Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение грибов рода Кандида при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей

рть \>К

2 А «

На правах рукописи

ПЛАТОНОВА Мария Михайловна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГРИБОВ РОДА КАНДИДА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ.

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на (»искание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в ордена Ленина н ордена Трудового Красного Знамени Научно - исследовательском институте педиатрии Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Середа Е.В. доктор биологических наук, профессор Катосова Л.К.

Официальны оппоненты: д.и.н. проф. Балаболкнн И.И. д.м.н. проф. Чистяков Ю.М.

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский университет.

Защита состоится 29 апреля 1997 год а в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 001.24.01 в НИИ педиатрии РАМН по адресу: 117 963, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрииРАМН.

Автореферат разослан 28 марта 1997 года.

Ученый секретарь диссертационногосовета, кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

Акхуадьность исследования . В настоящее время фонические и рецидивирующие бронхолегочиые (аболевания у детей остаются важной проблемой. 1оэтому понятен интерес к изучению условно ттогеппой микрофлоры, к которой относятся грибы юда Кандида, и ее влиянию на течение указанной гатологии у детей. Согласно данным литературы, [ Ибрагимов Г.Г., Горшкова Г.И., 1982, Реброва Р.Н., 1989, Пронина Е.В., 1996 ) начиная с конца 70-х годов, в твязи с большей распространенностью грибов в окружающей среде, увеличилось не только число •санднданосителей, но и частота инфскционно -воспалительных заболеваний, обусловленных грибами рода Кандида. Причем, данной инфекции под вержены не только больные, страдающие хроническими заболеваниями различной локализации, но н так называемые "практически здоровые лица".

В настоящее время имеются работы, свидетельствующие о распространенности кандидоза дыхательных путей, как осложнения антибактериальной, цат ©статической, яннуносупресеивной терапии, у взрослых, страдающих различной бронхолегочнон патологией ( Здыдншсов Д.М., 1969, Синькова В .Т., 1970, Дорожкова И.Р., Громова Л.С., 1971, Денисов И.Н., 1982, Суколкнн Г.Й., 1991 н др. ). В отдельных работах освещены возрастные факторы риска возникновения ннкотических заболеваний органов дыхания (Яробкова НД. и др., 1990).

Сведения о грибковой патологии среди детей остаются разноречивыми. Проблема взаимоотношения грибов рода Кандида и макроорганнзма у детей, страдающих хронической и рецидивирующей бронхолегочной патологией в литературе мало освещена и требует углубленного изучения.

Исслсдования, проведенные в клинике пульмонологии и лаборатории микробиологии НИИ педиатрии РАМН по изучению микробного пейзажа мокроты детей с хронической и рецидивирующей бронхолегочной патологией, показали высокую частоту выделения грибов рода Кандида. Однако, не до конца оставались выясненными причины, способствующие возникновению каядиданосительства у больных с данной патологией, влияние возрастного фактора, нозологической формы заболеваний и морфологических изменений в бронхолегочной аппарате на частоту выделения грибов рода Кандида. Не ясна также роль грибов в патогенезе заболеваний бронхолегочной локализации при персистированин их в биологических нишах макроорганизма.

Выявление причин и частоты гсшшкновения кандидоза в условиях применения современного арсенала антибиотиков, их возможного влияния на частоту выделения грибов и массивность обсемененности ими, а также определение "ниши обитания" грибов рода Кандида в организме детей с хронической бронхолегочной патологией также представлялось для нас важным.

Поставленные нами вопросы свидетельствуют не только об актуальности проблемы, но и о клинической пользе исследований для совершенствования терапевтической тактики врача, в том числе, выбора адекватного антибактериального препарата в •целесообразности назначения антигрибковой терапии детям, страдающим хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Цель работы: Определить значение грибов рода Кандида в течении хронического воспалительногс

роцесса у детей с различными формами хронической ронхолегочной патологии.

адачв исследования: 1. Изучить состав микробного ейзажа, а также ынкробно - грибковых ассоциаций & юкроте больных хроническими и рецидивирующими ронхолегочными заболеваниями, а тазоке определить астоту колонизации дыхательных путей грибами рода Кандида в зависимости от нозологической формы и ериода заболевания (обострение, ремиссия), >аспространенности бронхолегочного процесса, арактера поражения бронхиального дерева и возраста 'сбснка.

