Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)

Дианова, Татьяна Валерьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дианова, Татьяна Валерьевна Пермь 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)

4842325

Дианова Татьяна Валерьевна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ДПР

Пермь-2011

4842325

Работа выполнена на базе ГПЦ г. Иркутска и Иркутского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук

Кулинич Светлана Ивановна

Дворянский Сергей Афанасьевич Ширяева Юлия Владимировна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «//» 11 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д108.067.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 604000 г.Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава»

Автореферат разослан У^у> 20ц г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Сандакова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на современные достижения в диагностике и лечении заболеваний шейки матки - эта проблема остается одной из важнейших в акушерстве и гинекологии за счет повышения заболеваемости раком шейки матки в репродуктивном возрасте. У женщин до 29 лет среднегодовой темп прироста составляет 2,1% (Muñoz N., Bosch F., 1993; Чиссов В.И., Старинский В В., Петрова В.Г.. 2005). Высокая частота неопластических процессов шейки матки объясняется возрастающей распространенностью папилломавирусной инфекции (Прилепская В Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B., 2002). Информационный бюллетень ВОЗ от 09.07.1996 официально подтвердил, что причиной возникновения рака шейки матки является ВПЧ. Другой, не менее значимой медицинской проблемой, стала ВИЧ-инфекция вследствие роста частоты и влияния на уровень здоровья и воспроизводство населения (Мамедова С Р., 2005; Покровский В.В., 2006; Boneil Chris., 2001; Lasser L., Langtet Ph., Sidi В., 2005). В мире ежегодно беременность наступает примерно у 1500000 ВИЧ-инфицированных женщин (Brady S.K., Evans A.L., 2006). По данным Рахмановой А.Г. (2005), в России зарегистрировано более 80 тыс. ВИЧ-инфицированных женщин, около 85% из которых находятся в фертильном возрасте. Особую актуальность представляет проблема заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных беременных. Взаимовлияние ВИЧ и ВПЧ во время беременности изучено недостаточно (Орлова О. А., 2005; Гусакова Н.С., 2006; Сенаторова Л. В., 2006; Иванова Э. С., 2007). По мнению Arbeit J.M. (1996), во время беременности имеется повышенная чувствительность эпителия шейки матки к ВПЧ, связанная с возрастающим влиянием эстрогенов и прогестерона, которые увеличивают экспрессию вируса папилломы человека 16 типа в цервикальном эпителии, и с особенностями «двойного иммунодефицита» во время беременности, при наличии ВИЧ-инфекции (Садовникова В Н., 2007, 2008). Активная роль иммунной системы в канцерогенезе РШМ подтверждается тем, что больные с

иммуносупрессивными состояниями, в частности, ВИЧ-инфицированные, часто имеют ВПЧ-ассоциированные яисплазии и рак шейки матки (Биджиева Б.А., 2008). В структуре причин смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г., 2005) и выходит на первое место у женщин с ВИЧ-инфекцией (Гос. доклад о состоянии здоровья населения РФ, 2001). Частота РШМ у ВИЧ-позитивных пациенток оказалась в 12 раз выше, чем в популяции, причем РШМ развивался у больных в сроки от 6 месяцев до 2 лег (Свердлова Е.С., 2009). Выявление особенностей течения заболеваний шейки матки и выбор лечебной тактики у ВИЧ-позитивных женщин представляет большой научный и практический интерес.

Цель исследования: изучить влияние вируса папилломы человека на течение заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин во время и вне беременности и разработать лечебные алгоритмы.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и нозологические формы заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин во время и вне беременности.

2. Оценить состояние эпителия шейки матки при цитологическом, кольпоскопическом, морфологическом обследовании у ВИЧ-инфицированных во время и вне беременности.

3. Оценить влияние ВИЧ-инфекции на течение цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусом вне и во время беременности.

4. Изучить воздействие Ронколейкина на прогрессию дисплазий эпителия шейки матки 2-3 ст. у ВПЧ и ВИЧ-инфицированных женщин.

5. Разработать алгоритм ведения и лечения заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин.

Научная новизна исследования

• Впервые определена частота и структура заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин г. Иркутска, а также факторы риска их возникновения. Показана роль урогенитальных инфекций в развитии заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин при беременности.

• Впервые определены кольпоскопические, цитологические и морфологические особенности заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин вне и во время беременности.

• Определены сроки прогрессии ЦИН у ВИЧ-инфицированных женщин вне и во время беременности в условиях двойного инфицирования.

• Оценено состояние местного иммунитета при ЦИН в условиях двойного инфицирования ВИЧ и ВПЧ.

• Разработаны показания и методика применения препарата Ронколейкин у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки вне беременности для профилактики прогрессии ЦИН в рак шейки матки.

• Разработана тактика ведения женщин, инфицированных ВИЧ и ВПЧ. Практическая значимость работы

Обоснована необходимость комплексного обследования (кольпоскопическое, щггологическое, морфологическое исследование, ВПЧ-тестирование, определение иммунного статуса и вирусной нагрузки ВИЧ) ВИЧ-инфицированных женщин с целью раннего выявления патологии шейки матки.

Предложена тактика ведения ВИЧ-инфицированных беременных с заболеваниями шейки матки.

Разработан алгоритм лечения заболеваний шейки матки (ЦИН 1 ст. - ЦИН 3 ст.) у ВИЧ-позитивных женщин вне беременности.

Результаты исследования исполыуются в женских консультациях, гинекологических и акушерских стационарах, учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО ИГИУВа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота цервикальных интраэпителиальных неоплазий у ВИЧ - инфицированных женщин в 3 раза выше, чем у женщин без ВИЧ и составляет 43%, рак шейки матки формируется в 5% наблюдений. Сроки перехода дисплазии эпителия шейки матки 2-3 ст. в цервикальный рак составляют от 6 месяцев до 2 лет.

2. Прогрессия цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. в рак шейки матки у женщин с ВИЧ происходит с увеличением срока гестации и после самостоятельных родов даже при нормальных показателях С04+ (более 0,350) и никой вирусной нагрузке ВИЧ (менее 1000 копий/мл) при отсутствии высокоактивной антиретровирусной терапии.

3. Диагностический алгоритм ведения ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки (мазок на атипические клетки, ВПЧ-скрининг, кольпоскопия, морфологическое исследование) и лечебная тактика, включающая высокоактивную антиретровирусную терапию, Ронколейкин и хирургическое лечение, способствуют предотвращению перехода цервикальной интраэпителиальной неоплазии в рак шейки матки.

Апробация работы

Братск, 2010; на научно-практической междисциплинарной конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии», Ангарск, 2011 г., на областной отчетной конференции, Иркутск, март 2011. Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ГПЦ г. Иркутска, женских консультаций гг. Иркутска, Ангарска, Братска; используются на курсах повышения квалификации и стажировках акушеров-гинекологов Сибирского Федерального округа. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ. Структура лнссертации

Диссертация изложена на 150 сгр. машинописного текста, состоит из 4 глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы содержит 176 источников, из них 100 отечественных авторов и 76 зарубежных.

Иллюстрирована 8 таблицами, 21 диаграммой и 44 фотографиями.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РА БОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач, на сугубо добровольной основе с информированным согласием на наблюдение и лечение в специализированном кабинете патологии шейки матки за 2006-2010 гг. нами обследованы 277 ВИЧ-инфицированных женщин, из них - 124 беременных и 153 - после родов. Так же обследованы 146 ВИЧ-негативных беременных на различных сроках гестации и 341 женщина после родов. Осмотры проводились каждый триместр беременности и через 3, 6, 9, 12 мес. и 2-3 г. после родов. Всего обследовано 764 пациентки. ВИЧ-позитивные женщины состояли на учете в женской консультации и в областном центре по профилактике и борьбе со

СПИД и инфекционными заболеваниями г. Иркутска. Стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась по классификации В.В. Покровского (2001). Согласно приказу МЗ РФ №375 от 30.05.2005 «Об утверждении стандарта профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку» проводились химиопрофилактика и лечение ВИЧ-инфицированных беременных.

Состояние шейки матки оценивали по стандарту: осмотр в зеркалах, цитологическое исследование мазков из цервикального канала (цитологическая классификация Бетесда, 2001), кольпоскопия (Международная кольпоскопическая классификация, 2002), выявление ИППП, в т.ч. ПЦР на ВПЧ, морфологическое исследование (гистологическая классификация, 2003). Диагноз формулировали согласно МКБ-10 (1989) (табл. 1):

Таблица1.

Группы обследованных женщин и методы исследования_

Методы обследования Количество обследованных в исследуемых группах

ВИЧ «+» беременные ВИЧ «-» беременные ВИЧ «+» женщины после родов Женщины, не инфицированные ВИЧ после родов

Комплексное клиническое обследование (общесоматическое, гинекологическое, лабораторное) 124 146 153 341

Расширенная кольпоскопия 372 438 459 1023

Цитологическое исследование мазков с экто-и эндоцервикса 372 438 306 682

Гистологическое исследование биоптатов шейки матки 40 38 125 134

ВПЧ тестирование 56 98 75 188

Бактериологическое исследование на флору 62 123 60 100

Обследование на ИППП'. ПЦР, ИФА 72 66 153 341

Иммунологическое обследование, показатели Т-клеточного иммунитета 124 30 107 24

Кольпоскопия проводилась на цифровом видеокольпоскопе «SENSITEC SLC-2006» с использованием 5-% раствора уксуса и Шиллер-теста. Цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса выполнялось с окраской по Романовскому-Гимзе. Выявление ДНК ВПЧ и хламидий проводили методом ПЦР. Микрофлора влагалища и цервикального канала оценена бактериологическими методами. Выполняли гистологическое исследование материала, полученного путем прицельной биопсии шейки матки и соскоба слизистой цервикального канала. Для морфологической характеристики из архивных парафиновых блоков делались срезы толщиной 5 мкм, которые депарафинировались в ксилоле, спиртах и окрашивались гематоксилином и эозином. Оценка морфологических параметров проводилась с использованием светового оптического микроскопа «Carl Zeiss» Axiostar 40 при увеличении 100, 200 и 400. Для определения численности популяций CD4+ (Т-хелперы) и CD8+ (Т-супрессоры) лимфоцитов, их соотношения (иммунорегуляторный индекс) использовали метод проточной цитометрии. Определение иммуноглобулинов классов A,M,G проводили методом ИФА в вагинально-цервикальном смыве при ЦИН до и после применения Ронколейкина. Обработку полученных результатов производили с применением Statistica for Windows 6.0, Microsoft Excel 2007 - вычисление средних величин (M), ошибки средней (м), квадратичного отклонения, выборочной дисперсии, вариабельности. Показатель достоверности различий (р) определен по таблице Стьюдента-Фишера. При сравнении показателей по группам достоверность различий вычисляли с использованием непараметрических критериев статистической оценки, в выборках небольшого объема п < 30 - критерий Вильконсона-Мана-Уитни, доверительные вероятности, и доверительные пределы генеральной средней. Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р< 0,01. При р<0,05 вероятность безошибочного прогноза соответствовала 95%, при р< 0,01 - 99%.

