Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Филина, Ольга Юрьевна :: 2004 :: Москва
Список сокращений, используемых в диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о миелодиспластических синдромах детского возраста (обзор литературы).
1.1. Эпидемиология МДС.
1.2. Критерии постановки диагноза.
1.3. Классификация миелодиспластических синдромов.
1.4. Клинические проявления МДС у детей.
1.5. Дифференциальная диагностика.
1.6. Некоторые механизмы патогенеза.
1.7. Морфологические характеристики МДС.
1.8. Цитогенетические изменения при различных вариантах 28 миелодиспластических синдромов.
1.9. Исследования иммунофенотипа при МДС.
1.10. Прогностические факторы при МДС.
Глава 2. Общая характеристика больных и методы исследования.
2.1. Общая характеристика пациентов.
2.2. Методы обследования.
2.3. Статистическая обработка данных.
Глава 3. Клинико-лабораторные проявления и особенности течения МДС у обследованных больных.
3.1. Общая характеристика пациентов.
3.2. Клинические симптомы.
3.3. Результаты лабораторного обследования.
3.4. Анализ продолжительности различных стадий заболевания у 67 детей с МДС и влияния прогностических факторов на течение заболевания.
Глава 4. Особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах.
4.1. Морфологическая характеристика кроветворения при 79 различных вариантах МДС.
4.2. Иммунофенотип клеток костного мозга и периферической 88 крови при различных вариантах МДС у детей.
4.2.1. Анализ экспрессии мембранных антигенов клеток костного 88 мозга.
4.2.2. Выделение различных клеточных популяций костного мозга 94 и анализ иммунофенотипических признаков миелодисплазии.
4.2.3. Иммунофенотип клеток крови при миелодиспластических 106 синдромах у детей.
4.3. Параметры апоптоза при различных вариантах МДС.
4. 4. Цитогенетическая характеристика кроветворения при МДС.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Филина, Ольга Юрьевна, автореферат
Миелодиспластические синдромы детского возраста (МДС) - достаточно разнообразная и редкая группа заболеваний стволовой клетки, характеризующаяся неэффективным гемопоэзом с признаками дисплазии в костном мозге, рефрактерной цитопенией в периферической крови и высокой вероятностью трансформации в острый лейкоз.
По данным эпидемиологических исследований (Hasle Н, Kerndrup G, 1995), ежегодная заболеваемость различными вариантами миелодиспластических синдромов составляет 0,38 на 100 тыс. детского населения. Больные с МДС составляют около 3 - 9% общего числа детей со всеми формами опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани (Hann I, 1992). Миелодиспластические синдромы предшествуют развитию острого миелобластного лейкоза примерно в 20% случаев (Hasle Н, 1994).
В соответствии с предложением Франко-Американо-Британской группы (FAB) исследователей под общим названием МДС были объединены пять вариантов заболевания (рефрактерная анемия - РА, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами - РАКС, рефрактерная анемия с увеличением бластов - РАУБ, рефрактерная анемия с увеличением бластов и трансформацией - РАУБ-т, хронический миеломононоцитарный лейкоз -ХММЛ), течение и исход которых различны (Bennett J, 1982; Hasle Н, 1994; Greenberg Р, 1997).
Группы больных, наблюдающиеся в отдельных клиниках, немногочисленны (Creutzig U, 1987; Hasle Н, 1992), и в последнее время чаще проводятся кооперированные мультицентровые исследования (Hasle Н, 1999; Barnard D, 1996; Bader-Meunier В, 1996 и др.). Всего за период с января 1982 по декабрь 1996 года были опубликованы данные 27 клинических исследований о 340 детях с различными вариантами миелодиспластического синдрома (Novitzky N, 2000). В отечественной литературе крайне мало представлены данные по изучению этого заболевания у детей, имеются лишь единичные работы (Торубарова Н. А., 1998; Козарезова Т. И., 1999; Савва Н. Н., 2002).
Механизмы неэффективности гемопоэза при первичных МДС окончательно не установлены (Hofmann W, 2000), однако большое значение в патогенезе данного заболевания отводится повышению уровня спонтанного апоптоза клеток костного мозга (Bogdanovic А, 1997; Parker J, 2000; Blagosklonny M, 2000), супрессорному воздействию ингибиторных цитокинов (Seipelt G, 1993) и нарушению ответа на воздействие ростовых факторов вследствие повреждения рецепторов ростовых факторов (Yoshida Y, Mufti G, 1999) или пост-рецепторных путей передачи сигнала (Hoefsloot L, 1997). Кроме того, возможно, имеется блок клеточной дифференцировки всех трех ростков гемопоэза (Bowen D, 1995; Hofmann W, 1999). Клональный характер заболевания отражают изменения кариотипа, которые выявляются примерно в 50% случаев МДС (Fenaux Р, 1997). Однако большинство исследований патогенеза проводится у взрослых больных, и особенности кроветворения при МДС у детей остаются малоизученными.
С развитием диагностических технологий в последние годы миелодиспластический синдром у детей стал изучаться более активно (Luna-Fineman S, 1999; Hasle H, 1999; Sasaki H, 2001). Выяснилось, что МДС составляет гетерогенную группу заболеваний, которая не всегда соответствует диагностическим критериям FAB-классификации (Rubin С, 1991; Passmore S, 1995).
С совершенствованием понимания механизмов патогенеза МДС появились новые классификации, учитывающие данные морфологии, молекулярной биологии, цитогенетических исследований, поверхностных маркеров клеток патологического клона, клинической картины. В 2003 году появилась новая классификация МДС детского возраста (Hasle H, 2003), разработанная на основе классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения для взрослых больных. Возможность ее применения требует дополнительного изучения.
Течение МДС у детей носит агрессивный характер (№етеуег С, 1998). Наилучшая выживаемость отмечена у больных РА, при этом средняя выживаемость больных РАУБ и РАУБ-т без проведения трансплантации составляет менее одного года (Саз1еШпо Б, 2001). Предложенные методы терапии (дифференцирующие агенты, низкие дозы цитозара, ростовые факторы, амифостин, интерфероны, препараты мочевины) малоэффективны, и, по данным различных исследователей (Оеед Н, 2000; \Voolfrey А, 1998), единственным методом терапии МДС на сегодняшний день является аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ), применение которой, к сожалению, нередко ограничено отсутствием гистосовместимого донора. В то же время, при проведении аллогенной трансплантации отмечается достаточно большое число осложнений в виде несостоятельности трансплантата с последующим развитием аплазии, развития заболеваний, связанных с трансфузиями препаратов крови, инфекционных осложнений, ятрогенной иммуносупрессии, развития болезни трансплантат против хозяина и отторжением трансплантата. Количество осложнений существенно меньше при проведении аутологичной трансплантации, однако до последнего времени вопрос о возможности ее применения при МДС окончательно не решен.
