Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов

Ширин, Антон Дмитриевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ширин, Антон Дмитриевич Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов

На правах рукописи

ШИРИН АНТОН ДМИТРИЕВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ

14.00.14 - Онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2002

Работа выполнена в отделении химиотерапии гемобластозов Научно-исследовательского института клинической онкологии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских Наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М.А. Волкова доктор медицинских наук, профессор М.А. Френкель

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.А. Торубарова доктор медицинских наук, профессор Л.А. Махонова

Ведущее учреждение - Гематологический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук

Защита состоится « т-^ » 2002г. в ^ часов на

заседании специализированного совета К.001.017.01 при Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н.Блохина (115478 Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина

Автореферат разослан «_»_2002г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук Ю.А. Барсуков

Введение.

Актуальность темы. Миеподиспластические синдромы (МДС) были выделены в отдельную группу заболеваний коллективом исследователей из Франции, США и Великобритании 20 лет назад [Bennet J., Catovsky D„ Daiel M., et al. 1982]. Создание ФАБ-классификации позволило в значительной степени сузить круг патологических состояний кроветворения, рассматриваемых ранее в рамках дисмиелопоэтических синдромов. К группе «прелейкемий» перестали относить гипоппастическую анемию, многие формы анемий, протекающих с увеличением числа сидеробластов (в том числе кольцевых форм), болезнь Дауна, анемию Фанкони, пароксизмальную ночную гемоглобинурию и т.д. Было проведено разграничение меаду МДС и острым лейкозом (ОЛ). Одновременно выделение ФАБ-классификацией вариантов МДС явилось основой для создания будущих прогностических систем. МДС как самостоятельная нозологическая форма были включены в Международную классификацию заболеваний только в 1992 г. [International statistical classification of disease and related health problems. Health Organization. Geneva; 1992].

С момента создания ФАБ-кпассификации отмечен существенный прогресс в понимании биологии этого заболевания. Были внесены изменения в ФАБ-классификацию [Bennet J.M. 1986], появилась новая классификация МДС, предложенная ВОЗ [Harris N.L, Jaffe E.S., Diebold J., et al. 1999], создано множество прогностических систем. За последние 10 лет основным достижением в области изучения патогенеза этого заболевания стало открытие феномена усиленного апоптоза клеток костного мозга, объясняющего причину неэффективного кроветворения - одну из главных характеристик МДС. В настоящее время исследование причин этого явления стоит в ряду приоритетных направлений экспериментального изучения МДС.

флударабин, топотекан удалось значительно увеличить частоту полных ремиссий при лечении больных МДС. Однако выживаемость больных и продолжительность полных ремиссий при использовании современных схем полихимиотерапии (ПХТ) по-прежнему остаются короткими. Единственным методом лечения, способным существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является трансплантация стволовых клеток.

По-прежнему трудноразрешимой проблемой остается терапия больных вторичными МДС. Даже применение аллогенной трансплантации стволовых клеток при вторичных МДС увеличивает выживаемость только у ограниченного числа больных [Aul С., Niederste-Hollenberg А., Hildebrandt В., et al. 1999, Park.D.J., Koeffler Н.Р. 1996].

Возрастающее внимание к изучению патогенеза МДС и влиянию клинико-лабораторных признаков на прогноз заболевания обусловлено, прежде всего, неудовлетворительными результатами лечения. В отечественной литературе имеется ограниченное количество исследований, посвященных проблеме МДС е целом. Несмотря на многочисленные исследования зарубежных авторов, е настоящее время публикаций, касающихся отдельных аспектов данногс заболевания, недостаточно.

Таким образом, наряду с поиском новых эффективных видов лечени; актуальной проблемой является более точное определение показаний к различныи видам терапии в зависимости от клинико-лабораторных характеристик больны; МДС.

Цель исследования - выявление наиболее характерных диагностически: признаков МДС, определение прогностического значения клинико-лабораторны; симптомов заболевания, оценка эффективности различных методов терапи! больных МДС.

Задачи исследования.

1. Выявление клинических, цитологических (исследование крови и аспират костного мозга), гистологических (исследование трепанобиоптатов костного мозга] цитогенетических и иммунофенотипических признаков МДС и сравнение частоты и встречаемости при разных ФАБ-вариантах, а также при первичных и вторичны МДС.

2. Оценка влияния проанализированных признаков заболевания на тродолжительность жизни больных и вероятность трансформации МДС в ОЛ.

3. Оценка прогностического значения различных клинико-лабораторных ;имптомов МДС, ФАБ-вариантов и факторов риска, согласно Международной ■меловой системе прогноза МДС (1РБ5), при анализе выживаемости и вероятности трансформации МДС в ОЛ в группе больных первичными и вторичными МДС, юлучавших различные виды терапии.

4. Оценка эффективности различных видов лечения больных МДС (по цитозар-жтрациклиновым схемам, малыми дозами цитозара, прочими цитостатическими 1репаратами, иммуносупрессивными препаратами, ростовыми факторами, штицитокиновой терапии).

Научная новизна.

Впервые в отечественной литературе дана всесторонняя клинико-шбораторная характеристика больных различными вариантами МДС с учетом горфоцитохимических, цитогенетических и иммунофенотипических признаков, 'становлены некоторые причины поздней диагностики МДС.

Установлена достоверная обратная связь между интенсивностью апоптоза и ислом бластных клеток костного мозга, а также числом лейкоцитов крови.

Описаны больные с «синдромом 5q-» и «синдромом 17р-», ранее в сследованиях отечественных авторов эти синдромы не описывались.

Детальная сравнительная характеристика больных первичными и вторичными ЩС выявила связь между выживаемостью больных и лечением, проводимым по оводу предшествующих онкологических заболеваний. Подобных сведений мы не бнаружили в доступной литературе.

Установлена связь клинических, морфологических, цитогенетических ризнаков МДС с прогнозом выживаемости и вероятности трансформации эболевания в острый лейкоз. Ряд клинических и морфологических прогностически учимых признаков не был ранее описан. Подтверждено прогностическое учение факторов риска, выделяемых (РЭЭ, в том числе в группе больных с эрвичным и вторичным характером заболевания, а также при использовании эзличных химиотерапевтических методов лечения, включая программы лечения МЛ.

Впервые проведен сравнительный анализ результатов различных видов лечения больных МДС (цитозар-антрациклиновыми схемами и малыми дозами цитозара, циклоспорином А и преднизолоном). Оценена эффективность некоторых методов лечения МДС, которые отечественными исследователями ранее не использовались. Показана возможность достижения полной ремиссии у больных вторичными МДС только при лечении по цитозар-антрациклиновым программам.

Научно-практическая значимость.

Результаты настоящего исследования способствуют более глубокому пониманию патогенеза МДС: исследование цитогенетических особенностей данного заболевания позволяет объяснить механизмы развития некоторых проявлений дизгранулопоэза; данные об увеличении интенсивности апоптоза при МДС подтверждают его роль в формировании неэффективного гемопоэза при МДС.

Выявленный комплекс диагностических критериев, характерных для МДС в целом, его ФАБ-вариантов, а также для первичных и вторичных МДС, может использоваться как для ранней диагностики МДС, так и для дифференциальной диагностики заболевания.

Обнаружение ранее неописанных прогностических факторов, достоверно влияющих на продолжительность жизни больных МДС и определяющи> вероятность трансформации МДС в ОЛ, может быть использовано для более дифференцированного выбора терапии больных МДС. Внесены уточнения е современные рекомендации по лечению МДС.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована на совместной научно( конференции сотрудников отделения химиотерапии гемобластозов, клинико диагностической лаборатории, отделения трансплантации костного мозга интенсивной химиотерапии и реанимации, лаборатории патологической анатоми! опухолей с прозектурой отдела патологической анатомии опухолей человека НИ1 КО, отделения химиотерапии лейкозов НИИ ДОиГ, лаборатори! экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО, лаборатори! цитогенетики НИИ канцерогенеза 7 июня 2001 года.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из 6 глав (обзор литературы, 5 глав собственных исследований, выводов и списка литературы Работа изложена на 274 страницах, иллюстрирована 48 таблицами и 26 рисункам!

Список литературы содержит библиографические сведения о 239 публикациях, из них 13 работ отечественных авторов.

Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 102 больных с различными вариантами МДС из 4-х лечебных учреждений г. Москва: 75 больных, находившихся под наблюдением отделения химиотерапии гемобластозов РОНЦ АМН РФ (руководитель - к.м.н. Д.Ш. Османов) с 1965г. по 2000г., 13 больных - из отделения гематологии ЦКБ МПС им. Семашко (руководитель - В.И. Коновалова) с 1992г. по 1999г., 9 - из 1 терапевтического отделения ГКБ №60 (руководитель - И.А. Бердышева) с 1996г. по 1999г., и 5 - из отделения химиотерапии острых лейкозов и миелотрансплантации ГВКГ им. H.H. Бурденко (руководитель - Р.Н. Смирнов) с 1996г. по 1999г.

В исследование были включены 48 мужчин и 54 женщины в возрасте от 16 до 89 лет, средний возраст составил 50,2 года.

У всех больных диагноз МДС установлен в соответствии с критериями ФАБ-классификации 1986г. (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных по ФАБ-вариантам и характеру МДС.

ФАБ-вариант МДС Число больных

Абсолютное %

Рефрактерная анемия (РА) 29 28,4

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластэми (РАКС) 4 3,9

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) 41 40,2

Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т) 17 16,7

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) 11 10,8

Первичные МДС 82 80,4

Вторичные МДС 20 19,6

Всего 102 100

Перечень и количество выполненных лабораторных исследований при первичном обследовании больных МДС указаны в таблице 2.

Количественные показатели периферической крови оценивались в соответствии с нормативами для автоматического анализатора ТесЬшсоп Н-1. Количественные показатели костного мозга оценивались в соответствии с нормативами, указанными Воробьевым А.И., Бриллиант М.Д., Андреевой Н.Е. и

соавт., 1985г. Морфологическая характеристика клеток костного мозга осуществлялась двумя независимыми экспертами клинико-диагностической лаборатории РОНЦ АМН РФ (руководитель - д.м.н. Г.Н. Зубрихина).

Таблица 2. Перечень проведенных исследований.

Исследование Количество больных

Общий анализ периферической крови 102

Из них на анализаторе ТесЬпюоп Н-1 48

Пунктзт костного мозга 102

Цитохимическое исследование клеток костного мозга:

На сидерофильные гранулы в нормобластах 44

На щелочную фосфатаэу в нейтрофилах 50

На миелопероксидазу в нейтрофилах 54

На неспецифическую эстеразу в мегакариоцитах 58

Установление морфоцитохимического типа бластов 58

Иммунофенотипирование клеток костного мозга 23

С095 22

С034 21

НЬА-ОЯ 20

Исследование апоптоза клеток костного мозга 7

Трепанобиоптат костного мозга 68

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга 57

Биохимическое исследование сыворотки крови 86

ЛДГ 76

Сывороточное железо 56

Иммунологическое исследование крови:

На антитела к ВИЧ 102

На HBs-Антиген 102

Проба Кумбса 30

Определение экспрессии антигенов и интенсивности спонтанного апоптоза клеток костного мозга проводилось в лаборатории экспериментальной диагностики опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей (руководитель - проф. А.Ю. Барышников). Антигенположительными считались случаи с экспрессией маркера более чем на 20% клеток. Выявления спонтанного апоптоза более чем 10% клеток оценивалось как увеличение интенсивности апоптоза. Морфологическое исследование трепанобиоптатов проводилось к.м.н. А.И.Павловской в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ АМН РФ (руководитель - д.м.н. H.H. Петровичев).

Цитогенетическое исследование проводилось в лаборатории цитогенетики НИИ канцерогенеза РОНЦ АМН РФ (руководитель - д.б.н. Б.П. Копнин).

Кариотипирование осуществлялось согласно международной номенклатуре (1995).

57 цитогенетически обследованных больных были объединены в прогностические группы по критериям 1РБЗ.

В зависимости от терапевтической тактики все больные были объединены в 2 основные группы: 1) получавшие специфическое лечение МДС (кроме симптоматического), 2) получавшие только симптоматическое лечение и/или находившиеся под наблюдением. В первую группу вошло 80 больных, во вторую -22 больных. Среди больных первой группы на разных этапах лечения химиотерапия проводилась 47 пациентам, нехимиотерапевтическое лечение - 43 пациентам (у 10 больных применялось как химиотерапевтическое, так и нехимиотерапевтическое печение).

