Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Заболевания шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека, у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге

На правах рукописи

МАРТИРОСЯН Маргарита Мехаковна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЖЕНЩИН В

САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

14.01.01 — акушерство и гинекология 14.01.09 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

Санкт-Петербург - 2015

005567664

005567664

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации и Санкт-Петербургском государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ниаури Дарико Александровна Степанова Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой

акушерства и гинекологии Гайдуков Сергей Николаевич

доктор медицинских наук,

ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова

Минздрава России,

заведующий кафедрой инфекционных

болезней и эпидемиологии Лиознов Дмитрий Анатольевич

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ

2015 г. в /J

л

Защита диссертации состоится «г* w» ¿ — 2015 г. в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 001.021.01 при ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ АГи Р им. Д.О. Отта».

Автореферат разослан «J^viС/¿.£.2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ведущим фактором риска развития дисплазий и рака шейки матки (РШМ) является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2012 году в мире зарегистрировано 528 ООО новых случаев рака шейки матки, летальный исход заболевания наблюдался у 266 000 женщин (www.iarc.fr дата 30.12.2014). В течение последних нескольких лет в РФ заболеваемость раком шейки матки не имеет тенденции к снижению и составила 12,5 на 100 000 населения в 2007 году и 13,9 на 100 000 - в 2012 году, занимая первое место в структуре онкологических заболеваний женщин возрастной группы 15 - 39 лет (21,9%) (www.ronc.ru дата 01.12.2014). В Санкт-Петербурге заболеваемость раком шейки матки ниже среднероссийского показателя, но также остается стабильной (9,7 на 100 000 населения в 2002 году и 9,6 на 100 000 - в 2009 году), наблюдается существенный рост заболеваемости раком шейки матки молодых женщин в возрастных группах от 20 до 45 лет (Мера-бишвили В.М., 2012).

Результаты проведенных в РФ исследований демонстрируют различия в частоте обнаружения ВПЧ высокого онкогенного риска в зависимости от региона и характеристик обследованных групп. Так, типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявлены только у 13% обследованных женщин 30 - 65 лет в Санкт-Петербурге (Shipitsyna Е, 2011), у 15,8% обследованных женщин 16-79 лет в Ульяновске (Трубникова Л.И., 2012), более высокая распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска (39,1%) выявлена среди женщин 17-54 лет в Москве (Роговская С.И., 2003), и значительно большая распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска показана у женщин с инфекциями, передаваемыми половым путем, в Санкт-Петербурге - 90,9% (Шаймарданова Г.И., 2001). Во всех регионах РФ 16 тип ВПЧ является преобладающим, тогда как структура других типов ВПЧ высокого онкогенного риска имеет определенные отличия (Золотоверхая Е.А., 2009, Абра-мовских О.С., 2011, Shipitsyna Е., 2011, Трубникова Л.И., 2012).

Для ВИЧ-позитивных женщин характерна высокая частота инфицирования ВПЧ и развития персистирующей папилломавирусной инфекции (Palefsky J.M., 1999, Ahdieh L., 2001, Hawes S.E., 2003, Rowhani-Rahbar A., 2007, Luchters S.M., 2010, Dartell M., 2012); это неминуемо повышает риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний у ВИЧ-инфицированных женщин, в том числе и рака шейки матки (Chaturvedi А.К., 2009). Данные о значительно более высокой заболеваемости раком шейки матки ВИЧ-инфицированных женщин в сравнении с женщинами общей популяции позволили считать эту опухоль связанной с ВИЧ, а инвазивную форму рака шейки матки - заболеванием - критерием СПИДа у ВИЧ-инфицированных больных согласно классификации Центра по контролю заболеваемости США (CDC) и Российской клинической классификации ВИЧ-инфекции (Приказ МЗ CP РФ от 17.03.2006 N 166). Данные о частоте рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге отсутствуют.

Зависимость частоты развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки от выраженности иммуносупрессии у ВИЧ-инфицированных женщин (Ahdieh L., 2001, Hawes S.E., 2003, Palefsky J., 2007, Rowhani-Rahbar A., 2007, Firnhaber C., 2010, Abraham A.G., 2013) позволила предположить значимость применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для снижения заболеваемости цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN) и раком шейки матки. Оценены преимущества применения ВААРТ в снижении заболеваемости такими связанными с ВИЧ злокачественными новообразованиями как саркома Капоши и неходжкинская лимфома (Clifford G.M., 2005, Dal Maso L, 2009). Вопрос о влиянии ВААРТ на заболеваемость раком шейки матки остается неопределенным: в то время как данные реестров показали отсутствие снижения заболеваемости раком шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в период использования ВААРТ (Chaturvedi А.К., 2009), в клинических исследованиях получены противоречивые данные в отношении влияния ВААРТ на течение папилломавирусной инфекции (ПВИ) и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (Lillo F.B., 2001, Minkoff H., 2001, Schuman P., 2003, Del Mistro A., 2004, Heard I., 2006, Soncini E., 2007, Sirera G., 2008, Paramsothy P., 2009, Omar T., 2011, Adler D.H., 2012, Blitz S., 2013).

В РФ больные ВИЧ-инфекцией получили доступ к ВААРТ только с 2006 года, и в последнее время регистрируется увеличение числа пациентов с поздними стадиями заболевания и выраженной иммуносупрессией, что является известным провоцирующим фактором для развития опухолевых процессов.

Целесообразность выделения группы риска и обоснования персонализированной профилактики рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин диктует необходимость изучения региональных проявлений ПВИ шейки матки в зависимости от тяжести течения ВИЧ-инфекции и эффективности применяемых лечебных мероприятий.