Сложности диагностики, трудности в лечении, быстрое прогрессирование и высокая летальность, отсутствие ясного представления об этиологии и патогенезе миелодиспластического синдрома диктуют необходимость дальнейшего изучения данного заболевания.
Цель исследования: изучить биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей и определить значение этих показателей для диагностики, развития заболевания и определения тактики лечения.
Задачи исследования.
1. Проанализировать клинико-лабораторные проявления и особенности течения различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей.
2. Изучить морфологические особенности кроветворения при различных вариантах миелодиспластических синдромов у детей.
3. Определить особенности экспрессии мембранных маркеров кроветворных клеток при миелодиспластических синдромах у детей.
4. Оценить уровень апоптотических изменений при различных вариантах миелодиспластических синдромов у детей.
5. Изучить изменения кариотипа при миелодиспластических синдромах у детей.
6. Проанализировать значение комплекса изучаемых показателей для диагностики, развития заболевания и определения тактики лечения.
Научная новизна работы
Впервые в России проведено комплексное изучение клинического течения различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей на репрезентативной группе в 37 человек. Дана характеристика различных вариантов миелодиспластических синдромов у детей с учетом морфологических, цитогенетических и иммунофенотипических особенностей кроветворения.
Впервые показано, что уровень бластов в костном мозге 10% и выше определяет быстрое прогрессирование заболевания и трансформацию в острый лейкоз.
При изучении поверхностных антигенов на клетках костного мозга у больных МДС впервые в России был применен анализ клеточных популяций, сочетающий морфологические данные и иммунофенотипические признаки, на основании параметров экспрессии С045 и бокового светорассеяния. Показано преимущество использования данного метода выделения окна для более точного разделения состава клеточных популяций костного мозга и определения их иммунофенотипа.
При проведении цитогенетического анализа клеток костного мозга наряду с изменениями кариотипа в ряде случаев было выявлено наличие нормального клеточного клона, что свидетельствовало о мозаичности кроветворения и сохранности нормальных клеток-предшественников при миелодиспластических синдромах у обследованных детей.
Результаты проведенного исследования способствуют более глубокому пониманию патогенеза миелодиспластических синдромов. Так, данные об увеличении экспрессии антигенов апоптоза на клетках костного мозга подтверждают роль этого процесса в формировании неэффективного гемопоэза при МДС.
Были выявлены значительные отличия варианта ювенильного миеломоноцитарного лейкоза от остальных групп миелодиспластических синдромов по клинической картине, характеристике гемопоэза, свидетельствующие о преобладании процессов пролиферации. Подтверждена необходимость выделения данного варианта заболевания в отдельную группу миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний.
Практическая значимость работы:
Полученные данные о неблагоприятном клиническом течении заболевания при наличии более 10% бластов в костном мозге позволяют пересмотреть тактику ведения таких больных в сторону более активного применения полихимиотерапии и проведения трансплантации костного мозга в возможно ранние сроки.
Иммунофенотипическое исследование костного мозга и периферической крови с оценкой данных лазерного сканирования и экспрессии общего лейкоцитарного антигена СБ45 для выявления бластных клеточных популяций у больных миелодиспластическими синдромами может служить дополнительным критерием для диагностики и оценки течения заболевания. Выявление аномальной экспрессии поверхностных антигенов свидетельствует о нарушении клеточной дифференцировки при МДС и может применяться для диагностики заболевания.
Полученные данные о наличии нормального клеточного клона при миелодиспластических синдромах, даже при вариантах рефрактерная анемия с увеличением бластов и рефрактерная анемия с увеличением бластов и трансформацией, могут служить основанием для проведения более активной цитостатической терапии, а также возможной аутологичной трансплантации костного мозга в отсутствие совместимого донора.
Материалы диссертации доложены на симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» (Москва, 2001), на XYHI конгрессе Европейского общества по детской гематологии и иммунологии (ESPHI) (Люцерна, Швейцария, 2001), на конференции молодых ученых в НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН (Москва, 2002); на 1 съезде гематологов России (Москва, 2002), на рабочем совещании по проточной цитометрии «BD FAC's users meeting» (Санкт-Петербург, 2002), на юбилейном симпозиуме Республиканского детского онкогематологического центра (Алма-Аты, 2003).
Заключение диссертационного исследования на тему "Биологические особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей"
147 ВЫВОДЫ
1. Течение миелодиспластических синдромов у детей характеризуется крайне низкой общей выживаемостью с высокой вероятностью трансформации в острый лейкоз. Общая выживаемость детей с МДС, по нашим данным, составила 0,145+0,07, при среднем сроке наблюдения 28,7+5,7 мес. (от 2 месяцев до 9 лет), при этом в первые два года от момента постановки диагноза умерло 49% больных. У 16 (43,2%) больных отмечено прогрессирование заболевания в более продвинутую форму, а также трансформация МДС в острый лейкоз.
2. Наиболее благоприятным течением отличается вариант МДС -рефрактерная анемия. Наличие у больных данной группы признаков не только собственно анемии, но и цитопении по другим росткам кроветворения, определяет целесообразность замены названия данного варианта заболевания на «Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией», согласно предложенной классификации миелодиспластических синдромов детского возраста (Hasle Н, 2003).
3. Выявленные различия в клинических проявлениях, морфологической картине и особенностях течения позволяют отнести вариант ювенильного миеломоноцитарного лейкоза в группу миелопролиферативных/ миелодиспластических заболеваний в соответствии с рекомендациями классификации Hasle Н, 2003.
4. Главным критерием при постановке диагноза МДС следует считать результаты морфологического исследования костного мозга и периферической крови.
5. Патологический клеточный клон можно считать сформированным при числе бластных клеток в костном мозге более 10%, поскольку в дальнейшем отмечается быстрая отрицательная динамика заболевания. В плане лечения данных больных необходимо рассматривать возможность проведения трансплантации стволовых клеток.
