппарате для исследования сыворотки крови «Биофизическая аппаратура» (Россия).

Из 92 больных высокий риск неблагоприятных событий обнаружили у 83 пациентов (90,2%), которые затем методом «случай-контроль» были разделены на две сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии группы («А» и «В») и продолжили исследование.

Для исключения активного кровотечения на момент начала исследования лекарственного препарата все больные с выявленной железодефицитной анемией и высоким риском развития ЖКК были осмотрены хирургом.

Пациентам группы «А» (п=37) с момента рандомизации, в дополнение к рекомендуемой ВНОК и ESC неотложной терапии ОКСБПБТ, назначали НМГ - дальтепарин натрия. Разработана особая методика данной антитром-ботической терапии, основанная на рекомендациях компании-изготовителя. В связи с высоким риском развития ЖКК, первую дозу дальтепарина натрия вводили внутривенно болюсно в дозе 5 МЕ/кг с последующим внутривенным введением 60 МЕ/кг каждые 12 часов. Таким образом, пациенты основной группы получили пятидневный курс терапии дальтепарином натрия, суточная доза которого на одного больного массой 80 кг в среднем составила 9600 ME, что в 2 раза меньше дозы, одобренной для пациентов с ОКСБШТ. При первом назначении лекарственного препарата учитывали показатели коагу-лограммы, а также проводимую на догоспитальном этапе антитромботиче-скую терапию.

Пациентам группы «В» (контроль) (п=46) терапию ОКСБПБТ проводили в полном объёме, но без антикоагулянтов.

Пациентам обеих групп, согласно рекомендациям ВНОК и ESC, продолжали проводить терапию ОКСБПБТ в полном объёме в условиях отделения кардиореанимации с дальнейшей реабилитацией в кардиологических отделениях стационара.

Статистическую обработку результатов осуществляли в программах «Microsoft Excel» и «Statistica» (Version 6.0). Использовали следующие статистические методики: вычисление среднего значения, вычисление стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм. Различия между группами считали достоверно значимыми при р<0,05.

Полученные результаты и их обсуждение

На первом этапе в результате скрининга у 1482 (92,9%) больных ОКСБШТ была выявлена гипохромная анемия, в том числе лёгкая (90 г/л < НЬ < 120 г/л) - у 758 (51,1%) человек, средней тяжести (70 г/л < НЬ < 90 г/л) - у 537 (36,2%) пациентов и тяжёлая (НЬ < 70 г/л) - у 187 (12,7%) больных.

Все 1482 пациента были отнесены к 4 категориям: у 274 (18,5%) причиной гипохромной анемии была хроническая почечная недостаточность, вследствие артериолонефросклероза на фоне гипертонической болезни, у 157 (10,6%) - злокачественные новообразования различных локализаций, у 585 (39,5%) - имелись анамнестические указания на различные кровотечения, в том числе у 446 (30,1%) - желудочно-кишечное кровотечение из эрозивно-язвенных поражений слизистой верхних отделов ЖКТ. У 466 пациентов (31,4%) - установить генез гипохромной анемии не удалось.

Из 1482 больных с гипохромной анемией исследование уровня сывороточного железа врачи провели в 869 случаях (58,6%). Другие показатели обмена железа (ферритин, трансферрин, общая и латентная железосвязываю-щая способность сыворотки крови) были исследованы лишь в 139 случаях (9,4%). В связи с низкой частотой проведения исследований обмена железа,

анамнестические указания на кровопотерю, наличие злокачественных новообразований и поражения почек, а также выявленная гипохромия расценивались автором, как проявление дефицита железа.

Таким образом, количество пациентов с OKCBIIST и железодефицит-ной анемией составило 59,9% от общего числа больных OKCBIIST.

Из 1482 больных OKCBIIST и железодефицитной анемией препараты железа (табл. 1) в стационаре получали только 717 больных (48,4%), а в первый день заболевания в отделении кардиореанимации - 348 человек (23,5%).

Таблица 1. Частота назначения препаратов Fe больным OKCBIIST с анемией

Степень Всего Частота назначения Частота назначения

анемии больных препаратов Fe, абс. препаратов Fe, %

Легкая 758 49 6,5%*

Средняя 537 483 89,9%*

Тяжёлая 187 185 98,9%*

Итого: 1482 717 48,4%

* соответствует значению р<0,05

Как видно из табл. 1, больным ОКС и железодефицитной анемией коррекцию дефицита железа проводят только при значительном снижении уровня НЬ (в 89,9% случаев - при анемии средней тяжести и в 98,9% случаев -при тяжелой анемии). Частота назначения препаратов железа пациентам с легкой гипохромной анемией достоверно ниже (6,5%) (р<0,05).

