Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированной герпетической инфекции

На правах рукописи

БАЛДИН

Александр Владимирович 1 " □□зоБ'ДтгТ

Особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированной герпетической инфекции

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.10 - Инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2(Ю7

Работа выполнена Fia кафедре акушерства и гинекологии Медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор Ниаури Дарико Александровна

- доктор медицинских наук, профессор Яковлев Алексей Авенировин

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук, профессор Костючек Дина Федоровна

- доктор медицинских наук, профессор Рахманова Аза Гасановна

Ведущая организация -

Санкт-Петербургский Медицинский Университет им. академика И.П Павлова

Защита диссертации состоится « ^ » февраля 2007 года, на заседании диссертационного совета Д 215 002 05 при Военно-медицинской академии имени С.М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Акад Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С М. Кирова

Автореферат разослан « » января 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Цвелев Юрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.

В Российской Федерации на 01 01 2006 г зарегистрировано 347704 случая ВИЧ-инфекции [Покровский В В ,2006], из них треть приходится на женщин детородного возраста, соответственно, увеличивается и количество ВИЧ-инфицированных беременных. Так, в 2002-2004 годах процент беременных женщин среди ВИЧ-инфицированных составил 3,6-5,) %. Кроме того, за последние несколько лет у женщин с ВИЧ-инфекцией отмечается тенденция к сознательному сохранению беременности (от 31,8% в 2002г до 34,5% в 2004г.) [Рахманова А Г ,2005]

Условием физиологического течения беременности является изменение иммунной реактивности организма женщины, формирующейся как под влиянием внутренней среды собственного организма, так и клеточных и гуморальных факторов птода [Севостьянова О С ,2001].

Вирус иммунодефицита человека является возбудителем, непосредственно поражающим иммунного систему человека Воздействуя на иммунные клетки, вирус препятствует развитию нормального иммунного ответа, что ведет к выраженной супрессии иммунной системы, и в дальнейшем способствует развитию различных оппортунистических инфекций [Митин 10 А,1997, Покровский В В ,2002] Беременные с ВИЧ-инфекцией составляют группу риска в отношении различных инфекционных осложнений при беременности, в родах и в послеродовом периоде [Олоева С В ,2000, Рахманова А.Г ,2001 ]

Многочисленные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных женщин в структуре ассоциированных инфекций с высокой частотой выявляется инфицирование вирусами герпетической группы (вирус Эпштейна—Барр, простой герпес, цитомегаловирус, герпес-зостер), а также вирусами гепатитов В и С [Кузьмин В Н , Серов В Н ,2000, Ме11оге И.С ,1998] ВИЧ влияет на клинические проявления ассоциированных инфекций, которые в свою очередь сказываются на репликации ВИЧ и могут ускорять прогрессирование болезни [Бечозеров ЕС, 1999, Лобзин Ю В .,2000] Известно, что вирусы простого герпеса могут активировать геном ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются кофакторами прогрессирования ВИЧ-инфещии в СПИД [Кузьменко Т.Н ,2000]. Причем на фоне ВИЧ-инфекции эти ассоциированные инфекции . во многих случаях более агрессивны, трудны дня лечения, склонны к рецидивам [Лысенко А Я,2001].

На сегодняшний день имеются данные о том, что большинство осложнений во время беременности (невынашивание, многоводие), в родах (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии прикрепления плаценты) у ВИЧ-инфицированных женщин, а также . патологии новорожденных (недоношенность, асфиксия, гипотрофия плода) могут быть обусловлены непосредственным влиянием различных по своей природе ассоциированных инфекций [Фризе К , К,1\ель В , 2004]

Тем не менее, разрозненные сообщения не позволяют оценить влияние таких возбудителей как вирусы герпетической группы на течение беременности, роды и послеродовый период у ВИЧ-инфицированных женщин. Отсутствуют данные о частоте перинатальной передачи новорожденным герпесвируеов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными и латентными формами ассоциированных герпетических инфекций. Недостаточно разработана тактика ведения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпесвирусных инфекций, направленная на снижение частоты их перинатальной передачи новорожденным. Цель работы.

Выявить особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпетических инфекций (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр).

Задачи исследования:

1. Определить частоту сочетаний ВИЧ-инфекции и активных форм ассоциированных герпетических инфекций (вирус простого герпеса, цитомеггшовирус, вирус Эпштейна-Барр) при беременности, в родах и в послеродовом периоде.

2. Оценить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпетических инфекций, протекающих в активной и латентной формах.

3. Выявить особенности клинического течения ассоциированных герпесвирусных инфекций при беременности у ВИЧ-инфицированных в зависимости от уровня вирусной нагрузки ВИЧ.

4. Определить состояние Т-клеточной системы иммунитета и уровень вирусной нагрузки ВИЧ у ВИЧ-инфицированных беременных при активной и латентной формах ассоциированных герпетических инфекций.

5 Изучить частоту передачи герпесвируеов (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей с активными и латентными формами ассоциированных герпетических инфекций в зависимости от состояния иммунитета и уровня вирусной нагрузки ВРЯ.

6 Оценить влияние химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ и способа родоразрешения на частоту передачи герпесвируеов новорожденным.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у ВИЧ-инфицированных женщин с ассоциированными герпетическими инфекциями (АГИ). Достоверно установчено влияние активных форм АГИ на формирование у ВИЧ-инфицированных женщин таких осложнений беременности и родов как

угроза прерывания беременности, многоводие, несвоевременное излигие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, аномалии прикрепления плаценты. Выявлена достоверная корреляционная связь между активацией у ВИЧ-инфицированных женщин АГИ и возникновением угрозы прерывания беременности

Установлена частота репликативных форм АГИ и их сочетаний при микст-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин с оценкой основных показателей Т-клеточной системы иммунитета, а также уровня вирусной нагрузки,ВИЧ во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

Определена частота передачи новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей маркеров герпесвирусных инфекций (вирус простого герпеса (ВПГ), цитомсгаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)) в зависимости от способа родоразрешения, а также сроков проведения химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии.

Практическая значимость работы.

У ВИЧ-инфицированных беременных женщин с активными формами АГИ обоснована необходимость проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии, начиная со И триместра беременности, позволяющей наиболее эффективно снизить частоту передачи герпесвирусов новорожденным. При решении вопроса о способе родоразрешения у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами АГИ с уровнем ВН ВИЧ >10000 копий РНК ВИЧ в 1мл. плазмы оптимальным методом является кесарево сечение

Показана диагностическая ценность иммунологического исследования и определения уровня ВН у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами АГИ в различные сроки беременности. Установлено, что наиболее информативным показателем для прогнозирования тяжести течения активных форм АГИ, риска их вертикальной передачи, а также для решения вопроса об обьеме проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии является мониторинг уровня ВН ВИЧ в течение беременности.

Положения, выносимые на защиту.