Цель исследования: изучить особенности заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, для их профилактики, своевременной диагностики и лечения у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику ВИЧ-инфекции среди женщин в Санкт-Петербурге.

2. Изучить распространенность вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вирусной активности ВИЧ, прогрессирования заболевания.

3. Определить частоту выявления вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин при повторном обследовании в течение периода наблюдения в зависимости от выраженности иммуносупрессии, прогрессирования и продолжительности ВИЧ-инфекции.

4. Определить частоту и структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска, у ВИЧ-инфицированных женщин.

5. Оценить структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска, в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вирусной активности ВИЧ, прогрессирования и длительности ВИЧ-инфекции.

6. Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на распространенность вируса папилломы человека высокого онкогенного риска и

структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

7. Выделить группу риска по развитию цервикальных интраэпителиаль-ных неоплазий II и III степени и инвазивного рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Согласно полученным результатам, за период времени с 2007 по 2013 год в Санкт-Петербурге установлено увеличение числа женщин с прогрессированием ВИЧ-инфекции и развитием различных форм оппортунистических заболеваний.

Впервые проведена оценка распространенности вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге, на основании которой определены доминирующие типы ВПЧ высокого онкогенного риска в исследуемой группе, доказано увеличение частоты инфицирования ВПЧ при прогрессировании ВИЧ-инфекции и усугублении иммуносу-прессии. Впервые определено, что частота выявления ВПЧ высокого онкогеного риска у ВИЧ-инфицированных женщин не зависит от применения высокоактивной антиретровирусной терапии.

Впервые оценена частота повторного выявления ВПЧ высокого онкогенного риска у ВИЧ-позитивных женщин в течение периода наблюдения от 12 до 17 (в среднем - 14,9) месяцев и показана большая частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска при повторном обследовании у женщин с увеличением выраженности иммуносупрессии, с увеличением длительности ВИЧ-инфекции и при прогрессировании заболевания.

Впервые установлено, что риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге в 2 раза выше в сравнении с не инфицированными ВИЧ. Среди ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ показана прямая зависимость частоты развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки от выраженности иммуносупрессии и её продолжительности, количества копий РНК ВИЧ в крови, прогрессирования ВИЧ-инфекции и длительности заболевания.

Впервые показано, что частота выявления CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ достоверно снижается при применении высокоактивной антиретровирусной терапии в течение одного года и более.

Практическая значимость работы

Оценена распространенность вируса папилломы человека высокого онко-генного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге и выделены типы, вызывающие заболевания шейки матки у женщин исследуемой группы. Проведена оценка структуры ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин. Выделены факторы риска развития CIN II, CIN Ш и инвазивного рака шейки матки, связанные с течением ВИЧ-инфекции (выраженная и продолжительная иммуносупрессия, высокая вирусная активность ВИЧ, прогрессирование ВИЧ-инфекции и длительность заболевания более 5 лет) и определяющие показания к целенаправленному обследованию ВИЧ-инфицированных женщин для своевременного выявления заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ.

Установленные факторы риска и выявление ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ могут являться дополнительным показанием к назначению высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В Санкт-Петербурге более чем у половины ВИЧ-инфицированных женщин наблюдается прогрессирование ВИЧ-инфекции в стадии вторичных проявлений - 4А, 4Б, 4В и развитие оппортунистических заболеваний онкологической и инфекционной природы.

2. Среди ВИЧ-инфицированных женщин Санкт-Петербурга распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска составляет 72,5%, преобладающими типами являются 16, 31, 33, 52, 56. Частота инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска женщин с ВИЧ имеет прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии, прогрессирования ВИЧ-инфекции и достоверно не зависит от вирусной активности ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ в 64,2% слу-

чаев типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявляются повторно в течение периода наблюдения 12 — 17 (в среднем - 14,9) месяцев.

3. У инфицированных ВИЧ и ВПЧ женщин заболевания шейки матки, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией, выявляются в 2 раза чаще, чем у не инфицированных ВИЧ женщин с ВПЧ. Выраженная и продолжительная им-муносупрессия, высокая вирусная активность ВИЧ, прогрессирование ВИЧ-инфекции и длительность заболевания более 5 лет являются значимыми факторами риска развития CIN II, CIN Ш и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ.

4. Частота инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска ВИЧ-позитивных женщин не зависит от применения ВААРТ и длительности лечения, тогда как выявление CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ зависит от длительности проведения ВААРТ -частота этих заболеваний в 3 раза ниже у женщин, получающих ВААРТ более одного года, в сравнении с теми, кто не получал лечение или получал его меньшее количество времени.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на научном симпозиуме «Женщина, ребенок и ВИЧ», Санкт-Петербург, 2011, 2012 г.; Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013 г.; 2nd International Workshop on HIV and Women from Adolescence through Menopause, Bethesda, USA, 2012 г.; на HIV experience exchange meeting, Seville, Spain, 2013; научном симпозиуме «Женщина, ребенок и ВИЧ. Последние достижения», Санкт-Петербург, 2013 г.; международном конгрессе «Нейронауки и ВИЧ-инфекция», Санкт-Петербург, 2013 г.; VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2014 г.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения материнства и детства СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Центров по профилактике и борьбе со СПИД Вологодской области и Ямало-Ненецкого автономного округа, в учебный процесс ФГБОУ

ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» и ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом самостоятельно изучены и проанализированы медицинские карты наблюдающихся амбулаторно ВИЧ-инфицированных женщин и женщин с ВПЧ, не инфицированных ВИЧ. Сбор материала, анализ, обобщение результатов исследования и статистическую обработку данных автор выполнила самостоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы с клинико-лабораторной характеристикой обследованных женщин, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 28 отечественных и 163 зарубежных источника. Материалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста, иллюстрированы 26 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Оценка тендерных особенностей эпидемии ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге в динамике проведена по данным статистических отчетных форм, включающих информацию о ВИЧ-инфицированных, наблюдающихся в Центре СПИД с 2007 по 2013 год (форма № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией», отчетная форма Приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ»),

Основное исследование проведено в период времени с 2009 по 2013 год, обследованы 395 небеременных женщин в возрасте от 18 до 43 лет: 305 ВИЧ-инфицированных женщин, из них 221 - с ВПЧ, которые составили основную группу, и 90 женщин с ВПЧ и не инфицированных ВИЧ, которые составили контрольную группу. В исследование не включали женщин с хирургическим лечением заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в анамнезе.

Обследование женщин включало сбор акушерского и эпидемиологического анамнеза, общий и гинекологический осмотр акушера-гинеколога, лабораторное и инструментальное обследование. Обследование женщин с ВИЧ-инфекцией также включало консультацию эпидемиолога, осмотр инфекциониста. Лабораторные исследования включали обследование на ВИЧ-инфекцию, исследование иммунного статуса с определением в крови количества С04-лимфоцитов, определение количества РНК ВИЧ в крови, серологическое обследование на сифилис и вирусные гепатиты В и С, определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae в цервикова-гинальном отделяемом, определение ДНК 12 типов ВПЧ высокого онкогенного риска в соскобах эпителия шейки матки, микроскопическое исследование церви-ковагинального отделяемого с оценкой микробиоценоза и выявлением Trichomonas vaginalis, цитологическое исследование экто- и эндоцервикса, гистологическое исследование тканей шейки матки. Инструментальное обследование было представлено расширенной кольпоскопией.

Диагностику ВИЧ-инфекции проводили с помощью обнаружения антигенов и антител к ВИЧ в крови методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения специфичности результатов обнаружения антител использовали метод иммунного блоттинга. Исследование содержания CD4 - лимфоцитов в крови проводили методом проточной цитометрии на лазерном проточном цитофлюориметре FACS CALIBUR («Becton Dickinson», США). Количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови (вирусную активность ВИЧ) определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью тест-систем «Abbott Real Time HIV-1» на автоматическом ПЦР-анализаторе ABBOTT m2000rt («Abbott», США). Выявление и типирование ДНК вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов) в соскобах эпителия шейки матки проводили методом ПЦР с применением диагностических тест-систем «АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип-FL» («ИнтерЛабСервис», Россия). Цитологическое исследование экто- и эндоцервикса проводили по общепринятой методике, при оценке результатов использовали классификационную систему Бетесда, 2001 г. Гистологическое исследование тканей шейки матки проводили в лаборатории патоморфологии

СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер». Кольпоскопиче-ское исследование проводили с помощью кольпоскопа OCS-500 (OLYMPUS, Япония), использовали простую и расширенную кольпоскопию по общепринятой методике с интерпретацией результатов в соответствии с международной классификацией кольпоскопических терминов, предложенной Номенклатурным комитетом Международной Федерации по кольпоскопии и патологии шейки матки (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) в 2011 году.

Результаты исследования Клиническая характеристика эпидемии ВИЧ-инфекции у женщин в

Санкт-Петербурге За период с 2007 по 2013 год количество женщин, состоящих на диспансерном учете в Центре СПИД Санкт-Петербурга, увеличилось почти в два раза. Наблюдается уменьшение числа больных в стадии субклинических проявлений, при этом возрастает количество ВИЧ-инфицированных в стадии вторичных заболеваний - 4А, 4Б, 4В, 5, свидетельствующих о прогрессировании ВИЧ-инфекции, когда начинают развиваться оппортунистические заболевания (таблица 1).

Таблица 1 - Характеристика ВИЧ-инфицированных женщин, состоящих на диспансерном учете в Санкт-Петербургском Центре СПИД в 2007-2013 гг.

оценки ^^--^(годы) Показатель 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Количество женщин, состоящих под диспансерным наблюдением: 5970 6619 7090 9381 10102 10877 10637

в стадии первичных проявлений и субклинической: 2А, 2Б, 2В, 3 4059 68,0% 4399 66,5% 4670 65,9% 6052 64,5% 6386 63,2% 5186 47,7% 4968 46,7%

в стадии вторичных проявлений: 4А, 4Б, 4В, 5 1911 32,0% 2220 33,5% 2416 34,1% 3324 35,4% 3676 36,4% 5590 51,4% 5600 52,6%

стадия не установлена 0 0 4 5 40 101 69

За период с 2007 по 2013 год частота выявления оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге увеличилась в несколько раз; так, микобактериальная инфекция, в том числе туберкулез, выявлена у 6,2% женщин в 2007 г. и у 17,0% в 2013 г., цитомегаловирусная инфекция - у 0,3% в 2007 г. и у 1,1% в 2013 г., криптококковая инфекция - у 0,2% в 2007 г. и у

0,6% в 2013 г., токсоплазмоз - у 0,2% в 2007 г. и у 0,9% в 2013 г., злокачественные новообразования — у 0,4% в 2007 г. и у 1,5% в 2013 г.

