Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности течения и прогноз двусторонних хронических бронхолегочных болезней детей

Направахрукописи

СЕЛИМЗЯНОВА ЛИЛИЯ РОБЕРТОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ ДВУСТОРОННИХ ХРОНИЧЕСКИХ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

Москва 2004

Работа выполнена в НИИ педиатрии Государственного учреждения Научного Центра здоровья детей Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Середа Елена Васильевна доктор медицинских наук, профессор Лукина Ольга Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Мизерницкий Юрий Леонидович

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Таточенко Владимир Кириллович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: Москва, 119991, ГСП-1, Ломоносовский пр., 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан « # »^^^2004 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Фомина О.П.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Болезни респираторной системы у детей остаются до настоящего времени одной из актуальных проблем педиатрии. Несмотря на то, что хронические воспалительные бронхолегочные заболевания: врожденные пороки развития бронхов и легких, хроническая пневмония (согласно классификации 1995г), встречаются относительно редко, однако при отсутствии адекватного и своевременного лечения они могут ухудшать качество жизни пациентов и приводить к инвалидности.

Исследования отечественных и зарубежных специалистов позволили выявить особенности течения хронической пневмонии у детей, локализацию бронхолегочных поражений при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях (Н.В. Токарев, 1984, СЮ. Каганов, 1986, СВ. Рачинский, В.К. Таточенко и др., 1987, М.Р. Рокицкий, 1988, А.А Гафуров, 1991,0.Ф. Лукина, 1993, И.К. Волков, 1993, И.М. Блинова, 1999, П.П. Захаров, 2002, P. Schawhol, Н. Feuer, 1973, ß.A. Afzelius, 1998, F. Alan, M.D. Barker, 2002 и др.).

Несмотря на это диагностика хронической бронхолегочной патологии зачастую несвоевременна, дети не получают адекватного лечения, что в значительной мере ухудшает прогноз заболевания.

Наиболее тяжелыми являются двусторонние хронические воспалительные бронхолегочные процессы, приводящие вследствие выраженных морфологических изменений в бронхах к нарушению функции внешнего дыхания, изменениям в газовом составе крови, формированию сердечно-сосудистых осложнений.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы значительно утяжеляют течение заболевания, ухудшают его прогноз, требуют тщательной коррекции терапевтической тактики.

Диагностика легочной гипертензии Ч быря^т чятттыяна nr.r»f«4JHO П] и

начальных ее проявлениях. В настоящее и

информативным считается эхокардиографический метод исследования с допплеровским анализом. В доступной литературе имеются лишь единичные публикации, касающиеся формирования легочной гипертензии при хронических заболеваниях органов дыхания у детей (А.П. Иванов, 1985, О.Ф. Лукина, 1993, Н.И. Капранов, СВ. Рачинский, 1995, И.К. Волков и соавт., 1995, Т.В. Спичак, 1996, Ю.М. Белозеров и соавт., 2002).

До настоящего времени недостаточно изучены особенности течения и прогноз заболевания у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами, частота и возраст формирования сердечно-сосудистых нарушений при этой патологии. Не проводилось дифференцированных исследований, основанных на оценке параллелей между клинической симптоматикой, нарушениями функции внешнего дыхания и состоянием сердечно-сосудистой системы в динамике, что обуславливает актуальность проведения данной работы.

Цель работы

Изучить клинические и функциональные особенности течения двусторонних хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей и подростков при длительном наблюдении для определения критериев прогноза и оптимизации терапевтической тактики.

Задачи исследований

1.Изучить особенности течения, локализацию и характер поражения бронхиального дерева, частоту обострений в разные возрастные периоды при двусторонних хронических воспалительных болезнях детей.

2.0пределить этиопатогенетическое значение бактериальной флоры при хронических воспалительных бронхолегочных процессах с двусторонней локализацией у детей в динамике заболевания.

3. Выявить нарушения функции внешнего дыхания в зависимости от формы, тяжести и активности процесса в сопоставлении с клиническими, рентгенологическими и бронхологическими изменениями у этой категории больных.

4. Определить сроки формирования сердечно-сосудистых изменений у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами в зависимости от формы заболевания.

Научная новизна. В результате проведенных комплексных клинико-функциональных исследований при катамнестическом наблюдении (4-16 лет) в условиях стационара выявлено, что при врожденных или наследственных болезнях бронхолегочной системы, по сравнению с двусторонней хронической пневмонией, заболевание протекало более тяжело, отмечалась более грубая деформация бронхов и отрицательная динамика клинических симптомов к подростковому возрасту. При адекватном комплексном лечении у большинства детей с двусторонней хронической пневмонией постепенно клинические проявления болезни уменьшались или оставались стабильными. При этом обострения наблюдались реже, протекали легче. Отрицательная динамика отмечалась у больных с врожденной или наследственной патологией органов дыхания.

Клинико-бактериальный мониторинг мокроты и трахеального аспирата при двусторонних хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей позволил подтвердить роль трех основных этиологически значимых агентов в обострении хронического воспалительного бронхолегочного процесса (H.influenzae, S.pneumonie, Br.catarrhalis) и отметить при катамнестическом обследовании чередование этих микроорганизмов в монокультуре или в ассоциациях. Выявлено отсутствие четкой закономерности в смене возбудителей в зависимости от формы и длительности заболевания.

Установлено, что несмотря на некоторое улучшение клинических проявлений заболевания, показатели, характеризующие функцию внешнего дыхания, у большинства больных детей остаются стабильно сниженными. При этом у 14,8-13,4% больных отмечена тенденция к ухудшению некоторых показателей.

Проведенные фармакологические пробы с ингаляционными бронхоспазмолитиками позволили подтвердить участие бронхоспазма в

формировании бронхообструктивного синдрома у детей с двусторонними хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Впервые на основе комплексных исследований при регулярном длительном наблюдении установлено, что у детей с врожденными пороками развития бронхов, с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией легочная гипертензия и морфофункциональные изменения со стороны сердца формируются значительно чаще, чем при двусторонней хронической пневмонии. Впервые определено, что при врожденных пороках развития бронхов сердечно-сосудистые изменения развиваются в более ранние сроки, чаще в возрасте 3-8 лет (50%) по сравнению с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, при которых формирование изменений со стороны сердца у 2/3 больных отмечены в подростковом возрасте.

Полученные данные позволяют разрабатывать индивидуальные профилактические, лечебные и реабилитационные программы в зависимости от возраста и формы заболевания.

Практическая значимость. Проведенные длительные наблюдения (4-16 лет) в условиях пульмонологического стационара позволили выявить клинико-функциональные особенности течения хронических двусторонних воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей в зависимости от формы, тяжести, длительности заболевания и возраста.

На фоне комплексной терапии, включающей антибактериальные и муколитические препараты, бронхоспазмолитические средства, кинезитерапию, проводимые повторно при обострениях воспалительного процесса в бронхолегочной системе, а также при активном применении реабилитационных мероприятий в периоде ремиссии, с возрастом отмечается улучшение общего состояния у большинства детей, обострения хронического бронхолегочного процесса отмечаются реже.

Определена этиология и смена возбудителя при обострениях двусторонних хронических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей, что спосбствует выбору адекватной антибактериальной терапии.

Проведенные фармакологические пробы с ингаляционными, бронхоспазмолитическими препаратами позволяют обосновать дифференцированное назначение этих средств в комплексной терапии у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями.

Обоснована необходимость повторных исследований функции внешнего дыхания с определением газов крови, ЭКГ и ЭХОКГ в динамике заболевания для своевременного выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания с целью разработки терапевтической и реабилитационной тактики и для предупреждения формирования легочной гипертензии и легочного сердца.

Внедрение в практику

Результаты исследований апробированы и внедрены в пульмонологическом отделении, отделении функциональной диагностики и терапии Государственного Учреждение Научного центра здоровья детей Российской Академии медицинских-наук, в консультативно-диагностическом центре Государственного Учреждения Научного центра здоровья детей Российской Академии медицинских наук и рекомендуются для внедрения в детских пульмонологических стационарах и поликлиниках.

Основные положения диссертации доложены на 8 Конгрессе педиатров России (Москва, 1999), на Научно-практической конференции «Фармакотерапия аллергических заболеваний у детей» (Москва, 2002), на заседании пульмонологической секции Московского городского отделения Союза Педиатров России (2003) и вошли в методические рекомендации «Терапевтические подходы к лечению бронхообструктивного синдрома у детей с хроническими заболеваниями легких».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на /.^..страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего /^.отечественных и «^.иностранных источников, иллюстрирована таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика наблюдавшихся больных.

Объем и методы исследований.

С целью решения поставленных задач нами проведены длительные наблюдения, охватывающие 87 детей, с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, которые повторно госпитализировались в пульмонологический стационар НИИ педиатрии, (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор М.Я. Студеникин) ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, д.м.н.. профессор А.А. Баранов) от 4 до 17 раз. Сроки наблюдения детей от 4 до 16 лет, 37% из них наблюдалось более 610 лет.

Диагностика хронического бронхолегочного процесса проводилась в соответствии с классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, принятой в 1981 году и пересмотренной на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве в 1995году.

У 35 больных (40,2%) двусторонний хронический воспалительный бронхолегочный процесс развился на основе врожденных пороков развития бронхов у 24 (27,6%) вследствие наличия наследственной, генетически, детерминированной патологии мерцательного эпителия (синдром Зиверта-Картагенера и первичная цилиарная дискинезия), у 4 больных (4,6%) диагностировано врожденное. иммунодефицитное состояние

(гипогаммаглобулинемия). У 24 (27,6%) детей двусторонний- хронический бронхолегочный процесс развился в результате неблагоприятного исхода острой затяжной пневмонии с развитием пневмосклероза. и деформации бронхов - двусторонняя хроническая пневмония (согласно Классификации

1995 года). В группе детей с врожденными дефектами мерцательного эпителия классическая триада, характерная для синдрома Зиверта-Картагенера (хронический бронхит, хронический синусит, обратное расположение внутренних органов) отмечена у 17 больных (71%), у 7 (29%) диагностирована первичная цилиарная дискинезия без обратного расположения внутренних органов. Мы располагаем наблюдениями за тремя семейными случаями: в одной из семей из 3-х детей у двух имелась инверсия внутренних органов, у одного ребенка внутренние органы были расположены обычно, в двух других семьях имелось по 2 ребенка с патологией мерцательного эпителия (1- с классическим синдромом Зиверта-Картагенера, 1- с нормальным расположением внутренних органов.). При этом тяжесть заболевания у детей в этих семьях не зависела от наличия или отсутствия инверсии внутренних органов, так в семье из 3-х детей наиболее выраженные проявления болезни были у девочки с первичной цилиарной дискинезией.

При постановке диагноза и при катамнестическом наблюдении проводились клинические исследования, анализировались данные анамнеза, медицинская документация (архивный материал, амбулаторные карты). Наряду с общеклиническими методами исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи) (лаборатория общей патологии - рук. д.м.н., проф. Д.А.Торубарова) всем детям проводились рентгенологические исследования органов грудной клетки и придаточных пазух носа, по показаниям -томография (отд. рентгенодиагностики, рук. - к.м.н. Н.А. Глаголев). Для уточнения характера, локализации и объема поражения проводились бронхологические исследования: трахеобронхоскопия (рук. отд. пульмонологии - д.м.н. И.К. Волков) и бронхография (к.м.н. Б.А. Марков, врач М.Ю. Михеев). Определялись уровни иммуноглобулинов основных классов (в,М,Л и Е) (лаборатория вирусологии - рук. д.м.н., проф. Т.Б. Сенцова). Исследовался микробный пейзаж бронхиального секрета и определялась чувствительность выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам (лаборатория микробиологии - рук. д.б.н., проф. Л.К. Катосова ). Функция

внешнего дыхания определялась методом компьютерной пневмотахометрии. По показаниям проводились фармакологические пробы с ингаляционными бронхолитическими препаратами. Исследовались парциальное напряжение кислорода и углекислого газа, а также изменения в кислотно-основном состоянии артериализированной капиллярной крови (отд. функциональной диагностики и лечения - рук. д.м.н., проф. О.Ф. Лукина). Проводилось ультразвуковое исследование внутренних органов и гайморовых пазух носа, (отд. ультразвуковой диагностики, рук. - д.м.н., проф. И.В. Дворяковский) С целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы в динамике проводилась эхокардиография с допплеровским анализом (к.м.н. Иванов А.П.) и ЭКГ (д.м.н., проф. Куприянова О.О.).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Basic Statistic 99. Рассчитывались: средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (5). Достоверность средних значений (р) между группами оценивалась по критерию Стыодента. Проводился корреляционный и дискриминантный анализ.

Результаты исследований

Несмотря на то, что первые проявления двусторонних хронических воспалительных заболеваний органов дыхания у превалирующего большинства детей (83,9%) отмечаются в раннем возрасте, диагностика их существенно запаздывает. Правильный диагноз в течение первых 3-х лет жизни был выставлен только 18 детям (20,7%), даже у больных с врожденными - или наследственными заболеваниями легких в этот возрастной период окончательный диагноз установлен лишь 16 пациентам (25,4%). В раннем возрасте правильный диагноз при, патологии мерцательного эпителия был поставлен 8 пациентам из 24 (33,3%). У остальных детей (9- с синдромом Зиверта-Картагенера и 7- с первичной цилиарной дискинезией)- в 6-7 лет и в более старшем возрасте. Особую сложность представляли больные с врожденными пороками развития бронхов: правильный диагноз установлен к 6 годам только у 1/3 больных - 12 детей из 35, причем до поступления в

пульмонологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН врожденные пороки развития бронхов не были диагностированы ни у одного пациента. Длительность заболевания к моменту первого поступления в нашу клинику у большинства детей (58,7%)) была более 5 лет.