2. Определить место колонизации дыхательных [утей грибами рода Кандида и провести хлинико -[Шфобиологическнй анализ особенностей течения роническоа бронхолегочной патологии в зависимости ■т инфицирования дыхательного тракта этой условно -

и 1 а

атогеннои флорой.

3. Изучить динамику колонизация дыхательных утей грибами рода Кандида и влияние иа этот процесс •сновных групп современных антибактериальных срепаратов, применяемых при лечении хронической бронхолегочной патологии.

4. Изучить специфический иммунный ответ на гнфицирование грибами рода Кандида больных с роническнми и рецидивирующими заболеваниями ртанов дыхания.

5. Выработать критерии адекватной лтибактериальной терапии и показания для назначения лтимикотической терапии больным с хроническими »ронхолегочнымн заболеваниями.

Научная новизна-. В результате проведенных :о индексных исследований установлена частота сосительства грибов рода Кандид а среда больных детей

с хронической и рецидивирующей бронходегочной патологией.

Впервые изучена динамика колонизации грибами рода Кандида слизистых оболочек полости рта и мокроты в условиях антибактериального печения. Установлена зависимость частоты и уровня грибковой колонизации от группы антибактериальных препаратов, применяемых для лечения детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Установлен факт наиболее частого выделения грибов рода Кандида при ассоциации двух патогенов -Haemophilus influenzae в Streptococcus pneumoniae.

Установлена взаимосвязь между наличием бронхообструктивного синдрома при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей и выделением грибов рода Кандида со сзшзистых полости рта и мокроты у этих больных.

Впервые показано, что у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями колонизация грибов рода Кандида происходит на уровне сэшзистых оболочек полости рта, нижние отделы дыхательных путей у этих больных не инфицированы грибами рода Кандида.

На основе катамнестичесзеого наблюдения выявлены дети с хронической бронхолегочной патологией, у которых при бактериологическом обследовании грибы рода Кандида обнаруживались на протяжении всего срока наблюдения (2-4,5 лет ) -хронические кандидаиоситсяи и индивидуумы, резистентные к инфицированию грибами. Для больных являющихся хроническими кандиданосителями характерно более тяжелое течение заболевания < частыми обострениями.

Впервые сформулирован комплекс критериев дш назначения антимикотической терапии детям с

Ероническими и рецидивирующими бронхолегочнынн абоясваннями.

фактическая значимость: Получены данные о частоте (ыделення различных этиологически значимых (икроорганизмов при хронических бронхолегочных аболеваниях у детей, которые являются основанием для {азначения антибактериальных препаратов с учетом 1увствительности к ним выделенной микрофлоры.

Установлена высокая частота выделения грибов юда Кандида от детей с хронической и рецид ивирующей >ронхолегочной патологией, что необходимо учитывать гри разработке комплексных методов лечения больных.

Различная степень влияния применяемых штибиотикоз на частоту колонизации и массивность >бсеменепня грибами рода Кандида слизистых полости рта и мокроты у детей с хронической бронхолегочной гатологпей является предпосылкой для более рационального выбора антибактериальных препаратов щя больных с кандиданоснтепьством.

Полученные д анные о возможной роли грибов рода Кандида в формировании бронхообструктивного жндрома и поддержании хронического бактериального юспадения у больных с хронической бронхолегочной гатологией и бронхиальной астмой позволили разработать четкие показания для назначения штимикотической терапии, учитывающей особенности течения заболевания и степень колонизации грибами рода Кандида слизистых оболочек.

Выявленное упорное кандиданоситеяьство у ряда детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, сопровождающееся торпидностью к противогрибковому грспарату Низорал свидетельствует о необходимости 1редварительного исследования чувствительности грибов к данному препарату и назначению

антимикотнческих средств нового поколения (дифлюкан, интраконазол).

Разработанные подходы к назначению антибактериальной терапии при кандиданосительстве у детей и комплекс критериев, позволяющий применять антимикотические средства у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями органов дыхания внедрены в отделении острых респираторных заболеваний и рекомендуются для использования в

пульмонологических стационарах и поликлиниках.

Основные положения диссертации доложены на ежегодной Конференции молодых ученых НИИ педиатрии РАМН (1996г.) и на пульмонологической секции Общества детских врачей (1996).