Результаты исследования

По результатам клинического обследования беременных, в основной группе из 124 пациенток диагноз ВИЧ был установлен до беременности у 112 (90,3%), при беременности- у 12 (9,7%). Половой путь передачи ВИЧ имел место у 107 (86,2%) женщин. У 33 (27%) ВИЧ-инфицированных пациенток отмечена большая частота раннего (до 16 лет) начала половой жизни и у 61 (49%) активного курения по сравнению с ВИЧ-отрицательными - 25 (17,0%) и 28 (19,0%) соответственно (р<0,01). У пациенток обеих групп отмечалась высокая частота ИППП (89,6%) (р<0,01). Известно, что до беременности 61 (49%) женщина из основной группы и 62 (42 %) из контрольной имели ЗШМ. Из них лечение до наступления настоящей беременности в основной группе проведено 14 (23 %) женщинам, тогда как в группе контроля 48 (78 %). До настоящей беременности 79 (63,7%) ВИЧ-инфицированных женщин не посещали гинеколога. В ходе клинического исследования двукратно в 8-12 и в 26-28 недель ВИЧ-инфицированные беременные обследованы на уровень РНК ВИЧ в крови и показатели Т-клеточного иммунитета. Полученные данные представлены в таблице 2.:

Таблица 2.

Иммунограмма, вирусная нагрузка и показатели гемоглобина у беременных с

ВИЧ в сроки гестации 8-12 и 26-28 недель

8-12 недель (до ВААРТ) ^ 124 26-28 недель (на фоне ВААРТ) N=43

СБ 3+* СО 4+* Вирусная Гемогло СО 3+* СО 4+* Вирусная Гемоглобин

нагрузка бин г/л* нагрузка г/л*

копий/мл ** копий/мл **

0,78 0,36 18627,17 105,83 1,44 0,49 822,25 112,92

+ + + + + + +

+ 0,04 7321,16 2,35 0,17 0,05 225,04 2,92

0,13

*р<0,01, **р<0,05

Химиопрофилактику (ВААРТ) получали 43 беременные в сроках гестации 14-28 недель, на фоне которой вирусная нагрузка значительно снизилась с 18627.17+7321.16 до 822,25+225.04. наряду с возрастанием уровня С04+ с 0.36+0,04 до 0.49+0.05.

По результатам ВГ1Ч тестирования 56 женщин основной группы положительный результат был получен у 52 (93%). из них у 34 (66%) определен 16 и у 3 (5%) 18 генотипы. В группе контроля из 98 беременных ВПЧ выявлен у 92 (93.5%). У 60 (65,1%) был выявлен ВПЧ 6 и 11 генотипов. У них преобладали кондиломатозные поражения вульвы и нижней трети влагалища. У 32 (34,9%) беременных были обнаружены 16. 18. 31. 45. 52, 56 генотипы. Результаты обследования беременных основной и контрольной групп на ИППП представлены на рис. 1.

Рис 1. Распространенность ИППП у беременных*

*- различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0.01) Всем беременным женщинам (270) при первой явке проведена кольпоскопия.

Признаки ВПЧ обнаружены у 116 (93.5%) из 124 беременных с ВИЧ. При простой

кольпоскопии экзоцервикс был покрыт МПЭ только у 15 (5,5%). При расширенной

кольпоскопии у 53 (42,7%) выявлен УБЭ. распространяющийся по всему экзоцервиксу.

трещиноватый, непрозрачный с элементами грубой мозаики и пунктации, а также

атипическими сосудами разного калибра (фото I. 2). При проведении Шиллер-геста

участки УБЭ оставались непрокрашенными. а участки МПЭ. воспринимающие йод.

накапливали его в виде отдельных более темных и возвышающихся точек (признаки

ВПЧ-инфекшш).

Фото 1. РКС: грубая М + АС Фото 2. РКС: экзофитная кондилома

беременность 23 недели беременность 22 недели

В группе контроля УБЭ с участками мозаики, пунктации и экзофитные кондиломы

обнаружены у 88 (60%) беременных.

Рис 2. Результаты цитологического исследования цсрвикальных мазков у беременных в обследуемых группах по триместрам *

* - различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0,01)

Из 124 у 81 ВИЧ-позитивной беременной без ВААРТ были выполнены цитологические исследования. Как видно из рис. 2, мазки с изменениями по типу ASCUS были обнаружены у 24 (30%) ВИЧ-инфицированных беременных в 1 триместре, снизившись до 11 (14%) к 3 триместру на фоне лечения ИППП. HS1L выявлены у 12 (15%) в первом и у 37 (46%) в третьем триместрах. РШМ заподозрен у 1 (1,2%) беременной в 8 недель гестации, морфологически подтвержден, беременность прервана, рекомендована ВААРТ. Изменения цитологических картин по триместрам беременности свидетельствовали о прогрессии ЦИН в основной группе без ВААРТ. В группе контроля из 146 женщин ASCUS был обнаружен у 35 (24%) в первом и у 25 (17%) беременных в третьем триместрах, NIL был обнаружен у 67 (46,5%) и у 80 (55%), LSIL-y 38 (26%) и у 35 (24%) соответственно (рис. 2).

Морфологическое исследование биоптатов шейки матки выполнено у 40 беременных с ВИЧ-инфекцией и у 38 - без ВИЧ. Показаниями для биопсии явились: атипические цитологические (НБ1Ь) и кольпоскопические картины, подозрительные на рак (густой непрозрачный уксусно-белый эпителий, толстая лейкоплакия, атипические сосуды, грубые мозаика и пунктация) в любом сроке гестации.

Морфологически выявлен вирусный цервицит - у 22 (55%) беременных основной группы и у 17 (46%) контрольной, ЦИН 1 - у 9 (22%) и у 18 (47%), ЦИН 2 - у 5 (13%) и у 3 (7%), ЦИН 3 - у 3 (8%) и у 1 (1%) соответственно и РШМ - у 1 (3%) ВИЧ-позитивной беременной (р<0,01).

Для оценки влияния ВААРТ на течение ЦИН у ВИЧ-инфицированных беременных применяли кольпоскопический и цитологический методы исследования. По данным кольпоскопии, проведенной по триместрам беременности 43 женщинам, отсутствие прогрессии ЦИН было у 41 (95,3%) ВИЧ-инфицированной женщины (фото 3,4).

Фого 3. Беременная М., 23 лет РКС, проба е уксусом, зеленый фильтр: грубая М 16 нед., ЦИН 2-3

(подтверждено морфологическим исследованием) до ВААРТ

Фото 4. Беременная М., 23 лет РКС, проба с уксусом, зеленый фильтр: нежная М 32 нед., ЦИН 2 (подтверждено цитологическим исследованием) на фоне ВААРТ

По данным цитологического исследования у 43 (35%) женщин отсутствовала прогрессия ЦИН: к третьему триместру возросло количество NIL с 13 (30%) до 17 (40%), a HS1L снизился с 6(15%) до 4(10%) (рис.3).

Рис 3. Данные цитологического исследования цервикальных мазков у ВИЧ-позитивных беременных до и на фоне ВААРТ*

* - различия показателей в исследуемых группах достоверны (р<0,01)

К факторам, способствующим формированию ЦИН и их прогрессии у ВИЧ-

позитивных беременных отнесены: половой путь передачи ВИЧ (66%): количество

РНК ВИЧ (рис. 4), онкогенные генотипы ВПЧ и отсутствие ВААРТ.

20оаю пшюоо о

...... ^—- О..............—

Итхтжш*

С,Ш US

Рис 4. Уровни РНК ВИЧ (копий/мл) у беременных с ЗШМ

Следующий этап работы заключался в оценке влияния предшествующих родов на

течение заболеваний шейки матки. Были обследованы 153 женщины с ВИЧ-инфекцией и 341 без ВИЧ. Среди обследованных были женщины из основной группы, которых мы наблюдали при беременности в 2008г. и пациентки, родившие в 2005-2006 гг.

Из 153 ВИЧ-позитивных женщин на ВПЧ были обследованы 75, положительный результат был получен у 48 (64%): из них у 32 (67%) определен 16 генотип, у 3 (6%) -18 генотип, а у 13 (27%) - другие генотипы ВПЧ, в количестве более 10л5 копий/мл - у 33 (68,7%) обследованных. ВПЧ не обнаружен у 27 (36%) ВИЧ-инфицированных женщин. Из 341 пациентки без ВИЧ на ВПЧ обследованы 188, у 24 (12,7%) - результат

положительный, из них у 6 (25%) определены генотипы высокого онкогенного риска. Состояние местного иммушггета под влиянием ВПЧ определено у 99 женщин (табл. 3).

Таблица 3.

Содержание иммунокомпетентных клеток в крови и иммуноглобулинов в _цервикалыюй слизи обследованных пациенток *_

Показатели ВИЧ- ВИЧ + ВИЧ+

ВПЧ + ВПЧ- ВПЧ+

N = 24 N = 27 N = 48

CD4+, % 36,15+0,2 33,5 +018 28,75+0,6

CD8+, % 24,5+0,8 26,2+0,3 32,3+0,1

CD4/CD8 1,47+0,3 1,3+0,1 0,8+0,2

CD 16+, % 15,13+0,1 13,55+0,6 9,9+0,1

Рецепторы 16+0,2 15,8+0,6 11,6+0,1

интерлейкина-2

Ig А, г/л 0,97+0,2 1,08+0,005 0,98+0,3

Ig М, г/л 1,64+0,14 0,94+0,01 0,89+0,1

Ig G, г/л 6,72+0,9 6,28+0,1 6,8+0,1

* - различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0,01)

В условиях общего иммунодефицита активность ВПЧ наиболее высока, что отразилось на показателях местного иммунитета (табл. 3), т. е., ВИЧ-индуцированная иммунодепрессия значительно повышает риск инфицирования ВПЧ. Снижение абсолютного числа С04*-Т-хелперов (с 36,15 до 28,75), повышение CD8+-щгготоксических Т-лимфоцитов (с 24,5 до 32,3) соответственно приводящее к изменению CD4 / CD8 (с 1,47 до 0,8) наряду со снижением CD16* (с 15,13 до 9,9) указывает на выраженное поражение клеточного звена иммунитета при сочетании ВПЧ с ВИЧ. Генитальные инфекции были обнаружены у 143 (41,9%) из 341 женщин без ВИЧ и у всех - в основной - 153 (100%). У ВИЧ-инфицированных преобладали рецидивирующие кандидоз - у 49 (32%) и бактериальный вагиноз - у 47 (31%), которые «маскировали» под собой ВПЧ у 48 (64%). Генитальные инфекции не обнаружены у 198 (58%) женщин без ВИЧ. При проведении кольпоскопии у 153 ВИЧ-позитивных женщин после родов доминировали признаки воспаления в виде расширенной сосудистой сети с быстрой и короткой реакцией на уксус, отёка слизистой, кровоточивости. После санации

влагалища и проведения этиотропного лечения определены истинные колытоскопические картины. Выраженность аномальных КПС картин находилась в прямой зависимости от вирусной нагрузки ВИЧ и уровня СБ4+.