Из 1482 пациентов с ОКСБП8Т и железодефицитной анемией антикоа-

гулянты в стационаре были назначены 928 больным (62,6%), в то время как 878 больным ОКСБШТ без анемии - в 852 случаях (97,1%) (табл. 2). Таблица 2. Частота назначения антикоагулянтов больным ОКСБШТ

Уровень гемоглобина, г/л Всего больных Частота назначения антикоагулянтов, абс. Частота назначения антикоагулянтов, %

выше 120 878 852 97,1%

от 90 до 120 758 706 93,1%

от 70 до 90 537 214 39,9%*

ниже 70 187 8 4,3%*

Итого: 2360 1780 75,4%

* соответствует значениюр<0,05

Как следует из табл. 2, частота назначения антикоагулянтов пациентам с ОКСБПБТ и больным ОКСБПБТ с лёгкой гипохромной анемией составляет 97,1% и 93,1%, что достоверно выше, чем пациентам с анемией средней тяжести и тяжёлой железодефицитной анемией (39,9% и 4,3% соответственно) (Р<0,05).

Спектр назначения больным ОКСБШТ и железодефицитной анемией антикоагулянтов и препаратов железа представлен в таблице 3.

Таблица 3. Используемые антикоагулянты и препараты железа

Группа лекарственного препарата Частота назначения, абс. Частота назначения, %

НФГ 819 88,2%*

нмг 84 9,1%

Непрямые антикоагулянты 27 2,7%

Препараты соли Бе 2+ 662 92,3%*

Препараты соли Бе 3+ 55 7,7%

* соответствует значению р<0,05

Как видно из табл. 3, наибольшее предпочтение в выборе антитромбо-тического препарата клиницисты отдают нефракционированному гепарину (88,2%), в то время как низкомолекулярные гепарины используют лишь в 9,1% случаев (р<0,05). Коррекцию дефицита железа в 92,3% случаев проводят препаратами соли двухвалентного железа (р<0,05). Из 1482 больных ацетилсалициловая кислота была назначена 812 пациентам (69,2%), клопидог-рел - 230 (19,6%), а их сочетание - 131 (11,2%) больному.

Таким образом, в группе пациентов с ОКСБПБТ и снижением уровня НЬ, ассоциированным с плохим прогнозом и большой вероятностью развития неблагоприятных событий в ближайшее время, треть пациентов не получает антикоагулянты, а каждый пятый - антиагреганты.

В завершении первой части исследования была сопоставлена тяжесть клинического течения ОКСБШТ с уровнем гемоглобина и частотой развития инфаркта миокарда (табл. 4).

Таблица 4. Частота развития инфаркта миокарда у больных ОКСБПБТ в зависимости от наличия и тяжести железодефицитной анемии

Уровень гемоглобина, г/л Количество больных ОКСБПБТ, абс. Частота развития инфаркта миокарда, абс. (%)

выше 120 878 688 (78,4%)

от 90 до 120 758 638 (84,2%)

от 70 до 90 537 503 (93,7%)*

ниже 70 187 182 (97,3%)*

Итого: 2360 2011 (85,2%)

* соответствует значениюр<0,05

Общая частота развития инфаркта миокарда в группе пациентов с ОКСБПБТ и железодефицитной анемией составила 89,3%, а в группе пациентов с ОКСБПБТ и нормальным уровнем НЬ - 78,4%.

Как следует из табл. 4, у пациентов с железодефицитной анемией средней и тяжёлой степеней риск развития инфаркта миокарда достоверно выше, чем у больных с лёгким снижением НЬ или его нормальным уровнем (93,7% и 97,3% против 84,2% и 78,4%, соответственно) (р<0,05).

Таким образом, риск развития инфаркта миокарда у больных ОКСБПБТ прямопропорционален степени снижения уровня НЬ.

Во второй этап исследования вошли 326 больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии с направительным диагнозом «ОКС без подъёма сегмента БТ» и умерших в отделении в связи с развившимся инфарктом миокарда. У всех на секции диагноз инфаркта миокарда был подтвержден. При анализе историй болезни из 326 умерших пациентов у 229 человек (70,2%) при жизни было выявлено снижение концентрации гемоглобина, из них у 224 больных (97,8%) - гипохромная анемия. Анемия легкой степени была выявлена у 47 человек (20,9%), средней степени - у 71 пациента (31,7%), а тяжелой степени - у 106 больных (47,4%).