1. У ВИЧ-инфицированных беременных женщин ассоциированные герпетические инфекции (возбудители вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр) достоверно чаще находятся в состоянии репликативной активности, чем в латентной форме Наиболее часто наблюдается репликативная активность только одного герпесвируса.

2. Риск развития осложнений течения беременности и исход родов у ВИЧ-инфицированных женщин с ассоциированными герпетическими инфекциями (ЛГИ) зависят от репликативной активности возбудителей этих инфекций Активные формы АГИ вызывают большую частоту осложнений беременности и родов по сравнению с ВИЧ-

инфицированными беременными женщинами с латентными формами герпесвирусных инфекций

3 У ВИЧ-инфицированных женщин с АГИ в активной форме установлена прямая корреляционная связь между величиной вирусной нагрузки (к моменту родов) и выявлением у новорожденных маркеров герпесвирусов

4 Частота вертикальной передачи герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ зависит от способа родоразрешения При родоразрешении путем операции кесарева сечения частота передачи ребенку герпесвирусов бы па достоверно ниже по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути Применение химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии со II триместра беременности наиболее эффективно снижает частоту передачи герпесвирусов новорожденном)

Апробация работы и внедрение результатов в практику.

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции с международным участием ^Здоровье молодых» (Санкг-Петербург, 2005г), на совместном межкафгдральном заседании кафедр акушерства и гинекологии и инфекционных болезней Медицинского факультета СПбГУ (июнь 2006) Результаты исследования внедрены в пракгическую работу' акушерского отделения Городской инфекционной больницы №30 им С П Боткина, а также в Санкт-Петербургском Городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями

По материалам диссертации опубликовало 5 научных работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изчожена на 135 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 277 литературных источников. 99 — отечественных и 178 — иностранных авторов Работа содержит 29 таблиц и 2 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования.

Клиническая часть работы выполнена в Санкт-Петербургском Городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (гл врач - д м н . проф. £ Н Виноградова) и в акушерском отделении Городской инфекционной больницы №30 им С.ПБоткина (гл врач - дмн проф А А Яковлев) Клиническое наблюдение за больными ВИЧ-инфекцией включало анамнез заболевания, оценку

эпидемиологических данных, объективный осмотр с обследованием по системам и органам в динамике, оценку тяжести течения основного заболевания по стадиям и выраженности клинических проявлений, а также сопутствующей патологии и осложнений. Особенности клинико-лабораторных, иммунологических и вирусологических показателей были изучены у 88 беременных женщин, находящихся в III (бессимптомной) -стадии ВИЧ (по классификации В В Покровского, 2001) при беременности (до начала проведения чимиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии), в родах и в течение первых 10 дней послеродового периода)

Клинические группы ВИЧ-инфицированных беременных женщин были сформированы в зависимости от формы активности исследуемых АГИ Устоявшейся терминологической классификации активности герпетической инфекции не существует. В связи с этим в нашем исследовании активная форма АГИ устанавливалась в случае обнаружения у женщин иммунологических маркеров герпетической инфекции (по резупыатам ИФА-исследования) в сочетании с репликацией герпесвируса по данным ПЦР Латентная форма АГИ диагностировалась при выявлении только иммунологических маркеров ГИ и отрицательном результате ПЦР-исследования (фаза интеграции).

Таким образом, в основную группу обследованных женщин включены ВИЧ-инфицированные с активной формой ВПГ (беременные —18 (20,5%), роженицы — 16 (18,2%) и родильницы —11 (12,5%));

ВИЧ-инфицированные с активной формой ЦМВИ (20 (22.7%), 11 (12,5%) и 13 (14,8%) соответственно);

ВИЧ-инфицированные с активной формой ВЭБ-инфекции (16 (18,2%), 13 (14,8%) и 14 (15,9%), соответственно),

ВИЧ-инфицированные с микст-инфекцией нескольких исследуемых АГИ в активной форме (7 (8%), 9 (10,2%) и 7 (8%), соответственно)

Группу сравнения составили ВИЧ-инфицированные с микст-инфекцией латентных форм герпесвирусов (беременные —27 (30,7%), роженицы— 39 (44,3%), родильницы—43 (48,9%) женщин)

В индивидуальной . карте наблюдения отмечали показатели репродуктивной функции, особенности течения настоящей беременности, родов и послеродового периода, исход родов для плода.

Состояние новорожденных оценивалось по шкале Апгар, наличие признаков недоношенности, незрелости, перинатальной гипотрофии, перинатальной энцефалопатии. Проводилась диагностика пороков развития и инфицирования у ребенка при рождении Все новорожденные были обследованы на герпссвирусиую инфекцию с помощью серологических и молекулярн о-биологич ескич методов.

Клиническое обследование выявило следующие данные При сборе акушерско-гинекологического анамнеза удалось выяснить, чю среди всех групп обследованных ВИЧ-инфицированных женщин преобладали повюрнобеременные женщины, значительная часть которых были первородящими, так как большинство предшествующих беременностей

заканчивались самопроизвольными или искусственными абортами. Причем, наиболее часто наличие самопроизвольных абортов в анамнезе было выявлено среди ВИЧ-инфицированных из групп с активными формами герпесвирусов как в виде моно- так и микст-инфекции, что соответственно в 3,4 и 6,2 раза больше, чем в группе сравнения (р<0,05, соответственно).

Кроме того, в анамнезе ВИЧ-инфицированных женщин с активной формой АГИ преобладали воспалительные заболевания гениталий: хр.сальпингоофорит, кольпит, цервицит, эндометрит. При этом частота кольпитов в анамнезе в группе с микст-инфекцией превышала соответствующий показатель в группе сравнения в 4,8 раза (р<0,01). Второе место по частоте встречаемости в структуре гинекологических заболевний у ВИЧ-инфицированных женщин основной группы занимала эктопия шейки матки, причем наиболее часто в группе с микст-инфекцией в активной форме, что было выше, чем в группе сравнения более чем в 5 раз (р<0,05)

Таким образом, у ВИЧ-инфицированных беременных основной группы, а особенно, в группе с активной формой микст-инфекции по сравнению с группой сравнения aiíyniepcKO-гинекологический анамнез более отягощен, главным образом за счет преобладания воспалительных заболеваний гениталий

Методы исследования

Диагноз ВИЧ-инфекции у всех беременных был установлен выявлением специфических антител к ВИЧ при серологическом исследовании крови в реакциях ИФА с использованием тест-системы "Рекомбинант-ВИЧ 1,2 ДСМ" (г. Новосибирск) и подтвержден реакцией иммуноблота; тест-система - "HIV-1 Western blot" «Du Point» (США).

Постановка диагноза герпесвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) осуществлялась с использованием непрямого иммуноферментного метода с помощью тест-систем "Ahth-HSV'/z", "Анти-CMV", "Анти-EBV" ИФА «Диаплюс» [Рош-Москва]".