Характеристика папилломавирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин Санкт-Петербурга

Типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявлены у 221 из 305 обследованных ВИЧ-инфицированных женщин, что составило 72,5%. Для выявления особенностей ПВИ у ВИЧ-инфицированных женщин мы выделили основную группу, которую составила 221 ВИЧ-инфицированная женщина с ВПЧ высокого онкогенного риска, и контрольную группу, которую составили 90 не инфицированных ВИЧ женщин с ВПЧ высокого онкогенного риска. В обеих группах мы изучили удельный вес каждого типа ВПЧ высокого онкогенного риска, доминирующими типами вируса у женщин основной группы были 16, 56, 52, 33, 31, у женщин контрольной группы — 16, 33, 51,18 (таблица 2).

Таблица 2 - Распространенность типов ВПЧ высокого онкогенного риска среди об-

следованных женщин в зависимости от инфицирования ВИЧ

Типы ВПЧ Основная 11 руппа, п=221 Контрольная группа, п=90

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

16 88 39,8 36 40,0

18 35 15,8 14 15,6

31 52 23,5* 10 11,1

33 53 24,0 16 17,8

35 23 10,4* 4 4,4

39 42 19,0 12 13,3

45 40 18,1 12 13,3

51 46 20,8 16 17,8

52 58 26,2* 12 13,3

56 69 31,2*** 8 8,9

58 28 12,7 6 6,7

59 28 12,7** 3 3,3

2 типа и более 152 68,8** 44 48,9

-***р<0,001, -**р<0,01, -*р<0,05 по сравнению с показателями контрольной группы.

Инфицирование одним типом ВПЧ высокого онкогенного риска выявлено у 31,2% женщин основной группы и у 51,1% женщин контрольной группы, двумя и более типами вируса - у 68,8% и 48,9%, соответственно. Установлено, что у ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ 31, 35, 52, 56, 59 типы ВПЧ выявляются суще-

ственно чаще, чем у женщин контрольной группы; значимых отличий в выявлении других типов ВПЧ в исследуемых группах не было.

Установлено, что у ВИЧ-позитивных женщин (п=305) с увеличением выраженности иммуносупрессии, определяемой по количеству СВ4-лимфоцитов в крови, частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска возрастает (таблица 3).

Таблица 3 - Частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин с различной выраженностью иммуносупрессии

Результат обследования на ВПЧ высокого онкогенного риска Обследованные ВИЧ-инфицированные женщины, п=305

С04-лимфоциты менее 200 кл/мкл п=31 С04-лимфоциты от 200 до 349 кл/мкл п=93 С04-лимфодиты 350 кл/мкл и более п=181

Абсол. количество % Абсол. количество % Абсол. количество %

ВПЧ обнаружен 28 90,3* 71 76,3 122 67,4

ВПЧ не обнаружен 3 9,7 22 23,7 59 32,6

-*р<0,05 по сравнению с показателями группы с С04-лимфоцитами 350 кл/мкл и более.

Доля инфицированных ВПЧ достоверно выше среди женщин с CD4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл в сравнении с женщинами с СБ4-лимфоцитами 350 кл/мкл и более (р<0,05), наблюдается тенденция увеличения частоты инфицирования ВПЧ женщин с СБ4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл в сравнении с женщинами с CD4-лимфоцитами от 200 до 349 кл/мкл (р<0,09).

Среди обследованных ВИЧ-инфицированных женщин (п=305) не получено данных о влиянии количества РНК ВИЧ в крови на частоту выявления ВПЧ высокого онкогенного риска: из 277 женщин с вирусемией ВИЧ до 100 тыс. копий в мл доля инфицированных ВПЧ составила 72,6% (п=201), из 28 женщин с вирусемией ВИЧ 100 тыс. копий в мл и более - 71,4 % (п=20) (р>0,05).

В зависимости от клинических проявлений ВИЧ-инфекции обследованные женщины с ВИЧ (п=305) были разделены на 2 подгруппы: первая - женщины с острой и субклинической (2 и 3) стадиями заболевания, вторая - женщины с про-грессированием ВИЧ-инфекции (4А, 4Б, 4В стадии). Прогрессирование ВИЧ-инфекции сопровождалось увеличением частоты инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска, которые были выявлены у 77 из 120 женщин с 2Б и 3 стадиями ВИЧ-инфекции (64,2%) и у 144 из 185 женщин с 4А, 4Б, 4В стадиями заболевания (77,8%) (р<0,05).

Среди обследованных ВИЧ-инфицированных женщин (п=305) не получено данных о влиянии ВААРТ на частоту выявления ВПЧ высокого онкогенного риска: из 105 женщин, получающих лечение ВИЧ-инфекции, ВПЧ обнаружен у 81 (77,1%), из 200 женщин без ВААРТ - у 140 (70,0%) (р>0,05). Длительность применения ВААРТ в течение 1 года и более также не была ассоциирована с изменением частоты выявления ВПЧ: доля инфицированных ВПЧ составила 79,2% (57 из 72) среди женщин с ВААРТ в течение одного года и более и 70,4% (164 из 233) среди женщин без ВААРТ или получающих лечение менее одного года (р>0,05).