При оценке результатов цитологических мазков у ВИЧ-инфицированных после родов достоверно (р<0,01) доказано снижение Н51Ь с 33 (38%) после естественных родов до 8 (12%) после кесарева сечения и рака шейки матки с 4 (5%) до 1 (2%) соответственно (рис. 5).

« ruirniMWn »1 I'ltti riTifil- л 1

-----

ВНЧ+ . ВИЧ -

hsil —■■■И (mini] I

L .— Hit—- ■

ок гон ж бо% son ¡от 0% 20% 40% 60% so% мох

Рис 5. Результаты цитологического исследования цервикальных мазков у пациенток в обследуемых группах в зависимости от метода родоразрешения (N=153 ВИЧ «+» и N=341 ВИЧ «-»)*

* - различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0,01)

В группе без ВИЧ независимо от способа родоразрешения доминировали NIL-у 100

(35%) после естественных родов и у 31 (58%) после кесарева сечения , ASCUS - у 78

(27%) и у 10 (20%), LSIL-y 92 (32%) и у 10 (20%) соответственно (рис. 5).

Морфологическое исследование по показаниям выполнено 125 ВИЧ-

инфицированным и 134 женщинам без ВИЧ через три-шесть месяцев после родов. При

этом микроинвазивный рак в группе ВИЧ-инфицированных женщин установлен у 7

(6%), ЦИН 3 - у 9 (7%), ЦИН 2 - у 25 (20%), ЦИН 1 - у 20 (16%), хронический цервицит

- у 64 (51%) обследованных, родивших самостоятельно и не получавших после родов

ВААРТ. В группе без ВИЧ: хронический цервицит был у 115 (86%), ЦИН 1 - у 12

(9%); ЦИН 2 - у 4 (3%); ЦИН 3 - у 2 (1%) и РШМ - у 1 (1%). Сравнивая результаты

морфологии биоптатов в группах установлено, что частота хронических цервицитов в

группе без ВИЧ была на 30% больше, ЦИН 1 в 2,5 раза меньше. Показатели по ЦИН 2-3 и РШМ различались в 4 раза, преобладая у ВИЧ-позитивных. По всей видимости, существующие различия обусловлены более агрессивным поведением ВПЧ в условиях иммунодефицита, связанного с ВИЧ-инфекцией, т.е. в условиях двойного инфицирования.

■ 1а роды - Косарева ссчсние

ВИЧ Н

микроинолиеный РШМ ЦИН 3. рак но мое го ЦИН 2 ЦИН 1 Пр. иярйиц,*1

■ Сет роды - кесарево сечение

ВИЧ-

микроиноазионый РШМ ЦИНЗ. рок на моете ЦИН 2 ЦИН 1 Хр. ucpunu.ni

1 1

ШШШ^Ш ____ 1

1ШШШШШШШШ |

Рис. 6. Результаты морфологического исследования биоптатов шейки матки у женщин обследуемых групп * (N=125 ВИЧ «+» и N=134 ВИЧ «-») * - различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0,01)

Сравнение морфологических результатов биоптатов у ВИЧ-инфицированных после

естественных родов V! кесарева сечения показало: более часто встречались ЦИН 2 - у 14

(20%), ЦИН 3 - у 5 (7%) и РШМ у 4 (6%) женщин после самостоятельных родов, а .

после оперативного родоразрешения преобладали хронический цервицит - у 34 (62%) и

ЦИН 1 - у 13 (24%). В группе без ВИЧ после самостоятельных родов хронический

цервицит выявлен у 101 (89%) и у 14 (67%) после кесарева сечения (рис. 6).

Поскольку единственным известным в настоящее время методом повышения показателей Т-клеточного звена иммунитета и снижения вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных является ВААРТ, мы исследовали влияние ВААРТ на регресс ЦИН, вызванных ВПЧ у 37 (24,1%) женщин.

Рис. 7. Рис. 8.

Прогрессия ЦИН у женщин, Регресс ЦИН у женщин,

инфицированных ВИЧ и ВПЧ инфиинрованных В11Ч и ВПЧ,

при отсутствии ВЛАРТ (N=116) получающих ВААРТ (.N=37)

На фоне проводимой ВААРТ (рис. 7, 8) вырос процент ЦИН I до 13%. снизился процент ЦИН 2-3 до 5%. ЦИН 2-3 на фоне ВААРТ стабилизировались и не прогрессировали в РШМ на стадии ЦИН 2 у 14 (11,2%) и ЦИН 3 - у 5 (4%) ВИЧ-позитивных женщин при наблюдении в течение года. Процесс перехода из ЦИН 2 в ЦИН 3 у 10 (7%) женщин, не получающих ВААРТ составил от 6 месяцев до 1 года. Таким образом, назначение ВААРТ тормозит активность ВПЧ и тем самым отодвигает сроки реализации его онкопрограммы. Сочетание заболеваний шейки матки и урогенитальных инфекций у ВИЧ-инфицированных женщин сопровождалось резким снижением местного иммунитета, наиболее выраженным при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях. Это проявлялось уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А (5^А). увеличением продукции иммуноглобулинов 1§М и в цервикальной слизи. Сравнительное исследование их содержания у ВИЧ-инфицированных женщин с ЦИН. показало, что наиболее выраженное снижение $1§А отмечалось на фоне профессии ЦИН (2.2±0.5 мкг/мл). уровень 1§М (24,8±0.9 мкг/мл) был резко снижен (отсутствие острого воспаления), наряду с повышенным уровнем (6.28+0.1 г/л) - маркером хронизации процесса. У ВИЧ-инфицированных женщин определялось значительное снижение интерлейкина-2. вырабатываемого С04-хелперами 1 типа, который является иммуностимулятором и способен ограничивать опухолевый рост. Применение иммуномодулирующей терапии повышает сбалансированность

клеточного звена иммунной системы. Это выражалось в синхронизации изменений в содержании СЕ)4+ и С.'П)8+-лимфоцитов, обратная корреляция между которыми возрастала. Полученные нами данные об изменении состояния общего и локального иммунитета послужили патогенетическим обоснованием локальной иммунотерапии ЦИН у ВИЧ-инфицированных женщин. Использовался отечественный интерлейкин-2 «Ронколейкин». Критериями отбора были: ВИЧ-инфицированные женщины с ЦИН 2-3; без сопутствующих ИППП, бактериального вагиноза и кандидозного вагинита, подписавшие информированное согласие на лечение Ронколейкином. Данным критериям соответствовали 32 пациентки. В зависимости от показателей иммунного статуса (СЭ4+, вирусной нагрузки) выделены 2 группы: первая - 12 пациенток с С04+ менее 200 и вирусной нагрузкой более 1000 копий/мл, получавших ВААРТ; вторая - 20 женщин с СВ4+ более 200 и неопределяемой вирусной нагрузкой без ВААРТ. Препарат вводился в толщу шейки матки в 2 точки за одно введение в дозе 500000 ЕД, растворенных в 1 мл 0.9% физиологического раствора. По разработанной нами схеме на курс 5 процедур с интервалом 2-3 дня, 3 курса в течение 3 месяцев. Контрольное обследование на ВПЧ, СЭ4+ и ВН ВИЧ проводилось через 6 месяцев от начала терапии Ронколейкином. Цитологическое исследование и кольпоскопию проводили каждые 3 месяца для контроля за состоянием эпителия шейки матки. В комплексной терапии ЦИН 2-3 женщины с ВИЧ получали ВААРТ при уровне СС4+ менее 300 копий/мл; Ронколейкин; хирургическое лечение ЦИН 2-3; продолжение Ронколейкина и ВААРТ. Нами пролечено 12 женщин, у которых после традиционного лечения - иссечения патологического очага радиоволновой петлей на глубину цервикального канала и с захватом здоровой ткани по экзоцервиксу через 6 месяцев по данным цитоморфологии сохранилась ЦИН 2-3 (фото 5). Отягощающими моментами явились снижение СС>4+ до 200 - 300, рост ВН ВИЧ до 30 - 60 тысяч и клинически значимое количество (более 10А5 копий/мл) ВПЧ 16 генотипа. После проведения первого курса Ронколейкина

кольпоскопически у 2 женщин, получавших ВААРТ, наблюдалась положительная динамика, у 10 пациенток - по-прежнему имели место проявления ВПЧ. После второго курса кольпоскопически у 5 женщин, получавших ВААРТ, наблюдалась положительная динамика (УБЭ стал более прозрачным с нежной мозаикой и пунктацией) (фото 6), а у 2 пациенток - эффекта не было.