Последовательности нуклеотидов исследуемых герпетических инфекций выявляли при помощи ПЦР-метода, используя отечественные тест-системы «Ампли HSV-I-II 500», «АмплиСенс -CMV560/800-BKO» и «АмплиСенс - ЕВV-440» (ЦНИИЭ МЗ CP РФ, Россия)

Оценка иммунного статуса включала изучение показателей Т-клеточного звена иммунитета. Проводилось определение общего количества лимфоцитов и двух основных субпопуляций - СЕ)4+-лимфоцитов и CD8+-лимфоцитов, а также иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Исследования проводились методом проточной цитометрии на цитофлюориметре EPICS XL (Coulter Corp, USA).

Вирусную нагрузку (количество копий РНК ВИЧ в 1мл плазмы крови) определяли с помощью коммерческой тест-системы фирмы «Roche» -«Amplicor HIV-1 Monitor test»

Статистическая обработка полученных результатов была выполнена на персональном компьютере Intel Pentium III - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad InStat,

Statistica for Windows v 6.0, Microsoft Exccl 2000) в соответствии с общепринятыми стандартами математической статистики. В данном исследовании сравнение статистических выборок и их параметров проводилось с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ проводился с вычислением парных коэффициентов корреляции Браве-Пирсона и Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05 Корреляционная связь выражена слабо, если г меньше 0,3; выражена умеренно, если 0,3< г < 0,5; значительна при 0,5 < г <0,7; сильно выражена при 0,7 < г < 0,9 и очень сильно - при г > 0,9. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате изучения частоты выявления герпетических инфекций у ВИЧ-позитивных женщин было установлено, что активные формы ВПГИ и ЦМВИ при беременности регистрировались в 28,4% случаев, соответственно Активная форма ВЭБ-инфекции отмечалась у 22,7% обследованных женщин. Достоверных отличий частоты встречаемости активных форм различных АГИ у ВИЧ-инфицированных женщин при беременности, в родах и послеродовом периоде выявлено не было (р>0,05)

Результаты распределения обследованных ВИЧ-инфицированных женщин по группам в зависимости от выявления сочетаний между собой активных и латентных форм АГИ приведены в таблице I.

Таблица!

Распределение обследованных ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от выявления сочетаний ассоциированных герпетических инфекций_________

Период наблюдения (п=88) Женщины с активной формой АГИ (основная группа) Женщины с микст- инфекцией в латентной форме (группа сравнения)

Моноинфекция Микст-инфекция

Беременность абс 54 7 | 27

М±м% 61,4±5,2* 8,0+2,9* 30,7+4,9

Роды абс 40 9 39

М±м% 45,5+5,3 10,2±3,2* 44,3±5,3

Послеродовый период абс 38 7 43

М±м% 43,2±5,3 8,0±2,9* 48,9+5,3

Примечания- р<0,001 по отношению к группе сравнения

У 61 (69,3±4,9%) ВИЧ-инфицированной женщины во время беременности выявлена репликативная активность какой-либо из исследуемых АГИ (р<0,001 по отношению к группе сравнения). Наиболее часто активные формы АГИ встречались в виде моноинфекции В процессе

родов и в послеродовом периоде соотношение частоты выявления активных форм АГИпри моно- и микст-инфекции не изменилось

Структура и частота осложнений настоящей беременности у обследованных женщин приведены в таблице 2

Таблица 2

Осложнения беременности у обследованных групп женщин

Осложнения беременности Основная группа (п=61) Группа сравнения (п=27)

Моио-инфекция (п==54) Микст-инфекция (п=7)

Угроза прерывания беременности абс 29 6 2

М±м% 53,7±6,8*** 85,7+13,2*-** 7,4+5,0

Анемия беременных (I-II ст ) абс 18 5 4

М±м% 33,3±6,4 71,4+17, И 14,8+6,8

Многоводие абс 13 5 3

М±м% 24,1±5,8 71,4±17,Г'=' 11,1±6,0

Примечания +— р<0,05, *-" — р<0,01, *** — р<0,001 по отношению к показателю в группе сравнения

Наиболее частыми осложнениями беременности у ВИЧ-инфицированных женщин основной группы была анемия беременных и угроза прерывания беременности Анемия беременных в этой группе встречалась в 37,7±6,2% случаев, что в 2,5 раза чаще, чем группе с латентной формой АГИ (р<0,05) При этом чаще всего анемия беременных наблюдалась среди ВИЧ-инфицированьых с моно-инфекцией, преимущественно вызванной ЦМВ (45,0±11,1%), а также с микст-инфекцией, что достоверно выше по отношению к группе сравнения (р<0,05) Частота угрозы прерывания беременности у женщин основной группы, в целом (главным образом за счет ВИЧ-инфицированных с микст-инфекцией), встречалась в 57,4+6,3% случаев, что в 7,5 раз выше, чем в группе сравнения (р<0,001), причем независимо от срока беременности. Среди ВИЧ-инфицированных с моно-инфекцией угроза прерывания беременности достоверно чаще наблюдалась у женщин с активной формой ЦМВ-инфекции и ВПГ'-инфекции (в 60,0± 11,0% и 61,1±11,5% случаев соответственно, р<0,001 по отношению к группе сравнения).

Многоводие, обнаруженное при ультразвуковом исследовании и подтвержденное в процессе родов, в основной группе встречалось в 29,5±5,8% случаев, что в 2,6 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05) Среди ВИЧ-инфицированных с микст-инфекцией многоводие встречалось в 6,5 раз чаще, по отношению к группе сравнения (р<0,01). Час юта гестоза среди ВИЧ-инфицированных с активными и латентными формами АГИ достоверно не различалась

Частота осложнений в родах у обследованных женщин представлена в таблице 3.

Таблица 3

Частота осложнений в родах у обследованных групп женщин

Осложнения в родах Основная группа Группа сравнени я (п=39)

Моноинфекция (п = 40) Микст-инфекция (п=9)

Преждевременн ы е роды абс 10 3 3

М±м% 25,0±6,8 33,3±15,7 7,7+4,3

Несвоевременное излигие вод абс 19 2 7

М±м% 47,5±7,9** 22,2±13,9 17,9+6,1

Аномалии родовой деятельности абс 10 4 2

М±м% 25,0±6,8 * 44,4+16,6 * 5,1±3,5

Аномалии прикрепления плаценты абс 4 2 "

М+м% 10,0±4,7* 22,2±13,9 0+0

Примечания *— р<0,05; *•*— р<0,01 по отношению к группе сравнения

Наиболее распространенными осложнениями в родах у ВИЧ-инфицированных женщин основной группы были аномалии родовой деятельности и несвоевременное излитие вод (р<0,01 и р<0,05 по отношению к группе сравнения, соответственно) Чаще всего аномалии родовой деятельности встречались у ВИЧ-инфицированных женщин с активной формой моно-инфекции, преимущественно вызванной ВПГ (43,8±12,4%), а также при микст-инфекции (р<0,01 и р<0,05 по отношению к группе сравнения, соответственно). При этом выявлено, что в целом для ВИЧ-инфицированных рожениц основной группы характерна чрезмерно сильная родовая деятельность с быстрым и стремительным течением родов Быстрые роды ошечались у 8 рожениц основной группы (20,0±6,3%) (р<0,01 по отношению к группе сравнения). Дискоординированная родовая деятельность, проявившаяся в виде дистоции шейки матки, явилась показанием к операции кесарева сечения у одной женщины из группы с микст-инфекцией в активной форме.