При патологоанатомическом исследовании у всех 224 больных были выявлены косвенные признаки малокровия, однако точную причину возникновения железодефицитной анемии морфологам удалось выявить в 192 случаях (85,7%).

У 27 (12,1%) из 224 больных при аутопсии был выявлен нефроангиоск-лероз, у 16 (7,1%) -злокачественные новообразования (рак желудка - у 2, кишечника - у 2, матки и придатков - у 4, предстательной железы - у 3, мочевого пузыря - у 3, легкого - у 1, молочной железы - у 1). В 32 случаях (14,3%) субстрат для развития железодефицитной анемии на секции обнаружен не был.

Из 224 пациентов с железодефицитной анемией у 149 (66,5%) были выявлены признаки состоявшегося кровотечения: острого - у 94 (63,1%), и причин для хронической скрытой кровопотери - у 55 больных (36,9%).

Среди причин состоявшегося ЖКК у 73 из 94 больных (77,6%) источником служили эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, у 16 (17,1%) - хроническая язва желудка или 12-перстной кишки, у 5 (5,3%) - эрозивное поражение слизистой оболочки мочевого пузыря с развитием гематурии.

В пользу скрытой хронической кровопотери с развитием железодефицитной анемии свидетельствовало обнаружение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта или других локализаций без признаков состоявшегося кровотечения (п=55). Частота развития осложнений у больных ОКСБШТ различалась в зависимости от наличия и степени тяжести железодефицитной анемии (табл. 5).

Таблица 5. Осложнения при ОКСБШТ в зависимости от уровня НЬ

ОКС + ОКС + ОКС +

анемия анемия анемия ОКС без

Осложнения легкой средней тяжёлой анемии

степени тяжести степени (п=97)

(п=47) (п=71) (п=106)

Кардиогенный шок (п=217) 24 (51,1%) 42 (59,2%) 99 (93,4%)* 52 (53,6%)

Наружный разрыв сердца (п=17) 2 (4,3%) 4 (5,6%) 7 (6,6%) 4 (4,1%)

ТЭЛА (п=153) 17 (36,2%)* 46 (64,8%)* 73 (68,8%)* 17 (17,5%)

* соответствует значениюр<0,05

Как видно из представленной таблицы, у пациентов с ОКСБГОТ и тяжёлой железодефицитной анемией, частота развития кардиогенного шока достоверно выше, чем у больных с анемией средней и лёгкой степеней, а также при нормальном уровне НЬ (93,4% против 59,2%, 51,1% и 53,6% соответственно) (р<0,05). ТЭЛА и ее ветвей у больных ОКСБГОТ с железодефицитной анемией развиваются чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина (36,2%, 64,8% и 68,8% против 17,5% соответственно) (р<0,05) и не зависят от тяжести железодефицитной анемии (р>0,05).

У умерших 326 пациентов в зависимости от тяжести железодефицитной анемии различалась и частота назначения врачами антикоагулянтов. Так, в группе пациентов с железодефицитной анемией (п=224) антитромботиче-ские препараты были назначены в 101 случае (45,1%), а в группе пациентов с нормальным уровнем гемоглобина (п=97) - в 93 случаях (95,2%). Частота развития осложнений различалась в зависимости от наличия антитромботи-ческих препаратов в составе комплексной фармакотерапии (табл. 6).

Таблица 6. Осложнения при ОКСБГОТ в зависимости от фармакотерапии, проводимой в стационаре

Осложнения ОКС + анемия + антикоагулянты (п=101) ОКС + анемия без антикоагулянтов (п=123)

Кардиогенный шок (п=217) 62 (61,4%) 103 (83,7%)*

Наружный разрыв сердца (п=16) 6 (5,9%) 8 (6,5%)

ТЭЛА (п= 153) 29 (28,7%) 97 (78,9%)*

Эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (п=139) 56 (55,4%) 72 (58,5%)

Кровотечения (п=94) 52 (51,5%)* 48 (39,1%)

* соответствует значениюр<0,05

Как видно из табл. 6, у пациентов с ОКСБГОТ и железодефицитной анемией, которым антитромботическую терапию в стационаре не проводят,

частота развития кардиогеиного шока составляет 83,7% против 61,4% в группе больных, получающих антикоагулянты (р<0,05).

ТЭЛА у больных ОКСБШТ с железодефицитной анемией при отсутствии атитромботической терапии развивается на 50,2% чаще, чем при назначении антикоагулянтов (р<0,05).