Фото 5. РКС, проба с уксусом, зеленый фильтр: непрозрачный УБЭ, грубая МиП цервицит,

ассоциированный с ВПЧ, подозрение на ЦИН Морфологически ЦИН 2

Фото 6. РКС, проба с уксусом: непрозрачный возвышающийся очаговый УБЭ

цервицит, ассоциированный с ВПЧ, подозрение на ЦИН Цитологически ЦИН 2-3 Морфологически ЦИН 2

Во второй группе нами было пролечено 20 женщин с СИ4+ более 200 и неопределяемой вирусной нагрузкой, не получавших ВААРТ. После проведения первого курса Ронколейкина абсолютное число СЭ4+ возросло в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем и у 15 пациенток увеличилось абсолютное количество СШ6+. Лечебный эффект наблюдался во всех случаях (уменьшение распространенности УБЭ, М и П). Второй курс применения препарата способствовал проявлению кандидозпого цервицита и вагинита у 9 пациенток обеих групп (не зависимо от ВААРТ). Через 3 месяца после лечения Ронколейкином у 7 женщин, получавших ВААРТ, и у 5 - из второй группы прогрессии ЦИН 2-3 в РШМ не произошло, что подтверждено данными кольпоскопии, цитологии и патогистологического исследования. У 9 пациенток второй группы местного лечения Ронколейкином оказалось недостаточно. В связи с прогрессирующим снижением СП4+ (ниже 200), ростом ВН ВИЧ более 10000 и диагностированной ЦИН

2-3 - 9 больным назначена ВААРТ. В результате местного применения Ронколейкина у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ повышался уровень С04+-клеток в крови, увеличивался показатель соотношения С04/СП8, повышалось СО 16+, т.е. активировалось клеточное звено общего и местного иммунитета (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели иммунитета у ВИЧ-инфицированных женщин до и после лечения

Ронколейкином*

ВИЧ с ВААРТ, Ы= 12 ВИЧ без ВААРТ, N = 20

до Ронколейкина после Ронколейкина до Ронколейкина после Ронколейкина

С04+, % 33,5 ±0,18 36,8+0,2 28,75+0,6 29,1+0,2

С08+. % 26,2+0,3 23,4+0,1 32,3+0,1 30,6+0,2

С04/С0& 1,3+0,1 1,6+0,3 0,8+0,2 0,95+0,1

СО 16+,% 13,55+0,6 16,6+0,2 9,9+0,1 10,4+0,3

Рецепторы интерлейкина-2 15,8+0,6 19,3+0,2 11,6+0,1 12,8+0,2

^ М, г/л 0,94+0,01 0,6+0,1 0,89+0,1 0,73+0,01

18 С, г/л 6,28+0,1 5,12+0,3 6,8+0,1 5,4+0,2

в^А, г/л 0,25+0,08* 0,62+0,06 0,17+0,008 0,4+0,05

* - различия показателей между контрольной и основной группами достоверны (р<0,05)

Таким образом, ЦИН 2-3 у ВИЧ-позитивных является показанием к проведению комбинированного лечения, одним из компонентов которого может быть генно-инженерный аналог эндогенного шпокина отечественного производства Ронколейкин. Включение Ронколейкина в комплексную терапию ЦИН, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией у ВИЧ-позитивных женщин позволило восстановить взаимосвязи в системе общего и локального иммунитета, что повысило эффективность ВААРТ и в определенной мере способствовало предупреждению перехода ВИЧ в стадию СПИДа, а ЦИН 2-3 в рак шейки матки.

ВЫВОДЫ

1. Частота цервикальных интраэпителиальных неоплачий 2-3 ст. у ВИЧ и ВПЧ-инфицированных женщин составила 43%, что превышает их уровень у женщин без ВИЧ в 3 раза.

2. Признаки папилломавирусной инфекции эпителия шейки матки у ВИЧ. ^позитивных беременных выявляются кольпоскопически у 93,5% в виде

атипичного эпителия; цитологически - на ранних сроках беременности в виде Н51Ь в 15%, прогрессируя в поздних сроках до 46%, морфологически верифицированы дисплазии эпителия шейки матки 2-3 ст. в 21%, а рак шейки матки в 3%. После самостоятельных родов количество цервикальных шгграэпителиальных неоплазий 2-3 ст. не снижается, составляя 27%.

3. Прогрессия цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. в рак шейки матки у женщин с ВИЧ происходит по мере увеличения срока гестации и после самостоятельных родов (до 5 %) даже при нормальных показателях СО 4+ (более 0,350), низкой вирусной нагрузке ВИЧ (менее 1000 копий/мл) и при отсутствии высокоактивной антиретровирусной терапии. Кесарево сечение снижает риск прогресии цервикальных интраэтггелиальных неоплазий в рак шейки матки до 2%.

4. Применение Ронколейкина у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки способствует повышению секреторного иммуноглобулина А (с 0,17+0,008 до 0,4+0,05) и снижению активности вируса папилломы человека в цервикальном эпителии, вызывая регресс цервикальных интраэшггелиальных неоплазий в 37,5% наблюдений.

лечение, способствуют предотвращению перехода цервикальных интраэпителиальных неоачазий в рак шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Женщинам с момента диагностики ВИЧ и на этапе предгравидарной подготовки целесообразно проводить: цитологический скрининг не реже 1 раза в 6 месяцев после предварительного лечения выявленных ИППП; расширенную кольпоскопию; ВПЧ-тестирование. Обнаружение методом ПЦР ДНК онкогенных генотипов ВПЧ требует: повторения цитологического исследования; проведения кольпоскопии не реже 1 раза в 6 месяцев; при подозрении на ЦИН показана биопсия шейки матки и выскабливание цервикхтьного канала для постановки окончательного диагноза. При постановке на учет по беременности ВИЧ-инфицированной необходимо: цитологическое исследование цервикальных мазков, расширенная кольпоскопия, обследование на ИППП, ПЦР ВПЧ с определением генотипа, определение СО 4+ и ВН ВИЧ, после чего необходимо принять решение о возможности вынашивания беременности. На втором этапе показаны: лечение выявленных ИППП, динамическое кольпоскопическое и цитологическое наблюдение в каждом триместре, морфологическое исследование биоптата шейки матки при подозрении на РШМ в любом сроке гестации, ВААРТ с целью предотвращения профилактики вертикальной передачи ВИЧ и прогрессии ЦИН 23, плановое кесарево сечение независимо от уровня РНК ВИЧ в 37-38 недель при наличии ЦИН 2-3. При наличии ЦИН у ВИЧ-инфицированных женщин после родов перед проведением лечебных мероприятий необходимо знать С04+ и вирусную нагрузку ВИЧ. Для лечения цервицитов у больных ВИЧ используется антибактериальная, противовоспалительная терапия с обязательной нормализацией биоценоза влагалища. У пациенток с числом Т-клеток менее 200 и вирусной нагрузкой более 30.000 мы рекомендуем на первом этапе начать ВААРТ, на фоне которой только после стабилизации иммунного статуса провести хирургическое лечение ЦИН 2-3. Для

лечения ЦИН 1 у больных с ВИЧ правомерен лазер (бесконтактно, бескровно, безопасно), ЦИН 2, 3 - только конусовидное иссечение патологически изменённых тканей. ЦИН 2, 3 в сочетании с ВПЧ более 10Л5 копий/мл и растущей вирусной нагрузкой ВИЧ может явиться показанием к назначению высокоактивной ангиретровирусной терапии, которая наряду с лечением иммунодефицита будет профилактикой РШМ. Назначение ВААРТ: Никавир 0,2 * Зр/день (или Зидовудин) + Эпивир 0,15 * 2р/ день + Калетра 2 капе.* 3 р/ день, или Никавир 0,2 * Зр/ день + Калетра 2 капе. * 3 р/ день (или Тимазид 0,2 * 3 р/ день + Эпивир 0,15 * 2 р/ день) - тормозит активность ВПЧ и тем самым отодвигает сроки реализации его онкопрограммы. В комплексной терапии ЦИН 2-3 у женщин с ВИЧ вне беременности возможно использование Ронколейкина по следующей схеме: ВААРТ при уровне Т-клеток менее 300 копий/мл; Ронколейкин; хирургическое лечение ЦИН 2-3; продолжение Ронколейкина под цитологическим и кольпоскопическим контролем и ВААРТ по согласованию с инфекционистами центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Свердлова Е.С., Дианова Т.В., Савченко Е.В., Кулинич С.И. Течение беременности и родов у женщин с ВИЧ-инфекцией, диагностированной до и во время беременности / II Международная конференция «Ранние сроки беременности» 28-30 мая 2009 // Вестник РУДН, научный журнал, серия медицина, акушерство и гинекология, № 6,2009. Москва. С. 245-252.

2. Свердлова Е.С., Дианова Т.В., Кулинич С.И. Влияние вируса иммунодефицита человека на течение беременности и родов / Медицина в Кузбассе: Спецвыпуск № 4-2009: Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии. -Кемерово: ИД «Медицина и просвещение». 2009. С. 84-88.

3. Свердлова Е.С., Дианова Т.В., Софьина С.С., Кулинич С.И. Эгиопатогенетические подходы к диагностике заболеваний шейки матки у иммунокомпрометированных женщин / Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). 2009. Т. 90. № 7. С. 8790.

4. Свердлова Е.С., Дианова Т.В., Софьина С.С., Кулинич С.И. Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессию дисплазии цервикального эпителия во время беременности / Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). 2010. Т.97. №6. С.126-128.

5. Дианова Т.В. Свердлова Е.С. Возможные пути профилактики рака шейки матки у

ВИЧ-инфицированных женщин / Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). 2010. Т.97. № 6. С. 113-115.

6. Свердлова Е С., Дианова Т.В. Пути профилактики рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин // Бюллетень Восг.-сиб. науч. центра. 2010. № 6. 4.2. С. 57-60.

7. Свердлова Е С., Дианова Г.В., Дорошенко Е.Ю. Ретроспективная оценка кольпоскопического исследования беременных женщин / Современные аспекты этиопатогенеза и лечения заболеваний шейки матки; сборник материалов межрегиональной науч.-практнч. конференции акушеров-гинекологов / Под ред. проф. С.И. Кулинич. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2008. С. 72-76.

8. Свердлова Е С., Дианова Т.В., Ежова И.В. Значение генитальных инфекций в травматизме шейки матки и промежности в родах / Современные аспекты этиопатогенеза и лечения заболеваний шейки матки; сборник материалов межрегиональной науч.-практич. Конференции акушеров-гинекологов / Под ред. проф. С И. Кулинич. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2008. С.76-81.

9. Дианова Т.В., Свердлова Е С., Кулинич С.И. Течение беременности и родов у

женщин с урогенитальными инфекциями / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, 30 сентября-2 октября 2008г. / под ред. В Н. Серова. Москва, 2008. С. 72-73.

10. Свердлова Е.С., Дианова Т В., Кулинич С.И. Влияние генитальных инфекций на течение беременности и родов у ВИЧ-позитивных женщин / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, 30 сентября-2 октября 2008г. / под ред. В Н. Серова. Москва, 2008. С.226-227.

11. Дианова Т.В., Свердлова Е.С. Исходы беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин / Материалы V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» 19-22 мая 2008г / приложение к журналу «Вестник РАМН» № 6, Москва, 2008. С. 132.

12. Свердлова Е.С., Дудакова В Н., Дианова Т В., Кулинич С.И. Состояние шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин после родов / Материалы науч.-практич. конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее», 31 марта-3 апреля 2008 г. / под ред. Г.Т. Сухих. Москва, 2008. С. 123-125.

13. Свердлова Е.С., Дианова ТВ., Кулинич С.И. Ведение беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин: пособие для врачей. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2008. 38 с.