Несвоевременное излитие околоплодных вод у рожениц основной группы в целом встречалось в 42,9±7,1%, что было в 2,4 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05) При этом, наиболее часто эта патология осложняла течение родов у ВИЧ-инфицированных с активными формами моно-инфекций, вызванных ВЭБ и ЦМВ (61,5±13,5% и 54,5±15,09Ь, соответственно, р<0,05 по отношению к соответствующему показателю в группе сравнения) У ВИЧ-инфицированных женщин основной группы преждевременные роды встречались в 26,5+6,3 % случаен, чю пот и в 3,5 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05) Аномапии при креп тения плаценты у ВИЧ-инфицированных рожениц основной группы имели место в

12,2±4,7 % случаев (главным образом за счет группы с моно-инфскцией ЦМВ), что было достоверно чаще, чем в группе сравнения (р<0,05)

Кесарево сечение в родах в группах ВИЧ-инфицированных основной группы было выполнено в 8 (16,3±5,3%) случаях, что лишь незначительно превышало соответствующий показатель в группе сравнения (7,7+4,3 %)(р>0,05)

В основной группе кесарево сечение в плановом порядке было произведено в пяти (10,2±4,3%) случаях, что практически не отличалось от процентного соотношения в группе сравнения (7,7+4,3%)(р>0,05)

В родах операция ручного обследования полости матки у ВИЧ-инфицированных рожениц основной группы проводилась в 14,3±5,0% случаев, однако достоверных отличий по отношению к группе сравнения (5,1+3,5%) выявлено не было (р>0,05)

В послеродовом периоде осложнения после проведения кесарева сечения в родах среди ВИЧ-инфицированных основной группы наблюдались у 2 (25,0+15,3%) родильниц эндометрит — у родильницы с микст-инфекцией, инфицированная гематома — у родильницы с активной формой ВПГ-инфекции Послеоперационный период протекал без осложнений у всех женщин, которым кесарево сечение было произведено в плановом порядке.

Среди ВИЧ-инфицированных женщин основной группы, у которых роды были проведены через естественные родовые пути, в послеродовом периоде осложнения в виде эндометрита отмечались у 3 (8,3+4,6%) родильниц: в группе с микст-инфекцией и с активными формами ВПГ— и ЦМВ-инфекций В группе сравнения эндометрит после родоразрешения через естественные родовые пути наблюдался у 2 женщин (6,1 ±4,2%) (р>0,05 по сравнению с основной группой).

У 88 ВИЧ-инфицированных женщин родилось 88 детей Большинство новорожденных во всех группах были оценены по шкале Апгар 7 и более баллов Процент новорожденных в асфиксии средней степени с оценкой по шкале Апгар 5\6 баллов в группах от ВИЧ-инфицированных матерей основной группы на момент родов составил 24,5±6,1%, что больше, чем в группе сравнения, однако различия не были статистически достоверны (р>0,05). Наиболее часто асфиксия средней степени диагностировалась у новорожденных от ВИЧ-инфицированных с моно-инфекцией, вызванной ВПГ (43,8±12,4%), что более, чем в 4 раза выше, чем в группе сравнения (р<0,05) Средняя масса тела новорожденных от ВИЧ-инфицированных матерей основной группы и группы сравнения практически не отличалась (3037±156,8 и 3045±109,0 грамм, соответственно) (р>0,05)

16 детей родились недоношенными Из них от ВИЧ-инфицированных матерей основной группы -13 (26,5+6,3%), что в 3,5 раза больше, чем в группе сравнения, однако достоверно эти показатели отличались преимущественно в группе с моно-инфекцией в активной форме (р<0,05)

Диагноз гипотрофии V новорожденных от ВИЧ-инфицированных матерей основной группы был поставлен в 5 (10,2+4,3%) случаях, что выше,

чем в группе сравнения, тем не менее, достоверных отчичий выявлено не было (р>0,05) У одного ребенка, рожденного от женщины из группы с активной формой ВЭБ -инфекции обнаружен врожденный порок развития (отсутствие правого предплечья)

Активные формы АГИ, вызванные тремя возбудителями (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) были выявлены, при беременности у 2 (2,3±1,6%>) женщин, в родах - у 3 (3,4±1,9%) рожениц, и в послеродовом периоде у 2 (2,3±1,6%) родильниц Группа ВИЧ-инфицированных женщин с микст-инфекцией трех АГИ в активной форме характеризовалась более высокими показателями ВН ВИЧ и более низкими значениями уровня СЭ4+ клеток и индекса С04/С08, чем при микст-инфекции двух АГИ. Так, были выявлены достоверные отличия по уровню ВН ВИЧ (в родах: 4,81+0,12 и 3,90+0,27 %(коп)/мл, (р<0,05 соответственно), и в послеродовом периоде. 4,97±0,14 и 3,99+0,18 1§(коп)/мл, (р<0,01 соответственно)), а также между уровнем СПИ клеток (после родов 425,7+31,5 и 573,6±53,7 кл/мкл (р<0,05, соответственно)). Возможно, это связано с тем, что женщины с микст-инфекцией трех АГИ в активной форме не получали химиопрофилактическую терапию во время беременности, либо принимали препараты нерегулярно

Активная форма инфекции, вызванной ВПГ, чаще всего протекала бессимптомно Только у 2 женщин (11,1±7,4%) во время беременности имелись клинические проявления в виде типичных везикулсзных высыпаний на наружных половых органах. В послеродовом периоде клинические симптомы ВПГ-инфекции были отмечены у 2 женщин (18,2±11,6%). В группе ВИЧ-инфицированных с активной формой ВПГ в составе микст-инфекции, клинические проявления этой герпесвирусной инфекции были у 2 (28,6±17,1%) беременных, 1 (16,7±15,2%) роженицы и 1 (20,0±17,9%) родильницы. У беременных с клиническими признаками ВПГ-инфекции отмечался достоверно более высокий уровень ВН, чем у ВИЧ-инфицированных с бессимптомной репликагивной активностью ВПГ (5,24±0,16 и 4,74+0,05 ^(коп)/мл; р<0,05). Достоверных отличий в иммунологических показателя к выявлено не было

Выявление клинических проявлений ЦМВ-инфекции и ВЭБ-инфекции представляло определенные трудности по причине неяркой клинической симптоматики. На фоне репликативной активности (по данным ПЦР), у 3 (в 12,0+6,5% и 15,0+8,0% случаев, соответственно) беременных и 2 родильниц (в 11,8+7,8% и 10,0±6,7% случаев, соответственно) отмечалась клиническая симптоматика, характерная для активной формы ЦМВИ и ВЭБИ. Уровень С04+ клеток и коэффициент С04/С08 у беременных с клиническими проявлениями ЦМВ - и ВЭБ-инфекций были ниже, а ВН - выше, чем при бессимптомной активации эп-х АГИ, однако достоверной разницы выявить не удалось.