Особенностью течения заболевания в раннем возрасте были частые острые респираторные заболевания и бронхиты - у 58,7% пациентов, 32,2% детям неоднократно (3-5 раз) выставлялся диагноз «острая пневмония». У 47,1% больных одним из первых проявлений заболевания был бронхообструктивный синдром. Наиболее часто бронхиальная обструкция в раннем возрасте отмечалась у детей с врожденными пороками-развития бронхов (57,1%) и при синдроме Зиверта-Картагенера (50%), при двусторонней хронической пневмонии - у 37,5%.

Физическое развитие у большинства пациентов (66%) было гармоничным. Только у 8 (9%) детей при тяжелом течении заболевания, преимущественно с врожденными или наследственными болезнями и наличием распространенных бронхоэктазов, отмечено отставание в физическом развитии. Кроме того, дефицит массы тела при нормальном росте выявлен у 4 (5%) больных, дисгармоничное физическое развитие (несоответствие веса тела росту (отставание веса) более, чем на 2 - у 19%. Избыточная масса тела отмечена у 1 ребенка (1%) с синдромом Зиверта-Картагенера.

Основными симптомами хронического бронхолегочного процесса являлись: кашель с мокротой слизистого, слизисто-гнойного или гнойного характера (в зависимости от формы и периода заболевания), постоянные влажные и сухие хрипы в легких. Постоянный частый кашель отмечался у 54,2% детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, у 42,8% больных с врожденными пороками развития бронхов и только у 33,3% детей с двусторонней хронической пневмонией. Различные деформации грудной клетки выявлены у 73,6% больных, преимущественно у детей с врожденными пороками развития бронхов (82,9%) и больных с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией (75%).

При двусторонней хронической пневмонии деформации грудной клетки были менее выраженными и отмечались реже (58,3%).

Для всех детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, кроме хронического воспалительного процесса в бронхах, характерно наличие хронического воспалительного процесса в придаточных пазухах носа (хронический гайморит, чаще гнойный). Постоянное затруднение носового дыхания и гнойные выделения из носа нередко были основными, жалобами пациентов с этой патологией. При двусторонней хронической пневмонии симптомы хронического бронхолегочного процесса, как правило, были выражены меньше, чем при врожденных пороках развития бронхов и патологии мерцательного эпителия.

Больший объем поражения бронхиального дерева характерен для больных с врожденными пороками развития бронхов. Так, поражение бронхов в 12-16 сегментах легких выявлено у 19 из 35 (54,3%) детей с этой патологией, тогда как только у 1 ребенка из 24 с двусторонней хронической пневмонией (4,2%) наблюдалось поражение бронхов 12 сегментов. У детей с врожденными пороками развития бронхов имелись более выраженные деформации бронхов, так мешотчатые и варикозные бронхоэктазы выявлены у 32 из 35 пациентов (91,4%). Из 6 обследованных бронхографическим методом детей с патологией мерцательного эпителия- у 5 больных выявлены бронхоэктазы. При двусторонней хронической пневмонии бронхоэктазы выявлялись реже: у 16 из 24 (66,6%), определялись преимущественно цилиндрические расширения.

Микробный. спектр мокроты у всех детей на протяжении 11 лет наблюдения представлен тремя основными, пневмотропными возбудителями: лидирующее место принадлежит H.Influenzae (60,6%), второе место занимает S.Pneumonie (30,3%), реже высевается Br.Catarrhalis (5,4%), остальные возбудители являются, как правило, случайной находкой (рис. 1). При анализе микробного спектра мокроты в зависимости от формы заболевания, выявлено аналогичное распределение.

1991-1В94ГТ (п-»8), штаммов 83 1Э98-1998гГ (п-55), штаммов 12С

□ Н.тАиепгае □ Эрпеитоше □ Вг.са1ап|1аП5

□ З.аигеиэ ЕР.рюсе№ □ Р.ггнгаЫИз

ЕЗРэ.аегидтоза □ К1.рпеитопю НВ.БиЫШа

Рис.1 Микробный спектр мокроты у детей с двусторонними хроническими бронхолегочными заболеваниями за период с 1991 по 2002 годы (в %).

Отмечен несколько более частый высев Вг.Са1аггЬаК8 у детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией в отдельные годы (7,2%) по сравнению с детьми с врожденными пороками развития бронхов (4,4%) и с больными с двусторонней хронической пневмонией (4,5%). На протяжении катамнестического наблюдения отмечается чередование этих возбудителей (71,8%) и их ассоциаций (28,2%). Строгой закономерности смены пневмотропной флоры у больных в течение указанного периода нами не выявлено. Из ассоциаций микроорганизмов наиболее часто выявлялась

H Influenzae+S Pneumome (78,5%), другие ассоциации встречались реже Н Influenzae+Br Catarrhalis - 12,6%, S Pneumoшe+Br Catarrhahs - 3,8%, H Influenzae+S Pneumome+Br Catarrhahs - 1,3% Наибольшая склонность к ассоциациям указанных возбудителей отмечена при синдроме Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезии (40,8%), практически в 2 раза реже ассоциации пневмотропных возбудителей выявлялись при врожденных пороках развития бронхов (21,1%) и при двусторонней хронической пневмонии в (22,2%) При оценке клинического течения заболевания в динамике наблюдения (рис 2) мы отметили, что у большинства детей (70%), достигших подросткового возраста (11-17 лет), обострения хронического бронхолегочного процесса становились более редкими, протекали менее тяжело

Все дет (№74) ВПРВ(л-31)

□Улучшение О Стабилизация □ Ухудшение

Рис 2 Динамика клинических проявлений при двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях у детей в ( % )

Наибольшее число детей с клиническим улучшением отмечалось в группе больных с двусторонней хронической пневмонией (95%) Среди пациентов с врожденными пороками развития бронхов и первичной цилиарной

дискинезией улучшение течения заболевания наблюдалось реже: (68% и 59% соответственно). Наряду с этим у ряда больных (20%) к подростковому периоду произошло некоторое ухудшение состояния: учащение обострений основного заболевания, увеличение, их продолжительности, увеличение количества выделяемой мокроты. Среди детей с врожденными пороками развития бронхов было 19% таких больных, с патологией, реснитчатого эпителия - 29%. Ухудшение также наступило у всех 4 детей с врожденными иммунодефицитными состояниями.

Стабильное течение (без улучшений и без ухудшений) отмечено у 10% детей, с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания. Среди них чаще встречались больные с врожденными пороками развития бронхов и с первичной цилиарной дискинезией. При двусторонней хронической пневмонии существенной динамики в клиническом течении заболевания не наблюдалось только у 1 ребенка (5%).

Особенностью детей с патологией, мерцательного эпителия является более частое возникновение обострений и острых респираторных заболеваний в разные возрастные периоды. Это объясняется тем, что вследствие дефекта мукоцилиарного транспорта у этих пациентов резко нарушена дренажная способность бронхов. Кроме того, хронический воспалительный процесс локализуется не только в бронхолегочном аппарате, но и в верхних дыхательных путях, что может способствовать колонизации бактерий, активации воспалительного процесса, снижением местного иммунитета. Резкое нарушение естественного дренажа слизи из бронхов и околоносовых пазух затрудняет элиминацию вирусов и микробов.

При двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях у большинства детей отмечаются изменения функции внешнего дыхания (79%). Из них: по обструктивному типу - у 44% больных, у 35% пациентов отмечены комбинированные нарушения. У части детей, несмотря на наличие хронического бронхолегочного процесса, функциональные показатели остаются нормальными (21%). Наиболее выраженные изменения по данным

компьютерной пневмотахографии отмечаются у детей с врожденными пороками развития бронхов (рис. 3):

(обструктивные нарушения - у 43,8% больных, комбинированные - у 50% детей, нормальные показатели только у 6,2% пациентов). У большинства этих больных также чаще встречаются значительные нарушения вентиляции (у 21 из 30 - 70%), обусловленные генерализованными нарушениями бронхиальной проходимости (у 27 из 30 - 90%) по сравнению с другими группами больных. У детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией* показатели, характеризующие функцию внешнего дыхания, неоднородны. При этом нормальные показатели кривой «поток-объем» определяются значительно чаще - у 44,4% больных, обструктивные -у 47,6%, комбинированные -у 27,8%. У детей с двусторонней хронической пневмонией, как правило, изменения функциональных показателей менее выражены по сравнению с больными с врожденными пороками развития бронхов и патологией реснитчатого эпителия: нормальные показатели - у 23,8% детей, обструктивные нарушения - у 57,1%, комбинированные - у 19,1%, при этом реже отмечаются значительные нарушения вентиляции.

При проведении фармакологического тестирования с ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами выявлено, что положительный ответ на беродуал имеется у 42,3% детей, на сальбутамол - у 31%, на атровент - у 37,1%. Это подтверждает роль бронхоспазма в генезе бронхиальной обструкции при двусторонних хронических воспалительных заболеваниях у детей и позволяет обосновать дифференцированый выбор бронхоспазмолитических препаратов для лечения этой категории больных.

При катамнестическом исследовании у одних и тех же больных выявлено, что через 2-4 года при двусторонних хронических бронхолегочных процессах более, чем у половины детей (68,5%) показатели функции внешнего дыхания остаются стабильными (рис. 4), у 16,7% отмечена даже некоторая положительная динамика в основном за счет уменьшения обструктивного синдрома.

Через 2-4 года (п=54) Через 5-10 лет (п=30)

□ Без динамики В Улучшение □ Ухудшение

Рис.4 Индивидуальный анализ изменений показателей кривой "поток-объем" у детей с двусторонними хроническими бронхолегочными заболеваниями в катамнезе (%).

Однако имеется группа детей (14,8%) с отрицательной динамикой по результатам исследования функции внешнего дыхания (7 детей с врожденными пороками развития бронхов и 1 ребенок с синдромом Зиверта-Картагенера).

При анализе динамики через 5-10 лет отмечено, что стабильными показатели функции внешнего дыхания остаются у 63,3% детей из 30 обследованных, положительная динамика за счет уменьшения обструктивного синдрома отмечена, у 23,3%. Отрицательную динамику функции внешнего дыхания имели 4 ребенка. (13,4%) (все дети с врожденными пороками развития бронхов).

У 74% больных с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания отмечается гипоксемия. При врожденных пороках развития бронхов гипоксемия выявляется у 85,7% детей, при патологии мерцательного эпителия - у 73,3%, при двусторонней хронической пневмонии - у 50%. Гипоксемия у большинства детей, небольшая (парциальное напряжение кислорода в артериализированной капиллярной крови (РаО2) колебалось от 79 до 65 мм рт.ст.). Умеренное снижение РаО2 (6455мм рт. ст.) отмечалось у 16,7% больных с врожденными пороками развития бронхов. Выраженного изменения в газовом составе артериализированной капиллярной крови не отмечено как исходно, так и на протяжении катамнестического наблюдения.

Легочная гипертензия (ЛГ) и связанные с ней морфофункциональные изменения со стороны сердца по данным ЭХОКГ- исследования с допплеровским анализом выявлены у 37% больных с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами. Эти осложнения более характерны для детей с врожденными распространенными пороками развития бронхов - 52,9% и с наследственной патологией цилиарного эпителия - 37,5%. Только у 2 детей из 23 (8,7%) с двусторонней хронической пневмонией выявлена легочная гипертензия и морфофункциональные изменения со стороны сердца. Такие изменения при врожденных иммунодефицитных состояниях диагностированы у 2 пациентов из 3 обследованных.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще развиваются после восьмилетнего возраста (73%) и при длительности заболевания более

шести лет (69%). Более раннее развитие легочной гипертензии характерно для детей с врожденными пороками развития бронхов: у 21% ЛГ выявлена в возрасте от трех до пяти лет. У пациентов с патологией мерцательного эпителия изменения в сердечно-сосудистой системе выявлялись у большинства больных (63%) в подростковом возрасте (11-17 лет). Давление в легочной артерии у детей с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания колебалось в пределах от 0,30 до 0,45 (при норме до 0,25), при этом у всех больных имелась тенденция к его нарастанию. У 39% больных с легочной гипертензией-определялась дилатация правого желудочка (формирующееся легочное сердце), у 48% - гипертрофия миокарда правого желудочка (легочное сердце). Только у 2 детей (6%) имелась трикуспидальная регургитация.

У детей с легочной гипертензией и морфофункциональными изменениями со стороны сердца, на ЭКГ выявлялись метаболические нарушения в миокарде желудочков, неполная блокада правой ножки пучка Гиса - у 55%, отклонение электрической оси сердца вправо - у 23%. А у пациентов, не имеющих патологии на эхокардиограммах, метаболические нарушения в миокарде желудочков отмечались у 50% детей. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса определялась у 53%. Только у 1 пациента (3%) отмечено отклонение электрической оси сердца вправо.

Дети с легочной гипертензией имеют ряд особенностей: они астеничны, имеют или дефицит массы тела, или дисгармоничное физическое развитие, у них чаще отмечаются деформации грудной клетки. У этих пациентов чаще, чем у больных без легочной гипертензии, выявляются косвенные признаки хронической гипоксии (деформации концевых фаланг пальцев рук по типу «барабанные палочки» и ногтевых пластинок по типу «часовые стекла» (39%)) по сравнению с детьми без изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (2%). У детей с ЛГ отмечаются более грубые деформации бронхов, изменения носят более распространенный характер, захватывают большее количество сегментов легочной ткани. Наряду с этим у больных с легочной

гипертензией чаще диагностируются выраженные изменения функции внешнего дыхания: на протяжении катамнестического наблюдения (до 10 лет) для этих детей характерно преобладание комбинированного характера, и значительной степени нарушения функции легких.