14. Свердлова Е.С. Заболевания шейки матки: алгоритмы диагностики и технологии лечения / Под ред. проф. С.И Кулинич: Монография. Иркутск: Изд-во ОАО «Иркутская областная типография №1», 2010. 124 с. (соавторы: Дианова Т.В., Бурдуковская Т.Н.).

15. Свердлова Е.С., Дианова Т.В. Цитокинотерапия при заболеваниях шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин / Материалы XI Всероссийского научного форума Мать и дитя. Москва.28 сентября-1 октября 2010г. Москва, 2010. С 500501.

16. Е С Свердлова, T.B. Дианова Заболевания шейки матки у женщин раннего репродуктивного возраста / Материалы Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Проблемы детской и подростковой гинекологии». Благовещенск, 2010. С 58-59.

17. Свердлова Е.С., Дианова Т В. Предгравидарная подготовка ВИЧ-инфицированных женщин / Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя» М., 2010. С. 259-260.

18. Свердлова Е С., Кулинич С И., Дианова Т В. Цифровая видеокольпоскопия: пособие для врачей. - Москва. -2010.-39 с.

19. Свердлова Е.С., Кулинич С.И., Дианова Т.В. Рак шейки матки (клиника, диагностика, принципы лечения): пособие для врачей. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2010. 40 с.

20. Кулинич С И., Свердлова Е.С., Дианова Т.В. Вакцинация против рака шейки матки (медицинская технология), метод рекомендации. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2010. 16 с.

Список сокращений

АС - атипические сосуды БВ - бактериальный вагиноз

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ (HIV) - вирус иммунодефицита человека ВН - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ (HPV) - вирус папилломы человека

ГГ - генитальный герпес

ЗШМ - заболевания шейки матки

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ЙНЗ - йод-негативная зона

М - мозаика

МКБ - Международная классификация болезней МПЭ - многослойный полоский эпителий П - пунктация

ПЦР - полимеразная цепная реакция РКС - расширенная кольпоскопия РНК - рибонуклеиновая кислота РШМ - рак шейки матки

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита УБЭ - уксуснобелый эпителий ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия ЦЭ - цилиндрический эпителий

ASCUS - Атипичные плоские клетки неясного значения

(Atypical squamous cells undertermined significance) Ig - иммуноглобулины CD 4+ - Т-хелперы CD 8+ - Т-супрессоры CD 16+-NIC-клетки

HSIL - Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения

(High grade squamous intraepithelial lesion) NIL - нормальная цитологическая картина

LSIL - Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения

ДИАНОВА Татьяна Валерьевна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава от 25.02.2011

Подписано в печать 14.03.2011. Объем 27 л. Формат 60x84 Тираж 100 экз. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Перекресток» Заказ № 11

Оглавление диссертации Дианова, Татьяна Валерьевна :: 2011 :: Пермь

Список условных сокращений.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология и пути передачи ВИЧ-инфекции.

1.2. ВИЧ-инфекция у женщин репродуктивного возраста.

1.3. ВИЧ-инфекция и беременность.

1.4. Роль вируса папилломы человека в возникновении заболеваний шейки матки.

1.5. Современные классификации ЗШМ.

1.6. Диагностика ВПЧ-поражений шейки матки.

1.7. Иммунитет шейки матки при ПВИ.

1.8. Заболевания шейки матки и беременность. ,3?,

1.9. Вирус папилломы человека у ВИЧ-инфицированных женщин.

1.10. Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин.

1.11. Роль цитокинотерапии в лечении заболеваний шейки матки у ВИЧинфицированных женщин.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток.

2.2. Методы обследования.

Глава Э. Результаты обследования ВИЧ-инфицированных беременных с заболеваниями шейки матки и группы контроля.

3.1. Результаты клинического обследования беременных.

3.2. Результаты ВПЧ-тестирования и обследования беременных на другие

3.3.Результаты кольпоскопического осмотра эпителия шейки матки у ВИЧ-инфицированных беременных и группы контроля.

3.4.Результаты цитологического скрининга РШМ у ВИЧ-инфицированных беременных и группы контроля.

3.5. Результаты гистологического исследования эпителия шейки матки у ВИЧ-инфицированных беременных и в группе контроля.

3.6. Оценка влияния ВААРТ на течение ЦИН у ВИЧ-инфицированных беременных.

3.7. Тактика ведения ВИЧ-инфицированных беременных с заболеваниями шейки матки.

Глава 4. Результаты обследования ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки и группы контроля после родов.

4.1. Результаты клинического обследования ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки и группы контроля после родов

4.2. Результаты ВПЧ-тестирования и обследования на ИППП ВИЧ-инфицированных женщин и группы контроля после родов.

4.3.Результаты кольпоскопического осмотра эпителия шейки матки ВИЧ-инфицированных женщин и группы контроля после родов.

4.4.Результаты цитологического скрининга РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки и группы контроля после родов.

4.5. Результаты гистологического исследования эпителия шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки и группы контроля после родов.

4.6. Использование интерлейкина-2 у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки.ИЗ

4.7. Алгоритм ведения ВИЧ-инфицированных женщин с ЗШМ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Дианова, Татьяна Валерьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Несмотря на современные достижения в диагностике и лечении заболеваний шейки матки - эта проблема остается одной из важнейших в акушерстве и гинекологии. За последние десять лет отмечается повышение заболеваемости раком шейки матки у женщин репродуктивного возраста, особенно в группе до 29 лет, причем среднегодовой темп прироста его частоты составляет 2,1% (Muñoz N., Bosch F., 1993; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г., 2005). Рак шейки матки составляет 3,1 % среди гинекологического рака у беременных (Бахидзе Е.В., 2004).

Высокая частота неопластических процессов шейки матки объясняется возрастающей распространенностью папилломавирусной инфекции (Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B., 2002). Информационный бюллетень ВОЗ от 09.07.1996 официально подтвердил, что причиной возникновения рака шейки матки является ВПЧ. По мнению Lorincz А. (1992), инфицированность ВПЧ увеличивает риск развития дисплазии в 10 раз.

Другой не менее значимой медицинской проблемой является ВИЧ-инфекция вследствие её прогрессирующего распространения и влияния на уровень здоровья и воспроизводство населения (Покровский В.В., 2006; Boneil Chris., 2001; Lasser L., Langlet Ph., Sidi В., 2005; Мамедова C.P., 2005). Основная часть ВИЧ-инфицированных - это молодые люди, которые независимо от основного заболевания имеют репродуктивные планы (Gee Harry, Jha Swati, 2003). В мире ежегодно беременность наступает примерно у 1500000 ВИЧ-инфицированных женщин (Brady S.K., Evans A.L., 2006). По данным Рахмановой А.Г. (2005), в России зарегистрировано более 80 тыс. ВИЧ-инфицированных женщин, около 85% из которых находятся в фертильном возрасте. За последние 5 лет количество беременностей и родов у данной категории женщин возросло почти в 25 раз (Городничева Ж.А., 2005; Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2005).

Особую актуальность представляет проблема заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных беременных. По мнению Горбуновой О.П. (2008) важной проблемой современного акушерства становится внутриутробное инфицирование плода не только ВИЧ, но и другими ИППП. По мнению Borges de S. и соавт. (2004), беременность не оказывает существенного неблагоприятного влияния на естественное течение ВИЧ-инфекции у женщин, хотя СПИД, по мере распространения эпидемии, стал ведущей причиной материнской смертности (ВОЗ, 1999), так как часть беременных женщин поступают на роды с неустановленным ВИЧ-статусом (Акатова Н.Ю., 2007).

Осложнения беременности у ВИЧ-положительных женщин разнообразны: невынашивание и недонашивание беременности, низкий вес новорожденных, мертворождения, дородовое излитие околоплодных вод, бактериальная пневмония и инфекции мочевых путей у родильниц и др. Характер заболеваний шейки матки у ВИЧ-позитивных беременных и взаимовлияние ВИЧ и ВПЧ во время беременности изучено недостаточно, имеются отдельные работы за последние 5 лет (Гусакова Н.С., 2006; СенатороваЛ. В., 2006; Орлова О. А., 2005; Иванова Э. С., 2007).

По мнению Arbeit J.M. (1996), во время беременности имеется повышенная чувствительность эпителия шейки матки к ВПЧ, связанная как с гормональной перестройкой, возрастающим влиянием эстрогенов и прогестерона, которые увеличивают экспрессию вируса папилломы человека 16 типа в цервикальном эпителии, так и с особенностями «двойного иммунодефицита» во время беременности, усугубляемого наличием ВИЧ-инфекции (Садовникова В.Н., 2007, 2008). Активная роль иммунной системы в канцерогенезе РШМ подтверждается тем, что больные с иммуносупрессивными состояниями, в частности, ВИЧ-инфицированные, часто имеют ВПЧ-ассоциированные дисплазии и рак шейки матки (Биджиева Б.А., 2008).

В структуре причин смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г., 2005) и выходит на первое место у женщин с ВИЧ-инфекцией (Гос. доклад о состоянии здоровья населения РФ, 2001).

Летальность при раке шейки матки составляет 20,4% (Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения, 2001), у 38-39% женщин РШМ впервые выявляется в III и IV стадиях (Служба охраны здоровья матерей и детей, 2001).

Начало 21 века ознаменовалось ростом числа ВИЧ инфицированных молодых женщин, у которых при обследовании в 60-90% случаев обнаруживался ВПЧ и частота РШМ в этой группе пациентов оказалась в 12 раз выше, чем в популяции, причем РШМ развивался у больных в сроки от 6 месяцев до 2 лет (Свердлова Е.С., 2009). ВИЧ-инфекция оказалась моделью ВПЧ проявлений при дефектном иммунном состоянии.

В связи с этим, выявление особенностей течения заболеваний шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин до, во время гестации и после родов, разработка тактики ведения ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки представляет большой научный и практический интерес.

Задачи исследования:

5. Разработать алгоритм ведения и лечения заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин.

Научная новизна исследования

• Оценено состояние местного иммунитета при ЦИН в условиях двойного инфицирования ВИЧ и ВПЧ.

• Разработана тактика ведения женщин, инфицированных ВИЧ и ВПЧ. и

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость комплексного обследования (кольпоскопическое, цитологическое, морфологическое исследование, ВПЧ-тестирование, определение иммунного статуса и вирусной нагрузки ВИЧ) ВИЧ-инфицированных женщин с целью раннего выявления патологии шейки матки.

Предложена тактика ведения ВИЧ-инфицированных беременных с заболеваниями шейки матки.

Разработан алгоритм лечения заболеваний шейки матки (ЦИН 1 ст. — ЦИН 3 ст.) у ВИЧ-позитивных женщин вне беременности.