Таким образом, показано, что у ВИЧ-инфицированных беременных женщин существует значительная корреляционная связь между уровнем ВН и клиническими проявлениями активной формы ассоциированной ВПГ-инфекции (г=0,67 при р<0,05) Достоверных отличий по иммунологическим

показателям (уровень СИ4+ и коэффициент С04/С08) в группах о клиническими проявлениями исследуемых АГИ и бессимптомным их течением выявлено не было

При проведении иммунологического обследования во Н-триместре беременности (до начала проведения химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии) среди ВИЧ-инфицированных женщин основной группы отмечались более низкие значения уровня С04+ клеток, чем в группе сравнения, однако только у беременных с микст-инфекцией, где этот показатель оказался самый низкий, имелись достоверные различия (р<0,05 по отношению к группе сравнения, соответственно) (таблица 4) В то же время уровень ВН у беременных женщин основной группы был достоверно выше, чем в группе сравнения При этом выявлена корреляционная зависимость между частотой возникновения микст-инфекции ассоциированных герпесвирусов в активной форме и ВН, а также уровнем СЭ4+ клеток (г=(),75 и г=0,45, при р<0,05, соответственно)

Таблица 4

Основные иммунологические показатели п вирусная нагрузка ВИЧ у женщин во II триместре беременности._____

Группы ВИЧ-инфицированных женщин(п=88) Уровень СГ)4+кл/мкл Коэф С04/С0 8 Уровень ВН (РНК ВИЧ 1в(коп)/мл)

Группа сравнения (п=27) 668,1+72,9 0,76±0,1 2 4,2±0,12

Основная группа (п=61) ВПГ инфекция(п=18) 425,4±24,1 0,63±0,0 3 4,7+0,08*

ЦМВ ин фекция(п=20) 468,1+60,3 0,59±0,0 5 4,9±0,14*

ВЭБ инфекция(п=16) 461,4+48,8 0,61 ±0,0 6 4,9+0,16*

Микст- инфекция(п=7) 414,9±42,9 * 0,55±0,0 6 5,2±0,08**

Примечания:* — р<0,05; ** — р<0,001 по отношению к показателю в группе сравнения.

Среди всех групп обследованных, независимо от формы активности и сочетаний между собой АГИ у женщин, которые употребляли наркотические препараты при беременности, уровень С04+кл. был достоверно более низкий, а ВН, напротив, более высокой (р<0,05). Полученные результаты сочетаются с данными нескольких исследований (Волкова К И,2002, Мамедова С Р.,2003).

До настоящего времени не существует единой точки зрения относительно вероятности передачи герпетических инфекций новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей. В связи с этим нами была предпринята попытка оценить частоту выявления герпесвирусов у детей от ВИЧ-инфицированных женщин с активными и латентными формами АГИ МаркерьцВПГ-инфекции (высокий титр ^О, наличие ^М и

положительный результат ПЦР-исследования пуповинной крови) был выявлен у 15 из 22 обследованных новорожденных от рожениц с активной формой ВПГ-инфекции, что составило 68,2±9,9% У двух рожениц из группы сравнения (п=39) также произошла передача ВПГ-инфекции ребенку, что составило 5,1±3,5% (р<0,001 по отношению к группе с активной формой ВПГ)

У 16 (18,2+4,1%) новорожденных были выявлены маркеры вируса Эпштейна-Барр Частота передачи ВЭБ-инфекции ребенку от ВИЧ-инфициррванных матерей с активной формой этой герпетической инфекции в родах (п=18) была самой высокой, составив 88,9±7,4%.

Минимальной способностью к вертикальной передаче новорожденному при репликации у матери характеризовалась ЦМВИ (52,9+12,1%) Также одна ВИЧ-инфицированная роженица из группы сравнения (п=39) родила ребенка, у которого были выявлены маркеры ЦМВ. Процент передачи в этом случае был 2,6±2,5% (р<0,001 по сравнению с соответствующим показателем в группе с активной формой ЦМВ-инфекции)

Кроме того, у 8 новорожденных (в 9,1 ±3,1% случаев) были выявлены маркеры исследуемых герпесвирусов в различных сочетаниях (микст-инфекция) ВПГ и ВЭБ составляли микст-инфекцию чаще, чем ЦМВ, однако, достоверных отличий выявлено не было

Таким образом, частота вертикальной передачи новорожденным герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ в родах, в среднем, составила 75,5±6,1%, что достоверно выше соответствующего показателя при латентной форме АГИ у рожениц (7,7±4,3%) (р<0,001)

Было установлено, что у рожениц, составляющих основную группу, была выявлена достоверная связь между величиной ВН (на момент родов) и частотой передачи АГИ новорожденным (г=0,82 при микст-инфекции и г=0,67 в случае моно-инфекции при р<0,05, соответственно) Так, при низкой ВН (меньше 1000 копий РНК ВИЧ/мл) вероятность выявления у новорожденных герпесвирусов была минимальной. В группе сравнения подобной корреляционной связи выявить не удалось, возможно, по причине небольшой выборки рожениц этой группы с высокими величинами ВН в родах.

Аналогичной достоверной взаимосвязи между иммунологическими показателями у рожениц и передачей АГИ новорожденным выявлено не было

Частота передачи герпесвирусов детям от ВИЧ-инфицированных матерей основной группы при родоразрешении через естественные родовые пути была достаточно высока и составила в среднем 86,1±5,8% (р<0,001 по отношению с группой сравнения) При этом процент вертикальной передачи в группе с моно-инфекцией находился в пределах от 75,0±15,3% - при инфекции, вызванной ЦМВ, до 88,9±10,5 - в случае активации в родах ВЭБ-инфекции Оаб'тица 5) В основной группе после операции кесарева сечения

частота выявления у новорожденных АГИ составила 15,4±10.0%, что достоверно меньше, чем при родоразрешении через естественные родовые пути (р<0,001) Таким образом, можно говорить о том, что у ВИЧ-инфицированных женщин с высокой репликативной активностью А1И при родоразрешении путем операции кесарева сечения частота передачи ребенку соответствующих герпесвирусов достоверно ниже по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути (р<0,05) Не менее важным является и то, что при родоразрешении путем операции кесарева сечения отсутствовала достоверная зависимость между уровнем ВН и частотой передачи новорожденным АГИ. Можно считать, что метод оперативного родоразрешения достаточно эффективно снижает интранатальную передачу ассоциированные герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ, причем даже на фоне высокой ВН.