Структура диссертации: Диссертация изложена на стр. машинописного текста. Работа состоит из 7 глав, выводов, указателя литературы, включающего .... отечественных и .... иностранных источников. Иллюстрирована 34 таблицами и ... рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика больных. Объем и методы исследований. Обследовано 270 детей в возрасте от 4 до 14 лет, Распределение по нозологическим формам заболевания было следующим: первичная хроническая пневмония • 138 больных; вторичная хроническая пневмония - 46 больных; хронические бронхолегочные заболевания развившиеся на фоне врожденных иммунодефицитныэ состояний (ВИДС) - 13 детей; хронически! облнтсрирующий бронхиолит - 30 детей; С рецидивирующей бронхолегочной патологией - 44 ребенка, из них с бронхиальной астмой и астматическим

бронхнтом - 35 детей и с рецидивирующим обструктивным бронхитом - 9.

У 85,7% больных с хронической бронхолегочной патологией отмечалось обострение заболевания. Среди больных с бронхиальной астмой 26,9% на момент госпитализации находились в приступном периоде. Обострение заболевания выявлено у 26,9% детей с бронхиальной астмой, у 66,7% - с астматическим бронхитом и у 66,7% - с рецидивирующим обструктивным бронхитом.

Для объективизации данных нами было обследовано 29 практически здоровых детей той же возрастной группы, у которых проводилось изучение частоты выделения грибов рода Кандида из отделяемого со слизистых полости рта.

Изучение микробного пейзажа мокроты,отделяемого со слизистых полости рта, промывных вод бронхов, а также исследование чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам проводилось в лаборатории микробиологии и иммунологии ( руководитель д.ы.н., проф. Ботвнньева В.В. ). Для посева мокроты и отделяемого со слизистых оболочек полости рта применялся количественный метод. Родовую и видовую принадлежность грибов определяли с помощью "Filamentatioii" (нитевидного) теста (образование в нормальной сыворотке ростковых трубок), а также в системе API С 20 AUX ( Bio - Men eux, France ). Допустимым считалось обнаружение грибов на слизистых полости рта в количестве 100 колоний на тампон (к/т) и 500 колоний в мл мокроты (к/мл) ( Реброва Р.Н., 1989 ).

Определение специфических антител к грибам рода Кандида в сыворотке крови проводили методом встречного нммуноэлектрофореза ( ВИЭФ ).

Для выявления нарушений иммунного статуса исследовались сывороточные иммуноглобулины. Детям с подозрением на астматический бронхит, бронхиальную астму и с хроническими бронхолегочными заболеваниями, протекавшими с выраженным бронхообструктивным синдромом в периоде обострения исследовался уровень сывороточного IgE и проведены скарификационные кожные тесты с бытовыми, пищевыми, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами.

Детям старше 6 лет проводилось исследование функции внешнего дыхания (статические и динамические легочные объемы ). Обследование проведено в отделения функциональной диагностки с.н.с., д.м.н. Лукиной О.Ф.. ( Руководитель лаборатории д.и.н.,проф. Ширяева И.С.).

У 30 больных на протяжение 2 -4,5 ле! проводилось катамнестическое клиническое наблюдение и микробиологическое обследование с целью выявления хронического канднданосихелъства и возможногс развития кандидоза.

Репуш.тяты исследовании. Микробиологическое исследование мокроты i промывных бронхов детей с хроническими i рецидивирующими бронхолегочными заболеваниям! показало, что наиболее часто в бронхиальном секрет« обнаруживалась Н. influenzae ( 50%), выделяющаяся i монокультуре у 36,7% больных, а в ассоциации < пневмококком у 13,3%. Реже ( 22,2% ) обнаруживался S pneumoniae, причем чаще в ассоциации с Н. influenza - (13,3%). Bcanchamella catarrhalis выделялась значительн« реже-лишь в 3,3% случаев и преимущественно у детей бронхиальной астмой и астматическим бронхитом -5,7% Изучение частоты и уровня здорового носительств грибов на слизистых оболочках полости рта]

практически здоровых детей показало, что среди них 34,5% являются кандиданосителями. В количестве более 100 к/т грибы выделяли у 24,1% детей. Однако, у этих детей количество грибных клеток на слизистых полости рта было умеренным и колебалось от 150 к/т до 500 к/т.

Подобнре обследование детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями органов дыхания показалобольшую частоту выделения грибов рода Кандида у больных ( 56,4% ) в том числе в количестве, превышающем нормальные показатели ( 46,1% ) по сравнению со здоровыми детьми. Также высок был у больных и уровень обсеменеиности биосубстрата, который нередко достигал 5 000 к/т - 7 000 к/т - 34 000 к/т.