6. Выявление аномалий экспрессии поверхностных антигенов, таких как наличие ранних дифференцировочных антигенов (CD34) на зрелых клетках, нарушение линейной дифференцировки - выявление лимфоидных антигенов на популяциях гранулоцитов и моноцитов -свидетельствует о нарушениях клеточной дифференцировки при миелодиспластических синдромах у детей.
С прогрессированием заболевания отмечается тенденция к увеличению количества клеток, экспрессирующих CD34.
7. Повышение уровня апоптоза при ранних стадиях МДС и снижение его уровня по мере прогрессирования заболевания свидетельствует о значительной роли процесса апоптоза в патогенезе миелодиспластических синдромов. В процессе лейкемической трансформации соотношение про-и анти -ап о птотич е с к и х рецепторов сдвигается в сторону повышения экспрессии протоонкогена bcl-2.
Более частое выявление Fas-рецептора при МДС, чем при ОМЛ de novo (21% vs 10%) свидетельствует о преобладании процессов апоптоза при миелодисплазии.
8. Выявление нормального клеточного клона при проведении цитогенетического анализа свидетельствует о сохранности нормальных предшественников кроветворения и может служить дополнительным обоснованием возможности проведения аутологичной трансплантации костного мозга.
9. Для получения возможности изучения данного заболевания необходимо создание единого регистра МДС детского возраста на территории Российской Федерации.
Практические рекомендации.
1. В комплекс исследований, необходимых для постановки диагноза МДС, необходимо включение следующих методов обследования: морфологический анализ мазка периферической крови; морфологическое исследование костного мозга с определением степени миелодисплазии; проведение трепанобиопсии костного мозга для выявления атипичной локализации миелоидных предшественников (АЫР), установления клеточности костного мозга, определения степени фиброза, выявления дизмегакариоцитопоэза; цитогенетическое исследование костного мозга для подтверждения клональности заболевания.
2. С целью выявления нарушений клеточной дифференцировки при проведении иммунофенотипирования клеток костного мозга представляется целесообразным изучение следующих параметров:
- наличие НЬЛ-ЭЯ антигена на разных популяциях нейтрофилов, в частности, на зрелых гранулоцитах;
- экспрессия СЭЗЗ на гранулоцитах, наличие СЭ13, СЭ14 и СОЗЗ на моноцитах;
- наличие С034 на клетках миелоидного ряда и моноцитах;
- выявление коммитированных миелоидных предшественников С034+/СБЗЗ+;
- обнаружение коэкспрессии миелоидных и лимфоидных маркеров на гранулоцитах и/или моноцитах.
3. В дополнение к стандартной методике выделения «окна» клеток для анализа распределения клеточных популяций необходимо изучение клеточного состава костного мозга с учетом экспрессии антигена СБ45 против бокового светорассеяния.
4. В плане лечения необходимо рассмотрение возможности проведения трансплантации стволовых клеток в возможно более ранние сроки после постановки диагноза. При выявлении клеток костного мозга с нормальным кариотипом по данным цитогенетического анализа возможно рассмотрение вопроса о проведении аутологичной трансплантации стволовых клеток.
151
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Филина, Ольга Юрьевна
1. Арайя Л.С., Таварадж В., Джайн И., Шудхари В.П., Верма И.С., Бхаргава M., Кумар Р. Ювенильный хронический миелолейкоз // Гематол. и трансфузиол., 1998, т. 43, №3, стр. 36.
2. Берлина Н.В. Миелодиспластический синдром диагностика, клиническое течение и лечение // Возможности и перспективы диагностики лечения в клинической практике, 1992.
3. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М., Надгорная В.А. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. Киев, 1998, "Морион", стр. 171195.
4. Дубровина И.В., Копыльцова Е.А., Семикина Е.Л., Полякова O.A., Торубарова H.A. Характеристика клеток-предшественников гемопоэза при миелодиспластическом синдроме. // Гемат. и трансфузиол., 1999, том 44, № 6, стр. 60.
5. Козарезова Т.И., Климкович H.H., Волкова Л.И., Алешкевич С.Н. Миелодиспластический синдром у детей (клинико-лабораторная характеристика). // Гематол. и трансфузиол., 1999, т. 44, № 6, стр. 12-15.
6. Колосков A.B., Полякова Л.Е., Берензон Д.П. Морфологические особенности миелобластов и морфофункциональная характеристика мегакариоцитов у больных с миелодиспластическим синдромом. // Гематол. и трансфузиол., 1997, № 3, стр. 25-29.
7. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Дубровина Е.С., Куликова О.В., Замараева Н.В. Хронические миеломоноцитарные лейкозы у детей: результаты применения интенсивной химиотерапии. // Гематол. и трансфузиол., 1998, т. 43, №3, стр. 35.
8. Паровичникова E.H., Миелодиспластический синдром: применение циклоспорина А. // Гематология и трансфузиология № 5, 1998.
9. Ю.Рагялене JI., Савинас А. Трансформация детского миелодиспластического синдрома в острый лейкоз. // Гематол. и трансфузиол., 1998, т. 43, №3, стр. 33.
10. П.Савва H.H. Клинико-патогенетические аспекты миелодиспластических синдромов у детей. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Минск — 2002
11. Савва H.H., Клецкий С.К., Сахарова О.Г., Федорова Л.Ю., Алейникова О.В. Миелодиспластический синдром: роль трепанобиопсии в постановке диагноза. // Гематол. и трансфузиол., 2000, т. 46, № 1, стр. 39-43.
12. Финогенова H.A. Миелодиспластические синдромы. // Педиатрия, №12, 1991
13. Франк Г.А., Гласко E.H., Цветаева Н.В., Заваденко М.А. Гистологическая диагностика миелодиспластических синдромов. // Российский онкологический журнал, № 6, 1997, стр. 35-39.
14. Френкель М.А., Купрышина H.A., Зубрихина Г.Н., Ширин А.Д., Волкова М.А., Флейшман Е.В. Морфологические особенности нейтрофилов при миелодиспластическом синдроме. // Гематол. и трансфузиол., 1999, № 2, стр. 3034.