Таблица 5

Оценка частоты передачи ассоциированных герпетических инфекций детям от ВИЧ-инфицированных матерей в зависимости от способа родоразрешения___________

Способы родоразрешения Основная группа (п=49) Группа сравнени я (п=39)

Моноинфекция (п=40) Микст-инфекция <п=9)

Через естес гвенны е родовые пути Число родов 30 6 33

Выявление герпесвирусов у ребенка (+) 25 6 2

М%±м% 83,3±6,8* # 100,0±0,0*# 6,1 ±4,2

Путем операции кесарева сечения Число операций 10 3 6

Выявление герпесвирусов у ребенка (+) 1 - 1(ЦМВ)

М%±м% 10,0±9,5 0,0±0,0 16,7±15,2

Примечание: * - р<0,001 по отношению к показателю в группе сравнения.

#- р<0,001 по отношению к показателям в соответствующих группах при родоразрешении через естественные родовые пути.

Также изучалась эффективность применения антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных женщин для оценки частоты вертикальной передачи герпесвирусов новорожденным. Выявлена высокая корреляционная связь между сроками начала проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трат-смиссии и частотой передачи какого-либо из исследуемых герпесвирусов новорожденному (г=0,58; р<0,05,) Установлено, что чем раньше ВИЧ-инфицированные женщины начинали получать химиопрофилактику вертикальной ВИЧ-трансмиссии,

тем меньше был риск передачи какого-либо из исследуемых герпесвирусов ребенку. Частота вертикальной передачи ЛГИ новорожденным от ВИЧ-инфицированных женщин основной группы, которые принимали аширетровирусные препараты со 11-гримесгра, была достоверно ниже (42,3±9,7%), чем от ВИЧ-инфицированных матерей из тех же групп, получавших химиопрофилактику ВИЧ-трансмиссии с Ш-триместра беременности (в 2,1 раза) (р<(),005), только в родах или с нарушением схемы лечения (в 2,4 раза) (р<0,001)

Кроме того, среди женщин основной группы, получавших профилактику вертикальной ВИЧ-трансмиссии со Н-триместра беременности, частота передачи новорожденному герпесвирусов была достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,001). При этом наибольший процент передачи встречался в группах с микст-инфекцией и активной формой ВЭБ-инфекции.

Таким образом, у ВИЧ-инфицированных женщин с АГИ показана необходимость проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии, начиная со II триместра беременности, что позволяет наиболее эффективно снизить частоту вершкальной передачи герпесвирусов новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ

Полученные данные позволили изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне АГИ (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) в зависимости от формы этих инфекций и вариантов их сочетаний. Определена частота передачи исследуемых герпесвирусов новорожденным ог ВИЧ-инфицированных матерей с активными и латентными формами АГИ ъ зависимости от вирусной нагрузки и уровня С04+клеток. Оценено влияние профилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии на различных сроках беременности, а также способа родоразрешения на частоту вертикальной передачи герпесвирусов.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-лабораторное исследование показывает, что репликативная активность возбудителей АГИ (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) наблюдается у 69,3% ВИЧ-инфицированных беременных женщин Выявление активных форм герпетической моно-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных определялось с частотой ЦМВ — 22,7±4,5%, ВПГ—20,5±4,3%, ВЭБ— 18,2±4,1 %; в составе микст-инфекции двух возбудителей АГИ:— в 5,7±2,5%, трех — в 2,3±1,6% В процессе родов и в послеродовом периоде подобное соотношение частоты выявления активных форм АГИ при моно- и микст-инфекции достоверно не менялось

2 У ВИЧ-инфицированных женщин с наличием моно- или микст-ассоциированных герпетических инфекций в активной форме по сравнению

с ВИЧ-инфицированными, у которых исследуемые инфекции находились в латентной форме, отмечена достоверно более высокая частота осложнений беременности и родов, угрозы прерывания беременности — в 7,5 раз, миоговодия — в 2,6 раза, анемии беременных — в 2,5 раза, аномалий родовой деятельности — в 5,6 раза, преждевременных родов — в 3,5 раза, несвоевременного излитая околоплодных вод — в 2,4 раза.

3. Клинические проявления ассоциированной ВПГ-инфекции в активной форме у ВИЧ-инфицированных беременных женщин достоверно коррелируют с уровнем ВН ВИЧ (г=0,67).

4. Во втором триместре беременности у ВИЧ-инфицированных с ассоциированной герпетической микст-инфекцией в активной форме наблюдался самый низкий уровень С04+клеток и наиболее высокий уровень ВН по сравнению с аналогичными показателями в случае латентного течения АГИ (CD4+ кл . 414,9±42,9 и 668,1 ±72,9 кл/мкл, соответственно, ВН 5,2+0,08 и 4,2±0,12 ^.(копий РНКВИЧ)/мл, соответственно)

5 Частота вертикальной передачи герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ достоверно выше, чем при наличии их латентных форм (75,5±6,1% и 7,7±4,3%, соответственно) Установлена достоверная корреляционная связь между величиной ВН у ВИЧ-инфицированных женщин с сочетанием моно- или микст-ассоциированных герпетических инфекций в активной форме (на момент родов) и частотой передачи новорожденным соответствующих герпесвирусов (г=0,82 при микст-инфекции и г=0,67 в случае моно-инфекции)

6. Проведение химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии со второго триместра беременности у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами ассоциированых герпетических инфекций в 2,1 раза позволяет снизить частоту передачи герпесвирусов новорожденному. У ВИЧ-инфицированных женщин с активной формой АГИ при родоразрешении путем операции кесарева сечения частота передачи новорожденному герпесвирусов была в 5,6 раза ниже по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ВИЧ-инфицированных беременных женщин с привычным невынашиванием и воспалительными заболеваниями гениталий в анамнезе, а также с признаками угрозы прерывания беременности и многоводием необходимо обследовать на наличие маркеров ВПГ-, ЦМВ-и ВЭБ-инфекций Дня определения активности инфекционного процесса АГИ должна использоваться ПЦР с соответствующими нуклеотидными праймерами.

2 Дня прогнозирования тяжести течения активных форм АГИ. а также риска вертикальной передачи герпесвирусов рекомендовано определение уровня ВН у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в динамике, начиная со второго триместра беременности

3 Снижение риска вертикальной передачи герпетической инфекции должно достигаться проведением химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии уже со второго триместра беременности.

4. При наличии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин активных форм АГИ с уровнем ВН на момент родов более 10000 копий РНК ВИЧ/мл родоразрешение следует проводить путем операции кесарева сечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Частота ассоциированных вирусных инфекций у ВИЧ-позитивных женщин в зависимости от степени вирусной нагрузки // Материалы международного конгресса «Евроазиатский конгресс» - СПб , 2004 — С.21-22 — (соавт. Ниаури Д А , Яковлев А А.).