Частота выделения грибов рода Кандида из бронхиального секрета больных была столь же высокой-51,0%, а в количестве, превышающем 500 к/мл грибы были выделены у 38,7% детей.

Большой интерес для нас представляли не только данные о частоте н массивности выделения грибов рода Кандида у больных с хронической и рецидивирующей бронхолегочной патологией, но и сравнение этих показателей при различных нозологических формах заболеваний.

Проведенные исследования позволили установить, что при хронической пневмонии, облитерирующем бронхиолите частота выделения грибов рода Кандида со слизистых полости рта составила 51,8% и 52,1% соответственно, а в количестве, превышающим нормальные значения -38,8% и 43,5%. У детей с хроническим бронхолегочным процессом, сочетавшимся с врожденной гипогаммаглобулинемией и у больных бронхиальной астмой и астматическим бронхитом частота выделения грибов со слизистых полости рта

была 75% и 73,1%, то есть чаще, чем при других нозологических формах. Число детей с высокой обсемененностью биосубстрата в этих двух группах также оказалось наибольшим( 75% и 65,4% соответственно ). У больных рецидивирующим обструктивным бронхитом грибы со слизистых полости рта выделяли в 40% случаев, а в количестве превышающем допустимые показатели - лишь у 30% детей.

Микологическое исследование мокроты выявило ту же тенденцию: чаще всего грибы выделяли от детей с ВИДС ( 69,2% ) и бронхиальной астмой, астматическим бронхитом (68,5%). Несколько реже - при хронической пневмонии и облитерирующем бронхиолите - 42,3% и 56,5% соответственно. При рецидивирующем обструктивном бронхите грибы обнаруживали у 40% больных. Такая же закономерность была отмечена при количественной оценке обсемененности мокроты грибами рода Кандида..

Видовая идентификация грибов рода Candida, выделенных от больных с хроническими и рецидивирующими заболеваниями органов дыхания, подтвердила данные литературы о широкой распространенности С. albicans, которая выделялась с частотой 88,7%. Значительно реже были выявлены C.tropicalis ( 6,5% ). На долю остальных видов - С. parapsilosis, С. kefir, С. incospicua пришлось всего по 1,6%.

Выявленная нами высокая частота обнаружения грибов рода Кандида в отделяемом со слизистых оболочек полости рта и мокроте, причем нередко в больших количествах, у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких, позволила нам рассматривать выделение этого микроорганизма у

больных , с указанными нозологическими формами в нескольких аспектах.

Так, исследовании показали, что возрастной фактор у больных не оказывал влияния на частоту выделения грибов, поскольку в группах детей от 7 - 10 лет и старше 10 лет она была примерно одннаковой( 44,8% и 52,8% соответственно ). Лишь у детей дошкольного возраста имелась тенденция к повышению этого показателя ( 59,3%), однако, выявленные различия не были статистически достоверными.

При исследовании зависимости между частотой выделения грибов рода Кандида из указанных биосубстратов и распространенностью и характером поражения бронхиального дерева, следовало ожидать, что у детей с двусторонними изменениями в легких и наличием бронхоэктазов, в связи более частыми повторными курсами антибактериальной терапии, частота и концентрация выделения грибов рода Кандида со слизистых полости рта а мокроты должна быть больше чем у детей с односторонними заболеваниями легких и отсутствием бронхоэктазов.

Однако, было установлено, что в случае двустороннего хронического процесса грибы рода Кандида выделялись даже несколько реже (43,1% ), чем у больных с односторонним поражением легкого ( 52,5% ). В количестве более 100 к/т со слизистых полости рта и/или более 500 к/мл в мокроте у детей с двусторонней хронической пневмонией грибы также выделяли несколько реже ( 28,4% ), чем при одностороннем процессе ( 39,6%).

При отсутствии бронхоэктазов, грибы из исследуемого материала выделяли с частотой 52%, а в концентрации выше допустимой норны - у 34,6%

больных; при наличии бронхоэктатических расширений эти показатели были соответственно 52,3% и 37 Д%.

Таким образом, зависимости частоты выявления грибов рода Кандида от распространенности хронического бронхолегочного процесса и наличия бронхоэктазов у детей выявлено не было. Учитывая возможность влияния антибактериальной терапии на процессы колонизации макроорганизма грибами рода Кандида, мы провели изучение влияния современных групп антибактериальных препаратов, применяемых в пульмонологической практике, на частоту и массивность кандиданосительства у детей с хронической воспалительной патологией органов дыхания.