Изучение кислородного статуса исходно и через 2-4 года не выявило существенных различий в средней величине показателя парциального напряжения кислорода в группах детей без и с легочной гипертензией, однако у больных с ЛГ гипоксемия диагностировалась более постоянно (82% и 82% соответственно), по сравнению с детьми, не имеющими легочной гипертензии (72% и 44% соответственно).

Проведенные исследования при длительном катамнестическом наблюдении в динамике, включающие клинические, рентгенологические и бронхологические методы, исследования функции внешнего дыхания, газового состава, крови, эхокардиографию с допплеровским анализом, электрокардиографию позволили установить отсутствие прогрессирования бронхолегочного процесса при адекватном современном комплексном лечении и проведении реабилитационных мероприятий у большинства детей и подростков с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями: с возрастом выраженность клинических проявлений заболевания уменьшается, реже наблюдаются и легче протекают обострения при отсутствии прогрессирования бронхолегочных изменений и функциональных нарушений. Только у части больных, у которых двусторонний хронический воспалительный бронхолегочный процесс развился на основе врожденной распространенной и наследственной патологии бронхов и легких, отмечается отрицательная динамика клинических симптомов (16%) и показателей функции внешнего дыхания (13,4%), чаще в подростковом возрасте.

Особого внимания заслуживает тот факт, что у 1/3 больных (37,3%) с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, преимущественно при наличии врожденной или наследственной патологии легких и бронхов, тяжелом течении заболевания,

более выраженных нарушениях ФВД, несмотря на адекватное комплексное лечение с возрастом, чаще в подростковом периоде, формируются сердечнососудистые нарушения, характеризующиеся развитием легочной гипертензии и морфофункциональных изменений со стороны сердца, (формирование «легочного сердца»).

Полученные данные свидетельствуют о необходимости разработки и совершенствовании профилактических мероприятий, адекватной комплексной терапии как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии. Одним из путей повышения качества жизни детей и подростков с двусторонними воспалительными хроническими бронхолегочными заболеваниями. является организация преемственности на всех этапах лечебных и реабилитационных мероприятий в стационарных, амбулаторных, домашних и санаторных условиях, направленных на снижение частоты обострений, уменьшение основных клинико-функциональных изменений, предупреждение прогрессирования заболевания и развития сердечно-сосудистых нарушений

Выводы

1. Особенностью двусторонних хронических воспалительных болезней легких при врожденной или наследственной патологии бронхолегочной системы, по сравнению с двусторонней хронической пневмонией, является большая тяжесть заболевания, более грубая деформация бронхов и отрицательная динамика клинических симптомов к подростковому возрасту

2. При адекватном комплексном лечении у большинства детей с двусторонней хронической пневмонией постепенно клинические проявления болезни уменьшаются или остаются стабильными. При этом обострения наблюдаются реже, протекают менее тяжело. Отрицательная динамика отмечается у больных с врожденной или наследственной патологией органов дыхания.

3. У детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами микробный состав бронхиального секрета

представлен тремя основными пневмотропными возбудителями: H.influenzae (52,6%), S.pneumonie (26,3%), Br.catarrhalias (4,8%) со сменой и сочетанием этих возбудителей (71,8%) и их ассоциаций (28,2%), без четкой закономерности чередования этиологически значимых агентов в периоде обострения. У больных с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией ассоциации бактерий встречаются в 40,8%, при врожденных пороках развития бронхов в 21,1%, при двусторонней хронической пневмонией 22,2%.

4. Изменения функции внешнего дыхания по данным компьютерной пневмотахометрии при двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях отмечаются у 79% детей, причем обструктивный тип нарушений выявляется у 44% больных, комбинированный - у 35%. Более выраженные нарушения функции внешнего дыхания характерны для детей с врожденными пороками развития бронхов. При наследственной патологии мерцательного эпителия и двусторонней хронической пневмонии чаще определяются обструктивные нарушения (47,6% и 57,1% соответственно). Комбинированные нарушения чаще наблюдаются у детей с врожденными пороками развития бронхов (50%) и с синдромом Зиверта-Картагенера (27,8%).

5. Выявленные нарушения функции внешнего дыхания сохраняются у 2/3 больных и через 5-10 лет наблюдения. Отрицательная динамика со стороны легочных объемов и бронхиальной проходимости наблюдается только у 13,4% детей (с врожденными пороками развития бронхов).

6. Легочная гипертензия и связанные с ней морфофункциональные изменения сердца диагностированы у 37% детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными болезнями. Эти изменения развиваются в основном после восьмилетнего возраста (75%) и при длительности заболевания свыше шести лет (69%). Более раннее развитие легочной гипертензии (в 3-5 лет) характерно для детей с врожденными пороками развития бронхов, тогда как у больных с

патологией мерцательного эпителия изменения в сердечно-сосудистой системе появляются у большинства больных лишь в подростковом возрасте.

7. Основными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений являются: наличие врожденного или наследственного заболевания, распространенное поражение бронхов, грубая деформация грудной клетки, выраженные нарушения функции внешнего дыхания.

Практические рекомендации:

1. При выявлении детей часто, длительно и тяжело болеющих острыми респираторными заболеваниями в раннем возрасте, необходимо направить их в специализированное учреждение для своевременного установления диагноза врожденной или наследственной патологии органов дыхания и адекватного лечения.

2. Больным с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями для объективной оценки динамики их состояния необходимо проведение регулярного (не реже 2 раз в год) комплексного обследования, включающего клиническое наблюдение, лабораторные методы исследования,- оценку функции внешнего дыхания, газового состава крови, ЭКГ, ЭХОКГ с допплеровским анализом,

3. Для улучшения прогноза заболевания необходимо:

а) проведение активного лечения в периоде обострения хронического бронхолегочного процесса, включающего антибактериальные препараты широкого спектра действия с учетом чувствительности выделяемой микрофлоры, муколитическую терапию, бронхоспазмолитическую терапию по показаниям, дыхательную гимнастику, массаж грудной клетки, дренаж.

б) в период ремиссии обязательно проведение всех выше перечисленных методов, исключая антибактериальную терапию.

4. Особое внимание педиатров и пульмонологов должно быть уделено подросткам с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, развившимися на основе врожденной или наследственной патологии, в связи с тем, что в подростковом периоде у этих больных наиболее часто выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: легочная гипертензия,

морфофункциональные изменения сердца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.В. Середа, О.Ф. Лукина, Л.К. Катосова, М.М. Платонова, Л.Р. Селимзянова Современные подходы к лечению бронхообструктивного синдрома при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей. // Материалы 8 съезда педиатров России "Современные проблемы педиатрии", Москва, 1998 г., с. 303.

2. Е.В. Середа, О.Ф. Лукина, Л.Р. Селимзянова Применение пролонгированного теофиллина теотарда при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей (ХБЗ). // Материалы 8 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва 1998г., с. 433.

3. Л.Р. Селимзянова, Е.В.Середа, О.Ф.Лукина, А.В. Ляпунов Эффективность преперата "ген-сальбутамол" (ГС) у детей с бронхиальной обструкцией. // материалы Всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей". Москва 1998г., стр. 100.

4. Е.В.Середа, О.ФЛукина, Л.Р. Селимзянова, Н.В.Гончарова, Т.В. Спичак Гиперреактивность бронхов у детей с бронхиальной астмой ((БА) и хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ), протекающие с бронхообструктивным синдромом. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Аллергические болезни у детей». Москва 1998г., с. 66.

5. Е.В.Середа, О.ФЛукина, СВ. Рачинский, СВ. Лукьянов, М.М. Платонова, И.С Ширяева, Л.Р. Селимзянова, А.М. Фастовская Терапевтические подходы к лечению бронхообструктивного синдрома у детей с хроническими заболеваниями легких.// Методические рекомендации (№10)

Москва, 1999г. 15стр.

6. О.ФЛукина, Н.В.Гончарова, Т.В.Куличенко, Л.Р. Селимзянова, Е.В.Середа Оценка провокационного теста с метахолином у детей. // Материалы конференции «Фармакотерапия и фармакогенетика», Москва 2000г., с. 93.

7. Е.В.Середа, О.Ф.Лукина, И.К. Волков, СВЛукьянов, Л.Р. Селимзянова Сравнительная оценка эффективности ипратропиума бромида (атровента) и беродуала при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях (ХВБЛЗ) у детей. // Материалы 12 национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва 2000г., с. 367.

8. Л.Р. Селимзянова, Е.В.Середа, О.Ф.Лукина Динамика клинико-функциональных показателей у детей с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями (катамнестическое наблюдение). // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия аллергических болезней у детей», Москва 2002г., с. 42.

9. Л.Р. Селимзянова, Е.В.Середа, О.Ф.Лукина, А.П. Иванов Состояние сердечно-сосудистой системы при двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях у детей.// Материалы 8 конгресса педиатров России, Москва 2003г., с. 320.

10. Е.В. Середа, О.Ф. Лукина, Л.Р. Селимзянова, А.П. Иванов, О.О. Куприянова Прогноз хронического воспалительного бронхолегочного процесса (ХВБЛП) у детей с синдромом Картагенера (катамнез). // Материалы 13 национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург 2003г., с. 351.

Принято к исполнению 23/12/2003 Исполнено 24/12/2003

Заказ № 475 Тираж:100 экз.

ООО «НАКРА ПРИНТ» ИНН 7727185283 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru

í-3495

Актуальность проблемы: Болезни респираторной системы у детей остаются до настоящего времени одной из актуальных проблем педиатрии. Несмотря на то, что хронические воспалительные бронхолегочные заболевания: врожденные пороки развития бронхов и легких, хроническая пневмония (согласно классификации 1995г), встречаются относительно редко, однако при отсутствии адекватного и своевременного лечения они могут ухудшать качество жизни пациентов и приводить к инвалидности.

Исследования отечественных и зарубежных специалистов позволили выявить особенности течения хронической пневмонии у детей, локализацию бронхолегочных поражений при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях (Н.В. Токарев, 1984, С.Ю. Каганов, 1986, C.B. Рачинский, В.К. Таточенко и др., 1987, М.Р. Рокицкий, 1988, A.A. Гафуров, 1991, О.Ф. Лукина, 1993, И.К. Волков, 1993, И.М. Блинова, 1999, П.П. Захаров, 2002, Р. Schawhol, H. Feuer, 1973, В.А. Afzelius, 1998, F. Alan, M.D. Barker, 2002 и др.).

Несмотря на это диагностика хронической бронхолегочной патологии зачастую несвоевременна, дети не получают адекватного лечения, что в значительной мере ухудшает прогноз заболевания.

Наиболее тяжелыми являются двусторонние хронические воспалительные бронхолегочные процессы, приводящие вследствие выраженных морфологических изменений в бронхах к нарушению функции внешнего дыхания, изменениям в газовом составе крови, формированию сердечно-сосудистых осложнений.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы значительно утяжеляют течение заболевания, ухудшают его прогноз, требуют тщательной коррекции терапевтической тактики.

Диагностика легочной гипертензии часто бывает затруднена, особенно при начальных ее проявлениях. В настоящее время наиболее безопасным и информативным считается эхо кардиографический метод исследования с допплеровским анализом. В доступной литературе имеются лишь единичные публикации, касающиеся формирования легочной гипертензии при хронических заболеваниях органов дыхания у детей (А.П. Иванов, 1985, О.Ф. Лукина, 1993, Н.И. Капранов, C.B. Рачинский, 1995, И.К. Волков и соавт., 1995, Т.В. Спичак, 1996, Ю.М. Белозеров и соавт., 2002).

До настоящего времени недостаточно изучены особенности течения и прогноз заболевания у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами, частота и возраст формирования сердечно-сосудистых нарушений при этой патологии. Не проводилось дифференцированных исследований, основанных на оценке параллелей между клинической симптоматикой, нарушениями функции внешнего дыхания и состоянием сердечно-сосудистой системы в динамике, что обуславливает актуальность проведения данной работы.

Цель работы

Изучить клинические и функциональные особенности течения двусторонних хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей и подростков при длительном наблюдении для определения критериев прогноза и оптимизации терапевтической тактики.

Задачи исследований

1.Изучить особенности течения, локализацию и характер поражения бронхиального дерева, частоту обострений в разные возрастные периоды при двусторонних хронических воспалительных болезнях детей.

2.Определить этиопатогенетическое значение бактериальной флоры при хронических воспалительных бронхолегочных процессах с двусторонней локализацией у детей в динамике заболевания.

3. Выявить нарушения функции внешнего дыхания в зависимости от формы, тяжести и активности процесса в сопоставлении с клиническими, рентгенологическими и бронхологическими изменениями у этой категории больных.

4. Определить сроки формирования сердечно-сосудистых изменений у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами в зависимости от формы заболевания.

Научная новизна. В результате проведенных комплексных клинико-функциональных исследований при катамнестическом наблюдении (4-16 лет) в условиях стационара выявлено, что при врожденных или наследственных болезнях бронхолегочной системы, по сравнению с двусторонней хронической пневмонией, заболевание протекало более тяжело, отмечалась более грубая деформация бронхов и отрицательная динамика клинических симптомов к подростковому возрасту. При адекватном комплексном лечении у большинства детей с двусторонней хронической пневмонией постепенно клинические проявления болезни уменьшались или оставались стабильными. При этом обострения наблюдались реже, протекали легче. Отрицательная динамика отмечалась у больных с врожденной или наследственной патологией органов дыхания.