2. Изучение частоты передачи герпесвирусных и папилломавирусных инфекций ребенку у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от способа родоразрешения //Альманах «Инфекционные болезни-2003» СПб., 2004 — С. 159-161— (соавт. Ниаури ДА., Яковлев А А.).

3. Изучение влияния сочетанных герпесвирусных и папилломавирусной • инфекций на течение и исходы беременности у ВИЧ-инфицированных, женщин // Конгресс молодых ученых - СПб BMA им. С М Кирова ,2004 — С.57— (соавт. Ниаури Д.А , Яковлев A.A.).

4. Особенности клинического течения ассоциированных герпесвирусных и папилломавирусных инфекций у ВИЧ-инфицированных женщин // Сборник «Здоровье молодых» — СПб, 2005 — С.26-27— (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев А А )

5 Особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированной герпетической инфекции // Вестн. С -Петерб Ун-та. Сер. 11 2006 Вып.4,.С.24-32— (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

Формат 60x84 '/„,-Заказ № Ю

Подписан^ в печать ii otfif.

Объем I пл._Тираж юо экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лессгга. 6

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

В Российской Федерации на 01.01.2006 г. зарегистрировано 347704 случая ВИЧ-инфекции [Покровский В.В.,2006], из них треть приходится на женщин детородного возраста, соответственно, увеличивается и количество ВИЧ-инфицированных беременных. Так, в 2002-2004 годах процент беременных женщин среди ВИЧ-инфицированных составил 3,65,1%. Кроме того, за последние несколько лету женщин с ВИЧ-инфекцией отмечается тенденция к сознательному сохранению беременности (от 31,8% в 2002г. до 34,5% в 2004г.) [Рахманова А.Г.,2005].

Условием физиологического течения беременности является изменение иммунной реактивности организма женщины, формирующейся как под влиянием внутренней среды собственного организма, так и клеточных и гуморальных факторов плода [Севостьянова О.С.,2001].

Вирус иммунодефицита человека является возбудителем, , непосредственно поражающим иммунную систему человека. Воздействуя на иммунные клетки, вирус препятствует развитию нормального иммунного ответа, что ведет к выраженной супрессии иммунной системы, и в дальнейшем способствует развитию различных оппортунистических, инфекций [Митин Ю.А.,1997; Покровский В.В.,2002]. Беременные с ВИЧ-инфекцией составляют группу риска в отношении различных инфекционных осложнений при беременности, в родах и в послеродовом периоде [Сулоева С.В.,2000; Рахманова А.Г.,2001].

Многочисленные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных женщин в структуре ассоциированных инфекций с высокой частотой выявляется инфицирование вирусами герпетической группы (вирус Эпштейна—Барр, простой герпес, цитомегаловирус, герпес-зостер), а также вирусами гепатитов В и С [Кузьмин В.Н.; Серов В.Н.,2000; МеИогэ Ы.С.,1998]. ВИЧ влияет на клинические проявления ассоциированных инфекций, которые в свою очередь сказываются на репликации ВИЧ и могут ускорять прогрессировать болезни [Белозеров Е.С.,1999; Лобзин Ю.В.,2000]. Известно, что вирусы простого герпеса могут активировать геном ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются кофакторами прогрессирования ВИЧ-инфекции в СПИД [Кузьменко Т.Н.,2000]. Причем на фоне ВИЧ-инфекции эти ассоциированные инфекции во многих случаях более агрессивны, трудны для лечения, склонны к рецидивам [Лысенко А.Я.,2001].

На сегодняшний день имеются данные о том, что большинство осложнений во время беременности (невынашивание, многоводие), в родах (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии прикрепления плаценты) у ВИЧ-инфицированных женщин, а также патологии новорожденных (недоношенность, асфиксия, гипотрофия плода) могут быть обусловлены непосредственным влиянием различных по своей природе ассоциированных инфекций [Фризе К.; Кахель В., 2004].

Тем не менее, разрозненные сообщения не позволяют оценить влияние таких возбудителей как вирусы герпетической группы на течение беременности, роды и послеродовый период у ВИЧ-инфицированных женщин. Отсутствуют данные о частоте перинатальной передачи новорожденным герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными и латентными формами ассоциированных герпетических инфекций. Недостаточно разработана тактика ведения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпесвирусных инфекций, направленная на снижение частоты их перинатальной передачи новорожденным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявить особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпетических инфекций (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). ' 7 ' ■; ; . ■

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить частоту сочетаний ВИЧ-инфекции и активных форм ассоциированных герпетических инфекций (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) при беременности, в родах и в послеродовом периоде.

2. Оценить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированных герпетических инфекций, протекающих в активной и латентной формах.

3. Выявить особенности клинического течения ассоциированных герпесвирусных инфекций при беременности у ВИЧ-инфицированных в зависимости от уровня вирусной нагрузки ВИЧ.

4. Определить состояние Т-клеточной системы иммунитета и уровень вирусной нагрузки ВИЧ у ВИЧ-инфицированных беременных при активной и латентной формах ассоциированных герпетических инфекций.,

5. Изучить частоту передачи герпесвирусов (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей с активными и латентными формами ассоциированных герпетических инфекций в зависимости от, состояния иммунитета и уровня вирусной нагрузки ВИЧ.

6. Оценить влияние химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ и способа родоразрешения на частоту передачи герпесвирусов новорожденным.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у ВИЧ-инфицированных женщин с ассоциированными герпетическими инфекциями (АГИ). Достоверно установлено влияние активных форм АГИ на формирование у ВИЧинфицированных женщин таких осложнений беременности и родов как угроза прерывания беременности, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, аномалии прикрепления плаценты. Выявлена достоверная корреляционная связь между активацией у ВИЧ-инфицированных женщин АГИ и возникновением угрозы прерывания беременности.

Установлена частота репликативных форм АГИ и их сочетаний при микст-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин с оценкой основных показателей Т-клеточной системы иммунитета, а также уровня вирусной нагрузки ВИЧ во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

Определена частота передачи новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей маркеров герпесвирусных инфекций (вирус простого герпеса (ВГТГ), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)) в зависимости от способа родоразрешения, а также сроков проведения химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

У ВИЧ-инфицированных беременных женщин с активными формами АГИ обоснована необходимость проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии, начиная со II триместра беременности, позволяющей наиболее эффективно снизить частоту передачи' герпесвирусов новорожденным. При решении' вопроса о способе родоразрешения у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами АГИ с уровнем ВН ВИЧ >10000 копий РНК ВИЧ в 1мл. плазмы оптимальным методом является кесарево сечение.