15. Ширин А.Д. Особенности течения и возможности терапии миелодиспластических синдромов. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва 2002
16. Асаг H, Caliskan U, Cora T. Paediatric myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile chronic myelogenous leukaemia (JCML) detected by cytogenetic and FISH techniques. // Clin Lab Haematol, 21(6): 403-6, 1999
17. Aktas D, Кос A, Boduroglu K, Hicsonmez G and Tuncbilek E. Myelodysplastic Syndrome Associated with Monosomy 7 in a Child with Bloom Syndrome. // Cancer Genet Cytogenet 116:44-46 (2000).
18. Albitar M, Manshouri T, Shen Y, Liu D, Beran M, Kantaijian HM, Rogers A, Jilani I, Wu Lin C, Pierce S, Freireich EJ, and Estey EH. Myelodysplastic syndrome is not merely "preleukemia". // Blood, 1 August 2002, Vol 100, No 3; pp:791-798.
19. Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, Uchida T, Velagaleti GV, Elghetany MT. Fanconi anemia: myelodysplasia as a predictor of outcome. // Cancer Genet Cytogenet, 117(2): 125-31 2000 Mar.
20. Altman AJ, Palmer CG&Baehner RL. Juvenile 'chronic granulocytic leukemia': a panmyelopathy with prominent monocytic involvement and circulating monocyte colony-forming cells. // Blood, 1974,43, 341-350.
21. Anderson RW, Volsky DJ, Greenberg B, et al. Lymphocyte abnormalities in preleukemia-I. Decreased NK activity, anomalous immunoregulatory cell subsets and deficient EBV receptors. // Leuk Res 1983; 7:389-95.
22. Appelbaum FR, Anderson J. Allogeneic bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome: outcome analysis according to IPSS score. // Leukemia, 12 Suppl l(-HD-):S25-9 1998 Sep.
23. Arico M, Biondi A, Pui C-H. Juvenile Myelomonocytic Leukemia. // Blood, Vol 90, No 2 (July 15), 1997: pp 479-488.
24. Aso T, Okamura T, Shibuya T, Harada M, Niho Y, Kikiuchi M. A case of hybrid phenotypic chronic myelomonocytic leukemia transformed from aplastic anemia. // Jpn J Med 1989; 28:385-90.
25. Bagby GC, Dinarello CA, Neerhout RC, Ridgway D&McCall E. Interleukin 1-dependent paracrine granulopoiesis in chronic granulocytic leukemia of the juvenile type. // Journal of Clinical Investigation, 1988, 82, 143-146.
26. Bando S, Niiya T, Murase M, Makino H. A feature of hematological findings in myelodysplastic syndromes. // Rinsho Byori, 46(8):790-5 1998 Aug.
27. Barrett J, Saunthararajah Y, Molldrem J. Myelodysplastic syndrome and aplastic anemia: distinct entities or diseases linked by a common pathophysiology? // Semin Hematol. 2000;37:15-29.
28. Baumann MA, Keller RH, McFadden PW, Libnoch JA, Patrick CW. Myeloid cell surface phenotype in myelodysplasia: Evidence for abnormal persistence of an early myeloid differentiation antigen. // Am J Hematol 1986; 22:251-7.
29. Bennett JM. Classification of the myelodysplastic syndromes. // Clin. Haematol.- 1986.-VoL15,-N. 4. -P.909-923
30. Bernard J, Boiron M. Les anemies preleucoblastiques de la lecose aigue. // Sang, 1954, 25, 797-825.
31. Bemier M, Jacquy C, Massy M, et al. Myelomonocytic antigen abnormalities on neutrophils and monocytes in myelodysplastic syndromes. // Leuk Res 1994; 18(Suppl): 5.
32. Blagosklonny MV. The dilemma of apoptosis in myelodysplasia and leukemia: a new promise of therapeutic intervention? // Leukemia (2000) 14, 2017-2018
33. Bogdanovie AD, Trpinac DP, Jankovic GM, Bumbasirevic VZ, Obradovic M and Colovic MD. Incidence and role of apoptosis in myelodysplastic syndrome: morphological and ultrastructural assessment. // Leukemia (1997) 11, 656-659.
34. Bonde J, Meyer K, Kjervig Broe M, Hokland M, Turley H, Hokland P. Improved flow cytometric identification of myelopoiesis by the simultaneous labeling with CD 13, CD 14 and CD66 monoclonal antibodies. // Br J Haematol 1996; 92:269-79.
35. Boogaerts MA Stem cell transplantation and intensified cytotoxic treatment for myelodysplasia. // Curr Opin Hematol, 5(6):465-71 1998 Nov.
36. Bouscary D, De Vos J, Guesnu M, Jondeau K, Viguier F, Melle J, Picard F, Dreyfus F, Fontenay-Roupie M. Fas/Apo-1 (CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes. // Leukemia, 11(6): 839-45, 1997
37. Bowen D. What is ineffective erythropoieisis in myelodysplastic syndromes? // Leuk Lymphoma 1995; 18: 243-247.
38. Bowen KL, Davis BH. Abnormal patterns of expression of CD 16 (FcR-III) and CD lib (CRIII) antigens by developing neutrophils in the bone marrow of patients with myelodysplastic syndrome. // Lab Hematol. 1997;3:292-298.
39. Butturini A, Gale RP, Verlander PC, Adler-Brecher B, Gillio AP, Auerbach AD. Hematologic abnormalities in Fanconi anemia: an International Fanconi Anemia Registry study. // Blood, 84(5): 1650-5 1994 Sep 1.
40. Cantu-Rajnoldi A, Porcelli P, Cattoretti G, et al. Myelodysplastic syndromes in children: Observation on five cases. // Eur Paediatr Haematol Oncol, 1984, 1, 71-75.
41. Carpani G, Rosti A, Vozzo N. T Lymphocyte subpopulations in myelodysplastic syndromes. // Acta Haematol 1989; 81:173-5.
42. Castellino SM. Myelodysplastic syndrome in children. // eMedicine Journal, May 15 2001, Volume 2, Number 5
43. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al. A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. // N Engl J Med 1994; 331:1680-4
44. Chan GC, Head DR, Wang WC. Refractory anemia with ringed sideroblasts in children: two diseases with a similar phenotype? // J Pediatr Hematol Oncol, 21(5):418-23 1999 Sep-Oct.
45. Chan GC, Wang WC, Raimondi SC, Behm FG, Krance RA, Chen G, Freiberg A, Inram L, Butler D, Head DR. Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. // Leukemia, 11(2): 206-11 1997 Feb.