Среди женщин основной группы повторное обследование на ВПЧ высокого онкогенного риска через 12 - 17 (в среднем - 14,9) месяцев выполнено 81 женщине: в 29 случаях (35,8%) типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявлены не были, в 52 случаях (64,2%) вирус был обнаружен снова. У 51,9% (42 из 81) обследованных в динамике женщин основной группы обнаружены повторно один или несколько идентичных исходно выявленным типов ВПЧ, в ряде случаев в сочетании с новыми типами вируса. Частота повторного выявления одинаковых типов ВПЧ была различной в зависимости от типа вируса (таблица 4). Таблица 4 - Результаты повторного выявления типов ВПЧ высокого онкогенного рис-

ка у ВИЧ-инфицированных женщин

Типы ВПЧ высокого онкогенного риска Женщины основной группы, обследованные на ВПЧ высокого онкогенного риска повторно через 12-17 месяцев, п=81

Женщины, у которых выявленные при первичном обследовании типы ВПЧ обнаружены повторно Женщины, у которых выявленные при первичном обследовании типы ВПЧ повторно не обнаружены

Абсол. количество % Абсол. количество %

16 19 59,4 13 40,6

18 3 30,0 7 70,0

31 10 47,6 И 52,4

33 3 16,7 15 83,3

35 7 77,8 2 22,2

39 5 33,3 10 66,7

45 8 61,5 5 38,5

51 6 33,3 12 66,7

52 7 36,8 12 63,2

56 5 20,0 20 80,0

58 3 30,0 7 70,0

59 3 33,3 6 66,7

Наиболее часто мы отмечали повторное выявление 16, 35, 45 типов ВПЧ -более чем в половине всех первичных случаев инфицирования. У 10 женщин при повторном обследовании обнаружены только новые типы вируса, отличные от выявленных при включении в исследование.

При прогрессировании ВИЧ-инфекции ВПЧ высокого онкогенного риска при повторном обследовании выявляли чаще: у 32 из 42 женщин с 4А, 4Б, 4В стадиями заболевания (76,2%) и у 20 из 39 женщин с 3 стадией ВИЧ-инфекции (51,3%) (р<0,05). Положительные результаты повторного тестирования на ВПЧ наблюдали чаще при прогрессировании иммуносупрессии: в 100,0% случаев (9 из 9) у женщин с количеством СБ4-лимфоцитов до 200 кл/мкл, в 77,3% случаев (17 из 22) у женщин с СБ4-лимфоцитами от 200 до 349 кл/мкл и у 52,0% женщин (26 из 50) с СВ4-лимфоцитами 350 кл/мкл и выше (р<0,05 между показателями группы с СВ4-лимфоцитами до 200 кл/мкл и группы с СВ4-лимфоцитами 350 кл/мкл и выше). С увеличением продолжительности ВИЧ-инфекции частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска при повторном обследовании увеличивается и составляет 40,6% (13 из 32) у женщин с длительностью ВИЧ-инфицирования до 2-х лет, 77,3% (17 из 22) у женщин с длительностью ВИЧ-инфицирования от 2-х до 5-ти лет, 81,5% (22 из 27) у женщин с длительностью заболевания более 5-ти лет (р<0,05 между показателями группы с продолжительностью ВИЧ-инфекции до 2-х лет и от 2-х до 5-ти лет, р<0,01 между показателями группы продолжительностью ВИЧ-инфекции до 2-х лет и более 5-ти лет).

Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ и характеристик ВИЧ-инфекции

У ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ (п=221) патологические изменения эпителия шейки матки при цитологическом исследовании выявлены в 21,3% случаев (п=47), у не инфицированных ВИЧ женщин с ВПЧ (п=90) - в 10,0% (п=9) (р<0,05). Среди обследованных женщин с ВПЧ частота выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени (Ь81Ь) существенно не отличалась, тогда как более тяжелые поражения шейки матки в виде плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (Н81Ь) и изменений, позволяю-

щих предположить развитие инвазивного процесса, мы выявляли в 2 раза чаще у ВИЧ-позитивных, чем у не инфицированных ВИЧ женщин (таблица 5). Таблица 5 - Результаты цитологического исследования эпителия шейки матки у женщин с ВИЧ высокого онкогенного риска в зависимости от ВИЧ-инфицирования

^\Исследусмая группа Результат цитологического исследования Основная группа, п-221 Контрольная группа, п=90

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

Без атипии эпителия 174 78,7* 81 90,0

LSIL 15 6,8 3 3,3

HS IL, инвазивный РШМ 32 14,5* 6 6,7

-*р<0,05 по сравнению с показателями контрольной группы.

Биопсия шейки матки выполнена 52 женщинам основной группы: 29 - с HSIL по данным цитологического исследования, 12 - с LSIL в сочетании с аномальными кольпоскопическими картинами и 11 женщинам без признаков атипии при цитологическом исследовании, но с аномальными кольпоскопическими картинами; при проведении гистологического исследования тканей шейки матки CIN I и койлоцитоз подтверждены в 13 случаях, CIN II и CIN III — у 30 женщин, инва-зивный рак - в двух случаях. Биопсия шейки матки с гистологическим исследованием тканей проведены 15 женщинам контрольной группы: 6 женщинам - с HSIL по результатам цитологического исследования, 3-е LSIL в сочетании с аномальными кольпоскопическими картинами и 6 - без атипии эпителия по данным цитологического исследования, но с аномальными кольпоскопическими картинами; гистологически верифицированы CIN I - у 4 женщин, CIN II и CIN III - у 5, в одном случае диагностирована аденокарцинома in situ. Таким образом, частота гистологически верифицированных поражений шейки матки, ассоциированных с ВИЧ, составила 20,4% (45 из 221) у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ и 11,1% (10 из 90) у женщин с ВПЧ и без ВИЧ - инфекции (р<0,05).

Установлено, что у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ (n=221) частота CIN и РШМ повышается с увеличением вирусной активности ВИЧ и составляет 40,0% (8 из 20) у женщин с количеством РНК ВИЧ в крови 100 тыс. копий в мл и

более и 18,4% (37 из 201) у женщин с количеством РНК ВИЧ менее 100 тыс. копий в мл (р<0,05).