Показана диагностическая ценность иммунологического исследования и определения уровня ВН у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами АГИ в различные сроки беременности. Установлено, что наиболее информативным показателем для прогнозирования тяжести течения активных форм АГИ, риска их вертикальной передачи, а также 9 для решения вопроса об объеме проведения химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии является мониторинг уровня ВН ВИЧ в течение беременности.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У ВИЧ-инфицированных беременных женщин ассоциированные герпетические инфекции (возбудители вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр) достоверно чаще находятся в состоянии репликативной активности, чем в латентной форме. Наиболее часто наблюдается репликативная активность только одного герпесвируса.

2. Риск развития осложнений течения беременности и исход родов у ВИЧ-инфицированных женщин с ассоциированными герпетическими инфекциями (АГИ) зависят от репликативной активности возбудителей этих инфекций. Активные формы АГИ вызывают большую частоту осложнений беременности и родов по сравнению с ВИЧ-инфицированными беременными женщинами с латентными формами герпесвирусных инфекций.

3. У ВИЧ-инфицированных женщин с АГИ в активной форме установлена прямая корреляционная связь между величиной вирусной нагрузки (к моменту родов) и выявлением у новорожденных маркеров герпесвирусов.

4. Частота вертикальной передачи герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ зависит от способа родоразрешения. При родоразрешении путем операции кесарева сечения частота передачи ребенку герпесвирусов была достоверно ниже по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути. Применение химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии со П триместра беременности наиболее эффективно снижает частоту передачи герпесвирусов новорожденному.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции с международным участием «Здоровье молодых» (Санкт-Петербург, 2005г.), на совместном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии и инфекционных болезней Медицинского факультета СПбГУ (7 июня 2006). Результаты исследования внедрены в практическую работу акушерского отделения Городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина, а также в Санкт-Петербургском Городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Частота ассоциированных вирусных инфекций у ВИЧ-позитивных женщин в зависимости от степени вирусной нагрузки // Материалы международного конгресса «Евроазиатский конгресс» - СПб., 2004 — С.21-22 — (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

2. Изучение частоты передачи герпесвирусных и папилломавирусных инфекций ребенку у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от способа родоразрешения. // Альманах «Инфекционные болезни-2003» СПб., 2004 — С. 159-161— (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

3. Изучение влияния сочетанных герпесвирусных и папилломавирусной инфекций на течение и исходы беременности у ВИЧ-инфицированных, женщин // Конгресс молодых ученых - СПб. BMA им. С.М.Кирова.,2004 — С.57— (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

4. Особенности клинического течения ассоциированных герпесвирусных и папилломавирусных инфекций у ВИЧ-инфицированных женщин // Сборник «Здоровье молодых» — СПб, 2005 — С.26-27 — (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

5. Особенности течения и исходов беременности у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне ассоциированной герпетической инфекции // Вестн. С.-Петерб.Ун-та. Cep.ll 2007.Вып.1,.С.108-113 — (соавт. Ниаури Д.А., Яковлев A.A.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 135 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести главсобственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 277 литературных источников: 99 — отечественных и 178 — иностранных авторов. Работа содержит 29 таблиц и 2 рисунка.

100 выводы

1. Комплексное клинико-лабораторное исследование показывает, что репликативная активность возбудителей АГИ (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) наблюдается у 69,3% ВИЧ-инфицированных беременных женщин. Выявление активных форм герпетической моно-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных определялось с частотой: ЦМВ — 22,7±4,5%, ВПГ—20,5±4,3%, ВЭБ— 18,2±4,1%; в составе микст-инфекции двух возбудителей АГИ:— в 5>7±2,5%, трех — в 2,3±1,6%. В процессе родов и в послеродовом периоде подобное соотношение частоты выявления активных форм АГИ при моно-и микст-инфекции достоверно не менялось.

2. У ВИЧ-инфицированных женщин с наличием моно- или микст-ассоциированных герпетических инфекций в активной форме по сравнению с ВИЧ-инфицированными, у которых исследуемые инфекции находились в латентной форме, отмечена достоверно более высокая частота осложнений беременности и родов: угрозы прерывания беременности — в 7,5 раз, многоводия — в 2,6 раза, анемии беременных — в 2,5 раза, аномалий родовой деятельности — в 5,6 раза, преждевременных родов — в 3,5 раза, несвоевременного излитая околоплодных вод — в 2,4 раза.

3. Клинические проявления ассоциированной ВПГ-инфекции в активной форме у ВИЧ-инфицированных беременных женщин достоверно коррелируют с уровнем ВН ВИЧ (г=0,67).

4. Во втором триместре беременности у ВИЧ-инфицированных с ассоциированной герпетической микст-инфекцией в активной форме наблюдался самый низкий уровень С04+клеток и наиболее высокий уровень ВН по сравнению с аналогичными показателями в случае латентного течения АГИ (CD4+ ют.: 414,9±42,9 и 668,1±72,9 кл/мкл, соответственно; ВН: 5,2±0,08 и 4,2±0,12 1§.(копий РНК ВИЧ)/мл, соответственно).

5. Частота вертикальной передачи герпесвирусов от ВИЧ-инфицированных матерей с активными формами АГИ достоверно выше, чем при наличии их латентных форм (75,5±бД% и 7,7±4,3%, соответственно). Установлена достоверная корреляционная связь между величиной ВН у ВИЧ-инфицированных женщин с сочетанием моно- или микст-ассоциированных герпетических инфекций в активной форме (на момент родов) и частотой передачи новорожденным соответствующих герпесвирусов (г=0,82 при микст-инфекции и г=0,67 в случае моноинфекции).

6. Проведение химиопрофилактики вертикальной ВИЧ-трансмиссии со второго триместра беременности у ВИЧ-инфицированных женщин с активными формами ассоциированых герпетических инфекций в 2,1 раза позволяет снизить частоту передачи герпесвирусов новорожденному. У ВИЧ-инфицированных женщин с активной формой АГИ при родоразрешении путем операции кесарева сечения частота передачи новорожденному герпесвирусов была в 5,6 раза ниже по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ВИЧ-инфицированных беременных женщин с привычным невынашиванием и воспалительными заболеваниями гениталий в анамнезе, а также с признаками угрозы прерывания беременности и многоводием необходимо обследовать на наличие маркеров ВПГ-, ЦМВ- и ВЭБ-инфекций. Для определения активности инфекционного процесса АГИ должна использоваться ПЦР с соответствующими нуклеотидными праймерами.

2. Для прогнозирования тяжести течения активных форм АГИ, а также риска вертикальной передачи герпесвирусов рекомендовано определение уровня ВН у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в динамике, начиная со второго триместра беременности.

3. Снижение риска вертикальной передачи герпетической инфекции должно достигаться проведением химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-трансмиссии уже со второго триместра беременности.

4. При наличии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин активных форм АГИ с уровнем ВН на момент родов более 10000 копий РНК ВИЧ/мл родоразрешение следует проводить путем операции кесарева сечения.

103