46. Chang CC. Decreased CDlO-positive mature granulocytes in bone marrow from patients with myelodysplastic syndrome. // Arch Pathol Lab Med 01-Aug-2000; 124(8): 11526.
47. Chen G. Immunophenotyping in myelodysplastic syndromes. // Zhonghua Xue Ye Xue ZaZhi Ol-Jan-1999; 20(1): 14-6
48. Cheson BD, Zwiebel J A, Dancey J, Murgo A. Novel therapeutic agents for the treatment of myelodysplastic syndromes. // Seminars in Oncology, Vol 27, No 5 (October), 2000; pp:560-577.
49. Chown SR, Potter MN, Cornish J, Goulden PI, Noulden L, Pamphilon D, Steward CG, Oakhill AO. Matched and mismatched unrelated donor bone marrow transplantation for juvenile chronic myeloid leukaemia. // Br J Haematol 1996; 93:674.
50. Chuang SS, Jung YC, Li CY, Yung YC. von Willebrand factor is the most reliable immunohistochemical marker for megakaryocytes of myelodysplastic syndrome and chronic myeloproliferative disorders.//Am J Clin Pathol, 113(4): 506-11, 2000
51. Clark RE, Hoy TG, Jacobs A. Granulocyte and monocyte surface membrane markers in the myelodysplastic syndromes. // J Clin Pathol 1985; 38: 301-304.
52. Colombat PH, Renoux M, Lamagnere JP, Renoux G. Immunologic indices in myelodysplastic syndromes. // Cancer 1988; 61:1075-81.
53. Creutzig U, Bender-Gotze C, Ritter J, Zimmermann M, Stollinann-Gibbels B, Korholz D and Niemeyer C. The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. // Leukemia (1998) 12, 652-659.
54. Creutzig U, Cantu-Rajnoldi A, Ritter J, Romitti L, Odenwald E, Conter V, Riehm H, Masera G. Myelodysplasia syndromes in childhood. Report of 21 patients from Italy and West Germany. // Am J Pediatr Hematol Oncol 1987 Winter; 9(4): 324-30
55. De Souza Fernandez T, Ornellas MH, Otero de Carvalho L, Tabak D, Abdelhay E. Chromosomal alterations associated with evolution from myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia. // Leuk Res, 24(10): 839-48, 2000
56. Dreyfiis B. Preleukemic states I. Definition and classification. II. Refractory anemia with an excess of myeloblasts in the bone marrow (smoldering acute leukemia). // Blood Cells 1976;2:33-55.
57. Elghetany MT. Diagnostic utility of flow cytometric immunophenotyping in myelodysplastic syndrome Correspondence. // Blood, 1 January 2002, Vol. 99, No. 1, pp. 391-393.
58. Elghetany MT, Peterson B, MacCallum J, et al. Deficiency of neutrophilic granule membrane glycoproteins in the myelodysplastic syndromes. A common deficiency in 216 patients studied by the Cancer and Leukemia Group B. // Leuk Res 1997; 21:801-6
59. Elghetany MT, Vyas S, Yuoh G. Significance of p53 overexpression in bone marrow biopsies from patients with bone marrow failure: aplastic anemia, hypocellular refractory anemia, and hypercellular refractory anemia. // Ann Hematol 1998; 77: 261-264.
60. Elghetany MT. Surface marker abnormalities in myelodysplastic syndromes. // Haematologica 1998; 83:1104-1115.
61. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, Gualtieri RJ, Zuckerman KS. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. // Blood 1991; 77:925-9
62. Emanuel PD. Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in childhood: an update. // Br J Haematol, 105(4-11): 852-863 1999 June
63. Emanuel PD, Shannon KM & Castleberry RP. (1996) Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular understanding and prospects for therapy. // Molecular Medicine Today, 2, 468-475.
64. Evans JP, Czepulkowski B, Gibbons B, Swansbury GJ&Chessells JM. Childhood monosomy 7 revised.// British Journal of Haematology, 1988, 69,41-45.
65. Felix CA, Lange BJ. Leukemia in infants. The Oncologist, 1999;4:225-240.
66. Fenaux P, Preudhomme C. Molecular abnormalities and clonality in myelodysplastic syndromes. // Pathol Biol (Paris), 45(7):556-60 1997 Sep.
67. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, Schmahl G, Corral L, Ritterbach J, Hasle H, Arico M, Biondi A and Niemeyer CM. RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). // Leukemia (1999) 13, 32-37.
68. Freedman MH, Estrov Z & Chan HSL. Juvenile chronic myelogenous leukemia. // American Journal of Pediatric Hematology-Oncology, 1988, 10, 261-267
69. Galvani D, Dang Y, Watson F, et al. Combination of GM-CSF and cytosine in myelodysplasia results in improved neutrophil function. // Acta Haematol 1992; 87:12935.
70. Goasguen J, Lessard M. A study of dysmegakaryocytopoiesis in myelodysplastic syndromes using computer imaging systems. Jean E. Goasguen, 22/12/99, 1.
71. Goasguen JE, Bennett JM. Classification and morphologic features of the myelodysplastic syndromes. Review. // Semin Oncol, 1992;19:4-13
72. Goasguen JE, Gerand R, Bizet M, et al. Prognostic factors of myelodysplastic syndromes—a simplified 3-D scoring system. // Leuk Res. 1990;14:255-262.
73. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International Scoring System for the evaluating prognosis in the myelodysplastic syndromes. // Blood.- 1997.-Vol. 89.-P. 2079-2088
74. Greenberg PL. Implications of pathogenetic and prognostic features for management of myelodysplastic syndromes. // The Lancet, Vol. 357, April 7, 2001, pp: 1059-1060.
75. Greenberg PL. The smoldering myeloid leukemic states: clinical and biologic features. Review. // Blood 1983;61:1035-1044.
76. Griffin JD, Linch D, Sabbath K, Larcom P, Schlossman SF. A monoclonal antibody reactive with normal and leukemic human myeloid progenitor cells. // Leuk Res 1984; 8: 521-34.
77. Guyotat D, Campos L, Thomas X, Vila L, Shi Z-H, Charrin C, Gentilhomme O, Fiere D. Myelodysplastic syndromes: A study of surface markers and in vitro growth patterns. // American Journal of Hematology 34:26-31 (1990).
78. Haas OA, Gadner H. Pathogenesis, Biology and Management of Myelodysplastic syndromes in children. // Seminars in Hematology, Vol. 33, No 3 (July), 1996; pp226-235.