С прогрессированием иммуносупрессии ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ мы выявляли достоверно чаще: среди 122 женщин с количеством СВ4-лимфоцитов 350 кл/мкл и выше CIN и рак шейки матки выявлены у 18 (14,8%), среди 71 женщины с количеством CD4-лимфоцитов от 200 до 349 кл/мкл - у 13 (18,3%), среди 28 женщин с CD4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл - у 14 (50,0%) (Rg=-0,42, р<0,01). Частота CIN I, койлоцитоза существенно не отличается среди женщин с различной выраженностью иммуносупрессии, тогда как частота выявления более тяжелой патологии шейки матки обратно коррелирует с количеством СБ4-лимфоцитов (Rg=-0,60, р<0,001) (таблица 6).

Таблица 6 - Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, у

ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от выраженности иммуносупрессии

\Исследуемая \ipyrma Характеристиках тканей шейки матю^ ВИЧ-инфицированные женшины с ВПЧ высокого онкогенного риска, п=221

С04-лимфоциты менее 200 кл/мкл, п=28 С04-лимфоциты 200 - 349 кл/мкл, п=71 СЭ4-лимфоциты 350 кл/мкл и более, п=122

Абсол. количество % Абсол. количество % Абсол. количество %

Без гистологически подтвержденной патологии 14 50,0 58 81,7** 104 85,2***

CIN I, койлоцитоз 2 7Д 3 4,2 8 6,6

CIN II, CIN III, инва-зивный РШМ 12 42,9 10 14,1** 10 8,2***

-***р<0,001, -**р<0,01 по сравнению с показателями группы с С04-лимфоцитами менее 200 кл/мкл.

Определить продолжительность состояния иммуносупрессии было возможно у 165 из 221 женщин основной группы (74,7%). Длительность состояния иммуносупрессии со снижением СВ4-лимфоцитов < 350 кл/мкл более 12 месяцев была ассоциирована с увеличением частоты CIN II, CIN III и инвазивного РШМ в 4 раза в сравнении с женщинами с меньшей длительностью или без указанной иммуносупрессии, частота CIN I в исследуемых группах существенно не отличалась (таблица 7).

Таблица 7 - Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, у

ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от длительности иммуносупрессии

Исследуемая группа Характеристика N. тканей шейки матки ВИЧ-инфицированные женщины с ВПЧ высокого онкогенно-го риска, п=165

Длительность иммуносупрессии со снижением CD4-лимфоцитов < 350 кл/мкл 12 мес. и менее, п=113 Длительность иммуносупрессии со снижением CD4-лимфоцитов < 350 кл/мкл более 12 мес., п=52

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

Без гистологически верифицированной патологии 98 86,7** 35 67,3

CIN I 7 6,2 2 3,8

CIN II, CIN III, инвазив-ный РШМ 8 7,1** 15 28,8

-**р<0,01 по сравнению с показателями группы с продолжительностью иммуносупрессии (СБ4<350 кл/мкл) более 12 месяцев.

Оценка частоты ассоциированных с ВПЧ поражений шейки матки в зависи-

мости от длительности ВИЧ-инфекции проведена среди женщин основной группы с продолжительностью заболевания до 5 лет и со стажем заболевания 5 лет и более. С увеличением длительности ВИЧ-инфекции отличий в частоте CIN I, койло-цитоза не выявлено, тогда как более тяжелые поражения шейки матки мы обнаруживали в 2 раза чаще у женщин, инфицированных ВИЧ в течение 5 лет и более, в сравнении с женщинами с меньшей продолжительностью заболевания (таблица 8). Таблица 8 - Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, у ВИЧ-

инфицированных женщин в зависимости от длительности ВИЧ-инфицирования

Исследуемая группа Характеристика тканей шейки матки ВИЧ-инфицированные женщины с ВПЧ высокого онкоген-ного риска, п=221

Длительность ВИЧ-инфекции до 5 лет, п=130 Длительность ВИЧ-инфекции 5 лет и более, п=91

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

Без гистологически верифицированной патологии 110 84,6* 66 72,5

CIN I, койлоцитоз 7 5,4 6 6,6

CIN II, CIN III, инвазивный РШМ 13 10,0* 19 20,9

-*р<0,05 по сравнению с показателями группы с длительностью ВИЧ-инфекции 5 лет и более.

У ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ частота ВПЧ-ассоциированных за-

болеваний шейки матки увеличивается с прогрессированием ВИЧ-инфекции и составляет 14,3% (11 из 77) у женщин с 3 стадией и 23,6% (34 из 144) у женщин с

4А, 4Б и 4В стадиями заболевания (р<0,05); при этом частота выявления CIN I, койлоцитоза значимо не отличается, а частота CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки существенно выше при прогрессировании ВИЧ-инфекции, чем у женщин с субклинической стадией заболевания - 18,1% (п=26) и 7,8% (п=6), соответственно (р<0,05).

Среди ВИЧ-позитивных женщин с ВПЧ (п=221) проведение В A APT не было ассоциировано с изменением частоты выявления CIN и инвазивного РШМ: среди получающих ВААРТ доля пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки составила 18,5% (15 из 81), среди женщин без лечения ВИЧ-инфекции -21,4% (30 из 140) (р>0,05). Мы провели оценку частоты ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки с учетом длительности лечения ВИЧ-инфекции. У женщин, получающих лечение менее 1 года, или без ВААРТ частота ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки была выше, чем у женщин, получающих ВААРТ в течение одного года и более, - 23,8% (39 из 164) и 10,5% (6 из 57), соответственно (р<0,05). При оценке структуры заболеваний шейки матки не получено данных о влиянии ВААРТ на частоту выявления CIN I и койлоцитоза, тогда как CIN II, CIN III и инвазивный РШМ у женщин, получающих лечение ВИЧ-инфекции в течение одного года и более, мы выявляли в 3 раза реже, чем у женщин с меньшей продолжительностью лечения или без ВААРТ (таблица 9).

Таблица 9 - Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от применения ВААРТ и длительности лечения

\Исслсдусмая группа Характеристика тканей шейки матки ВИЧ-инфицированные женщины с ВПЧ высокого онкогенно-го риска, получающие ВААРТ менее 1 года или без лечения ВИЧ-инфекции, п=164 ВИЧ-инфицированные женщины с ВПЧ высокого онко-генного риска, получающие ВААРТ 1 год и более, п=57

Абсолютное количество % Абсолютное количество %

Без гистологически подтвержденной патологии 125 76,2* 51 89,5

CIN I, койлоцитоз 10 6,1 3 5,3

CIN II, CIN III, инвазивный РШМ 29 17,7* 3 5,3

-*р<0,05 по сравнению с показателями группы с длительностью ВААРТ 1 год и более.

Используя метод построения классификационных деревьев, были получены пороговые критерии факторов риска развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ. Среди проанализированных характеристик течения ВИЧ-инфекции и ПВИ наиболее значимым фактором риска развития CIN II, CIN III и инвазивного РШМ явилась иммуносупрессия с количеством С04-лимфоцитов менее 250 кл/мкл, менее значимыми факторами риска оказались длительность ВИЧ-инфекции 5 лет и более, количество копий РНК ВИЧ в крови более 60 тыс. в мл, прогрессирование ВИЧ-инфекции (4А, 4Б, 4В стадии заболевания), одновременное инфицирование четырьмя и более типами ВПЧ высокого онкогенного риска (таблица 10).

Таблица 10 - Характеристика факторов риска развития CIN II, CIN III и инвазивного РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ высокого онкогенного риска

Ранг Показатель Значение, при котором возрастает риск CIN II, CIN III и РШМ Р Увеличение риска (OR)

1 Количество СД4-лимфоцитов, кл/мкл Ниже 250 <0,001 6,04

2 Количество РНК ВИЧ в крови, копий в мл Более 60 тыс. <0,05 2,75

3 Стадия ВИЧ-инфекции 4А, 4Б, 4В <0,05 2,60

4 Количество штаммов ВПЧ Более 3-х <0,05 2,45

5 Длительность ВИЧ-инфекции 5 лет и более <0,05 2,38

ВЫВОДЫ

1. По результатам анализа развития эпидемии ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге за период времени с 2007 по 2013 год установлено увеличение количества женщин с прогрессированием заболевания. Начиная с 2012 года прогрессирование ВИЧ-инфекции с развитием стадии вторичных заболеваний установлено более чем у половины женщин с ВИЧ.

2. В Санкт-Петербурге частота инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска ВИЧ-позитивных женщин составляет 72,5% (95% доверительный интервал 67,3% - 77,3%), преобладают 16, 31, 33, 52, 56 типы вируса, в 68,8% случаев инфицирования выявляются два и более типа вируса. Доля инфицированных типами ВПЧ высокого онкогенного риска ВИЧ-позитивных женщин увеличи-

вается соответственно выраженности иммуносупрессии и прогрессированию ВИЧ-инфекции и не зависит от вирусной активности ВИЧ в крови.

3. У ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска при повторном обследовании в течение периода наблюдения от 12 до 17 (в среднем - 14,9) месяцев составляет 64,2% и повышается с усугублением иммуносупрессии, с увеличением длительности ВИЧ-инфекции и при прогрессировании заболевания.

4. У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ частота гистологически верифицированных ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки в 2 раза выше, чем у женщин с ВПЧ и без ВИЧ-инфекции - 20,4% и 11,1%, соответственно (р<0,05), частота поражений шейки матки в виде CIN II, CIN III и инвазивного рака составляет 14,5% и 6,7% в указанных группах (р<0,05); частота CIN I, койлоци-тоза существенно не отличается в зависимости от ВИЧ-инфицирования и составляет 5,9% у ВИЧ-позитивных женщин с ВПЧ и 4,4% у женщин с ВПЧ и без ВИЧ-инфекции.

5. У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ частота выявления CIN И, CIN III и инвазивного рака шейки матки обратно коррелирует с содержанием CD4-лимфоцитов (Rg=-0,60, р<0,001) и достигает 42,9% при выраженном иммунодефиците. Увеличение вирусной активности ВИЧ (OR=2,8), увеличение продолжительности ВИЧ-инфекции (OR=2,4), прогрессирование заболевания (OR=2,6) ассоциированы с увеличением риска CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ более чем в 2 раза (р<0,05). Частота CIN I, койлоцитоза у ВИЧ-позитивных женщин с ВПЧ существенно не зависит от особенностей течения ВИЧ-инфекции.

6. У ВИЧ-позитивных женщин применение ВААРТ, независимо от продолжительности лечения, не влияет на частоту инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска. У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ продолжительность применения ВААРТ более одного года ассоциирована со снижением частоты связанных с ВПЧ заболеваний шейки матки по сравнению с женщинами, не получающими лечение, или с меньшей его длительностью - 10,5% и 23,8%, соответственно (р<0,05); аналогичная закономерность определяется в отношении вы-

явления CIN И, CIN III и инвазивного рака шейки матки - 5,3% и 17,7%, соответственно (р<0,05).