Мониторинг выделения грибов рода Кандида у 138 больных хроническими бронхолегочаьши заболеваниями со слизистых полости рта и из мокроты до и после назначения антибиотиков показал, что на фоне антибактериальной терапии происходило значительное повышения частоты кандиданосительства ( 31,1% - до лечения и 53,6% - после ). Число детей с выделением грибов рода Кандида в количествах превышающих допустимые показатели также возросло ( с 21,0% до 44,9%).

Анализ зависимости частоты кандиданосительства от группы применяемого антибактериального препарата позволил выявить, что наиболее часто грибы рода Кандида заселяли полость рта и присутствовали в мокроте при лечении ■ , полу синтетическими пенициллинами: после отмены препарата кандиданосителями стали 55,5% больных, у которых до лечения грибы не выделялись. Махролиды и цефалоспорины приводили к кандиданосительству

значительно реже - в 34,4% н 30,7% случаев соответственно.

Из трех основных групп используемых нами антибиотиков меньше других на частоту массивного обсеменения биосубстратов грибами рода Кандида указанных влияли макроянды, и если до лечения ими количество больных с выделением грибов в значительных количествах было 69,2%, то после отмены препарата частота массивной обсемененностн слизистых полости рта и мокроты осталась практически на том же уровне - 70,0%. В то же время, при применении полисинтетических пенициллинов и цефалоспоринов практически у всех канднданоентелей грибы из биоматериалов выделялись в высоких уровнях обсемененностн

Необходимо отметить, что лишь у 1,5% детей с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы па фоне аятнбнотнкотерапаи развилась признаки кандндозного поражения слизистых полости рта.

Анализ клинических особенностей течения хронического бронхолегочного процесса у детей показал, что в фазе обострения воспаления грибы рода Кандида со слизистых полости рта и мокроты выделялись значительно чаще( 53,3%), чем в фазе ремиссии (33,3%). Наиболее часто грибы выделялись при ассоциации двух микроорганизмов: Н. influenzae и S. pneumoniae ( в 60% случаев ). Реже происходило выделение грибов с монокультурой Н. influenzae ( 52% ) или S. pneumoniae (44,8%).

Бронхообструктивный синдром, который у ряда больных является клинической особенностью заболевания и значительно осложняет течение хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе, был выявлен у 81,8% детей с

выделением грибов рода Кандида со слизистых полости рта и мокроты. У больных без выделения этого микроорганизма бронхообструктнвный синдром развивался значительно реже в 46,2% случаев.

Нельзя исключить, что одной из составляющих механизма формирования бронхообструкции при хронических заболеваниях легких является аллергия, что подтверждалось данными предыдущих исследований. Известно, что грибы рода Кандида, являясь сильными аллергенами, при попадании в условия макроорганизма способны вызвать алергические реакции веете 4 типов, однако наиболее характерным является 1 тип -гиперчувствительность немедленного типа н 4 тип -гиперчувствительность замедленного типа.

Для уточнения механизма формирования бронхиальной обструкции при кандиданосительстве у детей с хроническими заболеваниями легких у которых ведущим в клинической картине бронхообструктнвный синдром, изучался уровень общего сывороточного ^Е. Исследование показало, что у больных, инфицированных грибамн, 1§Е был повышен лишь в 20% случаев. Однако, эти данные не свидетельствует об отсутствии роли аллергизирующего действия грибковых антигенов, так как вероятно участие 4 типа аллергической реакции. Кроме того, при нормальном уровне общего сывороточного 1§Е возможно повышение специфических ^Б - антител, что подтверждают данные литературы.

Изучение роля грибов рода Кандида при хронических заболеваниях органов дыхания позволило нам сделать заключение о том, что данный представитель сапрофитной флоры, персистируя в организме больного, оказывает отрицательное влияние на течение хронического воспаления в бронхолегочной системе. Это наблюдение поставило перед нами следующий вопрос:

какую биологическую нншу в организме больного хроническими бронхолегочными заболеваниями занимают грибы рода Кандида, когда они выделяются вместе с мокротой? Колонизируют ли они слизистые оболочки полости рта, как это происходит при кандиданосительстве у здоровых лиц ( Караев 3.0, и др., 1986; Реброва Р.Н., 1989 ), или преодолевая барьер неспецифической и специфической местной иммунной защиты макрооргапизма, распространяются в нижние отделы д ыхательных путей по респираторному тракту? Одновременное исследование отделяемого со слизистых оболочек полости рта, мокроты больных и промывных вод бронхов, подученных при проведении санационно -диагностической бронхоскопии показало, что выделение грибов из мокроты больных хроническими бронхолегочными заболеваниями не является доказательством заселения грибами рода Кандида нижних отделов дыхательных путей. ' Это подтверждается следующим.