В то же время у больных железодефицитной анемией, которым по поводу ОКСБШТ проводят антитромботическую терапию, частота развития геморрагических осложнений на 12,4% выше, чем у больных ОКСБШТ, которым терапию антикоагулянтами в стационаре не проводят (р<0,05). Однако, предотвращение тромботических осложнений ОКС превосходит риск развития кровотечения.

Таким образом, у больных ОКСБШТ и тяжелой железодефицитной анемией высока опасность тромботических и геморрагических осложнений, что подтверждает наличие трудностей в тактике их лечения.

Заключительный этап исследования заключался в изучении эффективности и безопасности дальтепарина натрия у 83 пациентов с ОКСБШТ, железодефицитной анемией, высоким риском развития кровотечения и высоким риском развития неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда). Коррекцию дефицита железа, независимо от степени снижения НЬ и тяжести железодефицитной анемии, в составе комплексной фармакотерапии ОКСБШТ проводили в 100% случаев. Были получены положительные результаты в отношении конечных точек, которыми являлись развитие кровотечения, инфаркт миокарда и смерть от любых причин.

В группе «А» было зарегистрировано 2 случая развития инфаркта миокарда с патологическим зубцом 0, что повлекло за собой отмену у этих больных дальтепарина натрия. Остальные 35 больных своевременно закончили прием дальтепарина натрия на пятый день стационарного лечения.

В группе «В» инфаркт миокарда с патологическим зубцом 0 сформировался у 9 больных. Инфаркт миокарда без патологического зубца 0 в группе «А» развился в 19 случаях, в то время как в группе «В», ОКСБШТ привел

к развитию инфаркта миокарда без патологического зубца С) у 32 пациентов (табл. 7).

Таблица 7. Окончательные клинические диагнозы больных ОКСБШТ

Окончательный диагноз OKCBIIST + анемия (группа «А») (п=37) OKCBIIST + анемия (группа «В») (п=46)

Инфаркт миокарда с патологическим зубцом 0 2 (5,4%) 9 (19,6%)*

Инфаркт миокарда без патологического зубца О 19(51,4%) 32 (69,6%)*

Нестабильная стенокардия 16 (43,2%) 5(10,9%)*

* соответствует значению р<0,05

Как видно из данной таблицы, у больных OKCBIIST и железодефицит-ной анемией, получавших терапию НМГ, частота развития инфаркта миокарда с патологическим зубцом Q была на 14,2% меньше (р<0,05), а частота развития инфаркта миокарда без патологического зубца Q - на 18,2% меньше (р<0,05), чем в группе больных, которым терапию НМГ не проводили.

Ни одного случая кровотечения на фоне терапии дальтепарином натрия зарегистрировано не было. Анти-Ха активность плазмы находилась в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.

В последующие за отменой препарата 10 дней, у 4 больных группы «А» были отмечены носовые кровотечения (частота 10,8%), которые по шкале GUSTO соответствовали легкой степени, не вызывали нарушений гемодинамики, прошли самостоятельно и не требовали проведения гемотрансфузии.

В группе «В» было зарегистрировано два случая носовых кровотечений (частота 4,3%) легкой степени по шкале GUSTO (р>0,05). За время, проведенное в отделении кардиореанимации, смертей в группе «А» зафиксировано не было, между тем, группе «В» умерло три пациента. В последующие 10 дней стационарного лечения в группе «А» умерло два человека, а в контрольной группе «В» - трое больных.

Таким образом, общая летальность в группе «А» составила 8,1%, а в группе «В» - 13,1% (р<0,05). Сводные данные о динамике показателей свертывающей системы и обмена железа представлены в таблице 8.

Таблица 8. Динамика показателей свертывающей системы и обмена железа

Критерии Группа «А» (п=37) Группа «В» (п=46)