Клинико-бактериальный мониторинг мокроты и трахеального аспирата при двусторонних хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей позволил подтвердить роль трех основных этиологически значимых агентов в обострении хронического воспалительного бронхолегочного процесса (НлпЯиепгае, Б.рпеитоте, Вг.са1аггЬаПз) и отметить при катамнестическом обследовании чередование этих микроорганизмов в монокультуре или в ассоциациях. Выявлено отсутствие четкой закономерности в смене возбудителей в зависимости от формы и длительности заболевания.

Установлено, что несмотря на некоторое улучшение клинических проявлений заболевания, показатели, характеризующие функцию внешнего дыхания, у большинства больных детей остаются стабильно сниженными. При этом у 14,8-13,4% больных отмечена тенденция к ухудшению некоторых показателей.

Проведенные фармакологические пробы с ингаляционными бронхоспазмолитиками позволили подтвердить участие бронхоспазма в формировании бронхообструктивного синдрома у детей с двусторонними хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Впервые на основе комплексных исследований при регулярном длительном наблюдении установлено, что у детей с врожденными пороками развития бронхов, с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией легочная гипертензия и морфофункциональные изменения со стороны сердца формируются значительно чаще, чем при двусторонней хронической пневмонии. Впервые определено, что при врожденных пороках развития бронхов сердечно-сосудистые изменения развиваются в более ранние сроки, чаще в возрасте 3-8 лет (50%) по сравнению с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, при которых формирование изменений со стороны сердца у 2/3 больных отмечены в подростковом возрасте.

Полученные данные позволяют разрабатывать индивидуальные профилактические, лечебные и реабилитационные программы в зависимости от возраста и формы заболевания.

Практическая значимость. Проведенные длительные наблюдения (4-16 лет) в условиях пульмонологического стационара позволили выявить клинико-функциональные особенности течения хронических двусторонних воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей в зависимости от формы, тяжести, длительности заболевания и возраста.

На фоне комплексной терапии, включающей антибактериальные и муколитические препараты, бронхоспазмолитические средства, кинезитерапию, проводимые повторно при. обострениях воспалительного процесса в бронхолегочной системе, а также при активном применении реабилитационных мероприятий в периоде ремиссии, с возрастом отмечается улучшение общего состояния у большинства детей, обострения хронического бронхолегочного процесса отмечаются реже.

Определена этиология и смена возбудителя при обострениях двусторонних хронических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей, что споосбствует выбору адекватной антибактериальной терапии.

Проведенные фармакологические пробы с ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами позволяют обосновать дифференцированное назначение этих средств в комплексной терапии у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями.

Обоснована необходимость повторных исследований функции внешнего дыхания с определением газов крови, ЭКГ и ЭХОКГ в динамике заболевания для своевременного выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания с целью разработки терапевтической и реабилитационной тактики и для предупреждения формирования легочной гипертензии и легочного сердца.

Внедрение в практику

Результаты исследований апробированы и внедрены в пульмонологическом отделении, отделении функциональной диагностики и терапии Государственного Учереждения Научного центра здоровья детей Российской Академии медицинских наук, в консультативно-диагностическом центре Государственного Учереждения Научного центра здоровья детей Российской Академии медицинских наук и рекомендуются для внедрения в детских пульмонологических стационарах и поликлиниках.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на 8 Конгрессе педиатров России (Москва, 1999), на Научно-практической конференции «Фармакотерапия аллергических заболеваний у детей» (Москва, 2002), на заседании пульмонологической секции Московского городского отделения Союза Педиатров России (2002) и вошли в методические рекомендации «Терапевтические подходы к лечению бронхообструктивного синдрома у детей с хроническими заболеваниями легких» (1999).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезни респираторной системы у детей остаются до настоящего времени одной из актуальных проблем педиатрии. Несмотря на то, что хронические воспалительные бронхолегочные заболевания встречаются относительно редко, однако при отсутствии адекватного и своевременного лечения они могут снижать качество жизни пациентов и приводить к инвалидности.

Диагностика хронической бронхолегочной патологии зачастую несвоевременна, дети не получают адекватного лечения, что в значительной мере ухудшает прогноз заболевания.

Наиболее тяжелыми являются двусторонние хронические воспалительные бронхолегочные процессы, приводящие вследствие выраженных морфологических изменений в бронхах к нарушению функции внешнего дыхания, изменениям в газовом составе крови, формированию сердечно-сосудистых осложнений.

До настоящего времени недостаточно изучены особенности течения и прогноз заболевания у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами, частота и возраст формирования сердечно-сосудистых нарушений при этой патологии. Не проводилось дифференцированных исследований, основанных на оценке параллелей между клинической симптоматикой, нарушениями функции внешнего дыхания и состоянием сердечно-сосудистой системы в динамике, что определило актуальность проведения данной работы.

Целью работы явилось изучение клинических и функциональных особенностей течения двусторонних хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей и подростков при длительном наблюдении для определения критериев прогноза и оптимизации терапевтической тактики.

В работе решались следующие задачи:

1.Изучить особенности течения, локализацию и характер поражения бронхиального дерева, частоту обострений в разные возрастные периоды при двусторонних хронических воспалительных болезнях детей.

2,Определить этиопатогенетическое значение бактериальной флоры при хронических воспалительных бронхолегочных процессах с двусторонней локализацией у детей в динамике заболевания.

3. Выявить нарушения функции внешнего дыхания в зависимости от формы, тяжести и активности процесса в сопоставлении с клиническими, рентгенологическими и бронхологическими изменениями у этой категории больных.

4. Определить сроки формирования сердечно-сосудистых изменений у детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами в зависимости от формы заболевания

С целью решения поставленных задач нами проведены длительные наблюдения, охватывающие 87 детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, которые повторно госпитализировались в пульмонологический стационар НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН от 4 до 17 раз. Сроки наблюдения детей от 4 до 16 лет, 37% из них наблюдалось более 6-10 лет.

Диагностика хронического бронхолегочного процесса проводилась в соответствии с классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, принятой в 1981 году и пересмотренной на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве в 1995году.

У 35 больных (40,2%) двусторонний хронический воспалительный бронхолегочный процесс развился на основе врожденных пороков развития бронхов. Среди них у 10 больных (28,6%) был выявлен синдром Вильямса-Кемпбелла, у 10 (28,6%) — недифференцированные распространенные пороки развития бронхов, у 10 (28,6%) - гипоплазия долей легких, у 3 (8,5%) — бронхомегалия правого главного и промежуточного бронха, у 2 (5,7%) —

трахеобронхомаляция. В группе детей с врожденными дефектами мерцательного эпителия классическая триада, характерная для синдрома Зиверта-Картагенера (хронический бронхит, хронический синуит, декстракардия) отмечена у 17 больных (71%), у 7 (29%) диагностирована первичная цилиарная дискинезия без обратного расположения внутренних органов.

При постановке диагноза и при катамнестическом наблюдении проводились клинические исследования, анализировались данные анамнеза, медицинская документация (архивный материал, амбулаторные карты).

Наряду с общеклиническими методами исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи) всем детям проводились рентгенологические исследования органов грудной клетки и придаточных пазух носа, по показаниям — томография. Для уточнения характера, локализации и объема поражения, проводились бронхологические методы исследования: бронхоскопия и бронхография. Определялись уровни иммуноглобулинов основных классов (G,M,A).

Исследовались микробный пейзаж бронхиального секрета и чувствительность выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам.

Функция внешнего дыхания определялась методом компьютерной пневмотахометрии. По показаниям проводились фармакологические пробы с ингаляционными бронхолитическими препаратами.

Исследовались парциальное напряжение кислорода и углекислого газа, а также изменения в кислотно-основном состоянии артериализированной капиллярной крови.

Проводилось ультразвуковое исследование внутренних органов и гайморовых пазух носа. С целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы в динамике проводилась эхокардиография с допплеровским анализом и ЭКГ.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы Basic Statistic 99 и непараметрического критерия Вилкоксона.

Несмотря на то, что первые проявления двусторонних хронических воспалительных заболеваний органов дыхания у превалирующего большинства детей (83,9%) отмечаются в раннем возрасте, диагностика их существенно запаздывает. Правильный диагноз в течение первых 3-х лет жизни был выставлен только 18 детям (20,7%), даже у больных с врожденными или наследственными заболеваниями легких в этот возрастной период окончательный диагноз установлен лишь 16 пациентам (25,4%). В раннем возрасте правильный диагноз при патологии мерцательного эпителия был поставлен 8 пациентам из 24 (33,3%). У остальных детей (9- с синдромом Зиверта-Картагенера и 7- с первичной цилиарной дискинезией)- в 6-7 лет и в более старшем возрасте. Особую сложность представляли больные с врожденными пороками развития бронхов: правильный диагноз установлен к 6 годам только у 1/3 больных — 12 детей из 35, причем до поступления в пульмонологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН врожденные пороки развития бронхов не были диагностированы ни у одного пациента. Длительность заболевания к моменту первого поступления в нашу клинику у большинства детей (58,7%) была более 5 лет.

Особенностью течения заболевания в раннем возрасте были частые острые респираторные заболевания и бронхиты — у 58,7% пациентов, 32,2% детям неоднократно (3-5 раз) выставлялся диагноз «острая пневмония». У 47,1% больных одним из первых проявлений заболевания был бронхообструктивный синдром. Наиболее чаете бронхиальная обструкция в раннем возрасте отмечалась у детей с врожденными пороками развития бронхов (57,1%) и при синдроме Зиверта-Картагенера (50%), при двусторонней хронической пневмонии — у 37,5%.

Физическое развитие у большинства пациентов (66%) было гармоничным. Только у 8 (9%) детей при тяжелом течении заболевания, преимущественно с врожденными или наследственными болезнями и наличием распространенных бронхоэктазов, отмечено отставание в физическом развитии. Кроме того, дефицит массы тела при нормальном росте выявлен у 4 (5%) больных, дисгармоничное физическое развитие (несоответствие веса тела росту (отставание веса) более, чем на 2 а — у 19%. Избыточная масса тела отмечена у 1 ребенка (1%) с синдромом Зиверта-Картагенера.

Основными симптомами хронического бронхолегочного процесса являлись: кашель с мокротой слизистого, слизисто-гнойного или гнойного характера (в зависимости от формы и периода заболевания), постоянные влажные и сухие хрипы в легких. Постоянный частый кашель отмечался у 54,2% детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, у 42,8% больных с врожденными пороками развития бронхов и только у 33,3% детей с двусторонней хронической пневмонией. Различные деформации грудной клетки выявлены у 73,6% больных, преимущественно у детей с врожденными пороками развития бронхов (82,9%) и больных с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией (75%). При двусторонней хронической пневмонии деформации грудной клетки были менее выраженными и отмечались реже (58,3%).

Для всех детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией, кроме хронического воспалительного процесса в бронхах, характерно наличие хронического воспалительного процесса в придаточных пазухах. Постоянное затруднение носового дыхания и гнойные выделения из носа нередко были основными жалобами пациентов с этой патологией. При двусторонней хронической пневмонии симптомы хронического бронхолегочного процесса, как правило, были выражены

меньше, чем при врожденных пороках развития бронхов и патологии мерцательного эпителия.

Больший объем поражения бронхиального дерева характерен для больных с врожденными пороками развития бронхов. Так, поражение бронхов в 12-16 сегментах легких выявлено у 19 из 35 (54,3%) детей с этой патологией, тогда как только у 1 ребенка из 24 с двусторонней хронической пневмонией (4,2%) наблюдалось поражение бронхов 12 сегментов. У детей с врожденными пороками развития бронхов имелись более выраженные деформации бронхов, так мешотчатые и варикозные бронхоэктазы выявлены у 32 из 35 пациентов (91,4%). Из 6 обследованных бронхографическим методом детей с патологией мерцательного эпителия- у 5 больных выявлены бронхоэктазы. При двусторонней хронической пневмонии бронхоэктазы выявлялись реже: у 16 из 24 (66,6%), определялись преимущественно цилиндрические расширения.

Микробный спектр мокроты у всех детей на протяжении 11 лет наблюдения представлен тремя основными пневмотропными возбудителями: лидирующее место принадлежит H.influenzae (60,6%), второе место занимает S.Pneumonie (30,3%), реже высевается Br.Catarrhalis (5,4%), остальные возбудители являются, как правило, случайной находкой. При анализе микробного спектра мокроты в зависимости от формы заболевания, выявлено аналогичное распределение.Отмечен несколько более частый высев Br.Catarrhalis у детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией в отдельные годы (7,2%) по сравнению с детьми с врожденными пороками развития бронхов (4,4%) и с больными с двусторонней хронической пневмонией (4,5%). На протяжении катамнестического наблюдения отмечается чередование этих возбудителей (71,8%) и их ассоциаций (28,2%). Строгой закономерности смены пневмотропной флоры у больных в течение указанного периода нами не выявлено. Из ассоциаций микроорганизмов наиболее часто выявлялась

H.Influenzae+S.Pneumonie (78,5%), другие ассоциации встречались реже: H.lnfluenzae+Br.Catarrhalis - 12,6%, S.Pneumonie+Br.Catarrhalis - 3,8%, H.Influenzae+S.Pneumonie+Br.Catarrhalis - 1,3%. Наибольшая склонность к ассоциациям указанных возбудителей отмечена при синдроме Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезии (40,8%), практически в 2 раза реже ассоциации пневмотропных возбудителей выявлялись при врожденных пороках развития бронхов (21,1%) и при двусторонней хронической пневмонии в (22,2%).

При оценке клинического течения заболевания в динамике наблюдения мы отметили, что у большинства детей (70%), достигших подросткового возраста (11-17 лет), обострения хронического бронхолегочного процесса становились более редкими, протекали менее тяжело. Наибольшее число детей с клиническим улучшением отмечалось в группе больных с двусторонней хронической пневмонией (95%). Среди пациентов с врожденными пороками развития бронхов и первичной цилиарной дискинезией улучшение течения заболевания наблюдалось реже: (68% и 59% соответственно). Наряду с этим у ряда больных (20%) к подростковому периоду произошло некоторое ухудшение состояния: учащение обострений основного заболевания, увеличение их продолжительности, увеличение количества выделяемой мокроты. Среди детей с врожденными пороками развития бронхов было 19% таких больных, с патологией реснитчатого эпителия — 29%. Ухудшение также наступило у всех 4 детей с врожденными иммунодефицитными состояниями.

Стабильное течение (без улучшений и без ухудшений) отмечено у 10% детей с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания. Среди них чаще встречались больные с врожденными пороками развития бронхов и с первичной цилиарной дискинезией. При двусторонней хронической пневмонии существенной динамики в клиническом течении заболевания не наблюдалось только у 1 ребенка (5%).

Особенностью детей с патологией мерцательного эпителия является более частое возникновение обострений и острых респираторных заболеваний в разные возрастные периоды.

При двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях у большинства детей отмечаются изменения функции внешнего дыхания (79%). Из них: по обструктивному типу - у 44% больных, у 35% пациентов отмечены комбинированные нарушения. У части детей, несмотря на наличие хронического бронхолегочного процесса, функциональные показатели остаются нормальными (21%). Наиболее выраженные изменения по данным компьютерной пневмотахометрии отмечаются у детей с врожденными пороками развития бронхов: обструктивные нарушения — у 43,8% больных, комбинированные - у 50% детей, нормальные показатели только у 6,2% пациентов). У большинства этих больных также чаще встречаются значительные нарушения вентиляции (у 21 из 30 - 70%), обусловленные генерализованными нарушениями бронхиальной проходимости (у 27 из 30 -90%) по сравнению с другими группами больных. У детей с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией показатели, характеризующие функцию внешнего дыхания, неоднородны. При этом нормальные показатели кривой «поток-объем» определяются значительно чаще - у 44,4% больных, обструктивные -у 27,8%, комбинированные -у 27,8%. У детей с двусторонней хронической пневмонией, как правило, изменения функциональных показателей менее выражены по сравнению с больными с врожденными пороками развития бронхов и патологией реснитчатого эпителия: нормальные показатели — у 23,8% детей, обструктивные нарушения - у 57,1%, комбинированные - у 19,1%, при этом реже отмечаются значительные нарушения вентиляции.

При проведении фармакологического тестирования с ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами выявлено, что положительный ответ на беродуал имеется у 42,3% детей, на сальбутамол — у 31%, на атровент — у

37,1%. Это подтверждает роль бронхоспазма в генезе бронхиальной обструкции при двусторонних хронических воспалительных заболеваниях у детей и позволяет обосновать дифференцированый выбор бронхоспазмолитических препаратов для лечения этой категории больных. При катамнестическом исследовании у одних и тех же больных выявлено, что через 2-4 года при двусторонних хронических бронхолегочных процессах более, чем у половины детей (68,5%) показатели функции внешнего дыхания остаются стабильными, у 16,7% отмечена даже некоторая положительная динамика в основном за счет уменьшения обструктивного синдрома.

Однако имеется группа детей (14,8%) с отрицательной динамикой по результатам исследования функции внешнего дыхания (7 детей с врожденными пороками развития бронхов и 1 ребенок с синдромом Зиверта-Картагенера). При анализе динамики через 5-10 лет отмечено, что стабильными показатели функции внешнего дыхания остаются у 63,3% детей из 30 обследованных, положительная динамика за счет уменьшения обструктивного синдрома отмечена у 23,3%. Отрицательную динамику функции внешнего дыхания имели 4 ребенка (13,4%) (все дети с врожденными пороками развития бронхов).

У 74% больных с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания отмечается гипоксемия. При врожденных пороках развития бронхов гипоксемия выявляется у 85,7% детей, при патологии мерцательного эпителия - у 73,3%, при двусторонней хронической пневмонии — у 50%. Гипоксемия у большинства детей небольшая (парциальное напряжение кислорода в артериализированной капиллярной крови (Ра02) колебалось от 79 до 65 мм рт.ст.). Умеренное снижение Ра02 (6455мм рт. ст.) отмечалось у 16,7% больных с врожденными пороками развития бронхов. Выраженного изменения в газовом составе артериализированной капиллярной крови не отмечено как исходно, так и на протяжении катамнестического наблюдения.

Легочная гипертензия (ЛГ) и связанные с ней морфофункциональные изменения со стороны сердца по данным ЭХОКГ- исследования с допплеровским анализом выявлены у 37% больных с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами. Эти осложнения более характерны для детей с врожденными распространенными пороками развития бронхов — 52,9% и с наследственной патологией цилиарного эпителия - 37,5%. Только у 2 детей из 23 (8,7%) с двусторонней хронической пневмонией выявлена легочная гипертензия и морфофункциональные изменения со стороны сердца. Такие изменения при врожденных иммунодефицитных состояниях диагностированы у 2 пациентов из 3 обследованных.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще развиваются после восьмилетнего возраста (73%) и при длительности заболевания более шести лет (69%). Более раннее развитие легочной гипертензии характерно для детей с врожденными пороками развития бронхов: у 21% ЛГ выявлена в возрасте от трех до пяти лет. У пациентов с патологией мерцательного эпителия изменения в сердечно-сосудистой системе выявлялись у большинства больных (63%) в подростковом возрасте (11-17 лет). Давление в легочной артерии у детей с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания колебалось в пределах от 0,30 до 0,45 (при норме до 0,25), при этом у всех больных имелась тенденция к его нарастанию. У 39% больных с легочной гипертензией определялась дилатация правого желудочка (формирующееся легочное сердце), у 48% -гипертрофия миокарда правого желудочка (легочное сердце). Только у 2 детей (6%) имелась трикуспидальная регургитация.

У детей с легочной гипертензией и морфофункциональными изменениями со стороны сердца, на ЭКГ выявлялись метаболические нарушения в миокарде желудочков, неполная блокада правой ножки пучка Гиса - у 55%, отклонение электрической оси сердца вправо - у 23%. А у

пациентов, не имеющих патологии на эхокардиограммах, метаболические нарушения в миокарде желудочков отмечались у 50% детей. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса определялась у 53%. Только у 1 пациента (3%) отмечено отклонение электрической оси сердца вправо.

Дети с легочной гипертензией имеют ряд особенностей: они астеничны, имеют или дефицит массы тела, или дисгармоничное физическое развитие, у них чаще отмечаются деформации грудной клетки. У этих пациентов чаще, чем у больных без легочной гипертензии, выявляются косвенные признаки хронической гипоксии (деформации концевых фаланг пальцев рук по типу «барабанные палочки» и ногтевых пластинок по типу «часовые стекла» (39%)) по сравнению с детьми без изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (8%). У детей с ЛГ отмечаются более грубые деформации бронхов, изменения носят более распространенный характер, захватывают большее количество сегментов легочной ткани. Наряду с этим у больных с легочной гипертензией чаще диагностируются выраженные изменения функции внешнего дыхания: на протяжении катамнестического наблюдения (до 10 лет) для этих детей характерно преобладание комбинированного характера и значительной степени нарушения функции легких.

Изучение кислородного статуса исходно и через 2-4 года не выявило существенных различий в средней величине показателя парциального напряжения кислорода в группах детей без и с легочной гипертензией, однако у больных с ЛГ гипоксемия диагностировалась более постоянно (82% и 82% соответственно), по сравнению с детьми, не имеющими легочной гипертензии (72% и 44% соответственно).

Проведенные исследования при длительном катамнестическом наблюдении в динамике, включающие клинические, рентгенологические и бронхологические методы, исследования функции внешнего дыхания, газового состава крови, эхокардиографию с допплеровским анализом, электрокардиографию позволили установить отсутствие прогрессирования

бронхолегочного процесса при адекватном современном комплексном лечении и проведении реабилитационных мероприятий у большинства детей и подростков с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями: с возрастом выраженность клинических проявлений заболевания уменьшается, реже наблюдаются и легче протекают обострения при отсутствии прогрессирования бронхолегочных изменений и функциональных нарушений. Только у части больных, у которых двусторонний хронический воспалительный бронхолегочный процесс развился на основе врожденной распространенной и наследственной патологии бронхов и легких, отмечается отрицательная динамика клинических симптомов (20%) и показателей функции внешнего дыхания (13,4%), чаще в подростковом возрасте.

Особого внимания заслуживает тот факт, что у 1/3 больных (37,3%) с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, преимущественно при наличии врожденной или наследственной патологии легких и бронхов, тяжелом течении заболевания, более выраженных нарушениях ФВД, несмотря на адекватное комплексное лечение с возрастом, чаще в подростковом периоде, формируются сердечнососудистые нарушения, характеризующиеся развитием легочной гипертензии и морфофункциональных изменений со стороны сердца (формирование «легочного сердца»).

Полученные данные свидетельствуют о необходимости разработки и совершенствовании профилактических мероприятий, адекватной комплексной терапии как в периоде обострения, так и в периоде ремиссии. Одним из путей повышения качества жизни детей и подростков с двусторонними воспалительными хроническими бронхолегочными заболеваниями является организация преемственности на всех этапах лечебных и реабилитационных мероприятий в стационарных, амбулаторных, домашних и санаторных условиях, направленных на снижение частоты обострений, уменьшение

основных клинико-функциональных изменений, предупреждение прогрессирования заболевания и развития сердечно-сосудистых нарушений Выводы

1. Особенностью двусторонних хронических воспалительных болезней легких при врожденной или наследственной патологии бронхолегочной системы, по сравнению с двусторонней хронической пневмонией, является большая тяжесть заболевания, более грубая деформация бронхов и отрицательная динамика клинических симптомов к подростковому возрасту

2. При адекватном комплексном лечении у большинства детей с двусторонней хронической пневмонией постепенно клинические проявления болезни уменьшаются или остаются стабильными. При этом обострения наблюдаются реже, протекают менее тяжело. Отрицательная динамика отмечается у больных с врожденной или наследственной патологией органов дыхания.

3. У детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными процессами микробный состав бронхиального секрета представлен тремя основными пневмотропными возбудителями: H.influenzae (52,6%), S.pneumonie (26,3%), Br.catarrhalias (4,8%) со сменой и сочетанием этих возбудителей (71,8%) и их ассоциаций (28,2%), без четкой закономерности чередования этиологически значимых агентов в периоде обострения. У больных с синдромом Зиверта-Картагенера и первичной цилиарной дискинезией ассоциации бактерий встречаются в 40,8%, при врожденных пороках развития бронхов в 21,1%, при двусторонней хронической пневмонией 22,2%.

4. Изменения функции внешнего дыхания по данным компьютерной пневмотахометрии при двусторонних хронических бронхолегочных заболеваниях отмечаются у 79% детей, причем обструктивный тип нарушений выявляется у 44% больных, комбинированный - у 35%. Более

выраженные нарушения функции внешнего дыхания характерны для детей с врожденными пороками развития бронхов. При наследственной патологии мерцательного эпителия и двусторонней хронической пневмонии чаще определяются обструктивные нарушения (47,6% и 57,1% соответственно). Комбинированные нарушения чаще наблюдаются у детей с врожденными пороками развития бронхов (50%) и с синдромом Зиверта-Картагенера (27,8%).

5. Выявленные нарушения функции внешнего дыхания сохраняются у 2/3 больных и через 5-10 лет наблюдения. Отрицательная динамика со стороны легочных объемов и бронхиальной проходимости наблюдается только у 13,4% детей (с врожденными пороками развития бронхов).

6. Легочная гипертензия и связанные с ней морфофункциональные изменения сердца диагностированы у 37% детей с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными болезнями. Эти изменения развиваются в основном после восьмилетнего возраста (73%) и при длительности заболевания свыше шести лет (69%). Более раннее развитие легочной гипертензии (в 3-5 лет) характерно для детей с врожденными пороками развития бронхов, тогда как у больных с патологией мерцательного эпителия изменения в сердечно-сосудистой системе появляются у большинства больных лишь в подростковом возрасте.

7. Основными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений являются: наличие врожденного или наследственного заболевания, распространенное поражение бронхов, грубая деформация грудной клетки, выраженные нарушения функции внешнего дыхания.

Практические рекомендации:

1. При выявлении детей часто, длительно и тяжело болеющих острыми респираторными заболеваниями в раннем возрасте, необходимо направить их в специализированное учреждение для своевременного установления

диагноза врожденной или наследственной патологии органов дыхания и адекватного лечения.

2. Больным с двусторонними хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями для объективной оценки динамики их состояния необходимо проведение регулярного (не реже 2 раз в год) комплексного обследования, включающего клиническое наблюдение, лабораторные методы исследования, оценку функции внешнего дыхания, газового состава крови, ЭКГ, ЭХОКГ с допплеровским анализом.