1. При наличии грибов рода Кандида на слизистых полости рта в мокроте они были обнаружены у 74,3% больных. При отсутствии грибов в отделяемом со слизистых ротовой полости, лишь у 25% больных в мокроте идентифицированы грибы.

2. При посеве промывных вод бронхов на питательные среды ни в одном случае роста грибов род а Кандида не было, несмотря на то, что среда этих больных практически у половины ( 53,8% ) в отделяемом со слизистых полости рта и мокроте грибы были найдены.

Это дало нам основание предположить, что наличие грибов рода Кандида в мокроте больных является результатом контаминации ее данным микроорганизмом, персистирующим в полости рта больных. Наличие

грибов в указанном биоматериале свидетельствует скорее всего о кандиданосительстве иа слизистых оболочках полости рта при условии отсутствия клинических признаков поражения слизистых, типичных для кандидоза.

Результаты проведенной серологической реакции методом встречного нммуноэлектрофореза ( ВИЭФ ) для выявления специфических антител к грибам рода Кандида подтверждают это положение. При исследовании сывороток крови, полученных от больных, было выявлено, что положительный антительный ответ чаще наблюдался в группе больных с выделением грибов рода Кандида со слизистых полости рта и мокроты ( 35,4% ). Причем частота обнаружения антител не зависела от количества грибных клеток в исследуемом биоматериале. Антитела к грибам рода Кандида у детей с отсутствием их выделения из указанных биосубстратов были выявлены у меньшего числа больных - в 24,2% случаев.

Катамнестическое наблюдение за 30 больными хроническими бронхолегочными заболеваниями на протяжении 2 - 4,5 лет позволило нам выявить две основные группы детей. Первую {. 8 детей - 26,6% ) составили больные - хронические кандиданосители, особенностью которых наряду с постоянным выделением грибов в больших количествах являлось более тяжелое течение бронхолегочного процесса с частыми обострениями, протекавшими с выраженным бронхообструктивным компонентом. Во вторую группу вошли дети ( 10 человек - 33,4%), которые обладали колонизационной резистентностью по отношению к грибам рода Кандида. Характерной особенностью их было более благоприятное течение заболевания и относительно редкие обострения бронхолегочного

процесса по сравнен ню с больными первой группы. Повторные курсы антибактериальной терапии у этих детей не приводили к колонизации грибами слизистых полости рта и появлению их в мокроте.

Проведенное катаннесхичеекое наблюдение за больными позволило иам не только еще раз подчеркнуть возможность отрицательного воздействия грибов рода на течение хронического воспаления в бронхолегочной системе, но и поставить вопрос об изучении механизмов колонизационной резистентности к грибам рода Кандида, наблюдаемое нами у ряда детей.

Заключения, сделанные нами при изучении взаимоотношений грибов рода Кандида с микроорганизмом при хронических заболеваниях бронхолегочной системы, а также высокая частота их выделения у больных бронхиальной астмой и астматическим бронхитом, свидетельствующая об их возможной зтнопатогенетнческой роли при данных заболеваниях, позволили сформулировать основные показания для назначения антнмшсотической терапии данным больным. По нашему мнению, выработка четких критериев д ля назначения препаратов этой группы была необходима еще и потому, что до сих пор существует тенденция параллельно с антибактериальной терапией в "профилактических" целях назначать противогрибковые препараты, которые обладают рядом серьезных побочных эффектов, небезразличных для организма человека, а тем более ребенка.

В связи с этим, нами были разработаны показания к противогрибковой терапии:

1. хроническое кандидаиосительство у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями;

2. выделение грибов рода Кандида у больных с указанной выше патологией в количествах, превышающих

допустимые нормы ( 100 к/т в отделяемом со слизистых полости рта и 500 к/мл мокроты ) в сочетании с выраженными признаками обострения хронического бронхолегочного процесса ( постоянный кашель, отхождение гнойной мокроты и в больших количествах, аускультативная симптоматика, нарушения функции внешнего дыхания, упорный гнойный эндобронхит, выявляемый при трахеобронхоскопии ) и наличием . бронхообструктивного синдрома;

3. выделение грибов рода Кандида у больных бронхиальной астмой, астматическим бронхитом;

4. кащщцоз слизистых оболочек ротовой полости.