Результаты исследования используются в женских консультациях, гинекологических и акушерских стационарах, учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО ИГИУВа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота цервикальных интраэпителиальных неоплазий у ВИЧ -инфицированных женщин в 3 раза выше, чем у женщин без ВИЧ и составляет 43%, рак шейки матки формируется в 5% наблюдений. Сроки перехода дисплазии эпителия шейки матки 2-3 ст. в цервикальный рак составляют от 6 месяцев до 2 лет.

2. Прогрессия цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. в рак шейки матки у женщин с ВИЧ происходит с увеличением срока гестации и после самостоятельных родов даже при нормальных показателях СВ4+ (более 0,350) и низкой вирусной нагрузке ВИЧ (менее 1000 копий/мл) при отсутствии высокоактивной антиретровирусной терапии.

Ронколейкин и хирургическое лечение, способствуют предотвращению перехода цервикальной интраэпителиальной неоплазии в рак шейки матки.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», май 2008г., Москва, ММА им. Сеченова; на конференции клинических ординаторов ГОУ ДПО ИГИУВа, июнь 2008г.; на II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы», Москва, РУДЫ, май 2009; на региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов, Братск, 2010; на научно-практической междисциплинарной конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии», Ангарск, январь 2011; на областной отчетной конференции, Иркутск, март 2011. Реализация полученных результатов

Заключение диссертационного исследования на тему "Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)"

ВЫВОДЫ

1. Частота цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. у ВИЧ и ВПЧ-инфицированных женщин составила 43%, что превышает их уровень у женщин без ВИЧ в 3 раза.

2. Признаки папилломавирусной инфекции эпителия шейки матки у ВИЧ-позитивных беременных выявляются кольпоскопически у 93,5% в виде атипичного эпителия; цитологически — на ранних сроках беременности в виде ИШЬ в 15%, прогрессируя в поздних сроках до 46%, морфологически верифицированы дисплазии эпителия шейки матки 2-3 ст. в 21%, а рак шейки матки в 3%. После самостоятельных родов количество цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. не снижается, составляя 27%.

3. Прогрессия цервикальных интраэпителиальных неоплазий 2-3 ст. в рак шейки матки у женщин с ВИЧ происходит по мере увеличения срока гестации и после самостоятельных родов (до 5 %) даже при нормальных показателях СБ 4+ (более 0,350), низкой вирусной нагрузке ВИЧ (менее 1000 копий/мл) и при отсутствии высокоактивной антиретровирусной терапии. Кесарево сечение снижает риск прогресии цервикальных интраэпителиальных неоплазий в рак шейки матки до 2%.

4. Применение Ронколейкина у ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки способствует повышению секреторного иммуноглобулина А (с 0,17+0,008 до 0,4+0,05) и снижению активности вируса папилломы человека в цервикальном эпителии, вызывая регресс цервикальных интраэпителиальных неоплазий в 37,5% наблюдений.

5. Разработанные диагностический и лечебный алгоритмы ведения ВИЧ-инфицированных женщин с вирусом папилломы человека, включающие высокоактивную антиретровирусную терапию, Ронколейкин и хирургическое лечение, способствуют предотвращению перехода цервикальных интраэпителиальных неоплазий в рак шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенное нами исследование позволило разработать тактику ведения ВИЧ-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки во время беременности и после родов.

Женщинам с момента диагностики ВИЧ и на этапе предгравидарной подготовки целесообразно проводить:

• цитологический скрининг не реже 1 раза в 6 месяцев после предварительного лечения выявленных генитальных инфекций;

• расширенную кольпоскопию;

• ВПЧ-тестирование, которое нужно выполнять неоднократно, ежегодно из-за риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии и РШМ.

Обнаружение методом ПЦР ДНК онкогенных генотипов вируса папилломы человека требует:

• повторения цитологического исследования;

• проведения кольпоскопии не реже 1 раза в 6 месяцев;

• при подозрении на ЦИН показана биопсия шейки матки, и выскабливание цервикального канала для морфологической оценки состояния цервикального эпителия и постановки окончательного диагноза.

На первом этапе, при взятии ВИЧ-инфицированной беременной на учет необходимо:

• цитологическое исследование цервикальных мазков,

• расширенная кольпоскопия,

• обследование на ИППП,

• ПЦР ВПЧ с определением генотипа,

• определение количества СО 4+ и ВН ВИЧ,

Принять решение о возможности вынашивания беременности.

Второй этап включает в себя выделение групп ВИЧ-инфицированных беременных в зависимости от выявленной патологии шейки матки и активное их ведение:

• профилактику вертикальной передачи ВИЧ со 2 триместра беременности,

• лечение выявленных И1ИШ,

• динамическое кольпоскопическое и цитологическое наблюдение в каждом триместре,

• морфологическое исследование биоптата шейки матки при подозрении на РШМ в любом сроке гестации,

• ВААРТ с целью предотвращения прогрессии ЦИН 2-3,

• плановое кесарево сечение независимо от уровня РНК ВИЧ в 37-38 недель при наличии ЦИН 2-3.

При наличии ЗШМ у ВИЧ-инфицированных женщин после родов перед проведением лечебных мероприятий необходимо знать иммунологические показатели (СБ4+, СБ8+, ИРИ) и вирусную нагрузку ВИЧ.

Для лечения цервицитов у больных ВИЧ используется антибактериальная, противовоспалительная терапия с обязательной нормализацией биоценоза влагалища.

У пациенток с числом Т-клеток менее 200 и вирусной нагрузкой более 30.000 мы рекомендуем на первом этапе начать ВААРТ, на фоне которой только после стабилизации иммунного статуса провести хирургическое лечение ЗШМ.

Для лечения дисплазий у больных с вирусом иммунодефицита человека на этапе ЦИН 1 правомерен лазер (бесконтактно, бескровно, безопасно), на этапе ЦИН 2, 3 - только иссечение патологически изменённых тканей.

ЦИН 2, 3 в сочетании с ВПЧ более 10Л5 копий/мл и растущей вирусной нагрузкой ВИЧ может явиться показанием к назначению высокоактивной антиретровирусной терапии, которая наряду с лечением иммунодефицита будет профилактикой РШМ.

Назначение ВААРТ: Никавир 0,2 * Зр/день (или Зидовудин) + Эпивир 0,15 * 2р/ день + Калетра 2 капе.* 3 р/ день, или Никавир 0,2 * Зр/ день + Калетра 2 капе. * 3 р/ день (или Тимазид 0,2 * 3 р/ день + Эпивир 0,15 * 2 р/ день) - тормозит активность ВПЧ и тем самым отодвигает сроки реализации его онкопрограммы.

В комплексной терапии ЦИН 2-3 у женщин с ВИЧ вне беременности возможно использование Ронколейкина по следующей схеме:

1. ВААРТ при уровне Т-клеток менее 300 копий/мл;

2. Ронколейкин;

3. Хирургическое лечение ЦИН 2-3;

4. Продолжение Ронколейкина под цитологическим и кольпоскопическим контролем и ВААРТ по согласованию с инфекционистами (центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Дианова, Татьяна Валерьевна

1. Акабирова Ш.А. Эффективность комплексной терапии цервицитов у беременных и гинекологических больных: материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сент. 2 окт. 2008 г. М., 2008. Ч. 2. С. 8-9.

2. Арбузова И. А. Некоторые медико-социальные аспекты группы беременных, страдающих сочетанной инфекционной патологией // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родств. пробл. 2000. Т. 4, № 2. С. 46-50.

3. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. СПб.: ДИЛЯ, 2004. 288 с.

4. Белокриницкая Т.Е., Свердлова Е.С. Заболевания шейки матки: рук. для врачей. Чита: Палитра, 2007. 46 с.

5. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. Заболевания шейки матки: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Чита: Поиск, 2004. 96 с.

6. Белопольская М. А. Особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных у женщин с хроническим вирусным гепатитом С и ВИЧ-инфекцией // Вест. РУДН. Медицина. 2002. № 1. С. 100-104.

7. Беляковский В.Н. Ошибки в лечении дисплазии шейки матки // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2003. № 1. С. 83-87.

8. Биджиева Б.А. Генетическая нестабильность и аллельный полиморфизм у больных с дисплазиями и раком шейки матки,вызванными персистенцией ДНК вируса папилломы человека: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. 34 с.

9. Ю.Богач В.В., Троценко O.E. Анализ эффективности противодействия распространению ВИЧ-инфекции/СПИДА среди населения

10. Дальневосточного федерального округа Российской Федерации // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2006. № 9. С. 4-9.

11. ВИЧ-инфекция (клиника, диагностика и лечение) / В.В. Покровский, Т.Н.Ермак и др.. М.:ГЭОТАР-МЕД, 2000.496 с.

12. Горленко A.B. Клинико-лабораторные особенности осложнений беременности и родов при ВИЧ-инфекции: автореф, дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 2005. 23 с.

13. Городничева Ж.А., Савельева И.С. Проблема ВИЧ/СПИДа в акушерстве и гинекологии//Фарматека. 2009. №1 С. 27-31.

14. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 г. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 19 с.

15. Гусакова Н.С. Фоновые заболевания шейки матки во время беременности: дис. . канд. мед. наук. М., 2006. 144 с.

16. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2003. С. 113-127.

17. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса, 1999. С. 50-57.

18. К вопросу о профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку / О.П. Горбунова, Н.С. Брынза и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2008. Т. 9, № 2. С. 34-36.

19. Каштальян O.A., Пристром М.С. Оценка цитокинового профиля у беременных женщин // Цитокины и воспаление. 2008. № 4. С. 14-16.

20. Киселёв Ф.Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения // Вопросы вирусологии. 1997. №6. С. 248-251.

21. Киселева Л.М., Иглина М.А. Экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи как показатель степени риска интранатального заражения плода // Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 2008. Т. 82, №7. С. 35-38.

22. Кицак В.Я. Папилломавирусная инфекция: современное состояние проблемы // Вестн. последиплом. мед. образ. 2005. № 1. С. 55.

23. Коберник И.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и совершенствование эпидемиологического надзора в курортном регионе: дис. . канд. мед. наук. 2006. 169 с.

24. Коваль Е.А. Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом: дис. . канд. мед. наук. 2005. 138 с.

25. Козаченко В.П. Онкогинекология / руководство для врачей. М.: Медицина, 2006. 560 с.

26. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки // Гинекология. 2003. Т. 5, № 4. С. 166-169.

27. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008. С 37-71.

28. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия. Киев, 1997. 56 с.

29. Красногольский В.И. Патология влагалища и шейки матки. М.: Медицина, 1997. С. 166-172.

30. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных: пособие для врачей / В.И. Краснопольский, Т.Г. Тареева и др.. М., 2002. 20 с.

31. Мамедова С. Р. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных у женщин с ВИЧ-инфекцией // Военно-медицинский журнал. 2005. Т. 326, № 4. С. 61.

32. Мелехова М.Ю. Вирусные поражения гениталий у женщин. М., 2005. 66 с.

33. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. 200 с.

34. Минкина Г. Н. Мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008. С. 8-15.

35. Никитина И.В. Влияние папилломавирусной инфекции на исход беременности: дис. . канд. мед. наук. М., 2006. 134 с.

36. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К. Ронколейкин® -рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность: пособие для врачей. СПб., 2002. 40 с.

37. Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс. М., 2002. 200 с.

38. Новикова Е.Г. Диагностика и лечение предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки //" Заболевания шейки матки: клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М., 1998. С. 63 66.

39. Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и дисплазией генитальнойсферы / А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков и др. // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 18-22.

40. Падруль В.М. Опыт локальной иммунотерапии патологии шейки матки // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2006. С. 243.

41. Патология шейки и тела матки: рук. для врачей / Под ред. Е.В. Коханевич. Нежин: Гидромакс, 2009. 352 с.

42. Первый опыт локальной иммунотерапии онкогинекологических больных / Г.М. Жаринов, O.E. Молчанов и др. // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 2. С. 75.

43. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии: учеб.-метод. пособие. М., 2007. 46 с.

44. Покровский В.В. Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. М.: ГЭОТАР-медиа, 2006. 128с.

45. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции. М.: МЕДпресс, 2000. 423 с.

46. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова С.А. Кольпоскопия: практ. рук. М.: МИА, 2001. 100 с.

47. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс, 2002. 175 с.

48. Противовоспалительные цитокины цервикального секрета при цервикальных эпителиальных дисплазиях / Т.Е.Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева и др. // Материалы Всероссийского форума «Мать и дитя». М., 2006. С. 331.

49. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку / Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин и др. // Акушерство и гинекология. 2005. №4. С. 49-50.

50. Профилактика перинатальной передачи ВИЧ / Э. С Иванова, Н. Н. Воробьева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 1.С. 44-45.

51. Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И. Краснопольского. М., 1997. С. 54 59.

52. Рахматулина М.Р., Нечаева И.А. Папилломавирусная инфекция как фактор риска патологических процессов шейки матки // Венеролог. 2007. №2. С. 18-22.

53. Репродуктивное здоровье ВИЧ-инфицированных женщин // Приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявление и лечение больных с ВИЧ». М., 2006. 114 с.

54. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. 2003. №5. С. 25-30.

55. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Гинекология. 2005. № 4. С. 48-52.

56. Роль дородового наблюдения в профилактике перинатальной передачи ВИЧ-инфекции / Н.Ю. Акатова, Е.В. Степанова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 4. С. 25-27.

57. Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для последипломного обучения: Пер. с англ. / Под ред. Ч.Р. Уитфилда, В.И. Краснопольского. М.: Медицина, 2003. 808 с.

58. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. Минск: Высшая школа, 1998. 367 с.

59. Русакевич П.С. Колыюскопия в практике гинеколога и гинеколога-онколога: учеб. метод, пособие. Минск: БЕЛМАПО, 2008. 46с.

60. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки у беременных. Киев: Геолик, 2009. 144 с.

61. Ряполов Е. М. Контрацепция у ВИЧ-инфицированных женщин // Материалы V Рос. форума "Мать и дитя". М., 2003. С. 291-292.

62. Садовникова В.Н., Вартапетова Н.В., Карпушкина A.B. Эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции у женщин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. №6. С. 4-10.

63. Садовникова В.Н. Организационные аспекты диспансерного наблюдения ВИЧ-инфицированных беременных женщин // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8, № 2. С. 4-8.

64. Свердлова Е.С. Заболевания шейки матки: алгоритмы диагностики и технологии лечения: монография / Под ред. С.И. Кулинич. Иркутск: Изд-во ОАО «Иркутская областная типография № 1», 2010. 124 с.

65. Свердлова Е.С., Чертовских М.Н. Кольпо- и гистероскопия в практике акушера-гинеколога : учеб. пособие / Под ред. С.И. Кулинич. Иркутск, 2009. 111 с.

66. Свердлова Е.С., Кулинич С.И., Дианова Т.В. Цифровая видеокольпоскопия: пособие для врачей. Иркутск, 2009. 35 с.

67. Сельков С. А., Егорова В.Н. Клинический опыт применения рекомбинантного интерлейкина-2 в гинекологии: пособие для врачей. СПб.: Альтер Эго, 2010. 48 с.

68. Сенчук А.Я., Михальский Л.А., Рогачева В.П. Показатели местного и гуморального иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки препаратом Тержинан // Практикующий врач. 2004. №3. С. 40-42.

69. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика): учеб. метод, пособие. 2008. 73 с.

70. Сенаторова Л. В. Особенности течения и исхода беременности у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека // Вестник новых медицинских технологий. 2006. Т. 13, № 3. С. 148-150.

71. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2000. 304 с.

72. Сирйонен К. Редкие инфекции // Репродуктивное здоровье / Пер. с англ. Под ред. Л.Кейта, Г.Бергера, Д. Эдельмана. М., 1998. С.169-189.

73. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных: пособие для врачей / В.И. Краснопольский, Т.Г. Тареева и др.. М., 2002. 20 с.

74. Служба охраны здоровья матерей и детей в 2000г. // Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации. М., 2001.23 с.

75. Сячина Е.А. Эпидемиологические и клинико-лабораторные аспекты ВИЧ-инфекции в Иркутской области: дис. . канд. мед. наук. 2005. 142 с.

76. Тарнаускас Э.А., Кленицкая Е.М. Основы кольпоскопии. Л., 1971. 183 с.

77. Татарчук В.Ф., Сольский Я.П. Эндокринная гинекология // Клинические очерки. Киев, 2003. ч.1 С. 185-199.

78. Ткаченко Т.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и поведенческих реакций у ВИЧ-инфицированных в Новгородской обл.: дис. канд. мед. наук. 2006. 176 с.

79. Тоскин И.А. Организация адекватной медицинской помощи при Ш11111 и ВИЧ-инфекции в уязвимых группах населения: дис. . д-ра мед. наук. 2006. 260 с.

80. Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Экспрессия антигена вируса иммунодефицита человека в цервикальной слизи как показатель степени риска интранатального заражения плода // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009. № 2. С.8.

81. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Рос. онкол. журн. 2005. №1. С. 45- 51.

82. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки. М.: Династия, 2004. 79 с.

83. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии // Вопр. акуш. гин. и перинатал. 2003. С. 72-86.

84. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб., 2000. 151 с.

85. Шайков K.JI. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором кипферон: автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2004. 24 с.

86. Яковлева И.А., Черный А.П., Ботнарь Э.Р. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации. Кишинев, 1981. С. 79-107.

87. Громова A.M., Крутшова E.I., Бшаш A.B. Патоморфолопчна характеристика фонових i передракових захворювань шийки матки, асоцшованих з папшомав1русною шфекщею // Пед1атр1я, акушерство та гшекол. 2002. № 6. С. 86-91.

88. Запорожан В.М., Попова Т.В. Комплексне лпсування фонових захворювань шийки матки у ВШ-шфжованих жшок // Одеськ. мед. ж. 2005. №3. С. 58-59,105,106.

89. Попова Т.В., Посохова С.П., Волкова М.А. Патолопя шийки матки у В1Л-шфшованих жшок // BicH. наук. Дослщжень. 2003. № 4. С. 51-53.

90. Попова Т.В. Роль урогештальних шфекцш при патологш шийки матки у В1Л-инфжованих жшок // Одеськ. мед. ж. 2004. № 3. С. 8688,121,122.

91. Посохова С.П., Запорожан В.М., Бойченко I.A. Захворювання, що передаються статевим шляхом, як важливий фактор перинатального В1Л-шфисування плода // Дерматол. та венерол. 2003. № 4. С. 22-24.

92. Посохова С.П. Гшеколопчш аспекти BIJI-шфекш // Одеськ. мед. ж. 2003. № 2. С. 62-64,103,104.

93. Сельський П.Р. Морфолопчш та 1муноморфолопчш змши тканини шийки матки у хворих з цервжальною штраештел1альною неоплаз1ею на фош ендоцервпсозу // В1сн. наук. Дослщжень. 2003. № 4. С. 53-54.

94. Agarossi A., Casolati Е. Human papillomavirus (HPV) е human immunodeficiency virus (HIV) // Ital. J. Gynaecol, and Obstet. 2006. Vol. 18, N1. P. 32-36.

95. Agrawal N., Mane M., Chiriva-Internati M. Temporal acceleration of the human papillomavirus life cycle by adeno-associated virus (AAV) type 2 superinfection in natural host tissue // Virology. 2002. Vol. 297, N 2.P. 203210.

96. Albeit J.M., Howley P.M., Hanaban D. Chronic estrogen-induced cervical and vaginal squamous carcinogenesis in human papillomavirus type 16 transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 29302935.

97. Barnes W., Delgado G., Kurman R. Possible prognostic significance of human papillomavirus type in cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1988. Vol. 29. P. 267-273.

98. Boardman L.A., Goldman Debra L., Cooper A.S. CIN in pregnancy: Antepartum and postpartum cytology and histology // J. Reprod. Med.2005. Vol. 50, N 1. P. 13-18.

99. Bonell C. Towards a London HIV lirevention strategy // London: National AIDS Trust. 2001. P. 97.

100. Bornstein J., Lahat N., Kinarty A. Interferon-beta and -gamma, but not tumor necrosis factor-alpha, demonstrate immunoregulatory effects oncarcinoma cell lines infected with human papillomavirus // Cancer. 1997. Vol. 79, N 5. P. 924-934.

101. Brady S.K., Evans A.L. Undetectable HIV viral load at presentation of pregnancy: Two recent cases: BASHH Spring Meeting, Nottingham, 2006. // Sex. Transmitt. Infec. 2006. Vol. 8. P. 23.

102. Burger M.P., Hollema H., Gouw A.S. Cigarette smoking and human papillomavirus in patients with reported cervical cytological abnormality // BMJ, 1993. Vol. 306, N 6880. P. 749-752.

103. Cancer incidence in women with or at risk for HIV / Phelps R. M., Smith D. K. et al. // Int. j. cancer. 2001. Vol. 94, N 5. P. 753-757.