3. Для улучшения прогноза заболевания необходимо:

а) проведение активного лечения в периоде обострения хронического бронхолегочного процесса, включающего антибактериальные препараты широкого спектра действия с учетом чувствительности выделяемой микрофлоры, муколитическую терапию, бронхоспазмолитическую терапию по показаниям, дыхательную гимнастику, массаж грудной клетки, дренаж.

б) в период ремиссии обязательно проведение всех выше перечисленных методов, исключая антибактериальную терапию.

4. Особое внимание педиатров и пульмонологов должно быть уделено подросткам с двусторонними хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, развившимися на основе врожденной или наследственной патологии, в связи с тем, что в подростковом периоде у этих больных наиболее часто выявляются изменения со стороны сердечнососудистой системы: легочная гипертензия, морфофункциональные изменения сердца.

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А.,Неклюдова Г.В., Чазова И.Е., Чучалин А.Г.Ингаляционный оксид азота при первичной легочной гипертензии: влияние на легочную гемодинамику, газообмен и транспорт кислорода.// Пульмонология-2002-№4 с. 34-40.

2. Ашерова И.К. Анализ результатов оперативного лечения хронических нагноительных процессов легких у детей.: в кн. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под ред. Мизерницкого Ю.Л., Царегородцева А.Д.) выпуск 2 -Москва-Иваново - 2002 с. 70-72.

3. Баранов А.А. Здоровье детей России (состояние проблемы). /М.,-1999, 273с.

4. Баранов А.А., Щеплягина Л.А. (ред.) Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) /М., 2000,-605с.

5. Бартусевичене А.С. Оперированное легкое./ М. Медицина,-1989,-237 с.

6. Беленков Ю.Я.,Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности.//Русский медицинский журнал.- 1999,-№7(2),-с.70-75.

7. Беленькая С.Н., Выренкова Н.Ю. Синдром Зиверта-Картагенера//Клин.мед.-1990.-№3-с. 124-126

8. Белова Г.В., Копьева Т.Н.,Дворецкий Л.И. и др. Случай семейной первичной цилиарной дискинезии без обратного расположения внутренних органов// Пульмонология.—1992.-№3.-с.89-92.

9. Белозеров Ю.М., АгапитовЛ.И., Милохов А.К. Фармакотерапия при хроническом легочном сердце у детей: в кн. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии под ред. Царегородцева А.В., Каганова С.Ю. том1 Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии.-М., Медпрактика-2002-512с.,с.299-314.

Ю.Березовский М.Е., Разикова Н.Н. Изменения ресничек мерцательного эпителия бронхов при синдроме Картагенера у детей //Арх.пат.-1986.-№5.-С.59-68.

П.Берман Р.Е., Воган В.К.: «Педиатрия», руководство, книга 4 «Болезни органов дыхания и сердечно-сосудистой системы»//М, Медицина, 1993, 523 с.

12.Бирюков В.В. Роль врожденных и воспалительных изменений бронхолегочной ткани в обосновании хирургической тактики лечения детей с хроническим деформирующим бронхитом и цилиндрическими бронхоэктазами.: Дис. д-ра мед. наук,- М.,- 1992,- с. 153-176.

1 З.Блинова И.М. Особенности двусторонней хронической пневмонии у детей: Автореф. дис. канд.мед.наук.-М.,1999.-24с.

14.Бобков А.Г., Левашов Ю.Н. Морфогенез легких и пороки их развития./ Пороки развития и генетически обусловленные формы ХНЗЛ.-Л., -1976,- с. 25.

15.Богданова А.В., Онучин Н.А. Ультраструктурные изменения слизистой оболочки у детей с рецидивирующим бронхитом и синдромом Зиверта-Картагенера //Педиатрия.-1987.-№5.-с. 31-34.

16.Бойков Г.А., Забараскин В.А., Богатырев А.Ф. Отдаленные результаты хирургического лечения острых и хронических заболеваний легких./ Л., -1986,- с. 10-13.

17.Болезни органов дыхания у детей/ под ред. Рачинского С.В., Таточенко В.К.-М., Медицина, 1987.-496с.

18.Борская Е.Н., Кутузова А.Б., Лелюк В.Г. Этапы становления структурных изменений срердца у пациентов с хронической легочной гипертензией.// Ультразвуковая и функциональная диагностика.-2002,-№4,- с.82-88.

19.Бринстер А А. Роль бранхамеллы катаралис в этиологии хронических бронхолегочных заболеваний у детей: Автореф. Дис. канд.мед.наук -М., 1994 -18с.

20.Бубнова Н.И. Возрастные особенности патогенеза заболеваний легких у детей: Автореф. Дис. д-ра мед. наук,- М., 1991.-48с.

21.Вахидов В.В., Исламбеков Э.С.,Исмаилов Д.А. и др. Кистозное поражение легкого: вопросы диагностики и тактики хирургического лечения.// Грудная и сердечно-сосудистая хирургия,-1994,- №5,-с. 57-60.

22.Вельтищев Ю.Е. Актуальные направления научных исследований в педиатрии.// Рос. вестн. перинатол. и педиатр.- 2003.-т.48.-№ 1.-е. 5-11.

23.Волков И.К. Диагностическая и терапевтическая эффективность бронхоскопии при хронических и рецидивирующих бронхолегочных заболеваниях у детей: Автореф. дисд-ра мед.наук,-М.,-1993- 38с.

24.Волкова Н.В. Применение норваска для коррекции системной и легочной артериальной гипертонии при хроническом бронхообструктивном синдроме.//Пульмонология —1997-№4 с. 22-24

25.Врожденные и наследственные заболевания легких у детей// под ред. Вельтищева Ю.Е., Каганова С.Ю., Таля В.// Москва, Медицина-1986-ЗОЗс.

26.Гавалов С.М. Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов в возникновении «рецидивов» бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ //Детский доктор.-1999.- №4.-с. 19-24.

27.Гайдашев Э.А., Новиков В.Н. объективные критерии диагностики врожденных пороков развития бронхолегочной системы у детей.// Пульмонология.-1994.-№3-с.51.

28.Гафуров А.А. Реабилитация детей с двусторонними хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями легких.//Автореф. дис. канд. мед. наук.,-М.,- 1991,-24с.

29.Гельдыев Б.А. Результаты хирургического лечения бронхоэктазов у детей.// Хирургия - 1994,- №8,- с. 10-12.

30.Гиоргобиани М.О. Возможности адаптации и реабилитации детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями: Автореф. дис. канд.мед.наук- М., -1981-24с.

31. Дворецкий Д.П. Малый круг кровообращения.// Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы (под ред. Ткаченко Б.И.).- Л., наука,- 1984,- с. 281-305.

32.Дегтярева С.А., Демихова О.В., Шмелев Е.И., Аношин В.В. Энам (эналаприл) в лечении хронического легочного сердца.// Больница,-1999, -№6,7

33.Демидова И.А., Варсанова С.Г., Колотий А.Д. и др. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое обследование детей с синдромом Картагенера. Изучение с-гетерохроматина отдельных хромосом. //Росс. Вестн. перинатологии и педиатрии, 1999-№4-с. 35-40.

34.Детская смертность (тенденции, причины и пути снижения) под ред. акад. Баранова А.А., проф. Альбицкого В.Ю. к IX съезду педиатров России.// М.,-2001г.- 255с.

35.Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И.: Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких. М., 1990.- 224с.

36.Долецкий С.Я. Общие проблемы детской хирургии.-М.,-1984.- с. 41.

37.Евдокимов В.Г., Варламов Н.Г., Попов А.Е. Возможность диагностики хронического легочного сердца по электрокардиографическим критериям.// Тер. Архив.- 1999,-№7,-с. 51-54.

38.Ерохин В.В., Романова Л.К. (ред.) Клеточная биология легких в норме и патологии: М., Медицина,- 2000,- 495с.

39.Есипова И.К., Кауфман О.Я., Крючкова Г.С. и соавт.: Очерки по гемодинамической перестройке сосудистой стенки.// М., Медицина,- 1971,-311с.

40.Есипова И.К. Крючкова Г.С. Гипертония малого круга кровообращения.- в кн.: Легкое в патологии (ред. Есиповой И.К.).- Новосибирск,- Наука,- 1975,-с. 132-166.

41.Желенина Л.А.,Фаустова М.Е. Доценко Е.К., Булгакова Т.В., Вишнякова Л.А., Гембицкая Т.Е. Механизмы бронхиальной обструкции у больных муковисцидозом.// Пульмонология.-1998.-№4.-с.27-31.

42.Жуков М.Д., Тен Ю.В., Тен В.В. и др. Некоторые клинико-иммунологические параллели при деструктивной патологии легких у детей раннего возраста.// Грудная хирургия,- 1984,-№3 -с.62.

43.Затяжные и хронические болезни у детей: под ред. МЛ.Студеникина.-М.:Медицина, 1998.-472с.

44. Захаров П.П. Клинико-функциональные особенности и исходы различных форм хронических воспалительных заболеваний легких у детей: Автореф. дис.канд. мед.наук,-М., 2002.-36с.

45.3ейгарник М.В. Особенности респираторной формы инфекции некапсульной Haemophilus influenzae у детей.// Автореф. дис. канд.мед.наук,- М.,-2001,-23 с.

46.3елинская Д.И. Детская инвалидность (медико-социальное исследование). Автореф. дисс.д-ра мед.наук, 1998 —53с.

47.3ильбер А.П. Дыхательная недостаточность: М.,-Медицина,- 1989,-512 с.

48.3лепка В.Д. Клинико- бронхологическая и функциональная характеристика хронических локализованных нагноительных заболеваний легких: Автореф. дис. канд. мед. наук,- СПб,- 1992,- 24с.

49.3убрицкий А.Н. Морфометрия легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких.:М.: Медицина, 2000,160с.

50.3убрицкий А.Н. Частота легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких.// Мат. конференции по акт вопросам совр. гистопатологии.-М., 1980.-c.77.

51.Иванов А.П. Эхокардиография в оценке состояния миокарда у детей с сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией.: Автореф. дис.канд.мед.наук,- М,-1985,-22с.

52.Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Голикова Т.М., Мизерницкая О.Н., Чистяков Г.М.: Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики.-М.,-Медицина,-1979,-248с.

53.Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Дрожжев М.Е., Геппе. Н.А. Хроническая обструктивная патология легких как проблема пульмонологии детского

возраста.: В кн. Хронические обструктивные болезни легких под ред.

Чучалина А.Г., М.,- БИНОМ -1998 - с. 479-501.

54.Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Нестеренко В.Н., Мизерницкий Ю.Л. Хронические бронхолегочные болезни у детей как проблема современной

педиатрии.// Рос. вестник перинатологии и педиатриии,-1998,- №1, с 10-17.

55.Каганов С.Ю.,Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Бронхолегочные заболевания и некоторые вопросы клинической фармакологии в педиатрии: в кн. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии под ред. Царегородцева А.В., Каганова С.Ю. том1 Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии.-М., Медпрактика-2002-512с.,с. 14-29.

56.КагановС.Ю., Розинова Н.Н.' пульмонология детского возраста и ее. насущные проблемы. //Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2000- т.45-№6-с. 6-11.

57.КанаевН.Н., Шик Л.Л. общие вопросы методики исследования и критерии оценки показателей дыхания.: Рук. по клинической физиологии дыхания. -Л.,1980.-е. 21-36.

58.Капранов Н.И. Течение и исход муковисцидоза у детей при современных методах лечения и реабилитации.// Автореф. Дисс.д.м.н., М,- 1986, 44с.

59.Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Блистинова З.А., Лубская Т.В., Осипова И:А., Капранов А.Н. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации — М.,Медпрактика-М, 2001, 76с.

60.Катосова Л.К. Клинико-микробиологическая оценка пневмотропной флоры при острых ихронических бронхолегочных болезнях у детей.: Дис. д-ра биол. наук,-М.,-1990,-407с.

61.Катосова Л.К. Проблемы микробиологии в педиатрии.//Актовая речь на торжественном собрании, посвященном 79 годовщине со дня основания НИИ педиатрии РАМН 14.11.01. -М.-2001,- 46с.

62.Керимов М.Б. Клинические варианты первичной цилиарной дискинезии у детей и критерии ее диагностики.: Дис. канд. мед. наук, М., - 1991,- с. 7379.

63.Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей// Российский вестник перинатологи и педиатрии -1996-№2 -с.52-57.

64.Климанская Е.В., Возжаева Ф.С., Андрющенко Е.В., Сосюра В.Х. Стратегия и тактика лечения хронических воспалительных заболеваний легких у детей.//Рос. Педиатр. Журн.-1998,-№6,- с. 22-25.

65.Коке В.Я. Хронические диффузные и распространенные бронхо-легочные процессы у детей (клинико-рентгенологическая характеристика, диагностика, классификация).: Дис.канд. мед. наук,- М.,- 1975.-202.

66.Копалин А.К. Факторы риска, клинические особенности и прогнозирование врожденных пороков трахеи и крупных бронхов у детей в условиях Европейского Севера.: Дис. канд.мед. наук,- Архангельск, -1998,-с.22.

67.Корепанов A.M. Течение и исходы хронических неспецифических заболеваний легких при длительном диспансерном наблюдении больных с раннего возраста: В кн.: Диспансеризация больных острыми и хроническими заболеваниями легких, - 1982,-с. 37-40.

68.Левашов Ю.Н., Ширяева К.Ф., Никитина Р.В. и др. Наследственно-генетические аспеты кистозной гипоплазии и приобретенных бронхоэктазий.// Клиническая медицина,-1983,-№12,-с. 105-109.