В нашей клинике в качестве противогрибковой терапии назначался препарат НИЗОРАЛ ( кетоконазол ), который получали 35 детей.

Повторное микологическое обследование больных после отмены препарата показало, что у части больных (37,1%) препарат приводил к элиминации грибов рода Кандида, у большинства детей ( 48,6% ) в результате применения низорала наступил частичный эффект - происходило уменьшение массивности обсемененносхи грнбами рода Кандида слизистых полости рта и мокроты, причем приблизительно у 1/3 этих больных до нормальных показателей. Лишь у 14,3% детей эффекта не наблюдалось, вероятно, по причине устойчивости грибов рода Кандида к низоралу. Среди больных, торпидных к назначению низорала или с частичным эффектом при лечении этим препаратом, преобладали хронически« кандидаиоситедн.

Таким образом, на основе проведенного исследования мы показали, что колонизация грибами рода Кандида слизистых оболочек полости рта больных < • хроническими и рецидивирующими заболеваниям! легких способно оказывать отрицательное влияние на

течение хронической бронхолегочной патологии, прежде всего за счет возможного участия в формировании аллергического компонента в сложном механизме бронхиальной обструкции. Процессы колонизации грибами биологических ниш у детей с данной патологией в основном связаны с антибактериальной терапией, а также с индивидуальными особенностями макроорганнзна, что было показано, благодаря клинико - микробиологическому мониторингу, проводимому на протяжении нескольких лет.

Выводы

1. Наиболее часто в бронхиальном секрете больных хроническими и рецидивирующими заболеваниями органов дыхания обнаруживается Н. influenzae (50%), выделяющаяся преимущественно в монокультуре (36,7%). Реже ( 22,2% ) обнаруживается S. pneumoniae, причем в основой в ассоциации с Н. influenzae (13,3%). Branchamella catarrhalis выделялась яншь в 3,3% случаев и преимущественно у детей с бронхиальной астмой и астматическим бронхитом -5,7%. Грибы рода Кандида выделялись чаще при ассоциации двух микроорганизмов: Н. influenzae и S. pneumoniae (в 60% случаев), а с монокультурой Н. influenzae н S. pneumoniae - в 52% и 44,8% соответственно.

2. Частота выделения н уровень обсемененности грибами рода Кандида слизистых полости рта у больных хроническими н рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями выше ( 56,4% и 46,1% соответственно), чем у практически здоровых детей ( 34,5% и 24,1% соответственно).

3. Среди грибов рода Candida, выделенных со слизистых оболочек полости рта и мокроты больных, преобладает С. albicans (88,7%). Реже обнаруживается

C. tropicalis ( 6,5% ). Виды С. parapsilosis, С. kefir и С. incospicua выделяют с частотой 1,6% каждый.

4. У больных с хронической бронхолегочной патологией, развившейся на основе врожденного нммунодефицнтного состояния и у детей с бронхиальной астмой и астматическим бронхитом грибы рода Кандида со слизистых полости рта и мокроты выделяются чаще и в больших количествах, чем при других нозологических формах.

5. Грибы рода Кандида выделяются в периоде обострения Афонического бронхолегочного заболевания чаще ( 53,3% ), чем в периоде ремиссии ( 33,3%). Частота выделения грибов не зависит от возраста больного ребенка, наличия бронхоэктазов и распространенности хронического бронхолегочного заболевания.

6. Биологической нишей обитания грибов рода Кандида, присутствующих в мокроте больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, являются слизистые оболочки полости рта. Доказательством этого служат отсутствие грибов в бронхиальном секрете, полученном во время санационно - диагностической бронхоскопии у больных, а также высокая частота выделения грибов из мокроты при кандиданоситеяьстве.

7. Клиническая особенность течения заболевания у больных с Афонической бронхолегочной патологией характеризуется наличием бронхообструктивного синдрома, который чаще (81,8%) встречается у больных с высевом грибов,чем при их отсутствии (46,2%).

8. На фоне антибактериальной терапии происходит повышение частоты кандиданоситедъства ( от 31,1% до 53,6% ) и степени обсемененности биоматериалов грибами рода Кандида. Отмечено что, при лечении полу синтетическими пеницнллинами заселение слизистых

полости рта грибами происходит чаще, чем при приеме цефалоспоринов. Наименьший уровень обсеменеиносги слизистых оболочек полости рта и мокроты наблюдается после лечения макролидами.

9. Специфические антитела к грибам рода Кандида, определяемые методом встречного имнуноэлектрофореза (ВНЭФ), обнаруживаются как при каидиданоситепьстве (в 35,4% случаев ), так и у больных без выделения грибов (у 24,2% ), Частота положительной реакции ВИЭФ при кандидаяосительстве не зависит от массивности обсемененностн биосубстрата грибами.

10. Среди больных хроническими бронхолегочными заболеваниями встречаются хронические канднданоснтепи, а также лица, резистентные к иифнцированзю грнбатлк рода Кандида.

11. Назначение цефалоспоринов и макролкдов предпочтительно в случае кандидоноснтельства. Антнмикотнческая терапия показана при хроническом кандиданосительстве; при выделении грибов у больных хронической бронхолегочной патологией в количестве, превышающем допустимые нормы в сочетании с выраженными признаками обострения заболевания и наличием бронхообструкции; в случае кандиданосптльства при бронхиальной астме.

Практические рекомендации.

1. Антибактериальную терапию больным с хроническими бронхолегочными заболеваниями

следует проводить с учетом чувствительности к антибактериальным препаратам этнологических агентов воспаления, среди которых ведущее место в настоящее время принадлежит Н. ЫЫепгае.

2. С целью оптимизации антибактериальной терапии больных с хроническими воспалительными

заболеваниями бронхолегочной системы, у которых при обследовании на слизистых полости рта и в нозфоте выявляют грибы рода Кандида, рекомендуется назначение антибиотиков, оказывающих наименьшее влияние на процесс колонизации и прирост грибов в указанных биосубстратах. К таким препаратам относятся цефалоспорины и назсролиды, чувствительность к которым основных этиологически значимых патогенов ( Н. influenzae, S. pneumoniae, В. catarrhalis ) остается высокой.

3. С целью профилактики развития кандидоза у больных и устранения возможной причины сенсибилизации организма при бронхиальной астме и астматическом бронхите назначение антимикотических препаратов продолжительностью 7-10 дней показано в следующих случаях:

а. хроническое кандиданосительство у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями;

б. выделение грибов рода Кандида у больных с указанной выше патологией в количествах, превышающих допустимые норны (100 зс/т в отделяемом со слизистых полости рта и 500 к/мл мокроты ) в сочетании с выраженными признаками обострения хронического бронхолегочного процесса ( постоянный кашель, отхождение гнойной мокроты, выраженная аускультативная симптоматика и нарушения функции внешнего дыхания, упорный гнойный эндобронхит, выявляемый при трахеобронхоскопин ) и наличием бронхообструктивного синдрома;

в. выделение грибов рода Кандида у больных бронхиальной астмой, астматическим бронхитом;

4. Б виду циркуляции среди грибов рода Кандида штаммов, устойчивых к ряду противогрибковых препаратов (в том числе и к кетоконазолу),перед

проведеннем лечения рекомендуется исследование чувствительности грибов рода Кандида к препарату in vitro.

5. При отсутствии чувствительности к кетоконазолу (низоралу) рекомендуется применение

антнмикотических препаратов нового поколения -дифлюкана и интраконазола, обладающих к тому же менее выраженными побочными эффектами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Роль грибов рода Кандида при хронических и рецидивирующих заболеваниях органов дыхания у детей. - М., 1996. - 5 с. - Деп. в ГЦНМБ 14.10.96, № Д - 25 283.

2. Грибы рода Кандида и антибактериальная терапия у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями // III Росснйискин национальный конгресс " Человек и лекарство ".Москва, апрель 1996: Сб. науч. тр. - М., 1996. - С.187. (соавт. Катосова JI.K., Середа Е.В., Волков И.К.).

3. Грибы рода Кандида при хронических и рецидивирующих броихолегочных заболеваниях у детей // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, июль 1996: Сб. науч. тр. - М. 1996. - С. 499. (соавт. Катосова Л.К., Середа Е.В., Волков И.К.).

4. Генез бронхиальной обструкции при хронических броихолегочных заболеваниях у детей // 1 Национальный конгресс иммунологов и аллергологов России, январь 1997: Сб. науч. тр. - М., 1997. - С.395 . ( соавт. Середа Е.В., КатососваЛ.К., Лукина О.Ф.).