7. Среди ВИЧ-позитивных женщин группой риска по развитию CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки являются инфицированные ВПЧ высокого онкогенного риска лица с низким иммунным статусом (количество CD4-лимфоцитов < 250 кл/мкл), величиной вирусной активности ВИЧ в крови более 60 тыс. копий в мл, прогрессированием ВИЧ-инфекции (стадии 4, 5), длительностью ВИЧ-инфекции более 5 лет, не получающие высокоактивную антиретровирусную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ВИЧ-инфицированных женщин следует относить к группе риска по развитию ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, в связи с чем они должны быть мотивированы на диспансерное наблюдение, компенсацию ВИЧ-инфекции и регулярный скрининг рака шейки матки.

2. У ВИЧ-инфицированных женщин следует выделить следующие факторы риска развития CIN и рака шейки матки: инфицирование ВПЧ высокого онкогенного риска, выраженная иммуносупрессия, высокая вирусемия ВИЧ, длительность состояния иммуносупрессии (С04-лимфоциты < 350 кл\мкл) более 1 года, прогрессирование ВИЧ-инфекции, продолжительность ВИЧ-инфекции более 5 лет. Обследование ВИЧ-инфицированных женщин с указанными факторами риска должно быть направлено на активный поиск ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и включать цитологическое, кольпоскопическое исследование, тестирование на ВПЧ высокого онкогенного риска с частотой проведения не реже 1 раза в год.

3. Факторы риска развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ (количество С04-лимфоцитов < 250 кл\мкл, количество РНК ВИЧ в крови более 60 тыс. копий в мл, длительность ВИЧ-инфекции более 5 лет, прогрессирование ВИЧ-инфекции) целесообразно рассматривать в качестве показаний к назначению ВААРТ.

5. Учитывая высокую частоту выявления 16 и/или 18 типов ВПЧ (77,8%) у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки, с целью первич-

ной профилактики CIN и рака шейки матки ВИЧ-позитивным женщинам целесообразно рекомендовать вакцинацию от ВПЧ; проведение вакцинации целесообразно у детей и подростков с перинатальным инфицированием ВИЧ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кочетова, Е.М. Распространенность вируса папилломы человека у женщин с вирусом иммунодефицита человека в зависимости от применения высокоактивной антиретровирусной терапии / Е.М. Кочетова, М.М. Мартиросян // Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье: тезисы XTV всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - Спб.: Изд-во СПбГУ, 2011. - С. 138-139.

2. Мартиросян, М.М. Частота различных типов вируса папилломы человека у ВИЧ-инфицированных женщин / М.М. Мартиросян // Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье: тезисы XIV всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - Спб.: Изд-во СПбГУ, 2011. - С. 174-175.

3. Мартиросян, М.М. Факторы риска развития дисплазии и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге / М.М. Мартиросян, Д.А. Ниаури, Е.В. Степанова, A.B. Самарина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, вып. 2. - С. 33-37.

4. Мартиросян, М.М. Особенности паиилломавирусной инфекции шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге / М.М. Мартиросян, Д.А. Ниаури, Е.В. Степанова, A.B. Самарина II ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. - Т. 4. № 1. - С. 51-56.

5. Кочетова, Е.М. Ассоциированные с вирусом папилломы человека заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне антиретровирусной терапии / Е.М. Кочетова, М.М. Мартиросян // Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье: тезисы XV Юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - Спб.: Изд-во СПбГУ, - 2012. - С. 151-152.

6. Мартиросян, М.М. Инфекции, передаваемые половым путем, как кофакторы вируса папилломы человека в развитии дисплазий и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге / М.М. Мартиросян // Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье: тезисы XVI всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - Спб.: Изд-во СПбГУ, -2013. - С. 264-265.

7. Мартиросян, М.М. Типоспецифическая распространенность вируса папилломы человека в зависимости от выраженности иммуносупрессии и величины вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных женщин / М.М. Мартиросян, Д.А. Ниау-ри, Е.В. Степанова, A.B. Самарина // Тезисы докладов III виноградовских чтений, ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - Том 3, № 4. - С.103.

8. Самарина, A.B. Факторы, определяющие выбор метода контрацепции ВИЧ-инфицированными женщинами / A.B. Самарина, Н.Ю. Акатова, М.К. Уайтмэн, Д.М. Киссин, K.M. Кэртис, П.А. Марчбэнкс, Д.Дж. Джэми-сон, М.М. Мартиросян, И. Ревзина, С.Д. Хиллис // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. - Т. 4. № 1. - С. 57-68.

9. Самарина, A.B. Сравнение показателей вирусной нагрузки в плазме крови и цервиковагинальном содержимом ВИЧ-инфицированных женщин при использовании различных методов планирования семьи / A.B. Самарина, З.Н. Лисицина, М.М. Мартиросян, Н.Е. Дементьева, Л.И. Крутицкая, А.Г. Рахманова, H.A. Беляков // Журнал акушерства и женских болезней. -2013. - Т. LXII, вып. 4. - С. 48-54.

10. Самарина, A.B. Содержание ВИЧ в цервиковагинальном секрете у ВИЧ-инфицированных женщин / A.B. Самарина, Н.Е. Дементьева, З.Н. Лисицина, Н.Ю. Акатова, М.М. Мартиросян, Л.И. Крутицкая, Е.В. Степанова, H.A. Беляков // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5. № 3. - С. 24-33.

11. Мартиросян, М.М. Особенности папилломавирусной инфекции шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин / М.М. Мартиросян, Е.В. Степанова, Д.А. Ниаури, A.B. Самарина, Н.Е. Дементьева // Материалы VI Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Москва. - 2014. - С. 190.

Подписано в печать 13.04.2015 Формат 60x84 '/16 Цифровая Печ. л. 1.1 Тираж 100 Заказ № 15/04 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)