69.Левашов Ю.Н., Ширяева КФ, Король О.И. и др. К генезу бронхоэктазий у больных с синдромом Зиверта-Картагенера.// Тер. Архив,- 1984,- №3,- с. 9094.

70.Ленюшкин А.И., Сотникова Г.Д. Хирургические аспекты болезни оперированного легкого у детей. // Дет. Хир., 1999, №5,- с.4-6.

71.Лойко И.К., Гасюк А.П., Лойко В.В. Функциональные, морфологические и гистохимические изменения в миокарде и значение их в развитии декомпенсации легочного сердца после резекции легких.// Арх.пат.-1976.-т.71.-№7.-с.60-67.

72.Лукина О.Ф. Функциональные методы диагностики бронхиальной обструкции у детей. // в кн. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под ред. МизерницкогоЮ.Л., Царегородцева А.Д.) выпуск 2 -Москва-Иваново - 2002 с. 22-25.

73.Лукина О.Ф. Функциональные параметры бронхлегочной системы у детей в норме и патологии: Автореф. дис. д-ра. мед. наук.-М.,1993, 53с.

74.Лукина О.Ф., Середа Е.В. и др. Гиперреактивность бронхов у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких// Материалы 13 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания, М.,-2003.- LIII.I3.-c.350

75.Лукина О.Ф., Ширяева И.С. Показатели функции внешнего дыхания у здоровых детей и подростков.// Росс, педиатрич. журнал.-1999.-№2.-с.24-28.

76.Лукьянов С.В. Состояние клеточной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на нее лекарственных средств.: автореф. дис.д-ра мед. наук 48с.

77.Маслова В.Г., Чиркина С.С., Манарова О.В. Реабилитация больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с ХНЗЛ.// Пробл. туберкулеза.-1991.-№4.-с. 26-28.

78. Между народная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр)// 1999, -с. 527-560.

79.Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. — М., Медицина, -1973,- 364с.

80.Науменко Ж.К., Черняк А.В., Амелина EJL, Неклюдова Г.В., Калманова Е.Н., Чучалин А.Г. Муковисцидоз взрослых: состояние кардиореспираторной системы// Пульмонология-2002-№4 с.28-34

81.Палеев Н.Р. Руководство по болезням органов дыхания.: 2000,- М., -Медицина,-726с.

82.Палеев Н.Р., Царькова Г.Н., Ворохов А.И. Хронические неспецифические заболевания легких. — М.,- 1985.

83. Платонова М.М. клиническое значение грибов рода кандида при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук, М., - 1997,-23с.

84.Плужников М.С., Яблонский П.К. Состояние верхних дыхательных путей у больных с синдромом Картагенера.// Вестн. оторинолар.-1988.-№1.-с.53-57.

85.Практическая пульмонология детского возраста. // (справочник - 2-е издание) под ред. Таточенко В.К.- М.,2001-268с.

86.Путов Н.В., Федосеев Г.Б. Руководство по пульмонологии», издание 2-е, переработанное и дополненное. Л., Медицина, 1984,465с.

87.Рачинский С.В. Середа Е.В. Споров О.А., Таточенко В.К. Пневмосклерозы у детей: М., Медицина-1971-277с.

88.Рачинский С.В. Синдром Картагенера у детей.// Проблемы туберкулеза,-1993,-№6, с. 19-22.

89.Рачинский С.В., Волков И.К., Катосова Л.К., Симонова О.И. Принципы и стратегия терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей.// Детский доктор,-2001,-№2,- с. 63-66.

90.Рачинский С.В., Середа Е.В., Добровольская Р.А., Ширяева И.С., Споров О.А. Отдаленные результаты консервативной терапии детей, страдающих хронической пневмонией.// Педиатрия — 1982-№9 — с. 26-29.

91.Розинова Н.Н. Клиника и некоторые вопросы патогенеза хронической пневмонии у детей.// Дис. д-ра мед. наук. -М.,- 1974, с. 178-205.

92.Рокицкий М.Р. Гребнев П.Н. Дискуссионные вопросы хирургии хронических неспецифических заболеваний легких у детей //Пульмонология 2002.-№1-с. 32-34.

93.Рокицкий М.Р. Хирургические заболевания легких у детей.: (руководство),-JI., Медицина (ленинградское отделение),-1988-286с.

94.Савельев Б.П., Ширяева И.С. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков //М., Медицина — 2001-230 с.

95.Середа Е.В. Волков И.К., Лукина О.Ф. и др. Фенспирид (эреспал) в терапии бронхитов у детей.: (пособие для педиатра). — М., - 2001 - 22 с.

96.Середа Е.В. Затяжные и хронические сегментарные бронхолегочные процессы у детей (клинико-патогенетическая характеристика, лечение, прогноз): дисс.д-ра мед. Наук, М.-1973-445с.

97.Середа Е.В. Современные принципы противовоспалительной терапии при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях у детей.//Вопр. совр. педиатрии.-2002-т.1-№2 с.33-39.

98.Середа Е.В., Катосова Л.К. Оральные антибактериальные препараты при бронхолегочных заболеваниях у детей.// Русский медицинский журнал, -2001 -т.9,№ 16-17-С.706-709.

99.Середа Е.В., Рачинский С.В., Волков И.К. и др. Лечение пороков развития легких и бронхов у детей.// Рус. Мед. журн.,-1999,- 11/7,- 510-514.

100. Середа Е.В., Рачинский С.В., Волков И.К., Катосова Л.К. Лукина О.Ф. Лечение пороков развития легких и бронхов у детей.//Русский медицинский журнал- 1999-т.П (93) -с. 510-514.

101. Середа Е.В.,Катосова Л.К., Платонова М.М., Волков И.К., Вахлярский С.Н., Зейгарник М.В. Этиологические аспекты воспалительного бронхолегочного процесса и терапевтическая тактика при синдроме Картагенера у детей.// Вопр. совр. педиатрии.-2002-т. 1-№3 с. 7-12.

102. Симонова О.И. Эффективность кинезитерапии при муковисцидозе у детей.:Автореф. дис.д-ра мед. наук, 47с.

103. Спичак Т.В. Хронический бронхиолит с облитерацией в детском возрасте.: Автореф. дис.д-ра мед. наук,- М.,- 1996,-41с.

104. Спичак Т.В., Лукина О.Ф., Марков Б.А., Иванов А.П. Постинфекционный облитерирующий бронхиолит в разные возрастные периоды.// Пульмонология,-2002,- №3,- с. 25-29.

105. Стандартизация тестов исследования легочной функции// Приложение к журналу «Пульмонология» -1993,- 92 с.

106. СтручковП.В., Виницкая Р.С., Люкевич И.А. Введение в функциональную диагностику внешнего дыхания.: М, -1996,-72с.

107. Токарев Н.В. Распространенные пороки развития бронхов у детей.: Дис. канд.мед.наук.-М.,-1984.-202с.

108. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.: Спб- Медицинское информационное агентство.- 1995- 366с.

109. Царькова Л.Н., Черейская Н.К., Урибе Э.Э. принципы и методы лечения легочной гипертензии при хронических неспецифических заболеваниях легких.// Кардиология.- 1987,-№11,-с. 50-55.

110. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению легочного сердца.//Русский медицинский журнал, - 2000 - т.8.- №2 с.83-86.

111. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких.: М., - 2001.-39с.

112. Шарапова О.В. О мерах по улучшению охраны здоровья детей. //Педиатрия.-2002.-№3.-с. 18-21.

113. Шестерина М.В. Некоторые аспекты проблемы туберкулеза легких, сочетание с хроническими заболеваниями легких: Труды Московского НИИ туберкулеза МЗ РСФСР.-1984.-т.95.-с.7-13.

114. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография.//М.- Мир.-1993.-347с.

115. Ширяева И.С., Савельев Б.П., Марков Б.А., Переверзева Н.Ю. Должные величины кривой поток-объем форсированного выдоха у детей 6-16 лет// Вопр. охр. мат.-1990. Т. 35.-№9-с.8-11.

116. Шихнебиев Д.А. Гиперчувствительность и гиперреактивность холинергических рецепторов бронхов и неспецифические заболевания легких.//Пульмонология - 1994 -№2 - с. 89-90.

117. Эбсен М., Моргенрот К. Ультраструктурные изменения ресничек при первичной цилиарной дискинезии// Пульмонология- 2002-№4-с. 19-23.

118. Adams R., Churchill E.D. Situs inversus, sinusitis and bronchiectasis.// J. Thorac Surg.,-1937,-Vol. 7,- P. 206-217.

119. Afzelius В., Mossberg B. Immotile-cilia syndrome including Kartagener syndrome. In: Scriver, et al., eds. Metabolic basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill, New York,-1989,-P. 2739-2750.

120. Afzelius B.A. A human syndrome caused by Immotile cilia. //Science 1976,-Vol. 193,-317-319.

121. Afzelius B.A. Asymmetry of cilia and of cilia and men //Int. J. Dev Biol 1999,- Vol. 43,-4,-283-286.

122. Afzelius B.A. Immotile cilia syndrome: past, present, and prospects for the future. //Thorax,-1998,- Vol. 53: P. 894-897.

123. Agasthian Т., Deschamps C., Trastek V.F., Allen M.S., Pairolero P.S. Surgical manedgment of bronchiectasis. // Ann Thorac Surg.,-1996,- Vol. 62,-P. 967-980.

124. Akiyama K., Mathison D.A., Riker J.B., Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary candidasis. Chest 1984,-May,- Vol. 85,-P. 699-701.

125. Alan F., Barker M.D. Bronchiectasis.// Thorax,-2002,-may 2,- №18.- P. 13831393.

126. Amano S., Yoshida Y., Shimizu H., et. al. An adult case of Williams-Campbell syndrome associated with pulmonary hypertension and severe decrease

in ventilatory response.// Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi.-1997.-Nov. -Vol.35 (ll).-P. 1265-1270.

127. Amjad H. Et al. Kartagener syndrome. Case report in an eldery man. //Jama 1974,- Vol. 227,-S. 1420-1422.

128. Andrill J., Agusti C., de Celis R., et al. Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors.// Thorax,-2002,- Vol. 57,-P. 15-19.

129. Andrill J., Agusti C., de Celis R., et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med,-2001,- Vol. 164,-P. 1628-1632.

130. Ashour M., Al Kattan K.M. et al. Surgery for unilateral bronchiectasis results and prognostic factors. //Tuber Lung Dis. 1996,- Vol. 77,-2,-168-172.

131. Ashour M., Al-Kattan K., Rafay M.A., Saya K.F., Hajjar W., Al-Fraye A.R. Current surgical therapy for bronchiectasis. // World J. Surg.-1999,- Vol. 23,-1096,-1104.

132. Bahous J., Cartier A., Pineau L., et al. Pulmonary function tests and airway responsiveness to methacholine in chronic bronchiectasis of the adult. // Bull. Eur. Physiopatol. Respir. 1984,- Vol. 20,-P. 375-380.

133. Bardsley P., Evelty R., Howard P. Hypoxic cor pulmonale. A rewiew// Herz. 1986, (Vol. 11), 155-68.

134. Barranco M.J., Armengot M., Carda C. Et al. The primary ciliary dyskinesia syndrome. A frequent pathology.// Arch. Bronconeumonol.,-1994,- Vol. 30,-P. 19-22.

135. Bennie R.E., Packer C.S., Powell D.R., et al. Biphasic contractile response of pulmonary artery to hypoxia. // Am. J. Physiol.- 1991,- Vol. 263,-L156-L163.

136. Bern S, McDonald J, Lacombe C, et al. Expression of the erythropoietin gene. //Mol Cell Biol 1986; Vol. 6: P.2571-2575

137. Blouin J. L., Meecs M. Et al. Primary ciliary dyskinesia: a genome -wide linkage analysis reveals eztensive locus heterogenety. //Eur. Hum. Genet. 2000;-Vol. 8,-№2,-109-118.

138. Bush A., Cole P., Hariri M., et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of care.// Eur. Respir. J.,-1998,- Vol. 12,-P. 982-988.

139. Chang A.B., Boyce N.C., Masters I.B., Torzillo P.J., Masel J.P. Bronchoskopic findings in children with non-cystic fibrosis chronic suppurative lung diseasae. Thorax 2002,- Vol. 57,- P.935-938.

140. Chiang T.C., Kok V.K., Tu H.H., Su Y.M., Yeh C.H., Chung M.T., Surgical treatment of bronchiectasis: 10 years experience.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei),-1999,- Vol. 62,-P. 690-694.

141. Cole P. Inflammation: a two edged sword: the model of bronchiectasis.// Eur. J. Respir. Dis.-1986,- Vol. 147,-P. 6-15.

142. Cunningham J. Diagnostic and therapeutic procedures among Australian hospital patients identified as Indigenous. // Med. J. Aust.-2002.- Vol. 176.-P.62.

143. Czyzyk-Krzeska MF, Furnari B, Lawson E, et al. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in the rat carotid body by hypoxia. //J Neurochem 1992; Vol. 58:1538-1546.

144. Defective antipneumococcal polysaccharide seponse in children with recurrent respiratory tract infections / Lieke A. M Sanders, Ger I. Rijkers, Wietse Kuise et al. // J. Allergy clin. immunol. -1993. - Vol. 1, №1,- P. 1-115.

145. Dogan R., Alp M., Kaya S. Et al. Surgical treatment of bronchiectasis: a collective review of 487 cases. //Thorac cardiovasc Surg. -1989,- Vol. 37,-3,-S. 183-186.

146. Dombi V.H., Walt H. Primary ciliary dyskinesia, immotile cilia syndrome and Karthagener syndrome: diagnostic criteria.// Schweizerische Medizinische Wochenschrift Journal Suisse de Medicine 1996,- Vol. 126,-11,-P. 421-433.

147. Eades S.J. Reconciliation, social equity and indigenous health. // Med. J. Aust.-2000.-Vol. 172.-P.468-469.

148. Ellerman A., Bisgaard H. Longitudinal study of Lung function in a cohort of primary ciliary dyskinesia.// Eur. Res. J. 1997,- Vol. 10,-P. 2376-2379.

149. Ffzelius B.A. Role of cilia in human health. // Cell Motil. Cytoskel,-1995,-Vol. 32,- P. 95-97.

150. Finder J.D. Primary bronchomalatia in infants and children. J. Paediatr.- 1997. 130.- P. 59-66

151. Fischman A.P., Respiratory gases in the regulation of the pulmonary circulation.// Physiol.Rev.- 1991.- Vol. 41.- P. 214-280.

152. Gaga M., Bentley A.M., Humbert M., et al. Increases in CD4+ T-lymphocytes, macrophages, neutrophilis and interleukin 8 positive cells in the airways of patients with bronchiectasis. //Thorax,-1998,- Vol. 53,-P. 685-691.

153. Gamner P., Mossberg В., Afzelius B.A. Evidence for congenitally nonfunctioning cilia in the tracheobronchial tract of two subjects. // Am. Rev. Respir. Dis.,-1975,- Vol. 112,-P. 807-809.

154. Ganfornina M.D., Lopez-Barneo J. Single K+ channels in membrane patches of arterial chemoreceptor cells are modulated by O2 tension. Proc. Natl. Acad. Sci US A,-1991,- Vol. 88,-2927-2930.

155. Gibbons B.H., Asai D.J., Tang W-J.Y., et al. Phylogeny and expression of axonemal and cytoplasmic dynein genes in sea urchins.// Mol. Biol. Cell. -1994,-Vol. 5,-P. 57-70.

156. Gomes de Terreros Caro F.J., Gomes-Stern Aguilar C. Et al. Kartageners syndrome. Diagnosis in a 75 year-old women.// Arch. Broncopnneumol. 1999,-Vol. 35,-№5,-S. 242-244.

157. Gonzalez C, Kwok Y, Gibb J, et al. Effects of hypoxia on tyrosine hydroxylase activity in rat carotid body. J Neurochem 1979; Vol. 33-Р.713-719

158. Graeter Т., Schafers H.J., Wahlers T. Et al. Lung transplantation in Kartagener's syndrome.//J. Heart Lung Transplant. 1994,- Vol. 13,-№4,-P. 724726.

159. Greenstone M. Kartagener's syndrome in children.// Dis. Chest.-1993.-Vol. 23.-P. 657-666.

160. Greenstone M., Rutman A., Dewar A., et al. Primary ciliary dyskinesia: cytological and clinical features. Q.J. Med,-1988,- Vol. 67,-P. 405-423.

161. Grossman W., Braunwald E. Pulmonary hypertensio. // Hearth Disease- 1980.-P. 835-851.

162. Hartung W. Pathologie der pulmonalen Hypertonie und des Cor pulmonale.// Therapiewoche/-1980- Bd34// S. 397-400.

163. Heath D. Carotid body hyperplasia. // In: Heath D., ed. Aspects of hypoxia. -Liverpool: Liverpool Universiti Press,-1986,-P. 61-74.

164. Hill A., Campbell E.J., Hill S.L., et al. Assotiation between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis.// Am. J. Med.,-2000,- Vol. 109,-P. 288-295.

165. Hill S.L., Mitchell J.L., Burnett D., Stockley R.A. IgG subclasses in the serum and sputum from patients with bronchiectasis. // Thorax.,-1998,- Vol. 53,-P. 463468.

166. Hoizmann D., On P.M., Felix H., Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: a review.// Eur. J. Pediatr.,-2000,- Vol. 159,-1-2,-95-98.

167. Itkin I.H., Dennis M. Bronchial hypersensivity to extract of Candida albicans. //J. Allergy,- 1966, Apr., Vol. 37-№4, P. 187-194.

168. Jones A., Rowe B.H. Bronchopulmonary hygiene physical therapy in bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review.// Heart Lung,-2000,- Vol. 29,-P. 125-135.

169. Kabe J., Aoki Y., Ishizaki Т., Nakazawa H., Tomaru M. Immediated and delayed hypersensivities induced by fractions of Candida. I. Skin and bronchial reactivity in man. Arerugi,-1970,-Feb. Vol. 19-№2,-P. 91-106.

170. Keistinen Т., Saynajakangas O. Tuuponen Т., Kivela S.L. Bronchiectasis an orphan disease with a poorly-understood prognosis/ /Eur. Respir.J. 1997,- Vol. 10,-№ 12,-2784-2787/

171. Kingman K.L., Pye A., Murphy T.F., Hill S.L. Dynamics of respiratory tract colonisation by Branhamella catarrhalis in bronchiectasis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med,-1995,- Vol. 152,-P. 1072-1078.

172. Klein R.B., Huggins B.W. Chronic bronchitis in children. Semin respir. Infect,-1994,- Vol. 9,-№l,- P. 13-22.

173. Kutlay H., Cangir A.K., Enon S. et al. Surgical treatment in bronchiectasis: analysis of 166 patients.// Eur. J. Cardiothorac. Surg.-2002.-Apr.-Vol.21 №4.-P.634-637.

174. Lama Martinez R., Santos Luna F. Et al. Sequential double lung transplantation in Kartagener's syndrome.// Arch. Bronconeumol. 2000, - Vol. 36,-2,-P. 106-108.

175. Le Mauviel L. Primary ciliary dyskinesia.// West J. Med,-1991,- Vol. 155,-P. 280-283.

176. Lee P., Bush A., Warner J.O. Left bronchial isomerism associated with bronchomalacia, presenting with intractable wheeze. Thorax 1991,- Vol.46,- P. 459-461

177. Lloyd T.C. Pulmonary vasoconstriction during histotoxoc hypoxia.// J. Appl. Physiol.,-1965,- Vol. 20,-P. 488-490.

178. Masur H, Rosen PP, Armstrong D. Pulmonary disease caused by Candida species. Am. J Med 1977. Vol. 63: P.914-25, 1977.

179. McMurty I., Davidson C., Reeves J. et al. Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by calcium antagonists in isolated rat lungs.// Circ. Res.,-1976,-Vol. 38,-P. 99-104.

180. Meeks M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia.// Pediat Pulmonol. 2000,- Vol. 29,-№4,-304-316.

181. Meeks M., Walne A. Et al. A locus for primary ciliary dyskinesia maps to chromosome 19 g. //G. Med. Genet. 2000.- Vol. 37,-№4,-P.241-244.

182. Mencl К., Rozynek P., Otcenrsek M., Erlebach E. Diagnostic bronchoscopy -mycologic and bacteriologic findings. //Z Erkr. Atmungsorgane 1987 Bd.169-№1 -S. 16-22.

183. Munro N.C., Cooke J.C., Currie D.C., Strickland В., Cole P.J. Comparsion of thin section computed tomography for identifying bronchiectatic segments in patients with chronic sputum production.// Thorax,-1990,- Vol. 45,- P. 135-139.

184. Murphy M.B., Reen D.J., Fitzgerald M.X. Atopy, immunological changes, and respiratory function in bronciectasis.//Thorax,-1984,- Vol. 39,-P. 179-184.

185. Mysliwiek V., Pina J/S/ Bronchiectasis the other obstructive lung disease// Postgram Med 1999,-Vol. 106,-№1.-S. 123-131.

186. Nictora M., River M., Dale A. Clinical, pathophysiologic and microbiologoc characterization of bronchiectasis in an aging cohort.// Chestm,-1995,- Vol. 108,-P. 955-961.

187. Nikolaizik W. H., Warner J. O. Aetiology of chronic suppurative lung disease.// Arch. Dis Child,- 1994,- Vol. 70,-141-142.

188. Norris ML, Millhorn DE. Hypoxia-induced protein-binding to CVresponsive sequences on the tyrosine hydroxylase gene. J Biol Chem 1995;- Vol. 270.-P.23774-23779.

189. Omran H., Haffner K., Volkel A. Et al. Homozygosity mapping of gene locus for primary ciliary dyskinesia on chromosome 5 p and identification of the heavy dynein chain DNAH5 as a candidate gene. // Am. J. Cell Mol. Biol. -2000,- Vol. 23,- P. 696-702.

190. Palmas F., Lauro M.G., Murgia L., Urbano M. Endobronchial microbial flora in patients with primary or secondary bronchitis associated with other respiratory diseases. Ann Sclavo 1981 Mar-Apr 23:2 185-91.

191. Pang J., Chan H.S., Sung J. Y., Prevalence of asthma, atopy, and bronchial hyperreactivity in bronchiectasis: a controlled study.// Thorax.,-1989,- Vol. 44,-P. 948-951.

192. Pennarun G., Escudier E., Chapelin C., et al. Loss-of function mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein 1С 78 result in primary ciliary dyskinesia. // Am. J. Hum. Genet., -1995,- Vol. 65,-P. 1508-1519.

193. Post J, Hume J, Archer SL, et al. Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic pulmonary vasoconstriction.// Am J Physiol 1992;- Vol. 262-H882-H890.

194. Pryor J.A., Physiotherapy for airway clearance in adults. // Eur. Respir. J.,-1999,- Vol. 14,-P. 1418-1424.

195. Roberts D.E., Cole P.J. Use of selective media in bacteriological investigation of patients with chronic suppurative respiratory infection.// lancet.-1980,-i,-P. 796-797.

196. Salomon J.L., Grimfeld A., Tournier G., et al. Ciliary disorders of the bronchi in children. Rev. Franc. Mai. Respir.,-1983,- Vol. 11,-P. 645-656.

197. Seema О Brij, Andrew J Peacock Cellular responses to hypoxia in the pulmonary circulation. // Thorax,-1998,- Vol. 53,-P. 1075-1079.

198. Semenza GL, Wang GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. //Mol Cell Biol 1992,- Vol. 12,-P.5447-5454.

199. Steigh M. Primary ciliary dyskinesis.// Lancet.,-1981 -ii,-P. 476.

200. Szymaczek-Meyer L., Zawieja M. Evalution of coexistent Candida albicans infection in patients with chronic bronchitis by the qantitative method of sputum analysis. Pneumonol. Pol 1983 Jan 51:№1 41-8.

201. Torgersen J. Transposition of viscera bronchiectasis and nasal polyps.// Acta Radiol.,-1946,- Vol. 28,-S. 17-24.

202. Tsang K.W., Chan К., Ho P., et al. Sputum elastase in steady-state bronchiectasis.// Chest,-2000,- Vol. 117,-P. 420-426.

203. Vadula M.S., Kleinman J.G., Maddlen J.A. Effects of hypoxia and norepinephrine on cytoplasmic free Ca2+ in pulmonary and cerebral arterial myocytes. //Am. J. Physiol.,-1993,- Vol. 265,-L591-L597.

204. Van der Bruggen-Bogaarts BAHA, van der Bruggen HMJG, van Waes PFGM, Lammers JWJ. Assesment of bronchiectasis: comparsion of HRCT and spiral volumetric CT. // J. Comput Assist Tomogr.,-1996,- Vol. 20,-P. 15-19.

205. Vender R. Chronic hypoxic pulmonary hypertension. Cell biology to pathophysiology//Chest/- 1994,- Vol. 106-Р. 236-43.

206. Wilton L.J., Teichtahl H., Temple- Smith P.D., et al. Kartageners syndrome with motile cilia and immotile spermatozoa.// Am. Rev. Respir. Dis. -1986,- Vol. 134,-P. 1233-1236.

207. Yamamoto H., Kubo K., Nishizawa N. Et al. Primary ciliary dyskinesia treated with living-donor lobar lung transplantation. //Nihon Kokyuki Gakkai Zassi.-1999,- Vol. 37,-1,-P. 739-742.

208. Ye C., Rabinovitsch M., 1992 New developments in the pulmonary circulation in children.// Curr Opin Cardiol.- 1992- Vol. 7- P. 124-133.

209. Yu C.M., Sanderson J.E., Chan S., Yeung Y.P., Woo K.S. Right ventricular diagnostic dysfunction in heart failure.// Circulation.- 1996.- Vol. 93.- P. 15091514.

210. Williams H.E., Campbell P. Generalized bronchiectasis associated with deficiency of cartilage in the bronchial tree.// Arch.Dis.Child., 1960,-Vol35,-P. 182-191.

211. Paul Egermayer, G Ian Town, Andrew J Peacock Role of serotonin in the pathogenesis of acute and chronic pulmonary hypertension //Thorax 1999; -Vol. 54-Р. 161-168 (February)

212. Seema О Brij, Andrew J Peacoc Cellular responses to hypoxia in the pulmonary circulation Thorax 1998 Vol. 53.-P. 1075-1079 (December).

213. Ed. A. Fishman/ Pulmonary circulation. -USA. Philidelphia: Univ. Pensilvania press, 1990; Р.551

214. Hartung W. Pathologie der pulmonalen Hypertonie und des Cor pulmonale.// Therapiewoche-1980- Bd 34.- S. 397-400.

215. Гриппи Майкл А. Патофизиология легких//М., Бином -1997-327с

216. Уэйр E.K., Ривс Дж.Т. (ред.) Физиология и патофизиология легочных сосудов. Пер. С англ. // М., -Медицина,- 1995, - с. 433-453. Всего 668с.