79. Hann IM, Passmore SJ. Pediatric myelodysplasia. Br Med Bull, 52(4):778-86 1996 Oct.
80. Hasle H, Jacobsen BB, Pedersen NT. Myelodysplastic syndromes in childhood: a population based study of nine cases. // Br J Haematol 1992 Aug;81(4): 495-8.
81. Hasle H, Kerndrup G, Jacobsen BB. Childhood myelodysplastic syndrome in Denmark: incidence and predisposing conditions. // Leukemia 1995 Sep;9(9): 1569-72.
82. Hasle H, Kerndrup G, Yssing M, Clausen N, Ostergaard E, Jacobsen N, Jacobsen BB. Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia. // Leukemia, 10(8): 1269-73 1996 Aug
83. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G. and Head DR. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. // Leukemia (2003) 17, 277-282
84. Hasle H. Myelodysplastic Syndromes in Childhood Classification, Epidemiology, and Treatment. // Leukemia and Lymphoma, 1994, Vol. 13, pp. 11-26.
85. Head DR, Kopecky K, Bennett JM, et al. Pathogenetic implications of internuclear bridging in myelodysplastic syndrome. An Eastern Cooperative Oncology Group/Southwest Oncology Group Cooperative Study. // Cancer 1989;64:2199-2202.
86. Head DR. Revised classification of acute myeloid leukemia. // Leukemia 1996; 10:1826-31
87. Hellstrom-Lindberg E, Willman C, Barret AJ, and Saunthararajah Y. Achievments in understanding and treatment of myelodysplastic syndromes. // Hematology, 2000, p. 110132.
88. Hess JL. Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. July 2001
89. Hilbe W, Eisterer W, Schmid C, Starz I, Silly H, Duba C, Ludescher C, Thaler J. Bone marrow lymphocyte subsets in myelodysplastic syndromes. // J Clin Pathol, 47(6):505-7 1994 Jan.
90. Hofmann WK, Kalina U, Wagner S, Seipelt G, Ries C, Hoelzer D, Ottmann OG. Characterization of defective megakaryocyte development in patients with myelodysplastic syndromes. // Exp Hematol 1999; 27:395-400.
91. Hokland P, Kerndrup G, Griffin JD, Ellegaard J. Analysis of leukocyte differentiation antigens in blood and bone marrow from preleukemia (refractory anemia) patients using monoclonal antibodies. // Blood 1986; 67:898-902.
92. Huh YO, Jilani I, Estey E, Giles F, Kantaijian H, Freireich E, Albitar M. More celldeath in refractory anemia with excess blasts in transformation than in acute myeloidleukemia. Leukemia 2002 Nov;16(ll):2249-52.
93. International statistical classification of disease and related health problems. World Health Organization. Geneva; 1992, 82 P.
94. Iwase O, Aizawa S, Kuriyama Y, Yaguchi M, Nakano M, Toyama K. Analysis of bone marrow and peripheral blood immunoregulatory lymphocytes in patients with myelodysplastic syndrome. //Ann Hematol 1995; 71: 293-9.
95. Jackson GH, Carey PJ, Cant AJ, Bown NP, Reid MM. Myelodysplastic syndromes in children. // Br J Haematol 84:185, 1993.
96. Jaen A, Irriguible D, Milla F, Vallespi T, Torrabadella M, Abella E, Lafuente R, Woessner S. Abnormal chromatin clumping in leucocytes: A clue to a new subtype of myelodysplastic syndrome. // Eur J Haematol 1990:45: 209-214.
97. Jennings CD, Foon KA. Recent advances in flow cytometry: application to the diagnosis of hematologic malignancy. Blood, 90(8):2863-2892 1997 Oct 15.
98. Jensen IM, Hokland P. The proliferative activity of myelopoiesis in myelodysplasia evaluated by multiparameter flow cytometry. // Br J Haematol. 1994;87:477-482.
99. Jotterand M, Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes. // Leuk Lymphoma 1996;23:253-66.
100. Kardos G, Veerman AJ, de Waal FC, van Oudheusden LJ, Slater R. Familial sideroblastic anemia with emergence of monosomy 5 and myelodysplastic syndrome. // Med Pediatr Oncol, 26(l):54-6 1996 Jan.
101. Kerndrup G, Bendix-Hansen K, Pedersen B, Ellegaard J, Hokland P. 13-cis retinoic acid treatment of myelodysplastic syndromes. // Leuk Res 1987; 11:7-16.
102. Kobrinsky NL, Nesbit MEJ, Ramsay NK, et al. Hematopoietic dysplasia and marrow hypocellularity in children: a preleukemic condition. // J Pediatr, 1982, 100, 907-913.
103. Koeffler HP, Golde DW. Human preleukemia. // Ann Intern Med 1980;93:347-353.
104. Kramarova E, Stiller CA. The international classification of childhood cancer. // Int J Cancer 1996; 68:759-765.
105. Kristensen JS. Immunophenotyping in acute leukaemia, myelodysplastic syndromes and hairy cell leukaemia. // Danish Med Bull 1994; 41:52-65.
106. Lacombe F, Durrieu F, Briais A, Dumain P, Belloc F, Bascans E, Reiffers J, Boisseau MR and Bernard P. Flow cytometry CD45 gating for immunophenotyping of acute myeloid leukemia.//Leukemia (1997) II, 1878-1886.
107. Lambertenghi-Deliliers G, Orazi A, Luksch R, Annaloro C, Soligo D. Myelodysplastic syndrome with increased marrow fibrosis. A distinct clinico-pathological entity. // Br J Haematol 1991; 78:161-6
108. Largaespada DA, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG. NF1 deficiency causes Ras-mediated granulocyte/macrophage colony stimulating factor hypersensitivity and chronic myeloid leukaemia.//Nat Genet 1996; 12:137-43
109. Lascari AD. Preleukemia. Leukemia in childhood (ed. by A.D.Lascari), 1973, p.97. Charles C Thomas, Springfield.
110. Le Beau MML, Espinosa R, Davis EM, Eisenbart JD, Larson RA, Green ED. Cytogenetic and molecular delineation of a region of chromosome 7 commonly deleted in malignant myeloid diseases. // Blood 1996; 88: 1930-1935.
111. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes secondary to drug, radiation, and environmental exposure. Reviewl. // Semin Oncol 1992;19:47-84.
112. Lilleymann JS, Harrison JF, Black J A. Treatment of juvenile chronic myeloid leukemia with sequential subcutaneous cytarabine and oral mercapropurine. // Blood 49:559, 1977
113. Lima M, Teixeira Mdos A, Moráis S, Cunha M, Coutinho J, Pinho L, Ribeiro P, Justira B. Immunophenotypic characteristics of acute leukaemia after myelodysplastic syndromes. // Sangre (Bare), 40( I): 49-52 1995
114. Locatelli F, Zecca M, Pession A, Maserati E, De Stefano P, Seven F. Myelodysplastic syndromes: the pediatric point of view. // Haematologica, 80(3):268-79 1995 May-Jun.
115. Luna-Fineman S, Shannon KM, Lange BJ: Childhood monosomy 7: epidemiology, biology, and mechanistic implications. // Blood 1995 Apr 15; 85(8): 1985-99
116. Maciejewski J, Hibs JR, Anderson S, Katevas P, Young NS. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure. // Exp Hematol 1994; 22:1102-10.
117. Mandel K, Dror Y, Poon A, Freedman MH. A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. // J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 343-352.
118. Mangi HM, Mufti GJ. Primary Myelodysplastic Syndromes: Diagnostic and Prognostic Significance of Immunohistochemical Assessment of Bone Marrow Biopsies. // Blood, Vol. 79, No 1 (January 1), 1992: pp 198-205.
119. Mann KP, DeCastro CM, Liu J, Moore JO, Gibner SH, Traweek ST. Neural cell adhesion molecule (CD56)-positive acute myelogenous leukemia and myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. // Am J Clin Pathol 1996; 107:653-60.
120. Maris JM, Wiersma SR, Mahgoub N, Thompson P, Geyer RJ, Hurwitz CG, Lange BJ, Shannon KM. Monosomy 7 myelodysplastic syndrome and other second malignantneoplasms in children with neurofibromatosis type I. // Cancer, 79(7): 1438-46 1997 Apr 1.
121. Martinez-Climent J A, Garcria-Conde J. Chromosomal rearrangements in childhood acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. // J Pediatr Hematol Oncol, 21(2):91-102 1999 Mar-Apr.
122. Maschek H, Georgii A. Histopathology and clinical aspects of primary myelodysplastic syndrome. // Pathologe, 16(1): 53-61, 1995
123. Masuya M, Kita K, Shimizu N, Ohishi K, Katayama N, Sekine T, Otsuji A, Miwa H and Shirakawa S. Biologic characteristics of acute leukemia after myelodysplastic syndrome. // Blood, Volume 81, Issue 12, pp. 3388-3394, 06/15/1993
124. Matsuda A, Jinnai I, Yagasaki F, et al. New system for assessing the prognosis of refractory anemia patients. // Leukemia. 1999; 13:1727-1734.
125. Matthes-Martin S, Mann G, Peters C, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for juvenile myelomonocytic leukaemia: a single centre experience and review of the literature. // Bone Marrow Transplant 2000;26:377-82
126. Mecucci C, La Starza R. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. // Forum (Genova), 9(1):4-13 1999Jan-Mar.
127. Merchav S, Nagler A, Silvian I, Carter A, Tatarsky I, Spira G. Immunoglobulin synthesis in myelodysplastic syndromes: normal B-cell and immunoregulatory T-cell functions. // Clin Immunol Immunopathol 1987; 42:195-201.
128. Mittelman M, Karcher DS, Kammerman LA, Lessin LS. High la (HLA-DR) and low CD lib (Mol) expression may predict early conversion to leukemia in myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol 1993; 43:165-71.
129. Morel P, Hebbar M, Lai JL, et al. Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system: a report on 408 cases. // Leukemia. 1993;7:1315-1323.
130. Morra E, Lazzarino M, Castello A, et al. Risk assessment in myelodysplastic syndromes: value of clinical, hematologic and bone marrow histologic findings at presentation. // Eur J Haematol. 1990;45:94-100.
131. Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG, Hamblin TJ, Machin D. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. // Br J Haematol. 1985;59:425-433.
132. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. // Cancer. 1988;62:958-964.
133. Nichols K, Parsons SK&Guinan E. (1996) Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation. // Blood, 87, 4020-4022
134. Niemeyer C, Hasle H. Management of myelodysplastic syndromes in children. 6th Meeting of the European Haematology Association Educational Book, 2001.
135. Niemeyer CM, Fenu S, Hasle H, Mann G, Staiy J, van Wering ER. Differentiating Juvenile Myelomonocytic Leukemia From Infectious Disease. // Blood 1998; 91:365367.
136. Noel P, Solberg LA, Jr. Myelodysplastic syndromes. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Review. // Crit Rev Oncol Hematol 1992;12:193-215.
137. Novitzky N. Myelodysplastic syndromes in children. A critical review of the clinical manifestations and management. // Am J Hematol, 63(4):212-22 2000 Apr.
138. Oertel J, Oertel B, Beyer J, Huhn D. CD34 immunotyping of blasts in myelodysplasia. // Ann Hematol 1994; 68:77-80.
139. Ogata KHF, Yokose N, An E, et al. Defective natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity does not imply clonal involvement on NK cells in myelodysplastic syndrome. // Br J Haematol 1994; 87:396-8.
140. Oriani A, Annaloro C, Soligo D, Pozzoli E, Cortelezzi A, Deliliers GL. Bone marrow histology and CD34 immunostaining in the prognostic evaluation of primary myelodysplastic syndromes. // Br J Haematol 1996; 92:360-4.
141. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, Ramani P, Swansbury GJ, Gibbons B, Reeves BR, Chessells JM. Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. // Blood 1995 Apr 1;85(7): 1742-50.
142. Rainer RO, Hodges L, Seltzer GT. CD45 gating correlates with bone marrow differential. // Cytometry, 22(2): 139-45, 1995.
143. Rajapaska R, Ginzton N, Rott L, Greenberg PL. Altered oncogene expression and apoptosis in myelodysplastic syndrome marrow cells. // Blood, 1996; 88: 4275-87
144. Rosenfeld C, List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies. // Leukemia (2000) 14, 2-8.
145. Rosenfeld C. Is myelodysplastic related acute myelogenous leukemia a distinct entity from de novo acute myelogenous leukemia? Potential for targeted therapies. // Leuk Lymphoma 01-May-2001; 41(5-6): 493-500
146. Rubin CM, Arthur DC, Woods WG, et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children: correlation between chromosomal abnormalities and prior therapy. // Blood, 1991, 78, 2982-2988.
147. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T, et al. Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients. // Blood. 1989;74:395-408.
148. Side L, Taylor B, Cayouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. // N Engl J Med 1997; 336:1713-20
149. Sieff CA, Chessells JM, Harveym B, Pickthall VJ&Lawler SD. Monosomy 7 in childhood: a myeloproliferative disorder. // British Journal of Haematology, 1981, 49, 235.
150. Smith OP, Reeves BR, Kempski HM, Evans JP. Kostmann's disease, recombinant HuG-CSF, monosomy 7 and MDS/AML. // Br J Haematol, 91(1): 150-3 1995 Sep.
151. Soligo DA, Oriani A, Annalora C, et al. CD34 immunohistochemistry of bone marrow biopsies: prognostic significance in primary myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol 1994; 46:9-17.
152. Srivannaboon K, Conley ME, Coustan-Smith E, Wang WC. Hypogammaglobulinemia and reduced numbers of B-cells in children with myelodysplastic syndrome. // J Pediatr Hematol Oncol, 23(2): 122-5 2001
153. Stetler-Stevenson M, Arthur DC, Jabbour N, Xie XY, Molldrem J, Barrett AJ, Venzon D, and Rick ME. Diagnostic utility of flow cytometric immunophenotyping in myelodysplastic syndrome. // Blood, 15 August 2001, Vol. 98, No 4, 979-987.
154. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M. Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. // Br J Cancer 1994; 70:96972
155. Sullivan SA, Marsden KA, Lowenthal RM , Jupe DM , Jones ME. Circulating CD34+ cells: an adverse prognostic factor in the myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol, 39(2): 96-101, 1992
156. Taguchi J, Miyazaki Y, Yoshida S, Fukushima T, Moriuchi Y, Jinnai I, Matsuo T, Kuriyama K and Tomonaga M. Allogeneic bone marrow transplantation improves theoutcome of de novo AML with trilineage dysplasia (AML-TLD). // Leukemia (2000) 14, 1861-1866.
157. Tien HF, Wang CH, Chuang SM, Lee FY, Liu MC, Chen YC, Shen MC, Lin KH, Lin DT. Acute leukemic transformation of myelodysplastic syndrome -immunophenotypic, genotypic and cytogenetic studies. // Leuk Res, 19(9):595-603 1995 Sep.
158. Todd WM. Acute myeloid leukemia and related conditions. // Hematology/oncology Clinics of North America, Vol. 16, No 2, April 2002, p. 123-137.
159. Tuncer MA, Pagliuca A, Hicsonmez G, Yetgin S, Ozsoylu S, and Mufti GJ. Primary myelodysplastic syndrome in children: the clinical experience in 33 cases. // British Journal of Haematology, 1992, 82, 347-353.
160. Tuzuner N, Cox C, Rowe MJ, Watrous D and Bennett JM. Hypocellular myelodysplastic syndromes: new proposals. // British Journal of Haematology, 1995, 91, 612-617.
161. Uyttebroeck A, Brock P, De Groote B, Renard M, Dal Cin P, Van Den Berghe H, Casteels Van Daele M. 5q- syndrome in a child. // Cancer Genet Cytogenet 1995; 80: 121-123.
162. Verhoef G, De Wolf-Peeters C, Kerim S, Van De Broeck J, Mecucci C, Van den Berghe H, Boogaerts M. Update on the prognostic implication of morphology, histology, and karyotype in primary myelodysplastic syndromes. // Hematol Pathol, 5(4): 163-75, 1991
163. Vilter RW, Jarrold T, Will JJ et al. Refractory anemia with hyperplastic bone marrow. // Blood, 1960, 15, 1-29.
164. Wang JY, Li XM, Li FJ, Chen XG. Study on the immunophenotypes of bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes and its clinical implications. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 10(2): 173-4 2003
165. Webb DKH, Passmore SJ, Hann IM, Harrison G, Wheatley K, Chessells JM. Results of treatment of children with refractory anaemia with excess blasts (RAEB) and RAEB in transformation (RAEBt) in Great Britain 1990-99. // Br J Haematol 2002; 117: 3339.
166. Weemaes CMR, Preijers F, deVaan GAM, Bakkeren JAJM, Klasen IS, Haraldsson A. CD4 deficiency in myelodysplastic syndrome with monosomy 7. // Eur J Pediatr 1996; 155:96-8.
167. West RR, Stafford DA, White AD, Bowen DT, and Padua RA. Cytogenetic abnormalities in the myelodysplastic syndromes and occupational or enviromental explosure. // Blood, 15 March 2000, Volume 95, Number 6
168. Widell S, Hellstrom-Lindberg E, Kock Y, Lindberg M, Ost A, Hast R. Peripheral blood neutrophil morphology reflects bone marrow dysplasia in myelodysplastic syndromes. // Am J Hematol, 49(2): 115-20, 1995
169. Wiemels JL, Ford AM, Van Wering E, Postma A, Greaves M. Protracted and variablelatency of acute lymphoblastic leukemia after TEL-AML1 gene fusion in utero. Blood, Vol94, No 3 (August 1), 1999: pp 1057-1062.
170. Williamson PJ, Kruger AR, Reynolds PJ et al. Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. II Br J Haematol, 1994, 87, 743-745.
171. Wong KF, Chan JKC. Are 'dyspalstic' and hypogranular megakaryocytes specific markers for myelodysplastic syndrome? // British Journal of Haematology, 1991, 77, 509-514.
172. Woodlock TJ, Sheshi B, Sham RL, Cyran EM, Bennett JM. Use of cell surface antigen phenotype in guiding therapeutic decision in chronic myelomonocytic leukemia. //LeukRes 1994; 18:173-81.
173. Zipursky A, Thorner P, De Harven E, Christensen H, Doyle J. Myelodysplasia and acute megakaryoblastic leukemia in Down's syndrome. // Leuk Res 1994 Mar; 18(3): 163-71.
174. Zoumbos NC. Aplastic anemia and myelodysplasia. Different manifestations of a common causative factor. // Int J Ped Hem One. 1997;4:259-265.
175. Zoumbos NC. The pathogenesis of myelodysplastic syndromes. // Haema 2001; 4(3): 151-157.