Течение МДС оценивалось в группах больных, сформированных по клинико-лабораторным признакам и в группах, получавших однотипное лечение. Критерии оценки были следующими:

1. Общая выживаемость больных от момента возникновения первых симптомов МДС.

2. Общая выживаемость больных от момента установления диагноза МДС.

3. Общая выживаемость больных от момента начала лечения.

4. Эффективность терапии (полная ремиссия, частичная ремиссия, отсутствие эффекта).

5. Частота смены варианта МДС.

6. Частота трансформации МДС в острый лейкоз.

7. Долейкемическая продолжительность жизни.

8. Кумулятивная вероятность трансформации МДС в острый лейкоз.

9. Выживаемость больных острым лейкозом с предшествующим МДС.

Первым симптомом МДС считался лабораторный или клинический признак МДС, сохранявшийся на момент установления диагноза. В случае сочетания каких-либо признаков градации «частичная ремиссия» и «отсутствие эффекта» результат лечения оценивался как «отсутствие эффекта».

Ретроспективный расчет критериев течения и результатов терапии МДС производился на 1 сентября 2000г.

Сравнение кривых выживаемости и кумулятивной вероятности трансформации МДС в ОЛ, построенных по методу Каплан-Майера, проводилось с использованием Log-Rank теста. Для определения достоверности параметрических признаков применялся критерий Стьюдента. Сравнительный анализ непараметрических признаков производился по таблицам сопряженности признаков (для группы менее 100 больных - с использованием точного критерия Фишера, для группы 100 больных и более - с использованием критерия %2)-Исследование корреляции анализируемых признаков проводилось путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г5). Статистический анализ проведен с использованием статистической программы Paradox 3.0, Primer of Biostatistics 4.03 и SAS.

Клинико-лабораторная характеристика МДС и их вариантов.

Особенности диагностики МДС.

Средний возраст больных при различных ФАБ-вариантах был практически одинаковым. Среди больных моложе 40 лет преобладала РАИБ (19 из 41 пациентов), частота которой в данной возрастной группе была достоверно больше по сравнению с РА (5 из 29 пациентов; р=0,02) и РАИБ-Т (1 из 17 пациентов; р=0,003). Среди больных старше 70 лет преобладала РА. Число больных РА старше 70 лет (6 из 29) было достоверно больше, чем РАИБ (1 из 41 пациентов; р=0,02).

Длительность МДС от момента возникновения первых симптомов до установления диагноза составила в среднем -10,0 месяцев, в группе больных РА -20,5 мес., РАКС - 4,8 мес., РАИБ - 7,3 мес., РАИБ-Т - 3,6 мес., ХММЛ - 4,5 мес. Указанные интервалы отражают диагностические сложности, возникающие на раннем этапе лабораторного обследования, зачастую ограничивающегося лишь общим анализом крови. Исследование лейкоцитарной формулы способствовалс установлению диагноза в минимальные сроки лишь при наличии в ней бластны* клеток. Продолжительность диагностического поиска при наличии и отсутствие бластных клеток в крови при РАИБ составила 1,5 и 12,3 мес., а при РАИБ-Т - 1,6 v 5,0 мес. соответственно.

Дифференциальный диагноз проводился между МДС и нарушениям! кроветворения при следующих заболеваниях и состояниях: апластическая анеми?

(АА), гепатиты, аутоиммунные заболевания (поражения щитовидной железы, коллагенозы), В,2-дефицитная анемия, эритромиелоз, миелопролиферативные заболевания, другие онкологические заболевания, цитопении и дисппастические изменения, развившиеся в лечения химиотерапевтическими препаратами, заболевания почек.

Клинические проявления.

На момент обращения в лечебное учреждение жалобы имелись у 94 (92,2%) больных. Наиболее часто жалобы являлись отражением анемического синдрома: слабость - у 88 больных (86,3%), головокружение - у 20 больных (27,5%), одышка -у 21 больных (20,6%), сердцебиение - у 12 больных (11,8%).

Повышение температуры тела было отмечено у 27 больных (26,5%). У 6 (5,9%) больных лихорадка являлась симптомом инфекционного процесса, у 7 (6,9%) - сопутствующего лимфогранулематоза. У 14 больных (13,7%) отмечена лихорадка без видимых причин. Геморрагический синдром имелся у 28 (27,5%) больных. Распределение больных с лихорадкой без видимых причин и геморрагическим синдромом в зависимости от ФАБ-вариантов МДС представлены в таблице 3.

Таблица 3. Соотношение ФАБ-вариантов МДС и случаев с лихорадкой без

видимых причин и геморрагическим синдромом.

Клинические проявления МДС Распределение больных МДС по ФАБ-взриантам (абс.) Общее число больных

РА (п=29) РАКС Ш=4) РАИБ (п=41) РАИБ-Т (п-17) ХММЛ (п'11)

Абс. %

Лихорадка 3 0 6 5 0 14 13,7

Геморрагический синдром 6 1 13 6 2 28 27,5

Другие жалобы, представленные в порядке убывания их частоты, (повышенная потливость, стенокардитические боли, головные боли, отсутствие аппетита, боли в костях, потеря веса) отмечались менее чем в 10% случаев.

Экстрамедуллярные проявления МДС наблюдались у 12 из 102 больных (11,8%). У всех пациентов был первичный МДС. Достоверных различий в частоте встречаемости экстрамедуллярных проявлений при различных ФАБ-вариантах не было, наиболее часто они обнаруживались при ХММЛ (табл. 4).

Таблица 4. Соотношение ФАБ-вариантов МДС и экстрамедуллярных проявлений МДС.

Варианты МДС Число больных с экстрамедуллярными поражениями

Общее число больных Изолированное поражение селезенки Изолированное поражение печени Поражение печени и селезенки Сочетание поражение печени, селезенки и лимфатических узлов

РА (17=29; 2 (6,9%) 1 1 0 0

РАКС (п=4) 1 (25,0%) 0 0 1 0

РАИ В (п=41) 6 (14,6%) 2 3 1 0

ХММЛ (п=11) 3 (27,3%) 1 0 1 1

Всего Абс. 12 4 4 3 1

% 11,8 3,9 3,9 2,9 1

Таким образом, для больных МДС было характерно отсутствие специфичных жалоб. Органная патология встречалась редко, в большинстве случаев являлась следствием сопутствующих заболеваний и не могла служить ориентиром при постановке диагноза за исключением ХММЛ.

Результаты исследования крови и костного мозга.

Практически у всех больных (96%) была диагностирована анемия, более чем в половине случаев - нейтропения и тромбоцитопения (57% и 69% соответственно). Анализ показателей крови у большинства больных (48%) выявил 3-ростковую цитопению. 2-ростковая цитопения встречалась в 37% случаев: сочетание анемии и тромбоцитопении было обнаружено у 19 (18,6%), анемии и лейкопении - у 17 (16,7%) больных, значительно реже отмечалось сочетание лейкопении и тромбоцитопении - у 2 (2,0%) больных. Одноростковая цитопения выявлена у 15% больных. Чаще всего она была представлена анемией (13 случаев). Былу отмечены случаи лейкопении (1 наблюдение) и тромбоцитопении (1 наблюдение).

Встречаемость разных характеров цитопении в ФАБ-группах статистически не различалась за исключением частоты 3-ростковой цитопении, которая реже встречалась при ХММЛ по сравнению с другими ФАБ-вариантами (р<0,05).

Различия между ФАБ-вариантами при анализе эритроидного ростка, пс данным гемограммы, были недостоверными за исключением более высоко! частоты обнаружения нормоцитов при РАИБ по сравнению с РА (р=0,004) Результаты нашего исследования показали, что разнообразие изменений клето

красной крови определяется разным характером и степенью угнетения эритроидного ростка.

Между числом лейкоцитов и нейтрофилов была установлена достоверная прямая связь (р<0,05). Частота нейтропении существенно не различалась по ФАБ-вариантам. Исключение составила группа больных ХММЛ, в которой среднее абсолютное число сегментоядерных нейтрофилов было в 2 раза выше, чем при РАИБ-Т. Относительное число моноцитов при ХММЛ было существенно выше, чем при других ФАБ-вариантах.

По данным исследования аспирата костного мозга, в большинстве наблюдений обнаруживалась гиперплазия клеток эритроидного ряда, а также сужение гранулоцитарного ростка. Мегакариоцитарный росток был сужен у 3/4 больных. По данным исследования трепанобиоптатов костного мозга, гиперплазия эритроидного ростка отмечалась у 44,4% больных, гранулоцитарного ростка - у 30,2%.

Сравнение трепанобиоптатов и аспиратов костного мозга подтвердило большую точность трепанобиопсии в оценке клеточности и меньшую в оценке числа бластов, что указывает на необходимость проведения обоих методов исследования (табл. 5 и 6).

Таблица 5. Сравнительная оценка клеточности костного мозга при

исследовании аспиратов и трепанобиоптатов больных МДС.

Показатели миепограммы Число больных, %

Гиперклеточный костный мозг Нормоклеточный костный мозг Гипоклеточный костный мозг

Исследование аспирата (п=101) 18,8 48,5 32,7

Исследование трепанобиоптата (п=61) 52,5 26,2 21,3

Таблица 6. Частота обнаружения бластных клеток в аспирате и

трепанобиоптате при МДС.

Признак Число больных, %

Увеличение числа бластных клеток в аспирате 59

Наличие бластных клеток в трепанобиоптате 36

Сопоставление клеточности костного мозга при разных ФАБ-вариантах при исследовании аспирата выявило достоверно большую частоту гиперклеточного костного мозга при РАИБ-Т по сравнению с РА (р=0,04). При этих же вариантах

снижение клеточности костного мозга достоверно чаще встречалось при РА (р=0,01). При оценке клеточности методом микроскопии трепанобиоптатов наибольшая частота случаев повышенной клеточности была при ХММЛ.

Анализ морфологических признаков МДС на основании исследования крови и костного мозга позволил выделить общие характерные черты заболевания (табл. Г).

Таблица 7. Частота признаков дисплазии клеток различных ростков _кроветворения._

Признак | Число больных, %

ДИЗЭРИТРОПОЭЗ

Макроцитоз 52,1

Нормо/микроцитоз 47,9

Сидеробластоз > 30% 53,5

ДИЗГРАНУЛОПОЭЗ

Гипогранулярные формы 69,4

Пельгероидные формы 44,3

Гигантские формы 87,8

Дефицит щелочной фосфатазы 34

ЛИЗМЕГАКАРИОЦИТОПОЭЗ

Микромегакариоциты 44,6

2-3 ядерные мегакариоциты 52,7

Различий в частоте обнаружения большинства признаков дисплазии клето! эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, сидеробластов, е том числе кольцевых форм, при разных вариантах МДС не было. Все > разновидности дисплазии нейтрофилов при разных вариантах МДС встречались ( одинаковой частотой, и их средние значения достоверно не различались Исключение составил ХММЛ, при котором чаще (р=0,03), чем при РА, выявляли» гипогранулярные формы нейтрофилов. Снижение ферментной активности выявлялось чаще при РАИБ-Т и ХММЛ, чем при РА (р=0,03). В миелограмм! дисплазированные мегакариоциты определялись у половины больных. По данныг трепанобиопсии, дисплазия мегакариоцитов выявлялась в 84,3% случаев.

Атипичная локализация миелоидных предшественников определялась у 13 и 37 оцененных больных (35,1%), очаговые скопления бластных клеток - у 1 больных из 61 (23,0%), диффузные скопления - у 12 больных из 61 (19,7% Скопления лимфоидных клеток в виде так называемых лимфоидных узелков был обнаружены у 12 из 47 больных (25,5%), периваскулярные скоплени плазматических клеток - у 14 из 44 больных (31,8%), коллагеновый склероз - у 1 из 50 больных (32,0%).

Сравнение частоты встречаемости гистологических признаков МДС среди ФАБ-вариантов не выявило статистически значимых различий за исключением преобладания больных с очаговыми или диффузными скоплениями бластных клеток в группе РАИБ по сравнению с РА (р=0,046 и р=0,009 соответственно).

Частота обнаружения атипичной локализации миелоидных предшественников была выше при «продвинутых» ФАБ-вариантах. Обратная зависимость наблюдалась при оценке наличия скоплений лимфоидных клеток.

Цитогенетическая характеристика.

Цитогенетическое исследование костного мозга 57 больных выявило патологический кариотип с неслучайными хромосомными изменениями в 42 случаях (73,7%) и нормальный - в 15 случаях (26,3%). Одна хромосомная аномалия (включая реципрокные транслокации между двумя хромосомами) определялась у 22 больных (38,6%), 2 аномалии - у 9 больных (15,8%), 3 и более аномалии (сложные хромосомные аномалии) - у 11 больных (19,3%).

Характеристика хромосомных аномалий при разных ФАБ-вариантах представлена в таблице 8.

Сопоставление результатов цитогенетического анализа при разных ФАБ-вариантах подтвердило закономерность увеличения числа хромосомных изменений от «ранних» вариантов к «продвинутым». Сравнительный анализ выявил достоверно большую частоту единичных хромосомных аберраций среди больных с аномальным кариотипом при ХММЛ по сравнению с РАИБ (р=0,01).

Таблица 8. Частота хромосомных аномалий при разных вариантах МДС.

Вариант МДС Частота изменений кариотипа, % Частота выявления хромосомных аномалий, абс./1

5Ч- -5 -7 Пц- +8 12р- 17р- 3(ч21,я26)

РА и РАКС <п=22) 63,6 3/ 13,6 2/9,1 4/18,2 1/4,5 0 2/9,1 0

РАИБ и РАИБ-Т (п=27) 85,2 10/37,0 3/11,1 В 122,2 3/11,1 5/18,5 4/14,8 4/14,8

ХММЛ (п=8) 62,5 0 0 0 1/12,5 0 0 6/75,0

Отмечены некоторые закономерности в отдельных группах пациентов. В группе с аномалией 17р- (всего 6 больных, из них 2 - РА и 4 РАИБ) у всех пациентов определялись сложные хромосомные аберрации и более 50%

пельгероидных форм нейтрофилов. У 2 больных с данной хромосомной аномалией МДС имел вторичный характер, что соответствовало «синдрому 17р-».

Деления длинного плеча хромосомы 5 была представлена в виде изолированной аномалии у 3 из 13 больных. Их клинико-гематологическая характеристика (все пациенты - женщины, средний возраст - 64 года, 2 больных РА, 1 - РАИБ, у всех больных - макроцитарная анемия, число тромбоцитов в пределах нормы, число нормобластов в костном мозге снижено) соответствовала «синдрому 5я-».

Исследование иммунофенотипа клеток костного мозга не выявило достоверных различий в частоте антигенположительных случаев и среднем числе клеток, экспрессирующих анализируемые антигены С034, Ш-А-БИ и Сй95, при разных ФАБ-вариантах.

Среднее число апоптотических клеток (обследовано 7 больных) составило 14,9+13,7%. Частота случаев с повышенной интенсивностью апоптоза (>10% клеток) составила 57,1% (4 из 7 больных). При РА (3 больных) число апоптотических клеток составляло 26,7±14,1%, при РАИБ (4 больных) - 6,0±5,4%. Корреляционный анализ подтвердил достоверную обратную связь интенсивности апоптоза с числом бластных клеток костного мозга (г5= -0,786, р=0,04). Статистически значимой корреляции между экспрессией СР95 и числом бластных клеток костного мозга, интенсивностью апоптоза, а также экспрессией СЭ34 и ША-ОК не было.

Кроме того, корреляционный анализ выявил достоверную обратную связь между интенсивностью апоптоза и числом лейкоцитов (г5= -0,929, р=0,006), обозначил тенденцию к обратной связи между интенсивностью апоптоза и числом эритроцитов, абсолютным числом нейтрофилов, палочкоядерных нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и тромбоцитов, что соответствует представлениям об апоптозе как о причине неэффективного кроветворения.

Биохимическое исследование крови.

Общей чертой всех вариантов МДС было увеличение среднего уровня ЛДГ и нормальный или повышенный уровень сывороточного железа.

Сравнительная характеристика больных первичными и вторичными МДС.

В исследование было включено 82 больных первичными и 20 больных вторичными МДС. Предшествующие онкологические заболевания были представлены: лимфогранулематозом у 12 больных, раком яичников - у 3, миеломной болезнью - у 2, раком молочной железы - у 1, раком шейки матки - у 1, раком предстательной железы - у 1.

Распределение больных по полу, возрасту, частоте ФАБ-вариантов, клинических проявлений при первичном и вторичном характере заболевания было практически одинаковым. Выявленные достоверные различия в частоте признаков МДС представлены в таблице 9.

Таблица 9. Достоверно различающиеся клинико-лабораторные признаки при

первичных и вторичных МДС

Отличительные признаки Частота признака, %

Первичные МДС Вторичные МДС

Геморрагический синдром 22 50

Тромбоцитопения <50x103/л 28 55

Гипоклеточный костный мозг (исследование аспирата) 27,2 55

Гипоклеточный костный мозг (исследование трепанобиоптата) 16 45,5

Гипогранулярные нейтрофилы 65 100

Моносомия 7 6,4 40

Сочетание моносомии 5 и 7 0 30

Сравнение выживаемости больных первичными и вторичными МДС (рис. 1)

показало существенные статистически достоверные различия (медиана

выживаемости -24,1 мес. и 5,3 мес. соответственно, р=0,0001).

Рис. 1. Общая выживаемость больных первичными и вторичными

МДС

100

Первичные МДС (п=82)

Вторичные

МДС

(п=20)

48 60 месяцы

Среди больных вторичными МДС, получавших по поводу первого заболевания в составе химиотерапии ингибиторы топоизомеразы 11, развитие МДС в течение первых 5 лет произошло у 60%, в то время как среди не получавших ингибиторы топоизомеразы II - только у 16,7%. Этот факт подтверждает литературные данные о более ранних сроках развития вторичных МДС у больных, леченных по поводу предшествующего онкологического заболевания, ингибиторами топоизомеразы II.

Сравнительный анализ общей выживаемости (рис. 2) выявил достоверные различия в обеих группах: медиана выживаемости больных, леченных сочетанием алкилирующих препаратов (А) с ингибиторами топоизомеразы II (ИТ II), составила 1,9 мес., у больных, получавших лечение алкилирующими препаратами без ингибиторов топоизомеразы II, -12,5 мес., р=0,03.

Рис. 2 Общая выживаемость больных вторичными МДС при разных видах предшествующей химиотерапии

100

о4- 70

ь 60

СЗ 40

Н 30

т 20

1 1

Т~1 р=о,оз

1 "1

> 2

1 1

. 1

1 1—________

1 г

12 18

месяцы

Группа, леченная А с ИТ II (п=10)

Группа, леченная А без ИТ II (п=7)

Прогностические факторы.

В работе проанализирован прогноз течения болезни в соответствии с ФАБ-классификацией и общепринятой Международной числовой системой прогнозе течения МДС (1Р8Б). Было исследовано влияние каждого признака заболевания нг продолжительность жизни и кумулятивную вероятность трансформации МДС в ОЛ.

Сравнение выживаемости при разных ФАБ-вариантах МДС выявилс достоверные различия между «ранними» и «продвинутыми» вариантами МДС, г также «ранними» вариантами и ХММЛ. Медианы выживаемости при РА и РАКС не

были достигнуты при медианах наблюдения - 13 и 51 месяцев. Медиана выживаемости при РАИБ составила 14,9 мес., при РАИБ-Т - 10,1 мес., при ХММЛ -6,8 мес. (рис. 3).

Рис. 3 Общая выживаемость больных при разных ФАЕ-варнантах МДС

о й

РА

(п=29)

РАКС (п=4)

РАИБ (п=49)

РАИБ-Т (п=17)

ХММЛ (п=11)

108

месяцы

50% вероятность трансформации МДС в ОЛ при РА и РАКС не была достигнута, при РАИБ она составила 11,1 мес., при РАИБ-Т - 6,6 мес., при ХММЛ -29,4 мес. Расчет вероятности трансформации каждого из ФАБ-вариантов МДС в ОЛ выявил достоверные различия между РА и РАИБ, РА и РАИБ-Т (рис. 4).

Рис. 4 Кумулятивная вероятность трансформации разных ФАБ-вариантов МДС в острый лейкоз

о.

100

РАИБ-Т

/РАИБ

РЛ и РЛИ13 р=0,0005 РЛиРЛИВ-Т р=0,СЮ001 ХММЛ и РЛИВ-Т р=0,02

ХММЛ

РА

—I—

РАКС

-1-1-г~

48 60 72 месяцы

—г~ 84

108

РА

(п=29)

РАКС (п=4)

РАИБ (п=49)

РАИБ-Т

ХММЛ (п=11)

Процесс развития ОЛ в ряде случаев характеризовался постепенным увеличением числа бластных клеток, что выражалось в смене ФАБ-варианта МДС и указывало на ступенчатый характер развития ОЛ. Трансформации в ОЛ предшествовала смена ФАБ-варианта МДС у 9 из 33 больных. У большинства пациентов перед трансформацией МДС в ОЛ диагностировалась РАИБ-Т.

Согласно прогностическим признакам МДС, выделяемых РЭБ, в нашем исследовании были сформированы аналогичные прогностические группы. Проведенный анализ подтвердил влияние на прогноз выживаемости числа бластных клеток в костном мозге и характера цитопении (табл. 10).

Таблица 10. Прогностическое значение признаков МДС, выделяемых 1РЗЗ, влияющих на выживаемость

Признак Медиана общей выживаемости (мес.) Р в группах, имеющих достоверные различия

Властные клетки костного мозга

<5% (п=36) Не достигнута <5% и 10-19%, р=0,00003

5-9% (п=21) 24,5

10-19 (п=28) 6,6 <5% и 20-30%, р=0,0003

20-30 (п=17) 10,1

Характер цитопении

1-ростковая (п=21) 23,8 А+Т* и 1-ростковая, р=0,05

Анемия+нейтропения (п-16) 21,8

Анемия+тромбоцитопения (п-24) 14,3 1-ростковая и 3-ростковая, р=0,04

3-ростковая (п-27) 11,0

*А+Т - анемия+тромбоцитопения

Не были выявлены достоверные различия между выживаемостью больных в прогностических группах (РБЭ, сформированных на основании цитогенетического анализа (в группе благоприятного прогноза медиана выживаемости не была достигнута, в группе промежуточного прогноза - 19,9 мес., в группе неблагоприятного прогноза -12,9 мес.).

Прогноз выживаемости больных ухудшался с увеличением числа неблагоприятных признаков (рис. 5). При благоприятном и промежуточном-1 прогнозе медианы выживаемости не были достигнуты, а медианы наблюдения составили 22 и 10 мес. соответственно. Достоверные различия в выживаемости были выявлены между группами с благоприятным и неблагоприятным прогнозом.

Рис. 5 Общая выживаемость больных в прогностических

группах 1Р5Б

>-0 &

а> сз м к

3 СО

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 1 Группы 1 и 4 р=0,03

т>-

и- 2

1 4

Благоприятная (п=4)

Промежуточная-1

(п=21)

Промсжуточнпя-2 (п=19)

Неблагоприятная (п=13)

О 12 24 36 48 60 72 84 96 108 месяцы

Значение прогностических факторов трансформации МДС в ОЛ, выделяемых 1РБ8, приведено в таблице 11.

Таблица 11. Прогностическое значение признаков МДС, выделяемых (РЭв,

влияющих на трансформацию в ОЛ.

Признак Сроки 50% вероятности трансформации МДС в ОЛ (мес.) Р в группах, имеющих достоверные различия

Властные клетки костного мозга

<5% (п-36) Не достигнуты <5% и 5-9%, р=0,08

5-9% (п=21) 13,4 <5% и 10-19%, р=0,000002

10-19 (п=28) 6,6 <5% и 20-30%, р=0,0000003

20-30 (п=17) 6,6 5-9% и 20-30% р=0,02

Цитогенетические прогностические группы

Благоприятная(п=19) Не достигнуты Благоприятная и Неблагоприятная, р=0,049

Промежуточная (п-23) 15,1

Неблагоприятная (п=15) Не достигнуты

Характер цитопении не оказал достоверного влияния на прогноз лейкемической трансформации. Сроки 50% вероятности трансформации МДС в ОЛ при 1-ростковой цитопении и при 2-ростковой цитопении в виде сочетания анемии и тромбоцитопении не были достигнуты, при сочетании анемии и нейтропении они составили 12,6 мес., при 3-ростковой цитопении - 24,9 мес.

50% вероятность трансформации МДС в ОЛ в цитогенетических прогностических группах с благоприятным и неблагоприятным прогнозом не была достигнута. Сроки 25% вероятности лейкемической трансформации в группе с благоприятным цитогенетическим прогнозом составили 24,3 мес., с промежуточным прогнозом - 6,8 мес., с неблагоприятным - 4,3 мес. Достоверные различия в вероятности развития ОЛ отмечались между группами с благоприятным и неблагоприятным цитогенетическим прогнозом (р=0,049).

50% вероятность трансформации МДС в ОЛ в группах благоприятного и промежуточного-1 прогноза не была достигнута, а в группах промежуточного-2 и неблагоприятного прогноза данный показатель составил 17,9 и 6,2 мес. соответственно (рис. 6). Вероятность трансформации МДС в ОЛ достоверно различалась между группами промежуточного-1 неблагоприятного прогноза, а также промежуточного-1 и промежуточного-2 прогноза.

Рис. 6 Кумулятивная вероятность трансформации МДС в острый лейкоз в прогностических группах ГРББ

100

со

Я а

к о ех

<и СО

Группы2иЗ р=0,01 3 Группы 2 и 4 р=0,0003

( 2

Благоприятная

(п=4)

Промежуточная-1 (п=21)

Промежуточная- 2 (п=19)

Неблагоприятная (п=13)

0 12 24 36 48 60 72 месяцы

84 96 108 120

Для выявления факторов прогноза выживаемости и трансформации в острый лейкоз, помимо указанных в ФАБ-классификации и в 1Р35, проведена оценка прогностической значимости большинства клинико-лабораторных симптомов МДС (таблица 12).

Таблица 12. Прогностические факторы, оказывающие достоверное влияние на продолжительность жизни больных МДС.

Медиана выживаемости

Название прогностического признака (мес.)

Наличие признака Отсутствие признака

ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ

Микро/нормоцитарная анемия у больных первичными МДС* 19,9 76,2 0,03

Наличие нормоцитов 12,0 23,0 0,03

Наличие миелоцитов и метамиелоцитов у больных вторичными МДС 1,5 7,2 0,0006

Наличие бластных клеток 13,4 23.9 0,049

Тромбоцитопения менее 100х10а/л 14,3 24,1 0,048

Тромбоцитопения менее 50x10"/л 11,0 23,9 0,03

ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО МОЗГА

Гипоклеточный костный мозг по сравнению с Не

нормоклеточным при РА (аспират) * 30,9 достигнута (медиана наблюдения -23,6) 0,04

Гиперклеточный костный мозг по сравнению с нормоклеточным при РАИБ (аспират) * 12,1 25,1 0,03

Пельгероидные формы нейтрофилов > 50% 2,9 24,1 0,004

Диффузно расположенные бластные клетки в трепанобиоптате 12,8 26,1 0,01

Очаговые скопления бластных клеток в трепанобиоптате* 14,3 35.0 0,04

Гиперплазия гранулоцитарного ростка в трепанобиоптате 19,1 33,7 0,05

Сложные Единичные

аномалии — аномалии - 0,03

Особенности кариотипа* 12,6 42,2

Аномалии Остальные

аномалии - 0,03

-6,6 32,6

»-признаки, достоверно влияющие на выживаемость при её расчете от момента возникновения первых симптомов МДС; остальные признаки были прогностически значимыми при расчете выживаемости от момента установления диагноза МДС.

Среди неблагоприятных клинических признаков прогностическое значение в отношении выживаемости имел лишь вторичный характер МДС и предшествующая химиотерапия алкилирующими препаратами в сочетании с ингибиторами топоизомеразы II.

Два из указанных в таблице 12 отрицательных прогностических морфологических признаков установлены нами впервые - нормо/микроцитарная анемия и большое количество (50% и более) пепьгероидных форм нейтрофилов. Выживаемость больных, рассчитанная от возникновения первых симптомов МДС, в зависимости от объема эритроцитов представлена на рисунке 7.

Медиана выживаемости при макроцитарном характере анемии составила 76 мес., в группе больных с нормоцитарной и микроцитарной анемией - 19,9 ме (р=0,03). Медианы выживаемости, рассчитанные от момента установлен! диагноза МДС, в данных группах больных составили 50,2 и 13,9 ме соответственно (р=0,07).

Рис. 7 Общая выживаемость больных первичными МДС с макроцитарной и нормо/микроцитарной анемией

Макроцитарная анемия (п=22)

Нормо/ Микроцитарная анемия (п=14)

0. 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 месяцы

Выживаемость больных, рассчитанная от возникновения первых симптом< МДС, в зависимости от числа пелыероидных форм нейтрофилов указана t рисунке 8. Медиана выживаемости при числе пелыероидных нейтрофилов 50% более составила 5,6 мес., в то время как у больных с отсутствием пельгероиднь нейтрофилов и их числе 1-49% медиана составила 30,0 и 32,4 мес. соответственн Медины выживаемости, рассчитанные от момента установления диагноза МДС данных группах, составили 2,9 мес., 24,1 мес., 20,1 мес. соответственно (р<0,05).

Помимо перечисленных прогностических признаков, влияющих у выживаемость, было проанализировано влияние симптомов МДС ь трансформацию в острый лейкоз.

1UU 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1-1 Р=о,оз

¡' - ■ - -

1 . i 1

1 ¡

1 1

1 l—

га

Рис. 8 Общая выживаемость больных МДС с различным числом пельгероидиых форм нентрофмлов

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1-1-Г

168 192 216 240 264 месяцы

Клинические признаки достоверно не влияли на возможность лейкемической трансформации. Достоверное влияние оказывали: наличие бластных клеток в крови и трепанобиоптате, гиперклеточный костный мозг и гиперплазия гранулоцитарного ростка (табл. 13). Два последних признака, выделенных нами, ранее не были описаны.

Таблица 13. Прогностические факторы, оказывающие достоверное влияние

Название прогностического Сроки 50% вероятности трансформации МДС в ОЛ (мес.) Р

признака Наличие признака Отсутствие признака

ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ

Властные клетки 6,0 30,4 0,000007

ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО МОЗГА

Гиперклеточный костный мозг в аспирате* 9,1 Не достигнуты при медиане наблюдения 10,4 мес. (при гипоклеточном костном мозге) 0,01

Гиперплазия гранулоцитарного ростка в трепанобиоптате 13,2 Не достигнуты при медиане наблюдения 10 мес. 0,02

Властные клетки в трепанобиоптате* 11,8 Не достигнуты при медиане наблюдения 19 мес. 0,01

»-признаки, достоверно влияющие на выживаемость при её расчете от момента возникновения первых симптомов МДС.

Лечение

На сегодняшний день можно выделить два принципиальных направления лечения МДС: уничтожение клеток патологического клона и улучшение качества жизни, которое достигается коррекцией неэффективного гемопоэза. Результаты анализа эффективности разных видов терапии, использованных в исследовании, представлены в таблице 14.

Таблица 14. Частота полных и частичных ремиссий при разных видах терапии МДС

Вид терапии Число Полные Частичные Смертность,

больных ремиссии, абс. (%) ремиссии, абс. (%) связанная с лечением, абс. (%)

Цитозар-антрациклиновые схемы 15 4(27) 1 (6,7) 6(40)

Малые дозы цитозара 24 5 (20,8) 1 (4,2) 4(17)

Прочие химиотералевтические схемы 14 1 (7,1) 1 (7,1) 0

Циклоспорин А 14 1 (7,1) 4 (28,6) 0

6-меркаптопурин 4 0 1(25) 0

Антицитокиновая терапия 6 0 1 (16,7) 0

Преднизолон 12 0 1 (8,3) 0

Эритропоэтин 7 0 2 (28,6) 0

Гранулоцитарный и грану лоцитарно-макрофагальный 7 0 2 (28,6) 0

колониестимулирующие факторы

Анаболические стероиды (андрогены) 3 0 0 0

Максимальная частота полных ремиссий была получена при терапии по цитозар-антрациклиновым программам и составила 27%, а их продолжительность в среднем соответствовала 8 мес. Сопоставимая эффективность лечения была при использовании малых доз цитозара. При этом средняя продолжительность полных ремиссий составила 5 месяцев, а число летальных осложнений в случае терапии малыми дозами цитозара было в 2 раза меньше.

При лечении по цитозар-антрациклиновым схемам в 6 из 8 случаев смерть больных была связана с осложнениями лечения, в то время как при терапии малыми дозами цитозара в большинстве случаев смерть больных наступала в периоде ОЛ.

Сопоставление выживаемости больных в указанных группах не выявило достоверных различий: 15,1 мес. - при терапии по цитозар антрациклиновым схемам и 6,8 мес. - при лечении малыми дозами цитозара.

Следует отметить, что лечение по цитозар-антрациклиновым схемам явилось единственным методом лечения, позволяющим получить полные ремиссии у больных вторичными МДС (2 из 5 больных).

В соответствии с разработанными критериями частичной ремиссии, частота данного эффекта терапии была максимальной при лечении цитокинами и циклоспорином А. Ремиссии, полученные на фоне терапии в-СЭР и эритропоэтином, выражались в одноростковом эффекте. Продолжительность ремиссий равнялась продолжительности лечения ростовыми факторами. Ответ на лечение циклоспорином А у большинства больных имел 2-х ростковый характер в виде увеличения числа тромбоцитов и улучшения состояния показателей эритропоэза.

Сопоставление выживаемости больных, получавших иммуносупрессивную терапию преднизолоном и циклоспорином А, не выявило достоверных различий: 11,2 мес. - при лечении преднизолоном и 24,4 мес. - при использовании циклоспорина А.

Полученные данные демонстрируют отсутствие удовлетворительного решения проблемы терапии МДС. Лечение МДС остается одной из нерешенных проблем гематологии. В связи с этим представляется целесообразным как поиск новых препаратов для лечения МДС, так и более дифференцированный подход к терапии, в том числе с учетом прогностических факторов, выявленных в настоящем исследовании.

Выводы:

1. Выявлено два новых прогностически неблагоприятных морфологических признака, предвещающих короткую продолжительность жизни больных МДС: микро/нормоцитарный характер анемии и увеличение числа пелыероидных форм нейтрофилов свыше 50%.

2. Подтверждено прогностическое значение ФАБ-вариантов МДС и факторов риска, согласно Международной числовой системе прогноза МДС ОРЭЭ), в группе больных первичными и вторичными МДС, получавших различные виды терапии.

3. Дополнительно к факторам прогноза, учитываемым (РвБ, выявлено отрицательное влияние на выживаемость наличия бластных клеток и/или нормоцитов в крови и бластных клеток в трепанобиоптате костного мозга.

4. Установлены дополнительные к РвЭ факторы риска трансформации МДС в ОЛ: наличие бластных клеток в крови и трепанобиоптате костного мозга, гиперклеточный костный мозг, гиперплазия гранулоцитарного ростка.

5. Определены характерные признаки вторичных МДС: большая частота геморрагического синдрома, гипоклеточного костного мозга, обнаружения гипогранулярных форм нейтрофилов, а также моносомии 7 хромосомы и сочетания моносомии 5 и 7 хромосом.

6. Подтверждена более короткая продолжительность жизни при вторичных МДС по сравнению с первичными. Отрицательными прогностическими факторами в отношении выживаемости при вторичных МДС являются: предшествующее лечение ингибиторами топоизомеразы II, наличие в крови миелоцитов и метамиелоцитов.

7. Наибольшая частота полных ремиссий достигается при терапии по цитозар-антрациклиновым программам лечения ОМЛ. Данный вид лечения является единственным (из оцененных) методом терапии, позволяющим получить полные ремиссии у больных вторичными МДС. Общая выживаемость и длительность полных ремиссий у больных при лечении по цитозар-антрациклиновым схемам и малыми дозами цитозара существенно не различаются.

8. Лечение ростовыми факторами и циклоспорином позволяет получить максимальное число частичных ремиссий. Продолжительность ремиссий при лечении ростовыми факторами определяется длительностью соответствующей терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Волкова М.А., Ширин А.Д. Эритропоэтин в лечении анемии при онкологических заболеваниях. Гематология и трансфузиология.,1997. т. 42. Na 6. стр. 33-36

2. Михайлова И.Н., Иншаков А.Н., Заботина Т.Н., Голенков А.К., Тифонова Е.В., Катаева Е.В., Захарова Е.С., Цветаева Н.В., Туркина А.Г., Кохно A.B., Бялик Т.Е., Ширин АД, Барышников А.Ю. Экспрессия биомаркеров в лейкозных клетках человека. Вводные лекции, тезисы докладов. 2-й Съезд иммунологов России. 6-10 сентября 1999г. Сочи. с. 304.

3. Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В., Заботина Т.Н., Логачева Н.П., Тупицын Н.Н, Волкова М.А., Туркина А.Г., Цветаева Н.В., Голенков А.Г., Ширин А.Д., Катаева Е.В., Трифонова Е.В., Митина Т.А., Михайлова И.Н., Лысюк Е.Ю., Маякова С.А., Кадагидзе З.Г. Исследование экспрессии антигена CD95(FAS/APO-1), опосредующего апоптоз, с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах. Гематология и трансфузиология, 2000, т. 45, №4, с.3-6.

4. Полосухина Е.Р., Кузнецов C.B., Логачева Н.П., Заботина Т.Н., Тенута М.Р., Ширин А.Д., Калетин Г.И., Туркина А.Г., Цветаева Н.В., Шишкин Ю.В., Кадагидзе З.Г., Хорошко Н.Д., Волкова М.А., Барышников А.Ю. Оценка прогностической значимости экспрессии антигена CD95(FAS/APO-1) на клетках больных с миеподиспластическим синдромом, острым миелоидным лейкозом и хроническим миелолейкозом. Терапевтический архив, 1998, № 7, с. 21-25.

5. Френкель М.А., Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Купрышина H.A., Ширин А.Д., Волкова М.А. Особенности морфофункциональной характеристики нейтрофилов больных МДС. Новое в онкологии. Сборник научных трудов. Выпуск 4. Воронеж, 1999 г. с.24-28.

6. Френкель М.А., Волкова М.А., Ширин А.Д. Морфологические прогностические признаки при миелодиспластических синдромах (МДС). Пятая ежегодная российская онкологическая конференция. 27-29 ноября 2001г., Москва. с,162.

7. Френкель М.А., Купрышина П.А., Зубрихина Г.Н., Ширин А.Д., Волкова М.А., Флейшман Е.В. Морфологические особенности нейтрофилов при миелодиспластическом синдроме. Гематология и трансфузиология, 1999, т. 44, Na 2, с. 30-33.

8. Френкель М.А., Флейшман Е.В., Сокова О.М., Ширин А.Д., Волкова М.А., Зубрихина Г.Н., Кириченко О.П., Константинова Л.Н., Кулагина O.E., Гриншпун Л.Д., Пирогова H.A. Анемия при миелодиспластических синдромах: морфология, цитохимия, цитогенетика и прогноз. Гематология и трансфузиология, 2001, №4, с. 29-34.

9. Френкель М.А., Ширин А.Д., Волкова М.А., Юдичева Т.В., Зубрихина Г.Н. Особенности мегакарио/тромбоцитопоэза у больных миелодиспластическими синдромами (МДС). Гематология и трансфузиология, 2001, №5, с. 11-15.

10. Ширин А.Д., Волкова М.А., Френкель М.А. Миелодиспластические синдромы. В кн.: Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. с. 214-236.

11. Frenkel М.А., SWrin A.D., Volkova M.A., Shirina N.E. Dysgranulopoiesis in mylodysplastic syndromes. Leukemia Research, 2001, Vol.25, Suppl. 1, p. S46.

12. Polosukhina E.R., Kuznetsov S.V., Zabotina T.N., Shirin A.D., Kaietin G.I., Blokhin D.Yu., Turkina A.G., Tsvetaeva N.V., Logatcheva N.P., Tenuta M.R., Shishkin Yu.V., Kadagidze Z.G., Khoroshko N.V., Volkova M.A., Baryshnikov A.Yu. CD95 (Fas/Apo-1) Antigen Expression on the Cells of Mylodysplastic Syndrome, Acute Myelogenous Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia Patients. Acute Leukemias VII. Experimental Approaches and Novel Therapies. Hiddemann W., Büchner Т., Wormann В. et al. Springer, 1998. p. 95-101.

13. PolosukhinaE.R., Shirin A.D., Kaietin G.I., Zabotina T.N., Turkina A.G., Kuznetsov S.V., Tenuta M.R., Shishkin Yu.V., Baryshnikov A.Yu., Volkova M.A. CD95 (Fas/Apo-1) antigen expression on the cells of myelodysplastic syndrome, acute myelogenous leukemia and chronic myeloid leukemia patients. Annals of hematology. 1997, Vol.74. Suppl. I. p.A29.

14. Shirin A., Volkova M., Frenkel M. Comparison of two variants of myelodysplastic syndromes (MDS). First International Congress: Myeloproliferative diseases and myelodysplastic syndromes. New York, 2001, October 18-20, Abstr.3.

15. Shirin A.D., Volkova M.A. Comparative analysis of clinical and laboratory signs of primary and secondary myelodysplastic syndromes Leukemia Research, 1999, Vol.23, Suppl. 1, p. S35.

16. Shirin A.D., Volkova MA. Cyclosporin A in the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS). The European Journal of Cancer. 1997, Vol.33. Suppl. 8. p.S95.

17. Shirin A.D., Volkova M.A., Logacheva N.P., Tenuta M.R., Baryshnikov A.Yu. Treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) with cyclosporin A and CD95(Fas/APO-1) antigen expression on the bone marrow cells of MDS patients. Eigth international congress on anticancer treatment. Abstract book. Assistance publique. 1998. p. 176.

18. Sishkin Y.V., Baryshnikov A.Yu., Polosukhina E.R., Mikhailova I.N., Zabotina T.N., Logacheva N.P., Kuznetsov S.V., Shirin A.D., Turkina A.G., Khoroshko N.V., Volkova M.A., Kadagidze Z.G. The prognostic significance of CD95 (FAS/APO-1) antigen expression in myeloproliferative diseases. Leukemia. 1998, Vol. 12, № 2, p. 277.

19. Volkova M.A., Frenkel M.A., Shirin A.D., Zubrikhina G.N. Peculiarity of anemia subtypes in myelodysplastic syndromes. The Hematology Journal, 2001, Vol. 1, Suppl. 1, p. 130, abstr. 454.

Участок множительной техники POHU им. H.H. Блохина РАМН

Заказ 34

Тираж I00 экз.

Оглавление диссертации Ширин, Антон Дмитриевич :: 2002 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

МИЕЛОДИСПЛАС-ТИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МДС И ИХ ВАРИАНТОВ.

3.1. Особенности диагностики МДС.

3.2. Клинические проявления.

3.3. Показатели крови.

3.4. Характеристика показателей костного мозга.

3.5. Цитогенетическая характеристика.

3.6. Иммунофенотип и характеристика апоптоза клеток костного мозга.

3.7. Значение признаков МДС в диагностике заболевания.

ГЛАВА ^СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ПЕРВИЧНЫМИ И ВТОРИЧНЫМИ МДС.

ГЛАВА V. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

5.1 Продолжительность жизни больных МДС.

5.2 Вероятность трансформации МДС в острый лейкоз.

5.3 Обсуждение факторов прогноза.

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МДС

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Ширин, Антон Дмитриевич, автореферат

Согласно современным представлениям, миелодиспластические синдромы (МДС) составляют группу клональных заболеваний кроветворения, характеризующихся дефектом созревания гемопоэтических клеток с их морфологическими и функциональными нарушениями, а также повышенным риском развития острого лейкоза (ОЛ).

Возрастающее внимание к изучению патогенетических факторов МДС и влиянию клинико-лабораторных признаков на прогноз заболевания обусловлено, прежде всего, неудовлетворительными результатами лечения. Вместе с тем, в отечественной литературе имеется ограниченное количество исследований, посвященных проблеме МДС в целом. Несмотря на значительный интерес, проявляемый к изучению МДС зарубежными исследователями, публикаций, посвященных отдельным аспектам данного заболевания: особенностям течения и терапии вторичных МДС, лечению больных с рецидивами МДС, прогностическому значению некоторых морфологических и иммунологических признаков, недостаточно.

МДС были выделены в отдельную группу заболеваний коллективом исследователей из Франции, США и Великобритании 20 лет назад [37]. Создание ФАБ-классификации позволило в значительной степени сузить круг патологических состояний кроветворения, рассматриваемых ранее в рамках дисмиелопоэтических синдромов. К группе «прелейкемий» перестали относить гипопластическую анемию, многие формы анемий, протекающих с увеличением числа сидеробластов (в том числе кольцевых форм), болезнь Дауна, анемию Фанкони, пароксизмальную ночную гемоглобинурию и т.д. Было проведено разграничение между МДС и ОЛ. Одновременно выделение ФАБ-классификацией вариантов МДС явилось основой для создания будущих прогностических систем. МДС как самостоятельная нозологическая форма были включены в Международную классификацию заболеваний только в 1992г. [125].

С момента создания ФАБ-классификации отмечен существенный прогресс в понимании биологии этого заболевания. Были внесены изменения в ФАБ-классификацию [36], появилась новая классификация МДС, предложенная ВОЗ [111], было создано множество прогностических систем. За последние 10 лет основным достижением в области изучения патогенеза этого заболевания стало открытие феномена усиленного апоптоза клеток костного мозга, объясняющего причину неэффективного кроветворения - одну из главных характеристик МДС. В настоящее время исследование причин этого явления стоит в ряду приоритетных направлений экспериментального изучения МДС.

Результатом более ясного представления о биологии МДС явилось широкое применение препаратов, направленных не на уничтожение клеток патологического клона, а на индукцию их дифференцировки. Появилось новое перспективное направление в терапии МДС - подавление усиленного апоптоза гемопоэтических клеток костного мозга. Вместе с тем продолжали развиваться химиотерапевтические методы лечения данного заболевания. С внедрением в клиническую практику таких препаратов как идарубицин, миток-сантрон, флударабин, топотекан удалось значительно увеличить частоту полных ремиссий при лечении больных МДС. Однако продолжительность полных ремиссий и выживаемость больных при использовании современных схем полихимиотерапии (ПХТ) по-прежнему остается короткой. Единственным методом лечения, способным существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является трансплантация стволовых клеток.

Таким образом, наряду с поиском новых эффективных видов лечения актуальной проблемой является более точное определение показаний к различным видам терапии в зависимости от клинико-лабораторных характеристик больных МДС.

Целыо работы явилось выявление наиболее характерных диагностических признаков МДС, определение прогностического значения клинико-лабораторных симптомов заболевания, оценка эффективности различных методов терапии больных МДС.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Выявление клинических, цитологических (исследование крови и аспирата костного мозга), гистологических (исследование трепанобиоп-татов костного мозга), цитогенетических и иммунофенотипических признаков МДС на момент установления диагноза и сравнение частоты их встречаемости при разных ФАБ-вариантах, а также при первичных и вторичных МДС.

2. Оценка влияния проанализированных признаков заболевания на продолжительность жизни больных и вероятность трансформации МДС в ОЛ.

3. Оценка прогностического значения различных клинико-лабораторных симптомов МДС, ФАБ-вариантов и факгоров риска, согласно Международной числовой системы прогноза течения МДС (1Р88), при анализе выживаемости и вероятности трансформации МДС в ОЛ в группе больных первичными и вторичными МДС, получавших различные виды терапии.

4. Оценка эффективности различных видов лечения больных МДС (по цитозар-антрациклиновым схемам, малыми дозами цитозара, прочими цитостатическими препаратами, иммуносупрессивными препаратами, ростовыми факторами, антицигокиновой терапии).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе дана всесторонняя клинико-лабораторная члрактеристика больных различными вариантами МДС с учетом морфошпихимических, цитогенетических и иммунофенотипических признаков. Установлены некоторые причины поздней диагностики МДС.

Установлена достоверная обратная связь между интенсивностью апопто-за и числом бластных клеток костного мозга, а также числом лейкоцитов крови.

Описаны больные с «синдромом 5q-» и «синдромом 17р-». Ранее в исследованиях отечественных авторов эти синдромы не описывались.

Детальная сравнительная характеристика больных первичными и вторичными МДС выявила связь между выживаемостью больных и лечением, проводимым по поводу предшествующих онкологических заболеваний. Подобных сведений в доступной литературе мы не обнаружили.

Установлена связь клинических, цитогенетических, морфологических и иммунологических признаков МДС с прогнозом выживаемости и вероятности трансформации заболевания в острый лейкоз. Ряд клинических и морфологических прогностически значимых признаков не был ранее описан.

Подтверждено прогностическое значение факторов риска, выделяемых IPSS, в группе больных с первичным и вторичным характером заболевания, а также при использовании различных химиотерапевтических методов лечения, включая программы лечения OMJ1.

Впервые проведен сравнительный анализ результатов различных видов лечения больных МДС. Оценена эффективность таких методов лечения, как антицитокиновая терапия и терапия ростовыми факторами. Терапия антителами к фактору некроза опухоли-а (TNF-а Abs), как разновидность антици-токиновой терапии, в лечении МДС ранее не использовалась. Анализ результатов лечения показал возможность достижения полной ремиссии у больных вторичными МДС только при лечении по цитозар-антрациклиновым программам. Выявлено отсутствие достоверных различий в общей выживаемости больных при терапии малыми дозами цитозара и по программам лечения OMJI. В исследовании была продемонстрирована возможность получения эффекта лечения у больных МДС и OJI, трансформировавшимся из МДС, только при использовании стандартных общепринятых программ терапии.

Сравнительный анализ собственных результатов оценки прогноза и лечения МДС с многочисленными литературными данными позволил сделать вывод о необходимости более дифференцированного подхода к терапии МДС.

Научно-практическая значимость

Результаты настоящего исследования способствуют более глубокому пониманию патогенеза МДС: исследование цитогенетических особенностей данного заболевания позволяем объяснить механизмы развития некоторых проявлений дизгранулопоэза; данные об увеличении интенсивности апоптоза клеток костного мозга при МДС подтверждают его роль в формировании неэффективного гемопоэза при МДС.

Обнаружение ранее не описанных прогностических факторов, достоверно влияющих на продолжительность жизни больных МДС и определяющих вероятность трансформации МДС в ОЛ, может быть использовано для более дифференцированного выбора терапии больных МДС. Анализ результатов лечения позволил внести уточнения в современные рекомендации по лечению МДС.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов"

выводы

1. Выявлено два новых прогностически неблагоприятных морфологических признака, предвещающих короткую продолжительность жизни больных МДС: микро/нормоцитарный характер анемии и увеличение числа пельге-роидных форм нейтрофилов свыше 50%.

2. Подтверждено прогностическое значение ФАБ-вариантов МДС и факторов риска, согласно Международной числовой системе прогноза МДС (IPSS), в группе больных первичными и вторичными МДС, получавших различные виды терапии.

3. Дополнительно к факторам прогноза, учитываемым IPSS, выявлено отрицательное влияние на выживаемость наличия бластных клеток и/или нор-моцитов в крови и бластных клеток в трепанобиоптате костного мозга.

4. Установлены дополнительные к IPSS факторы риска трансформации МДС в ОЛ: наличие бластных ¡слеток в крови и трепанобиоптате костного мозга, гиперклеточпый кост ный мозг, гиперплазия 1ранулоцитарного ростка.

7. Наибольшая частота полных ремиссий достигается при терапии по цито-зар-антрациклиновым программам лечения ОМЛ. Данный вид лечения яв-тяется единственным (из оцененных) методом терапии, позволяющим получить полные ремиссии у больных вторичными МДС. Общая выживаемость и длительность полных ремиссий у больных при лечении по щггозар-антрациклиновым схемам и малыми дозами цитозара существенно не различаются.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Ширин, Антон Дмитриевич

1. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Андреева Н.Е. и др. // Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицина.- 1985. -448С.

2. Завадепко М.А. Прогностические факторы при первичном миелодиспла-стичестическом синдроме. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.-1995.-27С.

3. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Юрлова М.И., Румянцев А.Г. Применение циклоспорина А при приобретенных аггластических анемиях у детей. // Клин, фармакология и терапия.- 1995,- № 4.- С.21 -23.

4. Паровичникова E.H., Савченко В.Г, Кохно A.B., Михайлова Е.А. Лечение больных с различными вариантами миелодисплазий. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. 21-23 ноября 2000г.-С.61-62.

5. Ряузова Л.10., Соловей Д.Я., Яворковский Л.И. и др. Диагностика, течение и исходы миелодисплазий. // Гемагол. и трансфузиол.- 1988,- №8. С. 19-23.

6. Савва H.H., Клецкий С.К., Федорова Л.Ю. и др. Миелодиспластический синдром: роль цигоморфологического исследования в постановке диагноза. // Гематол. и трансфузиол.- 2001.- Т.46,- №1С. 39-43.

7. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Михайлова Е.А. и др. Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения. // Тер. архив. 1996,-№ 7.-С. 31-37.

8. Цветаева Н.В., Заваденко М.А., Попов В.Ю. и др. Прогностические критерии при первичном миелодиспласгическом синдроме. // Тер. Архив.-1996,-№7.-С. 37-42.

9. Яворковский Л.И., Ряузова Л.Ю., Соловей Д.Я., Яворковский Л.Л. Мие-лодиспластический синдром: Первичная миелопоэтическая дисплазия.// Рига: Зинатие.- 1992.-I68C.

10. Aguayo A., Kantarjian II., Manshouri Т., et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. // Blood.- 2000.- Vol. 96.-P. 2240-2245.

11. Albitar M. Beran M., O'Brien S. et al. Differences between refractory anemia with excess blasts in transformation and acute myeloid leukemia. // Blood.-2000,- Vol. 96.- P. 372-374.

12. Anastasi J., Feng J., Lc Beau M.M., et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescent in situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy, and clone expansion. // Blood. 1993. - Vol. 81.- P. 1580-1585.

13. Anderson J.E., Appelbaum F.R., Fisher L.D., et al. // J. Clin. Invest. 1980. -Vol. 66. - P.43-49.

14. Ascensao J.L., Kay N.E., Wright J.J., et al. Lymphoblastic transformation of myelodysplasia syndrome. // Am. J. Hematology. 1986. - Vol. 22.- P. 431434.

15. Aul C., Gattermann N., Germing U., et al. Myelodysplasie syndromes. The epidemiological and etiological aspects.// Dtsch. Med. Wochenschr. -1992.-Bd.l 17.-S. 1223-1231.

16. Aul C., Gattermann N., Ileyll A., et al. Primary myelodysplastic syndrome: analisis of prognostic factors in 235 patients and proposals for improved scoring system.// Leukemia.-1992.- Vol.6. P.52-59.

17. Aul C., Germing U., Gattcrmann N. Increasing incidcnce of MDS: real or fictitious?// Leuk. Res.-1997.- Vol.21.- Suppl. 1, P.S3.

18. Aul C., Runde V., Germing U., et al. Remission rate, survival and prognostic factors in 94 patients with advanced MDS treated with intensive chemotherapy.// Ann. Hematol.- 1995.- Vol. 70.- Suppl. II, Abstr.138.

19. Aul C., Runde V., Gattcrmann N. All-trans retinoic acid in patients with myelodysplastic syndromes: results of a pilot study. // Blood.- 1993.- Vol. 82. -P.2967-2974.

20. Aul C., Shneider W. Myelodysplastic syndromes. Prognostic factor analysis of 221 untreated patients.// Blood.- 1988.- Vol. 57.- P. 234.

21. Aul C., Schneider W. The role of low-dose cytosine arabinoside and aggressive chemotherapy in advanced myelodysplastic syndromes. // Cancer.- 1989.-Vol.64.- P.1812-1818.

22. Aul C., A. Niederste-Hollenberg A., Hildebrandt B., et al. Therapy-related MDS: epidemiology and prognosis in a consecutive series of 102 patients. // Leuk. Res.- 1999. Vol. 23. - Suppl. 1, - P.S33.

23. Bagby G.C. The preleukemic syndrome (Hematopoietic dysplasia). // Blood Rev.- 1988.- Vol. 2.- P. 15-20.-22530. Bagby G.C. The preleukemic syndrome (Hematopoietic dysplasia) // Blood Rev.- 1988. Vol.2. - P.194-205.

24. Bagby G.C., Gabourel J.D. Glucocorticoid therapy in preleukemic syndrome. // Ann. intern. Med.- 1980. Vol. 92. - P. 55-58.

25. Bartl R., Frisch B., Baumgart R. Morphologic classificátion of the myelodys-plastic syndromes (MDS): combined utilisation of bone marrow aspirates and trephine biopsies. // Leuk. Research.- 1992. Vol.16,- No.l. -P.15-33.

26. Bauduer F., Ducout L., Capdupuy C., ct al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes in a French general hospital. //Leuk. Research. 1997. - Vol. 21.-SuppS.l.- P. S5.

27. Bendix-llansen K., Helleberg-Rasmussen 1. Evaluation of neutrophil alkaline phosphatase (NAP) activity: untreated myeloid leukemia, lymphoid leukemia and normal humans. // Scand. J. Haematol. 1985.- Vol.34.- P.264-269.

28. Bennet J.M. Classification of the myelodysplastic syndromes. // Clin. Haematol.- 1986.-Vol.15,- N. 4. P.909-923.

29. Bcnnet J., Catovsky D., Daiel M., et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. //Br. J. Haematol.- 1982,- Vol. 51, N. 2.- P. 189199.

30. Bcnnet J.M., Kouides P.A. Diagnosis and management of myelodysplastic syndromes. Lectures. // XIII Meeting of the international society of haematol-ogy. Orhon N. Ulutin (ed.), Istanbul, Turkiye. 1995. - P. 86-98.

31. Beran M. Results of combination therapy with high-dose cytosine arabinoside (ara-C) in previously untreated patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML).// Blood.-1997.- Vol. 90.- Suppl.,- P.283a

32. Bersnstein S.H., Brunetto V.L., Davey F.R., et al. Intensive chemotherapy for patients with myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood. 1993.- Vol. 82 Suppl. 1, - N .10.- P.487a.

33. Bonfichi M., Astori C., Alessandrino E.P., et al. Growth factor in the therapy of myelodysplasia biological aspects. //New insights in hematology. Third spring meeting. Venice, Zitelle. 1996. P.54-55.

34. Boogaerts M.A. Intensified cytotoxic treatment and stem cell transplantation for myelodysplasia. // In: Educational Program Book ISH-EHA Combined Haematology Congress. Eds. Willemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998.-P. 89-92.

35. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M., et al. Fas/Apo-1 (CD95) expression and apoptosis in the patients with myelodysplastic syndromes. // Leukemia. -1997.- Vol.11.- P. 839-845.

36. Bouscary D., Preudhomme C., Ribrag V., et al. Prognostic value of c-mpl expression in myelodysplastic syndromes. //Leukemia. 1995. - Vol.9.- P. 783788.

37. Bowen D.T., Gelly K., Hepburn M., et al. Low response rate to a continuous schedule of amifostine for low risk myelodysplastic patients. // In: TSH-EHA Combined Haematology Congress. Abstract Book. 1998. - P. 1379.

38. Cheson B.D. The myelodysplastic syndromes: current approaches to therapy. //Ann. Int. Med.- 1990. Vol. 112. - P. 932-941.

39. Cheson B.D. Therapy of the myelodysplastic syndromes. In Educational programme of the 26th congress of the International Society of Haematology, Singapore.- 1996.- P.86-92.

40. Cheson B.D. Bennett J.M., Kantarjan H. et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myeodysplastic syndromes.// Blood.- 2000.-Vol. 96.- P.3671-3674.

41. Cines D.B., Cassileth P.A., Kiss J.E., et al. Danazol therapy in myelodysplasia.// Ann. Intern. Med.-1985. Vol.103.- P.58-60.

42. Clare D.M, ' nert I.A. Apoptosis is a common histopathological finding in myelod\< The correlate of ineffective hematopoiesis. // Leuk. Lymphoma. IWo Vol.2.-P. 415.

43. Clark .¡idle S., Broady-Robinson L., et al. A direct in vivo evidence of spontaneous signal antonymy found characteristically in myelodysplastic syndromes. // Blood. 1995. - Vol. 86.- Suppl. 1,- № 10.- P. 271a.

44. Cohen D.J., Loertscher R., Rubin M.F., et al. Cyclosporins. a new immunosu-pressive agent for organ transplantation. // Ann. Intern. Med.- 1984. Vol. 101.-P.667-682.

45. Dar S., Mundle S., Reza S et al. Genesis of cytopenias may be cytokine-induced excessive intramedullary apoptosis of hemopoietic cells only in a subset of patients with myelodysplastic syndrome. // Blood. 1998. - \ul. 92.-Suppl. 1,- P. 418a.

46. De Witte T. Autologous BMT for patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia following MDS. A report from the chronic and acute leukemia working party of the EBMT. // Experim. Hematol. -1995. Vol.23.-P. 904.

47. De Witte T., Muus P., De pauw B., et al. Intensive chemotherapy for patients with myelodysplastic syndromes and acute myelogenous leukemia younger than 65 years. // Bone Marrow Transpl.- 1989.- Vol. 4.- P. 33-35.

48. De Castro C.M., Gockerman J.P, Moore J.O., et al. Preliminary results of a phase II study of Amifostine for patients with myelodysplastic syndrome. // Blood. 1997. - Vol. 90.- Suppl. 1, - P. 286b.

49. Economopoulos T., Stathakis N., Foudoulakis A., et al. Myelodysplastic syndromes: Analysis of 131 cases to the FAB classification. // Eur. J. Haematol. -1987.- Vol.38. P.338-344.

50. Elias L., Hoffman R., Boswell S., et al. A trial of recombinant a2 interferon in the myelodysplastic syndromes: Clinical results. // Leukemia. 1987. - Vol. 1.-P. 105-110.

51. Estey E., Beran M. Application of the international prognostic scoring system (IPSS) to patients with secondary myelodysplastic syndromes. // Leuk. Res.-1999. Vol.23.- Suppl. 1, - P. S34.

52. Estey E., Kantaijian H., Beran M., et al. Use of all-trans retinoic acid in non-APL AML, RAEB or RAEB-t. //Ann. Hematol. 1997.- Vol. 74.- Suppl. 1, -Abstr.13.

53. Farrow A., Jacobs A., West R.R. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. //Leukemia. 1989. - Vol.3.- P. 33.

54. Fenaux P. Molecular biology and apoptosis in myelodysplastic syndromes. // in: Educational Program Book 1SH-EHA Combined Hacmatology Congress. Eds. Willemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998. P. 81-84.

55. Fenaux P., Lai J.L., Preudhomme C. Secondary myelodysplastic syndromes. // Leuk. Res. 1999. - Vol. 23.- Suppl. 1,- P. S33.

56. Fenaux P., Morel P., Lai J.L. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. //Seminars in Hematology. 1996.- Vol.33.- P. 127-138.

57. Fonatsch C., Gudat H., Lengfelder E., et al. Correlation of cytogenetic findings with clinical features in 18 patients with inv(3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26). //Leukemia. 1904.- Vol. 8.- P.I318 - 1326.

58. Forman S.G. Therapeutic option in myelodysplasia // In Education program book. ISH 2000. 28th world congress, Toronto, Canada. -2000. P.31-35.

59. Frish B., Bartl R. Bone marrow histology in myelodysplastic syndromes.// Scand. J. Haematol.- 1986.- Vol. 36.- Suppl. 45, P.21-37.

60. Fugazza G., Bruzzone R., Dejana A.M., et al. Cytogenetic clonality in chronic myelomonocytic leukemia studied with fluorescent in situ hybridization. // Leukemia. 1995.- Vol. 9.- P.109-114.

61. Gallon D.A.G. The myelodysplastic syndromes. // Scand. J. Haematol.- 1986.-Suppl. 45, P. 11-20.

62. Ganser A. Therapeutic drug interactions in the antideath program. // In: Educational Program Book 1SH-EHA Combined Haematology Congress. Eds. Wil-lemze R., McArthur J.R., Kansu E. Amsterdam.- 1998.- P. 85-89.

63. Ganser A., Hoelzer D. Clinical use of hematopoietic growth factors on the myelodysplastic syndromes. //Semin. Hcmatol. 1966. - Vol. 33. - P. 186-195.

64. Ganser A., Seipelt G., Verbeek W., et al. Effect of combination therapy with all-trans-retinoic acid and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. //Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P. 369-375.

65. Garcia S., Sanz M., Amigo V., et al. Prognostic factors in chronic myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis in 107 eases. // Am. J. Haematol. -1988.-Vol.27.- P. 163-168.

66. Gattermann N., Aul C., Schneider W. Two types of acquired idiopathic sideroblastic anaemia (A1SA). // Br. J. Haemat. 1990. - Vol. 74.- P. 45-52.

67. Georgii A., Choritz, II., Mashek H. Histopatology of myelodysplastic syndromes with regard to histologic variants and outcome in adults. // Int. J. Ped. Hematol. Oncol. Vol. 4,-№3.- P.209-219.

68. Gerhartz H., Marcus R., Delmer A., et al. Randomized phase II study with GM-CSF and low-dose ARA-C in patients with "high risk" myelodysplastic syndromes. //Leuk. Research. -1991.- Vol.15.- Supp.l,- P. 14.

69. Gerhartz H.H., Zwierzina H., Walther J., et al. Interleukin-3 (1L-3) plus low-dose Ara-C can inducc "true" complete responses in myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood. 1994. - Vol. 84.- Suppl. 1,- P.316a.

70. Gisslinger H., Chott A., Linkecsh W., et al. Long-term alpha-interferon therapy in myelodysplastic syndromes. //Leukemia 1990.- Vol. 4.- P. 91-94.

71. Goasguen J.E., Mielot F., Buisine J., et al. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes.// Int. J. of Ped. Hematol. Oncol.- 1997.- Vol. 4.- P. 203-208.

72. Gordon M.S., Nemunaitis J., Hoffman R. et al. Phase I trail of recombinant human interlcukin-6 in patients with myelodysplastic syndromes and thrombocytopenia. //Blood.- 1995.- Vol.85.- P. 3066-3076.

73. Goyal R., Qawi H., Ali Si., et al. Biologic characteristics of patients with hy-pocellular myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1998.-Vol. 92, Suppl. 1, P.629a

74. Grcenberg P.L. Treatment of myelodysplastic syndromes. //Blood Reviews.-1991.- Vol.5.- P. 42-50.

75. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., et al. International Scoring System for the evaluating prognosis in the myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1997,-Vol. 89.- P. 2079-2088

76. Hamblin T. Clinical features of MDS. //Leuk. Res.- 1992.- Vol.16.- P. 89-93.

77. Hamblin T. The treatment of acute myeloid leukemia preceded by the myelo-dysplastic syndrome. //Leuk. Res. -1992.- Vol. 16.- P.101-108.

78. Hamblin T.J. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. // Sem. Hematol.- 1996.- Vol. 33.- P. 150-162.

79. Hasle H., Jacobsen B.B., Myelodysplastic syndromes in childhood: A population based study of nine cases . // Br. J. Haematol. 1992. - Vol.81. - P. 495498.

80. Hast R., Bernell P. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice. //Leuk. Res. -1992. Vol.16. - P. 8-9.114. lleim S. Cytogenetic findings in primary and secondary MDS. // Leuk. Res.-1992.-Vol. 16.- P. 43-46.

81. Hellstrom-Lindbcrg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. // Br. J. Haematol. -1995.-Vol. 89.- P. 67-71.

82. Hirst W.I.R., Mufti G.J. Clinical Annotation. Management of myelodysplastic syndromes.// Br. J. Haematol.- 1993.- Vol. 84.- P. 191-196.

83. Ho P.J., Gibson J., Vicent P., et al. The myelodysplastic syndromes: diagnostic criteria and laboratory evaluation. // Pathology.- 1993.-Vol.25.-P.297-304.

84. Hoelzer D. Treatment of MDS and secondary AML with an idarubicin-containing regimen.// Trends in onco-hematology.- 1996.- Vol. 4.- P. 15.

85. Hoelzer D., Hofmann W. K., Seipelt G., et al. Treatment of low-risk MDS: combination of hematopoietic growth factors and biological response modifiers. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1P. S39.

86. Hofmann W.K. Ottmann O.G., Ganser A. and Healzer D. Myelodysplastic syndromes: clinical features. // Semin. Hematol. 1996. - Vol. 33.- P. 177 185.

87. Holcombe R.F. Mini-dose interferon alfa-2a in the treatment of myelody splasia.// Leukemia.- 1993.- Vol. 7.- P. 192-195.

88. International statistical classification of disease and related health problems. Health Organization. Geneva; 1992, 82 P.

89. International System for Human Cytogenetic Nomenclature (1995). Ed. Mitel-man F., Memphis, Tennessee, USA, Oct. 9-13, -1994. -456 P.

90. Jacobs A. Human preleukemia: do wc have a model? // Blood Rev.- 1987.-Vol. 55.- P. 105-109.

91. Jacobs R., Corablett M., Vardiman J., et al.// Blood.- 1986.- Vol.97.- P. 256278.

92. Jonasova A., Neuwirtova R., Cermak J., et a!. Promising Cyclosporin A therapy for myelodysplastic syndrome. // Leuk. Res.- 1997.- Vol.21.- Suppl. 1, -P.S42.

93. Kantarjian H.M. Novel strategies in myelodysplastic syndrome. Program and abstract book. New therapeutic approaches to the treatment of MDS.- 2000.- P. 6-9.

94. Kantarjian U.M., Keating M.J., Walters R.S., et al. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome: clinical, cytogenetic, and prognostic features. // J. Clin. Oncol.- 1986.- Vol. 4.- P. 1748-1757.

95. Kanter L., Hellstrom-Lindberg E., Kock Y., et al. Erythropoietic effectiveness and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) treated with G-CSF and EPO. //Blood.- 1995.- Vol. 86.- Suppl. 1,- P 338a.

96. Keating M.J., O'Brien S., Estcy E., ct al. Fludarabine in hematologic malignan-cies.//New insights in hematology. Third spring meeting. Venice, Zitelle. 1996.- P.63.

97. Kempin S., Sirott M., Cccchi G., et al. Phase II Study of Amifostine for the Treatment of the Myelodysplastic Syndrome (MDS). // ASCO, Thirty-fourth Annual Meeting. Los Angeles, California, May 16-19, -1998.- Abstr. 108 .

98. Knapp R.H., Devald G.W., Pierre R.V. Cytogenetic studies in 174 consecutive patients with preleukemic or myelodysplastic syndromes. // Mayo Clin. Proc.-1985.- Vol.60.- p.507-516.

99. Koeffler H. Ph. Myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol. 1986.- Vol. 23, -№4.- P.284-295.

100. Kohno T., Amenomori T., Atogami S., et al. Progression from myelodysplastic syndrome to acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome and pl90 bcr-abl transcription.// Brit. J. Hematol.- 1996.- Vol.93.- P. 389.

101. Lawrence H.J., Broudy V.C., Magenis R.E., et al. Cytogenetic evidence for involvement of B lymphocytes in acquired idiopathic sideroblastic anemias. // Blood.- 1987.- Vol.70.- P. 1003.

102. Lepelley P., Grardel N., Iaru T., et al. Expression of FAS/APO-1/CD95 antigen and its function in myelodysplastic syndromes. //Lcuk. Res.- 1997.- Vol. 21, Suppl 1,- P.S26.

103. Lepelley P., Soenen V., Preudhomme C., et al. Bcl-2 expression in myelodysplastic syndromes and its correlation with hematological features, p53 mutations and prognosis. //Leukemia.- 1995.- Vol.9.- P. 726-730.

104. List A., Capizzi R., Heaton R. Promotion of multilincage hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome: A phase \l\\ clinical trial with ami-fostine. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1,-P. S47.

105. List A.F., Garewal M.S., Sandberg A.A. The myelodysplastic syndromes: Biology and implications for treatment.// J. Clin. Oncol.- 1990.- Vol. 8.- P. 14241441.

106. Lorand-Metze ., Meira D.G., Lima C.S.P., et al. Criteria for the differential diagnosis between aplastic anemia and hypocellular myelodysplasia. // Lcuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1, -P.S9.

107. Maiolo A.T., Cortelazzi A., Calori R., el al. Recombinant gamma-interferon as the first line therapy for high risk myelodysplastic syndromes. //Leukemia. -1990.- Vol.4.- P.480-485.

108. Mangi M.H., Salisbury J.R., Mufti G.J. Abnormal localization of immature precursors (ALIP) in the bone marrow of myelodysplastic syndromes: Current state of knowledge and future directions. // Leuk. Res.- 1991.- Vol.15.- P.627-639.

109. Mehta A.B., Kumaran T.O., March G.W., McCarthy D. Treatment of myelodysplastic syndrome with alfacalcidol. //Lancet.- 1984.- Vol.11.- P.761.

110. Mertelsmann R., Tzvi Thaler II., To L., ct al. Morphological classification, response to therapy, and survival in 263 adult patients with acute nonlympho-blastic leukemia. // Blood.- 1980.-Vol. 56.-P. 773-781.

111. Min Y.H., Lee S., Lee J.W., et al. Expression of Fas antogen in acute myeloid leukemia is associated with therapeutic response to chemotherapy. // Br. J. Haematol. 1996.- Vol. 93.- P.928-930.

112. Mittelman M. Karcher D.S., Kammerman L.A., Lessin L.S. High la (HLA-DR) and low CD1 lb (Mol) expression may predict early conversion to leukemia in myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.- 1993.- Vol.43.- P. 165-171.

113. Morosetti R., Koefiler P. Differentiation therapy in myelodysplastic syndromes. // Seminars in Hematology.-1996.- Vol.33.- P.236-245.

114. Motomura S., Kanamori H., Matura A., et al. The effect of 1- hydroxyvitamin D3 for prolongation of leukemic transformation-free survival in myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.-1991.- Vol.38.- P.67-68.

115. Mufti G.J., Stevens J.R., Oscier D.G., et al. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. //Br. J. Haematol.- 1985.- Vol. 59.- P. 425-433.

116. Mundle S., Iftikhar A., Khan Z., et al. Novel double-labeling technique combining bromodeoxyuridine (BrdU) and in situ end labeling (1SEL) to detect birth/death rates in hematological malignancies. //Blood.- 1993.- Vol.82.-Suppl. 1,-P. 487a.

117. Nagahata T. Anticancer cffcct of of a new Cytarabine ocfosfatc derivative 4-Amino-l-b-D-Arabinofuranosyl-2 (III) -Pyrimidinone 5'-(Sodium Octadecyl Phosphate) Monohydrate (YNK01). // Jpn . J. Cancer Chemotherapy.- 1990.-Vol.17, parti.-P. 1437-1445.

118. Nand S., Stock W. Treatment of primary myelodysplastic syndromes. Lessons from adult patient population. //Int. J. Ped. Hematol.- 1997.- Vol.4.- P.239-253.

119. Noesslinger T., Pfeilstoecker M., Tuechler H., et al. Dysplastic vs. proliferative CMML retrospective analysis of 92 patients from a single institution. // Blood.- 1998.- Vol. 92.- Suppl. 1,- P. 628a.

120. Osier D.J. Myelodysplastic syndromes. In Haematological problems in the elderly. Ed. Hamblin T.J. Balliere's. Clin. Haematol.- 1987.-Vol. 1.- P.389-426.

121. Park.D.J., Koeffler H.P. Therapy-related myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol. 1996.- Vol. 33,- №3.- P.256-273.

122. Parker J.E., Cullis J., Mijovic A., et al. Idarubicin, fludarabine, cytarabine and G-CSF (FLAG-IDA) for the treatment of high risk MDS or AML. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1,-P. S45.

123. Parovitchnikova E., Savchenko V., Mikhailova E., et al. Cyclosporin A may be effective in different forms of myelodysplastic syndromes. // Blood- 1998.-Vol.92.- Suppl. 1.- P.633a.

124. Payne C.M., Greenberg B.R., Cromey D., Woo L. Morphological evidence of an altered bone marrow microenvironmental in patients with acute nonlym-phoblastic leukemia and myelodysplastic disorders. Exp. Hematol.- 1987.- Vol. 15.- P. 143-153.

125. Pedersen- Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia. A review. //Leuk. Res.- 1992- Vol. 16.- P. 6165.

126. Poynton CH, Fegan C, Al-Sabah AL Aberrant surface phenotype in MDS confers a poor prognosis with more rapid development of AML. //Blood.- 1994.-Vol. 84.- Suppl. 1,- P. 316a.

127. Prchal J.T., Throckmorton D.W, Carrol A.J., et al. A common progenitor for human myeloid and lymphoid cells. // Nature.- 1978.- Vol.274.-P. 590.

128. Pui C.II., Behm F.G., Raimondy S.C. et al. Secondary acutc myeloid leukemia in children treated for acute lympoid leukemia.// N. Engl. J. Med.- 1989.-Vol.321.- P. 136-142.

129. Raza A., Gezcr S., Gregory S. ct al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. //Blood.- 1995.- Vol.86.- P.268-276.

130. Raza A., Mundle S., Iftikhar A., et al. In situ end labeling (ISEL) demonstrates that as many as > 75% cells in myelodysplastic syndromes are apoptotic. //Blood.- 1993.- Vol. 82.- Suppl. 1,- P.374.

131. Raza A., Gregory S., Mundle S., et al. Increased apoptosis as the significant cause of ineffective hcmatopoiesis in myelodysplastic syndromes (MDS). //Blood.- 1994.- Vol.84.- Suppl. 1,- P.636.

132. Riccardi A., Giordano M., Girino M., et al. Refractory cytopenias: clinical course according to bone marrow cytology and cellularity.// Blut.- 1987.- Vol. 54.-P. 153-163.

133. Richard C., Mazo E., Cuadrado M.A. et al. Treatment of myelodysplastic syndrome with 1,25-dihydroxyvitamin D3. // Am. J. Hcmatol.- 1986.- Vol. 23.- P. 175-178.

134. Rios A., Canizo M.C., Sanz M.A., et al. Bone marrow biopsy in myelodysplastic syndromes: morphological characteristics and contribution to the study of prognostic factors. //Br. J. Haematol.- 1990.- Vol. 75. P. 26-33.

135. Rosati S., Anastasi J., Vardiman J. Recurring diagnostic problems in the pathology of the myelodysplastic syndromes. // Semin. Hematol.- 1996.- Vol.33.-P.l 11-126.

136. Rosati S., Mick R., Xu F., et al. Refractory cytopcnia with multilineage dysplasia: further characterization of an 'unclassifiable' myelodysplastic syndrome. Leukemia.- 1996.- Vol.10.- P. 15-21.

137. Rugo PL, Damon L., Ries C., Linker C. Treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) vith subcutaneous 5-azacytidine (Aza C). //Blood.- 1994.- Vol. 84.- Suppl. 1, P.317a.

138. Sanz G.F., Sanz A.M. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1992. Vol. 16. - P. 77-86.

139. Savchenko V.G., Mïhailova E.A., Parovitchnikova E.N. //Ann. Hematol.-1995.- Vol. 70.- Suppl. 11,- Abstr. 139.

140. Schmalze F., Mufti G.F. (eds). Myelodysplasie Syndromes. Springer-Verlag,1992.- 336p.

141. Schwarzinger t., Stain C., Bcttclheim P., et al. Gamma-interferon in myelodys-plastic syndromes: A pilot study. //Oncology.- 1990.- Vol. 47.- P. 322-326.

142. Seo I.S., Li C.Y., Yam L.T. Myelodysplasie syndrome: diagnostic implications of cytochemical and immunocytochemical studies. // Mayo. Clin. Proc.1993.- Vol.68.- P. 47-53.

143. Shannon K.M. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow in children with type 1 neurofibromatoses and malignant myeloid disorders. // New Engl. J. Med.- 1994.- Vol.330.- P. 587.

144. Shetty V., Gregory S., Gczcr S., et al. Effect of pentoxifilline and Ciprofloxacine (cipro) on the level of tumor necrosis factor alfa (TNF-a) in myelodys-plastic syndromes (MDS).//Blood.- 1995.-Vol. 86.-Suppl. 1,- P.801.

145. Shetty V., Mundlc S., Alvi S., ct al. Role of the microenvironment and macrophages in understanding the dynamics of myclodysplastic syndromes (MDS). Blood.- 1994.-Vol.84.- Suppl.l,- P.314a

146. Sierra J., Carreras E., Rosman C., et al. Bone marrow transplantation for myelodysplasia: the IBMTR data. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.- Suppl. 1, -P. S51.

147. Soenen V., Preudhomme C., Roumier C., et al. 17p deletion in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Analysis of breakpoints and deleted segments by fluorescence in situ. // Blood.- 1998.- Vol.91,- №3.- P.1008-1015.

148. Souza J.M., Fernandez T.S., Azambuja D., Abdellay E.S.F.W. Haematologic, histologic, cytogenetic analysis of 42 patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS). //Int. J. Hematol.- 1996.- Vol. 64.- Suppl. 1, -P.S72.

149. Stark A.N., Scott C.S., Bhatt B., et al. Myelodysplastic syndrome coexisting with acute lymphoblastic leukaemia. // J. Clin. Pathol.- 1986.- Vol.39.- P.728-730.

150. Sullivan S.A., Marsdcn K.A., Lowenthal R.M., et al. Circulations CD34+ cells: an adverse prognostic factor in the myelodysplastic syndromes. //Am. J. Hematol.- 1992.- Vol. 39.- P. 96-101.

151. Tcnnant G.B. Truran L.N. Burnett A.K. Normal haematopoietic progenitors grow better on stromal layers from normal, rather than myelodysplastic, marrow. //Br. J. Haematol.- 1996.- Vol.43.- Suppl. 1,- P.l.

152. Third MIC Cooperative Study Group (1987): Recommendations for a morphologic, immunologic, and cytogenetic (MIC) working classification of the primary and therapy-related myelodysplastic disorders. //Cancer Genet. Cyto-genet.-1988.- Vol. 12.- P. 1-10.

153. Tricot G.J. Prognostic factors in the myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.-1992.- Vol. 16.- P. 109-115.

154. Tricot G.J. Complications and treatment of the myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1992.- Vol. 16.-P. 117-121.

155. Tunccr M.A., Pagliuca A., Hicsonmez G., et al. Primary myelodysplastic syndrome in children: the clinical experience in 33 cases. //Br. J. Haematol.-1992.-Vol. 82.- P. 347-353.

156. Ueda T. Successful treatment of myelodysplastic syndrome with 1-b-D-arabinofuranosylcytosine 5-stearylphosphate. //Leuk. Res.- 1990.- Vol. 14.- P. 1067-1068.

157. Vallespi T., Imbert M., Mecucci C., et al. Diagnosis, classification and cytige-netics of myelodysplastic syndromes. // Hematologica. 1998.- Vol. 83.- P. 258275.

158. Vasilica M., Coriu D., Gociu M., et al. The evaluation of low-dose cytarabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.-Suppl. 1,-P. S48.

159. Verhoef G.E.G., Boogaerts M.A. rhEPO in the treatment of the myelodysplastic syndromes. //In rhErythropoietin in cancer supportive treatment. J.F. Smyth, M.A. Boogaerts, B.R.-M. Ehmer(eds.). Marcel Dekker, Inc. New York- 1996.-P. 175-189.

160. Verhoef G., Boogaerts M. The role of growth factors in myelodysplastic syndrome (MDS): biological and clinical factors. //Ann. Hematol.- 1997.- Vol. 74.- Suppl. 1, Abstr.2.

161. Voglova J., Chrobak L., Kerekes Z., et al. 6-Merkaptopurin in the treatment of CMML.// Leuk. Res.- 1991,- Vol. 15,- Supp.l,- P.32.

162. Wattel E., Fenaux P. Chemotherapy of adult chronic myelomonocytic leukemia (CMML). //Leuk. Res.- 1997,- Vol. 21.- Suppl. 1,- S.46.

163. Wattel E., Solary E., Caillot D., et al. Autologous bone marrow (ABMT) or peripheral blood stem cell (ABSCT) transplantation after intensive chemotherapy in myelodysplastic syndromes (MDS). //Leuk. Res.- 1997.- Vol. 21.-Suppl. 1, -P.S52.

164. White N.J., Nacheva E., Asimakopoulos F.A., et al. Deletion of chromosome 20q in myelodysplasia can occur in a multipotent precursor of both myeloid cells and B cells. //Blood.- 1994,- Vol. 83.- P.2809-2cT 6.

165. Wijermans P.W. Verhoef G. Lubbert M., et al. Low dose 5-Aza-'2-deoxycytidine in elderly patients with high risk MDS. Leuk. Res. 1997 Vol.21.- Suppl. 1,-P.S46.

166. Widell S, Hellstrom-Lindberg E., Kock Y., et al. Peripheral blood neutrophil morphology reflects bone marrow dysplasia in myelodysplastic syndromes. // Am. J. Hematol.- 1995,- Vol.49.- P10

167. Wisch J.S., Griffin J.D., Kufe D.W., Response of preleukemic syndromes to continuous infusion of low-dose cytarabine. //New Engl. J. Med.- 1983.- Vol. 309,-P. 1599-1602.

168. Wish J.B. Immunologic effects of cyclosporine. //Transplant. Proc.- 1986.-Vol. 18,-Suppl. 2, P.15-18.

169. Wu H., Kitamura FC., Xi Y.R., et al. Cytogenetic analysis of bone marrow from patients with primary myelodysplastic syndrome. //J. Int. Med. Res.- 1992.-Vol. 20.- P. 254-266.

170. Yakoub-Agha I., de La Salmoniere P., Sutton L., et al. Bone marrow transplantation for secondary myelodysplastic syndrome (sMDS) and acute leukemia (sAL). // Leuk. Res.- 1999.- Vol. 23.- Suppl. 1,- abstr. 215

171. Yoshida Y. Treatment of myelodysplastic syndromes: An updated Japanese experience. //Semin. Hematol.- 1996.- Vol. 33.- P. 246-255.

172. Zagonel V., Lo Re G., Marotta G., et al. 5-aza-'2-deoxycytidine (Decitabine) induces trilineage response in unfavorable myelodysplastic syndromes. // Leuk.- 1993.-Vol.7.- P. 30-35.

173. Zanger, Dorsey H.N. Fever a manifestation of preleukemia.// JAMA.- 1976.-Vol. 236.-P. 1266-1268.