Протромбин, % Исходно 157±9,2 153±8,6

5 дней 113±7,1 137±5,9

15 дней 98±3,8* 124±4,2

Тромбоциты, Г/л Исходно 302±34,7 291±29,8

5 дней 287±22,1 278±27,1

15 дней 281±15,4 270±17,5

АЧТВ, сек. Исходно 20±2,2 21±1,9

5 дней 32±1,8 27±1,4

15 дней 37±1,1* 29±0,8

Фибриноген, г/л Исходно 5,8±1,1 5,6±1,5

5 дней 4,3±0,9 5,2±1,1

15 дней 3,7±0,4* 4,7±0,8

РФМК, мг% Исходно 9,2±1,2 8,7±1,3

5 дней 6,1±1,0 7,9±1,3

15 дней 3,9±0,8* 6,6±0,9

Гемоглобин, г/л Исходно 92,1±15,4 89,4±17,5

15 дней 117,4±5,7* 115,1±9,7*

Гематокрит, % Исходно 29,7±1,9 28,9±1,8

15 дней 36,6±2,1 35,1±2,3

Ферритин, мкг/л Исходно 14,2±3,1 13,7±2,6

15 дней 79,9±7,3* 75,1±5,9*

Трансферрин, г/л Исходно 6,2±2,1 6,1±1,5

15 дней 3,7±0,7* 3,9±0,8*

Сывороточное железо, мкмоль/л Исходно 5,8±1,1 5,6±0,9

15 дней 20,4±1,8* 21,3±1,3*

ЛЖСС, мкмоль/л Исходно 74±10,1 78±9,6

15 дней 32±6,5* 34±4,9*

* соответствует значению р<0,05

Как видно из табл. 8, на фоне коррекции железодефицитной анемии препаратом двухвалентного железа в обеих группах увеличилась концентрация гемоглобина (р<0,05), сывороточного железа (р<0,05), ферритина (р<0,05), а также уменьшился уровень трансферрина (р<0,05) и латентная железосвязывающая способность сыворотки (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты позволяют широко использовать дальтепарин натрия в терапии больных ОКСБШТ, железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Выводы

1. У большей половины (59,9%) больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST диагностируется железодефицитная анемия.

2. В структуре осложнений у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с сопутствующей железодефицитной анемией преобладают кардиогенный шок (73,7%) и тромбоэмболия лёгочных артерий (60,7%).

3. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и железодефицитной анемией, которым не проводят антитромботическую терапию, геморрагические осложнения развиваются на 12,1% реже, а кардиогенный шок и тромбоэмболия лёгочных артерий, соответственно, на 22,3% и 50,2% чаще, чем у больных, которым назначают антикоагулянты.

4. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и железодефицитной анемией показана антитромботическая терапия дальтепарином натрия на фоне одновременной коррекции дефицита железа. Данная терапия снижает смертность и частоту развития инфаркта миокарда у этих больных, не увеличивая частоту геморрагических осложнений.

Практические рекомендации

1. У всех больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с железодефицитной анемией требуется определение риска развития неблагоприятных тромботических событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) и геморрагических осложнений по шкалам TIMI и CRUSADE.

2. При риске тромботических осложнений (> 4 баллов по шкале TIMI) и/или развития желудочно-кишечного кровотечения (до 50 баллов по шкале CRUSADE) больным острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и железодефицитной анемией на фоне коррекции дефицита железа для улучшения прогноза необходимо назначение дальтепарина натрия в дозе 5 ME/кг внутривенно болюсно с последующим внутривенным введением 60 ME/кг каждые 12 часов в течение 5 суток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Вёрткин A.JL, Скотников A.C., Доткаева З.Б. Новость 2008 года - возвращение фрагмина // Неотложная терапия, № 1-2,2008, стр. 114-116

2. Вёрткин A.JL, Скотников A.C., Лосихин И.Е., Аристархова О.Ю. Роль низкомолекулярных гепаринов в профилактике и лечении тромботиче-ских осложнений у пациентов с соматической патологией // Терапевт, № 7,2009, стр. 24-41

3. Скотников A.C., Дзивина М.Ю. Эффективная и безопасная антитромбо-цитарная терапия // Неотложная терапия, № 1-2,2009, стр. 107-111

4. Вёрткин А.Л., Скотников A.C., Кульниченко Т.В., Родюкова И.С. Острый коронарный синдром: от бесцельных дискуссий к повседневной практике или «мертвые души» том второй // Терапевт, № 3, 2010, стр. 14-26

5. Скотников A.C. Особенности клинического течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с высоким риском развития кровотечения на фоне железодефицитной анемии // Сборник трудов XXXII конференции молодых ученых МГМСУ, 2010, стр. 370371

6. Вёрткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В., Скотников A.C. Железо-дефицитная анемия и выбор препарата для её коррекции // Русский медицинский журнал, № 5, 2010, стр. 260-265

7. Вёрткин А.Л., Скотников A.C., Кульниченко Т.В., Родюкова И.С. Острый коронарный синдром: от бесцельных дискуссий к повседневной практике // Врач скорой помощи, № 2,2010, стр. 23-35

8. Вилковыский Ф.А., Скотников A.C. Особенности течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией // Врач скорой помощи, № 11,2010, стр. 27-35

9. Вилковыский Ф.А., Скотников А.С. Особенности течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией // Неотложная терапия, № 1-2, 2010, стр. 31-38

10. Вёрткин A.JL, Вилковыский Ф.А., Скотников А.С. Особенности клинического течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией // Медицинский совет, № 11-12,2010, стр. 25-33

11. Vertkin A.L., Skotnikov A.S. Features of clinical course, treatment and prognosis of non-ST elevation acute coronary syndrome in patients with iron deficiency anemia (Особенности клинического течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией) // XXXIII World Congress of International Society of hematology, 2010, page 145

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 579. Тираж 100 экз.

Актуальность

Больные острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ (OKCEnST) представляют гетерогенную по прогнозу группу: у одних ОКС может протекать весьма благоприятно, у других же - сопровождаться высокой смертностью, достигая, в течение первого года почти 40% (D.H. Kim, 2003; T. Jernberg, 2004). По современным представлениям основой лечения OKCBITST является воздействие на внутрисосудистое тромбообразование с помощью антитромботических лекарственных средств (ВНОК, 2007; АСС/АНА, 2007). Поэтому комбинированное применение антиагрегантов и антикоагулянтов стало повседневной практикой при данной патологии. Доказано, что назначение антикоагулянтов пациентам с OKCBnST приводит к снижению смертельных исходов, уменьшению частоты возникновения повторных инфарктов, а также к уменьшению частоты развития инсультов и тромбоэмболий легочных артерий (ТЭЛА) (S. MacMahon, R. Collins, 1988).

В то же время у ряда пациентов с OKCBnST повышен риск развития геморрагических осложнений, развитие которых ассоциируют с пожилым возрастом, женским полом и почечной недостаточностью (ESC, 2007). Кроме того, к факторам риска развития кровотечения по данным шкалы CRUSADE относят исходно низкий уровень гематокрита, снижение клиренса эндогенного креатинина, тахикардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), сахарный диабет (СД), уровень'систолического артериального давления (САД) ниже 110 мм.рт.ст. и выше 180 мм.рт.ст., а также указания на предшествующие заболевания сосудов (R.G. Bach, A.Y. Chen, В.F. Gage, S.Y. Rao, T.Y. Wang, M.T. Roe, E.D. Peterson, 2001). По данным N. Meneveau и F. Schiele, 2008 постгеморрагическая анемия встречается у 27% пациентов с OKCBnST. Эти больные, как правило, имеют тяжёлую сопутствующую патологию и менее комплаентны. Смертность данных больных в 4 раза превышает смертность пациентов с OKCBnST, но без анемии.

Частота крупных кровотечений при ОКСБГОТ существенно различается в зависимости от особенностей клинического течения заболевания и проводимой терапии. Так, по данным регистра GRACE она составляет 2-8 %, но может быть и заметно выше при более агрессивном подходе к ведению больных (A. Budaj, К. Flasinska, 2005). В роли пускового фактора развития кровотечения обычно выступает внезапное ухудшение или прогрессирующее падение систолической функции сердца при обострении или декомпенсации хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) (A. Oler, М.А. Whooley, J. Oler, D. Grady, 1996).

Наиболее частой локализацией и источником кровотечений являются эрозии слизистой верхних отделов пищеварительного тракта. Возникающая ишемия слизистой оболочки гастродуоденальной области, снижая её факторы защиты, вызывает относительную гиперацидность желудка, на фоне которой развивается острое эрозивно-язвенное поражение с последующим желудочно-кишечным кровотечением (N.A. Rockall, 1998). Фатальные желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) из эрозий или язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки выявляют у 21% умерших от различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе, у 10% больных с первичным и у 54% - с повторным инфарктом миокарда (A.JI. Вёрткин, 2010). Зачастую, эти кровотечения протекают субклинически и не приводят к существенным гемодинамическим нарушениям, поэтому на практике они часто не диагностируются (О.В. Зайратьянц, A.J1. Вёрткин, 2008).

Согласно крупным исследованиям (GUSTO, 1997; ASSENT-3, 2004; CAPRIE, 1996; OASIS-5, 2005) даже небольшое кровотечение в 5 раз повышает летальность у пациентов с ОКСБШТ в течение первых 30 дней и в 1,5 раза - в последующие 5 месяцев после состоявшегося кровотечения (J.W. Eikelboom, R. Shamir, M.D. Mehta, 2006). Поэтому, можно предположить, что постгеморрагическая анемия и высокий риск кровотечения являются независимыми-факторами риска смертности больных OKCBIIST (N. Stollman, H.L. Dauerman, 2005).

Вопрос о необходимости назначения антикоагулянтов пациентам с ОКСБПЕТ, анемией и высоким риском кровотечения, а также выбор их групп и доз до сих пор остается предметом дискуссий в отечественной и зарубежной медицинской литературе. По мнению ряда авторов, неадекватную дозу антикоагулянтов получают около половины данных пациентов, а в остальных случаях терапию антикоагулянтами вообще не проводят. (M. Nancy, A. La-Pointe, D. Pharm, 2007, К.Р. Alexander, 2005).

Аргументами против антикоагулянтной терапии при OKCBIIST у пациентов с анемией служат результаты исследования FRAX.I.S. (1999) и наблюдения S. Anand и К. Malmberg (2000), в которых отмечено увеличение частоты крупных кровотечений при назначении антикоагулянтной терапии. Другая позиция основана на исследованиях S. Husted и L. Wallentin (2002), которые показали, что в отдельных случаях длительное использование более низкой дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) предотвращает рецидивы заболевания в ближайшие 1-1,5 месяца и не вызывает геморрагических осложнений.

Слабое действие НМГ в отношении фактора Па определяет значительно меньшую частоту развития геморрагических осложнений по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), а предсказуемый антикоагулянт-ный эффект, обусловленный 90-100% биодоступностью при подкожном введении и низким связыванием с белками плазмы, объясняет отсутствие строгой необходимости в лабораторном контроле, за исключением случаев почечной недостаточности и выраженного ожирения (В. Lagerqvist, Е. Dider-holm, 2000). Абсолютными противопоказаниями к назначению НМГ являются анамнестические указания на иммунную гепарин-индуцированную тром-боцитопению, активное кровотечение, выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови, септический эндокардит, недавние травмы или оперативные вмешательства на центральной нервной системе (ЦНС), органах зрения, слуха, а также повышенная' чувствительность к низкомолекулярным гепаринам и/или к гепарину.

Таким образом, проблема оказания неотложной помощи пациентам с ОКСБП8Т и анемией остаётся актуальной. Не решён вопрос соотношения пользы от применения антитромботических средств (в том числе низкомолекулярных гепаринов (НМГ)) и связанного с подобной терапией риска развития геморрагических осложнений. Нет чётких рекомендаций по поводу режимов дозирования и сроков применения антитромботической терапии.

Цель исследования

Определить тактику ведения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Задачи исследования

1. Выявить частоту встречаемости железодефицитной анемии у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т

2. Изучить структуру и частоту возникновения осложнений у больных ОКСБПБТ с железодефицитной анемией

3. Оценить зависимость развития геморрагических осложнений от проводимой в стационаре антитромботической терапии у больных ОКСБПБТ с железодефицитной анемией

4. Выявить эффективность и безопасность низкомолекулярного гепарина у пациентов с ОКСБП8Т с железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения

Научная новизна

У пациентов ОКСБПБТ выявлена высокая частота анемии (64,5%) в целом, и железодефицитной анемии (27,5%) в частности. Показана высокая частота развития инфаркта миокарда у больных ОКСБПБТ и анемией легкой (84,2%), средней (93,7%) и тяжёлой (97,3%) степеней. Продемонстрирована структура смертельных осложнений у этих пациентов и преобладание в ней кардиогенного шока (73,7%), а также тромбоэмболии лёгочных артерий' (25,4%) и их ветвей (35,3%). Оценена частота назначения антитромботиче-ской терапии (62,6%) и препаратов железа (48,4%) этим больным. Показана высокая частота развития кардиогенного шока (83,7%), тромбоэмболии лёгочных артерий (29,3%) и их ветвей (49,6%), а также геморрагических (39,1%) осложнений у пациентов с ОКСБГОТ, которым терапию антикоагулянтами в стационаре не проводят. Продемонстрирована низкая частота развития инфаркта миокарда с патологическим зубцом (5,4%) и без него (51,4%), а также геморрагических осложнений (10,8%) на фоне лечения больных ОКСБП8Т с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией дальтепарином натрия.

Практическая значимость

Полученные данные о высокой частоте железодефицитной анемии у больных ОКСБПЭТ и неоправданно редком назначении антитромботических средств и препаратов железа этим пациентам диктуют необходимость определения у них риска развития неблагоприятных тромботических событий и геморрагических осложнений. Показанная в исследовании высокая частота геморрагических осложнений и доказанная зависимость их развития от проводимой в стационаре фармакотерапии свидетельствуют о необходимости взвешенной терапии НМГ при ОКСБГОТ, несмотря на высокий риск кровотечения и железодефицитную анемию. Антитромботическая терапия дальтепарином натрия по разработанной методике с одновременной коррекцией дефицита железа улучшает прогноз больных ОКСБПБТ с высоким риском кровотечения и железодефицитной анемией.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проведен анализ стационарных историй болезни и протоколов аутопсий пациентов с ОКСБПБТ. Диссертантом разработан дизайн и проведено проспективное исследование эффективности и безопасности применения дальтепарина натрия у больных ОКСБШТ с железо-дефицитной анемией и высоким риском развития ЖКК. Автором проведена статистическая обработка полученных результатов, Сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Железодефицитная анемия широко распространена у больных ОКСБПЗТ и является ограничением для назначения антикоагулянтной терапии.

2. Антитромботическая терапия НМГ на фоне коррекции дефицита железа у пациентов с ОКСБП8Т, высоким риском кровотечения и железодефицит-ной анемией снижает смертность и частоту развития инфаркта миокарда.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Москвы, а также в педагогический процесс кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ. Полученные данные включены в программу обучения студентов и ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XXXII научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009), XVII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), научном форуме «Скорая помощь-2010» (Москва, 2010), XXXIII Конгрессе международного общества гематологии (Иерусалим, 2010) и обсуждены на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и СМП, а также кафедры СМП МГМСУ 27.12.10, протокол № 25.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. С использованием полученных в проведенном исследовании данных написаны методические рекомендации «Роль низкомолекулярных гепаринов в профилактике и лечении тромботических осложнений пациентов с соматической патологией в многопрофильном стационаре».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 50 отечественных и 108 зарубежных источников. Диссертация содержит 23 таблицы и 28 рисунков.

выводы

1. Частота встречаемости анемии у пациентов с ОКСБШТ составляет 64,5%, при этом в четверти случаев сниженной концентрации гемоглобина регистрируют железодефицитную анемию.

2. В структуре осложнений у больных ОКСБГКТ с железодефицитной анемией преобладает кардиогенный шок (73,7%), а также тромбоэмболия лёгочных артерий (25,4%) и их ветвей (35,3%). Практически у всех пациентов с ОКСБПБТ и сниженным уровнем гемоглобина развивается инфаркт миокарда: в 84,2% случаев лёгкой, в 93,7% случаев средней и в 97,3% случаев тяжёлой железодефицитной анемии.

3. Геморрагические осложнения у пациентов с ОКСБПБТ и железодефицитной анемией, которым в стационаре антитромботическую терапию не проводят, развиваются на 12,1% реже, чем у пациентов, которым антикоагулянты назначают, однако, частота развития кардиогенного шока, а также тромбоэмболии лёгочных артерий и их ветвей у них выше на 22,3%, 18,4% и 31,8%, соответственно.

4. Пациентам с ОКСБПБТ, высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и железодефицитной анемией показана антитромботическая терапия дальтепарином натрия на фоне одновременной коррекции дефицита железа препаратом его двухвалентной соли. Данная терапия снижает смертность и частоту развития инфаркта миокарда у этих больных, не увеличивая частоту геморрагических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая частота встречаемости железодефицитной анемии у пациентов с OKCBnST диктует необходимость выявления и оценки факторов риска развития желудочно-кишечного кровотечения (шкала CRUSADE), что определяет дальнейшую тактику ведения больного, а также помогает решить вопрос назначения, выбора и дозировки антикоагулянтов. Высокая частота тромботических осложнений у пациентов с OKCBnST и железодефицитной анемией является основанием для обязательного определения степени риска развития неблагоприятных событий в ближайшее время (шкала TIMI), что имеет определяющее значение в решении вопроса о назначении антитромботической терапии НМГ этим больным. Высокая частота геморрагических осложнений у больных ОКСБПЯТ с железодефицитной анемией, получающих антитромботическую терапию требует решения вопроса о дальнейшем использовании НМГ. При выявлении высокой вероятности развития неблагоприятных событий в ближайшее время (> 4 баллов по шкале TIMI) и высокого риска развития желудочно-кишечного кровотечения.(от 41 до 50 баллов по шкале CRUSADE) у пациентов с ОКСБГОТ, необходимо продолжить антитромботическую терапию НМГ.

У пациентов OKCBnST, железодефицитной анемией и высоким риском развития желудочно-кишечного кровотечения (от 41 до 50 баллов по шкале CRUSADE) терапия дальтепарином натрия, начиная с дозы 5 ME/кг внутривенно болюсно с последующим внутривенным введением 60 ME/кг каждые 12 часов в течение 5 суток улучшает прогноз. Дальте-парин натрия не показан больным с низким риском смерти или развития инфаркта миокарда в ближайшее время (<4' баллов по шкале TIMI), а также пациентам с очень высоким риском желудочно-кишечного кровотечения (>51 балла по шкале CRUSADE).