104. Cauci S., Guaschino S., Driussi S. Correlation of local interleukin-lbeta levels with specific IgA response against Gardnerella vaginalis cytolysin in women with bacterial vaginosis // Am j. reprod. immunol. 2002. Vol. 47. P. 257-264.

105. Caumes H. Actualities dermatologiques de l'infection par le VIH en 2004 // MM et malad. infec. 2005. N 35. P. 59-60.

106. Cervical abnormalities, human papillomavirus, and human immunodeficiency virus infections in women in Malawi / Motti P., Dallabetta G. et al. // Journal of infectious disease. 1996. Vol. 173, N 3. P. 714-717.

107. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected womenin a southeastern UB population / Drapkin A.L., Livingston E.G. et al. // South med. j. 1997. Vol. 90, N.9. P. 893-896.

108. Cervical surveillane in HIV+ women / Rutland E., Johnson S. et al. // Sex. transmitt. infec. 2006. Vol. 82. P. 23.

109. Clark R.A., Brandon W., Dumestre J. Clinical manifestations of infection with the human immunodeficiency virus in women in Louisiana // Clin, infect, dis. 1993. Vol. 17, N2. P. 165-172.

110. Coleman N., Greenfield I.M., Hare J. Characterization and functional analysis of the expression of intercellular adhesion molecule-1 in humanpapillomavirus-« disease of eervical keratinocytes // Am j. pathol.1993. Vol.143, N2. P. 355-367.

111. Costagliola D. Epidflmiologie des cancers chez les patients infectits par le VIH // J. sida. 2005. N 176. P. 8-9.

112. De Villiers E.M. Human pathogenic papillomavirus types: an update // Human pathogenic papillomaviruses, Topics in microbiology and immunology/Ed.H.zurHansen. Berlin, 1994. Vol. 186.P. 1-13.

113. Dillner L„ Fredriksson A., Persson E. Antibodies against papillomavirus antigens in cervica! secretions from condyloma patients // J. clin. microbiol. 1993. Vol. 31, N2. P. 192-197.

114. Fiore J. R„ Favia A., Pastore G. Newly diagnosed HIV-1 infections in pregnancy: Evidences from a cohort study in south-eastern Italy // Eur. j epidemiol. 2004. Vol. 19, N 4. P. 391-393.

115. Frankowski A., Wilktorowicz K„ Kedria W. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negativecerv,calcancer//EurJ Gynaecol Oncol. 1997. Vol.18, N. 5 P 394

116. Garzetti G.G., Ciavattini A., Butini L. Cervical dysplasia in HIVseropositive women: role of human papillomavirus infection and immune status // Gynecol, obstet. invest. 1995. Vol. 40, N 1. P. 52-56.

117. Gee H„ Jha S„ Comarasamy A. Women's attitudes to HIV screeningm pregnancy in an area of low prevalence // In,, j. obstet. and gynaecol. 2003. Vol. 110, N2. P. 145-148.

118. High HPV genetic diversity in women infected with HIV-1 in Brazil /

119. Horner M., Interferon in anogenital infections with human papillomavirus // Wien med. wochenschr. 1993. Vol. 143, N 16-17. P. 464468.

120. Huber J. G. Immunological and dermatological impact of progesterone// Gynecol. Endocrinol. 2001. Vol. 15, N 6. P. 18-21.

121. Human papillomavirus DNA in cervical carcinoma correlation with clinical data and influence on prognosis / Ikenberg H., Sauerbrei W. et al. //Int. j. cancer. 1994. Vol. 59, N 3. P. 322-326.

122. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types / Lorincz A.T., Reid R. et al. // Obstetr. and Gynecol. 1992. Vol. 79. P. 328-337.

123. Immunological events in regressing genital warts / Vieira K.B., Coleman N. etal. //Amj. clin. pathol. 1994. Vol. 102, N 6. P. 768-774.

124. Individual immunity and susceptibility to female genital tract infection / Witkin S.S., Linhares I. et al. //Amj. obstet. gynec. 2000. Vol. 183, N1. P. 252-256.

125. Infec3ro pelo HIV durante a gesta3ro: Estudo-sentinela Parturiente, Brasil, 2002 / Borges de S. J. P.R, Landmann S. C. et al. // Rev. satde p'bblica.2004. Vol.38, N 6. P. 764-772.

126. Increased prevalence of human papillomaviruses in the lower genital tract of pregnant women / Schneider A., Hotz M. et al. // Int. j. cancer. 1987. Vol. 40. P. 198-201.

127. Kjaer S.K., Engholm G., Dahl C. Case-control study of risk factors for cervical squamous-cell neoplasia in Denmark. III. Role of oral contraceptive use // Cancer causes control. 1993. Vol. 4, N 6. P. 513-519.

128. Lasser L., Langlet Ph., Sidi B. L'hMpatite C chez la femme en age de procraer. Etat de la questio // Rev. med. Bruxelles. 2005. Vol. 26, N 6. P. 487-491.

129. Lehtinen M., Hibma M.H., Stellato G. Human T helper cell epitopes overlap B cell and putative cytotoxic T cell epitopes in the E2 protein of human papillomavirus type 16 // Biochem. biophys. res commun. 1995. Vol. 209, N2. P. 541-546.

130. Lewensohn-Fuchs I., Wester D. Serological responses to human papillomavirus type 16 antigens in women before and after renal transplantation // J. med. virol. 1993. Vol. 40, N 3. P. 188-192.

131. Lipsey L.R., Northfelt D.W. Anogenital neoplasia in patients with HIV infection // Curr. opin. oncol. 2003. Vol. 5, N 5. P. 861-866.

132. Lomalisa P, Smith T, Guidozzi F. Human immunodeficiency virus infection and invasive cervical cancer in South Africa // Gynecological Oncology. 2000. Vol. 77, N 3. P. 460-463.

133. Malsan S. Des enjeux sociologiques // J. diimocr. sanit. 2003. N 159160. P. 22-24.

134. Moscicki A.B., Hunter S.D., Garland S. A simple method for the propagation of cervical lymphocytes // Clin, diagn. lab immunol. 1995. Vol. 2, N 1. P. 40-43.

135. Muller M., Viscidi R.P., Ulken V. Antibodies to the E4, E6, and E7 proteins of human papillomavirus (HPV) type 16 in patients with HPV-associated diseases and in the normal population // J. invest, dermatol. 1995 Vol. 104, N l.P. 138-141.

136. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. Risk factors for cervical intraepithelial neoplasia grade Ill/carcinoma in situ in Spain and Colombia // Cancer epidemiol. biomarkers. prev. 1993. Vol. 2, N 5. P. 423-431.

137. Olaitan A. Screening for cervical diseases and illnesses, sexually transmitted infections in HIV-infected women // Obstetrics &Gynecology. 1997. Vol.89, N1. P. 71-75.

138. Papillomavirus report / Van den Brule A., Snijders P. et al. // Am. j. obstet, gynecol. 1993. Vol. 4, N4. P. 95-99.

139. Park K., Monk B.J., Wilczynski S. Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia and recurrent vulvar intraepithelial neoplasia // Obstetrics &Gynecology. 1994. Vol. 84, N 2. P. 712-714.

140. Prevalence of serum IgG antibodies for the E7 and L2 proteins of human papillomavirus type 16 in cervical cancer patients and controls / Paez C.G., Yaegashi N. et al. // Tohoku j. exp. med. 1993.Vol. 170, N 2. P. 113-121.

141. Residual disease and presence of human papillomavirus after conization / Taccheri I., Signore M. et al. // G. ital. ostet. e ginecol. 2005. Vol. 27, N3. P. 70-72.

142. Signore M., Villani C. Prevention of cervical cancer // G. ital. ostet. e ginecol. 2005. Vol. 27, N 3. P. 81-83.

143. Steller M.A., Schiller J.T. Human papillomavirus immunology and vaccine prospects // J. natl. cancer inst. monogr. 1996. Vol. 21. P.145-148.

144. The association between pregnancy and human papilloma virus prevalence / Smith E.M., Jonson S.R. et al. // Cancer detect, prev. 1991. Vol. 15. P. 397-402.

145. The increased frequency of cervical dysplasia-neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus is related to the degree of immunosuppression I Schafer A., Friedmann W. et al. // Am. j. obstet. gynecol. 1991. Vol. 164. P. 593-599.

146. The interrelation of HIV, cervical human papillomavirus, and neoplasia among antenatal clinic attenders in Tanzania / Mayaud P., Gill D. K. et al. // Sex. transmitt. infec. 2001. Vol. 77, N 4. P. 248-254.

147. The relationship between HIV infection and cervical intraepithelial neoplasia among women attending two family planning clinics in Nairobi, Kenya / Maggwa B., Hunter D. et al. // AIDS. 1993. Vol. 7, N 5. P. 733738.

148. The state of p53 in primary human cervical carcinomas and its effect in human- papillomavirus-immortalized human cervical cells / Chen T., Chen A. et al. // Oncogene. 1993. N 8. P. 1511-1518.

149. Veress G., Konya J., Csiky-Meszaros T. Human papillomavirus DNA and anti-HPV secretory IgA antibodies in cytologically normal cervical specimens // J. med. virol. 1994. Vol. 43, N 2. P. 201-207.

150. Vieira K.B., Goldstein D.J., Villa L.L. Tumor necrosis factor alpha interferes with the cell cycle of normal and papillomavirus-immortalized human keratinocytes // Cancer res. 1996. Vol. 56, N 10. P. 2452-2457.

151. Viral load as a predictor of the risk of cervical intraepithelial neoplasia / Schlecht N.F., Trevisan A. et al. // Int. j. cancer.2003. Vol. 103, N 4. P. 519-524.

152. Vrtacnik B.E., Rakar S., Mozina A. Human papillomavirus infection in relation to mild dyskaryosis in conventional cervical cytology // Europ. j. gynecol. oncolog. 2005. Vol. 26, N 1. P. 39-42.

153. Zur Hausen H. Human pathogenic papillomaviruses, topics in microbiology and immunology. Berlin, 1994.Vol.186. P.131-157.

154. Zur Hausen H., Schneider A. The papovaviride / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman. New York, 1987. P. 245-263.

155. Zur Hausen H. Human papillomaviruses in the pathogenesis of anogenital cancer // Virology. 1991.Vol. 184. P. 9-13.

156. WHO Information Series on School Health Document 6. HIV/AIDS Prevention as an Entry Point for the Development of Health-Promoting Schools. WHO, UNAIDS, UNESCO. Geneva: WHO, 1999.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)

Автореферат диссертации по медицине на тему Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)

Оглавление диссертации Дианова, Татьяна Валерьевна :: 2011 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Дианова, Татьяна Валерьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Дианова, Татьяна Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций