Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности течения и эффективность лечения болезни Паркинсона

Ни правах рукописи УДК 616.831-005.8-039.36

Г>ГБ ОД

КОРШУНОВ Алексей Михайлович

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (14.00.13 - нервные болезни)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова, Марбургском Университете, ФРГ и Клинике Шлоссберг для лечения болезни Паркинсона и рассеянного склероза, г.Бад Ласфе, ФРГ.

Научный консультант: Доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН, профессор Н.Н.ЯХНО.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.Л.Голубев доктор медицинских наук, профессор Н.В.Федорова доктор медицинских наук, профессор А.С.Кадыков

Ведущая организация - Российский Государственный Медицинский Универси

Защита диссертации состоится « у/3 »мал Яоо&. года в часов 1

Заседании диссертационного совета Д.208.040.07 в Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова (119992, Москва, Б. Пироговская улица, д.2/6).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Академии (119021, Москва, Зубовская пл., д.1).

Автореферат разослан « < у

года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.040.07 доктор медицинских наук,

профессор И.В.Дамул!

р (>¿4- Л -¿лц /л. , о

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПС антипаркинсонические средства

АРФ-РН акинетико-ригидная форма болезни Паркинсона с ранним началом

АРФ-ПН акинетико-ригидная форма болезни Паркинсона с поздним началом

БП болезнь Паркинсона

BP вегетативные расстройства

ДАГ дофаминовый агонист

ДВС двигательные симптомы

ДРФ дрожательная форма болезни Паркинсона

КР когнитивные расстройства

ОКП объем кратковременной памяти

СМФ смешанная форма болезни Паркинсона

СПВР суммарный показатель вегетативных расстройств

ЧСС частота сердечных сокращений

ADL показатель способностей к самообслуживанию (Activity of Daily Living)

UPDRS универсальная оценочная шкала болезни Паркинсона

IQ intellectual quotient - показатель уровня интеллекта

Лекарственные препараты: ЛД леводопа

ЛД+И-КОМТ леводопа + ингибитор катехол-О-метилтрансферазы ЛД+ЕН леводопа+ энтакапон

ЛД+ТК леводопа+ толкапон

ЛД+С леводопа+селегелин

ЛД+АХ леводопа+антихолинэргическое средство бипериден

ЛД+АМ леводопа+амантадин

ЛД+ДАГ леводопа+дофаминовый агонист

ЛД+ПЕР леводопа+ перголид

ЛД+БР леводопа+бромокриптин

РОП ропинирол

ПЕР перголид

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Частота встречаемости БП в популяции нарастает с возрастом и составляет более 1% среди лиц старше 60 лет. Учитывая тенденцию постарения населения, можно ожидать и дальнейшего увеличения числа пациентов с БП. В связи с этим во многих странах проводятся широкомасштабные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза БП, поиску новых способов лечения. В этих областях в последние годы удалось достичь существенных успехов: выявлен ряд генов, дефект которых может приводить к развитию БП; показана роль нарушений структуры цитоскелета и развитие апоптоза в »игральных клетках; испытаны и внедрены в клиническую практику новые препараты, прежде всего современные дофаминовые агонисты и ингибиторы КОМТ. Вполне вероятно, что препараты, применяющиеся для лечения БП, могут влиять на клиническую картину и изменять течение заболевания. Однако, количество долгосрочных исследований, в которых изучалось течение БП, немногочисленно [М. Hely et al., 1995; С. Lee et al., 1994]. Практически отсутствуют комплексные долгосрочные исследования, оценивающие двигательные, когнитивные и вегетативные расстройства у больных с БП на фоне длительной терапии различными препаратами на значительной выборке пациентов.

Актуальность исследования обусловлена необходимостью оценки влияния таких факторов, как возраст начала заболевания, возраст больных, продолжительность и тяжесть БП на развитие и течение клинических симптомов. Важным представляется также изучение характера и степени выраженности вегетативных и когнитивных нарушений, эффективность терапии и спектр побочных эффектов используемых лекарственных средств среди различных категорий больных.

Особенно важным представляется сравнение долгосрочного течения основных }юрм БП (акинетико-ригидной, дрожательной, смешанной). Другим аспектом является необходимость сравнительной оценки различных вариантов терапии на течение двигательных, вегетативных и когнитивных расстройств и уточнение показаний к определенному виду терапии у тех или иных больных. Это особенно важно, если учесть, что в последнее время в распоряжение клиницистов поступил ряд новых антипаркинсонических средств (АПС), эффективность и побочные действия которых пока недостаточно изучены в долгосрочной перспективе. Цель исследования

Изучение особенностей течения болезни Паркинсона с учетом формы, возраста

начала, тяжести и продолжительности заболевания и возраста больных под влиянием различных режимов медикаментозной терапии. Задачи исследования:

1. Уточнить клинические особенности различных типов БП.

2. Оценить динамику двигательных, вегетативных и когнитивных симптомов БП в зависимости от клинического типа заболевания, возраста больных, тяжести и продолжительности болезни.

3. Оценить и сравнить эффективность и безопасность различных терапевтических схем.

4. Оценить влияние терапии на прогрессирование симптомов БП.

5. Оценить фармакоэкономические аспекты лечения БП. Научная новизна

Показано, что в зависимости от возраста начала заболевания, семейного анамнеза и особенностей клинического течения целесообразно разделять традиционно выделяемую акинетико-ригидную форму (АРФ) БП на АРФ с ранним началом и АРФ с поздним началом и в связи с этим выделять 4 формы БГ1: акинетико-

ригидную форму с ранним началом (АРФ-РН), акинетико-ригидную форму с поздним началом (АРФ-ПН), дрожательную (ДРФ) и смешанную (СМФ). Подробно изучено течение двигательных, вегетативных и когнитивных растройств среди этих форм. При этом обнаружено, более медленное ухудшение симптоматики среди форм БП с преобладанием опреденного синдрома (акинетико-ригидного или дрожательного) — ДРФ и АРФ-РН. Доказано отрицательное влияние позднего возраста начала заболевания и пожилого возраста больных на темпы прогрессирования клинической симптоматики. Обнаружена корреляция ухудшения двигательных и когнитивных параметров. Показаны различия в эффективности применил различных режимов медикаментозной терапии среди различных форм БП и среди отдельных категорий больных в зависимости от их возраста, продолжительности и тяжести заболевания. Проведена сравнительная оценка частоты, времени появления, тяжести и тенденции развития побочных эффектов антипаркинсонических средств. Данное исследование является одним из первых, систематически изучающих клинические аспекты различных форм БП. больных, а также особенности медикаментозной терапии и развития побочных эффектов. Обнаруженные различия указывают на возможность гетерогенного патогенеза четырех форм БП и открывают новые подходы к решению проблем поиска генетических нарушений при этом заболевании. Практическая ценность

1. Показана необходимость точной синдромологической диагностики отдельных форм БП с целью дифференцированного терапевтического подхода и определения прогноза заболевания.

2. Обнаружено, что для определения прогноза заболевания следует учитывать возраст больных, возраст начала заболевания, тяжесть заболевания к моменту исследования и клинический тип БП.

3. Выявлено, что у больных АРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+И-КОМТ. Среди больных АРФ-ПН наилучший эффект отмечался при приеме ЛД+ПЕР. Среди больных СМФ наилучший эффект был обнаружен при лечении ЛД+АХ и ЛД+ПЕР. Среди больных ДРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+АХ.

4. В группе больных акинетико-ригидным типом с ранним началом ввиду длительного прогредиентного течения болезни целесообразно насколько можно дольше отодвигать назначение ЛД. Поэтому для инициальной терапии можно применять ДАГ. При благоприятном течении заболевания и адекватном подборе терапии можно отодвинуть применение ЛД на 3 и более лет. При необходимости назначения ЛД целесообразно относительно рано начать ее комбинирование с И-КОМТ для предотвращения развития дискинезий и замедления нарастания дозы ЛД.

5. Среди больных дрожательной формой заболевания целесообразно начинать терапию с АХ, при прогрессировании симптоматики и присоединении ригидности и акинезии следует добавить к лечению ЛД. У старых и тяжелых больных лечение АХ может приводить к выраженным побочным когнитивным и вегетативным эффектам. Таким больным показана комбинация ЛД+ПЕР, которая хорошо влияет на все основные симптомы БП.

6. У больных с АР формой с поздним началом и больных смешанной формой дискинезии при приеме ЛД развиваются позже, чам при АР форме с ранним началом. Эти больные часто находятся в более старшем возрасте. Поэтому у них можно начинать терапию препаратами ЛД. Альтернативой на ранних

стадиях может служить монотерапия ДАГ или АХ, если при этом не разобьются когнитивные и вегетативные расстройства. На продвинутых стадиях целесообразно комбинирование этих препаратов. В случае появления дискинезий рекомендуется назначить И-КОМТ.

7. Показано профилактическое действие комбинационной терапии ЛД+И-КОМТ на развитие дискинезий.

Основные положения выносимые иа защиту

1. В практических целях целесообразно разделить АРФ БП на АРФ с ранним началом и АРФ с поздним началом. В связи с этим можно выделить 4 формы БП, каждая из которых имеет свои характерные особенности: акинетико-ригидную форму с ранним началом (АРФ-РН), акинетико-ригидную форму с поздним началом (АРФ-ПН), дрожательную (ДРФ), смешанную (СМФ).

2. Факторами, способствующими более быстрому прогрессированию БП, являются пожилой возраст больных, поздний возраст начала заболевания, акинетико-ригидная форма БП с поздним началом и монотерапией ЛД или ДАГ на продвинутых стадиях заболевания.

3. Успешность лечени БП зависит от правильного выбора терапевтической схемы в соответствии с клинической формой заболевания.

4. Затраты на комбинационную терапию при БП могут быть компенсированы достоверно лучшим состоянием показателей двигательных фунхций, способностью больных к самообслуживанию и высоким качеством жизни.

Внедрение

По материалам диссертации опубликовано 23статьи в российских и

международных изданиях. Полученные результаты используются в практической

работе клиники нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, клинике неврологии Марбургского Университета, ФРГ и Клинике Шлоссберг для лечения болезни Паркинсона и рассеянного склероза, г. Бад Ласфе, ФРГ. Разработанный подход к поиску генетических расстройств при БП послужил базой ддя создания международного проекта по молекулярно-генетическим исследованиям при БП.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры нервных болезней ММА им.И. М. Сеченова и межклинической лаборатории функциональной диагностики ММА им. И.М. Сеченова. Основные результаты работы изложены в

23 отечественных и зарубежных публикациях, представлены в сборниках научны* работ и на конгрессах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 201 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и практических рекомендаций, а также указателя литературы, включающего 80 отечественных и 351 зарубежных источника и двух приложений. Работа иллюстрирована восемнадцатью рисунками и 45 таблицами.

Обследованные больные и методы исследования В соответствии с поставленными целью и задачами было проведено рандомизированное исследование продолжительностью в 3 года, в которое было включено 368 больных БП в возрасте от 48 до 69 лет, средний возраст 59,08 лет (+/- 6,07 лет). Поскольку цель и задачи исследования предполагала высокую сравнимость больных между собой, были разработаны следующие критерии включения пациентов в исследование:

(1) диагноз БП в соответствии с UK Brain Bank Criteria [W. Gibb et al., 1994];

(2) возраст не старше 70 лет; (3) продолжительность заболевания от 2,5 до 6 лет; (4) тяжесть БП — стадия 1,5-2,5 по Hoehn и Yahr; (5) отсутствие дискинезий до включения в исследование; (6) уменьшение паркинсонического синдрома при приеме леводопы. Больные были рандомизированы в десять групп терапии по принципу случайной выборки. По своему составу группы были сравнимы между собой по клиническим характеристикам к моменту включения в исследование, возрасту больных, продолжительности и тяжести заболевания. Применялись следующие режимы терапии: монотерапия леводопой (ЛД); ЛД+ ингибитор КОМТ (леводопа+ энтакапон (ЛД+ЕН) и леводопа+ толкапон (ЛД+ТК)); леводопа+ингибитор МАО-B селегелин (ЛД+С); леводопа+антихолинэргическое средство бипериден (ЛД+АХС); леводопа+амантадин (ЛД+АМ); ЛД+дофаминовый агонист (леводопа+ перголид (ЛД+ПЕР) и леводопа+бромокриптин (ЛД+БР)); моиотерапия дофаминовым агонистом (ропинирол (РОП) и перголид (ПЕР)).

Отдельную группу составили лица, у которых диагноз БП не вызывал сомнения, однако ие было необходимости лекарственной терапии ввиду минимальных клинических расстройств. Включение этой группы в исследование было обусловлено интересом к оценке динамики клинических проявлений БП у пациентов с доброкачественным течением заболевания.

Контрольная группа для определения нормальных показателей вегетативных и когнитивных тестов состояла из 50 здоровых лиц в возрасте от 54 до 68 лет (средний возраст 60,5 +/- 4,3 года).

Все включенные в исследование лица были обследованы 4 раза: предварительное обследование за месяц до начала исследования (для установления или

подтверждения диагноза), первое обследование, тестирование состояния больных через 18 месяцев, итоговое обследование через 36 месяцев. Исследования проводились как в стационаре, так и амбулаторно. Доза ЛД составляла 400-600 мг/сут для всех пациентов (за исключением больных с доброкачественным течением). Перед проведением первого обследования всем больным вне зависимости от возраста, продолжительности и тяжести заболевания по принципу случайной выборки рандомизированно назначалось определенное лечение. В ходе исходного, 18-тимесячного и итогового обследования у всех лиц проводились:

1. Оценка клинического состояния больных с помощью универсальной оценочной шкалы болезни Паркинсона Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) [P.Martinez-Martin et al., 1988], шкалы дискинезии [A. England и R. Schwab, 1969] и шкалы Hoehn и Yahr [М. Hoehn и М. Yahr, ¡967]. Для отдельного анализа использовались показатели субшкал UPDRS: шкала двигательных симптомов (ДВС) и шкала активности в повседневной жизни (англ. - activity of daily living - ADL).

2. Исследование вегетативных расстройств: нейрофизиологический анализ сердечной деятельности и клиническая шкала вегетативных расстройств при БП, разработанная нами [H.-J. Braune и A.M. Korchounov, 1996] и оценивающая в баллах все основные проявления вегетативных расстройств. Итоговым показателем клинической шкалы вегетативных расстройств является суммарный показатель вегетативных расстройств (СПВР).

3. Исследование когнитивных функций включало изучение когнитивных вызванных потенциалов Р300 и психометрические тесты: краткую оценку психической сферы [М. Folstein et al., 1975) — Mini Mental State Examination — (MMSE) и "краткий тест общей интеллектуальности" (КТОИ) [S. Lehrl, 1992].

Этот тест позволяет определить объем кратковременной памяти, скорость переработки информации и интеллектуальный уровень пациента. В ходе 18-тимесячиого и итогового у больных сначала проводилось обследование в состоянии "on" под влиянием терапии для оценки медикаментозного эффекта, затем через 12 часов после отмены всех препаратов в состоянии "off" для оценки прогрессирования заболевания.

Для изучения влияния возраста больных, длительности и тяжести БП на динамику различных симптомокомплексов пациенты были разделены на следующие группы:

• более молодых и более пожилых больных (возраст моложе и старше 63 лет -медианы всей выборки),

• больных с короткой и длительной продолжительностью заболевания (больше или меньше 4,0-х лет)

• больных с более легкой и более продвинутой стадией заболевания в зависимости от оценки по шкале Hoehn и Yahr (показатель больше или меньше 2).

Статистическая обработка проводилась с помощью программы SPSS,' использовались методы вариационной статистики, дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ. Были учтены требования, предъявляемые к изложению результатов статистической обработки данных медицинских научных исследований [J.Bailar, F.Mosteller, 1988]. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Возраст начала заболевания

Было обнаружено, что различные клинические формы БП: АРФ, ДРФ и СМФ могут начинаться в разном возрасте (рис. 1). У одной части больных с АРФ

Рис. 1: Возраст начала клинических типов БП

ДРФ —X — АРФ - - - -СМФ

Возраст начала заболевания, годы

заболевание проявляется в более раннем, чем другие формы, возрасте. Средний возраст начала заболевания у этих пациентов приходится на начало шестой декады жизни и составляет 51,25 года. У другой значительной части пациентов с этой формой заболевания проявление симптомов БП приходится на начало седьмой декады, средний возраст составляет 64,54 года. Различие в возрасте начала заболевания между этими группами достоверно (р<0,05). В возрасте после 65 лет лишь у незначительного числа больных БП манифестировала акинетико-ригидной формой.

Дрожательная форма начиналась наиболее часто в конце шестой-начале седьмой декады, средний возраст составил 59,04 года. У более молодых и более пожилых больных появление этой формы наблюдалось значительно реже. Смешанная форма могла начинаться в любом возрасте. Однако, если при дебюте до 60-ти лет БП чаще принимает АРФ или ДРФ, в случае манифестации заболевания после 60 лет в большинстве случаев развивается смешанная форма. Среди больных, включенных в наше исследование средний возраст пациентов с СМФ составил 62,16 года что было достоверно позже, чем среди больных с акинетико-ригидной формой с ранним началом (р<0,05).

2. Семейный анамнез (СА)

Существенные различия были онаружены и при изучении СА больных. Большинство авторов изучают семейный анамнез, не разделяя больных в зависимости от клинического типа заболевания [Gasser et al., 1994; Smith et al., 1993]. По-видимому, это обусловливает противоречивые результаты ввиду различий в составе обследованных контингентов. В отличие от этого, нами проведен анализ семейного анамнеза больных в зависимости от клинического типа заболевания. Проведенное исследование показало, что у больных с АРФ можно было четко разделить случаи с положительным семейным анамнезом в зависимости от возраста начала заболевания. Так, при начале заболевания в раннем возрасте у 40% больных имелись родственники с БП. Наоборот, при начале заболевания в позднем возрасте прямые родственники с БП обнаруживались лишь у 11% обследованных пациентов (р<0,05). У больных с ДРФ частота положительного семейного анамнеза составила 33%, среди больных с СМФ —9%.

Изучение частоты положительного семейного анализа отдельных форм БП

показало, что наличие отягощенной наследственности по паркинсонизму является фактором риска развития заболевания только у больных с ДРФ и АРФ-РН. У этих больных случаи с позитивным семейным анамнезом наблюдались достоверно чаще, чем среди больных СМФ и АРФ-ПН

3. Течение БП.

Учитывая особенности возраста начала заболевания и семейного анамнеза представляется целесообразным рассматривать течение БП и эффекты терапии не для трех клинических форм, как было принято до этого, а для четырех. При этом ввиду существенных различий в возрасте начала заболевания и достоверных

различий в частоте семейного анамнеза, группа пациентов с АРФ была разделена на две подгрупы: с ранним началом (АРФ-РН) и с поздним началом (АРФ-ПН). Двумя другими типами являлись традиционно выделяемые смешанная и дрожательная формы БП. Разделение в зависимости от возраста начала заболевания больных с АРФ позволило выявить целый ряд статистически значимых различий особенностях клинической симптоматики, развитии побочных эффектов, реакций на проводимую медикаментозную терапию. Наоборот, при разделении больных ДРФ и СМФ на группы с ранним и поздним началом заболевания каких либо статистически значимых закономерностей установить не удалось.

В обследованном контингенте и среди отдельных клинических типов БП за период обследования было обнаружено достоверное ухудшение по шкалам ДВС, АЭЬ, иРБЯЗ и шкале вегетативных растройств (р<0,05). Нарастание когнитивных расстройств не достигало степени статистической значимости (р>0,05). Ухудшение двигательных расстройств и показателей АОЬ и Ь'РВКЭ составляло 9-15% в год и

было сходным с темпами, обнаруженными другими авторами [The Parkinson Study Group, 1988].

При сравнении в зависимости от возраста большее ухудшение исследованных симптомокомплексов обнаружилось среди более "пожилых", чем среди более "молодых" больных (р<0,05). При сравнении в зависимости от тяжести заболевания эти показатели ухудшились в большей степени среди более "тяжелых", чем среди более "легких" пациентов (р<0,05). При изучении нарастания клинической тяжести БП и сравнении отдельных симптомокомплексов через 18 и 36 месяцев после начала исследования было обнаружена линейная тенденция ухудшения симптоматики. При сравнении в зависимости от длительности заболевания между больными с длинной и короткой продолжительностью заболевания ни по одному из исследованных параметров достоверных различий обнаружено не было (р>0,05).

С помощью регрессионного анализа для всех изученных симптомокомплексов было обнаружено достоверное отрицательное влияние возраста начала заболевания, возраста больных и тяжести БП на нарастание симптоматики, а именно: при более позднем возрасте начала БП и у более пожилых пациентов ухудшение отдельных симптомокомплексов было более выраженнным. Продолжительность БП не оказывает влияния ни на один из обследованных показателей.

Оценивая течение БП в зависимости от типа заболевания следует отметить, меньшее ухудшение всех симптомокомплексов наблюдалось в группах АРФ-РН и ДРФ, где четко преобладал акинетико-ригидный или дрожательный синдром. Большее ухудшение наблюдалось среди больных АРФ-ПН и СМФ. Среди двух

последних групп оно было как количественным (ухудшение уже имеющихся симптомов), так и качественным (присоединение новых симптомов, особенно двигательных и когнитивных).

Рис.2: Ухудшение отдельных симптомокомплексов в группах с различными формами БП

(1-4 степень ухудшения определенной группы по сравнению с тремя другими, * =р<0,05).

■ А РФ-РН ОДРФ

□ АРФ-ПН

■ СМФ

две

При сравнении между собой результвтов отдельных групп, достоверные различия обнаружились по показателям ДВС, ММБЕ, АБЬ, иРОЯБ между больными с АРФ-РН и АРФ-ПН и по показателю СПВР между больными АРФ-РН и СМФ.

3.1. Динамика двигательных расстройств

Для изучения течения акинезии, ригидности и тремора их разделов UPDRS И и III (двигательные расстройства и параметры ADL) были выбраны пункты, наиболее четко характеризующие эти симптомы. За период обследования среди всего контингента наблюдалось достоверное ухудшение двигательных симптомов в целом (р<0,05). Показатели трех основных симптомов БП — акинезии, ригидности и тремора — ухудшались равномерно (на 57,2%; 53,2% и 52,8%) по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). Однако, при анализе прогрессирования акинезии, ригидности и тремора между больными с разными типами БП

обнаружились существенные различия. Наибольшее нарастание акинезии и ригидности было обнаружено среди больных АРФ-ПН. Эти показатели

Рис.3: Нарастание отдельных двигательных симптомов среди больных с различными клиническими формами БП (* = р<0,05).

ЙШ Bradykinesia ■ Rigidity

мт

ухудшились достоверно больше, чем среди больных ДРФ (р<0,05). Выраженность тремора в наибольшей степени увеличилась среди больных. ДРФ. Это было достоверно больше, чем среди больных АРФ-РН (р<0,05). Достоверных различий между другими группами обнаружено не было (р>0,05). Следует отметить, что присоединение тремора, т.е. не только количественное но и качественное изменение клинической картины, наблюдалось достоверно чаще среди больных с АРФ-ПН (62,7%), чем среди больных АРФ-РН (28,3%) (р<0,05). Корреляционный анализ отдельных двигательных проявлений БП показал, что среди больных ДРФ нарастание тремора, акинезии и ригидности происходит независимо друг от друга. В группе АРФ-РН акинезия и ригидность ухудшаются сходной мере, а тремор нет. Наоборот, у пациентов с АРФ-ПН и СМФ отмечалось одновременное ухудшение всех трех симптомов. По-видимому, при АРФ-РН и ДРФ формах относительно изолированно страдает

Worsening, points

2.5 -

1.5

in

0.5

о Я

ART-EO ART-LO TDT

|

определенные специфические части механизма контроля движений. Это лредположение согласуется с нейроанатомическими данными A. Parent с соавт. [1999], которые показали наличие двух типов меланинсодержащих дофаминэргических нейронов компактной части черной субстанции. Эти нейроны различаются по гистохимическим характеристикам и модусам акональных связей. Поэтому вероятно, что отмеченная для АРФ-РН и ДРФ сиидромоспецифичность обусловлена избирательностью поражения одних нейронов при АРФ-РН,и других при ДРФ, поскольку в возникновении акинезии и ригидности с одной стороны и тремора с другой, по-видимому, играют роль различные патофизиологические механизмы [Deuschl с соавт., 1999]. При менее синдромоспецифичных формах — АРФ-ПН и СМФ — наблюдается ухудшение всех ДВС. По-видимому, при этих формах поражение ЦНС является более генерализованным.

3.2. Динамика когнитивных расстройств

О большем распространении патологического процесса при АРФ-ПН и СМФ может свидетельствовать и динамика когнитивных расстройств. Достоверное ухудшение MMSE (на 10,3%) было обнаружено среди больных АРФ-РН. Аналогичное, однако, статистически недостоверное ухудшение было обнаружено при этой и других формах для показателей MMSE, ЛП300 и ОКП (р>0,05). При этом показатель MMSE позволяет объективировать возникновение деменции. При его анализе внутри отдельных клинических типов БП в зависимости от возраста, продолжительности и тяжести заболевания в среди более пожилых и более тяжелых больных с АРФ-ПН переход было обнаружено развитие легкого дементного синдрома (средний показатель MMSE составил 23,6 и 23,9 балла, соответственно). Среди больных СМФ подобная особенность была обнаружена среди более пожилых больных (средний показатель MMSE составил 24,7 балла).

Среди больных ДРФ и АРФ-РН таких переходов для отдельных категорий больных отмечено не было.

Корреляционный анализ показал синхронное ухудшение отдельных параметров когнитивной сферы (коэффициенты корреляции ММвЕ/латентность Р300= 0,75; ММ8Е/ <ЖП=0,68; латентиость Р300ЮКП=0,58; р<0,05 для всех коэффициентов).

3.3. Динамика вегетативных расстройств

Наиболее часто беспокоили больных развитие обстипации (53,5%) и ортостатической гипотонии (34%). Ухудшение нейрофизиологических параметров деятельности сердечно-сосудистой системы было в процентном отношении значительно меньшим, чем ухудшение СПВР и носило статистически недостоверный характер (р>0,05). Темпы прогрессии вегетативных расстройств значительно превышали темпы прогрессии двигательных симптомов. Это подтверждает данные Е.И. Алимовой и В Л. Голубева о независимом течении этих симптомокомплексов [1992].

3.4. Изменение параметров комплексных шкал (АРЬ и иРРИБ)

При анализе результатов с использованием комплексных шкал изучался вопрос о том, какие симптомы в большей степени влияют на их показатели в разных категориях больных. Для этого рассчитывались соотношения ДВС/АБЬ и ДВС/иРОИ-Б. При этом "удельный вес"двигательных расстройств оказывался достоверно больше в группах более "молодых", чем более "пожилых" больных и исходно более "легких", чем более "тяжелых" (р<0,05). Наоборот, абсолютные показатели ДВС и иРОКЗ были больше среди "пожилых" и "тяжелых" больных. Это может свидетельствовать о том, что в клинической картине заболевания у более молодых больных, с меньшей общей тяжестью заболевания двигательные

симптомы занимают ведущее положение. У более пожилых больных на продвинутых стадиях БП наряду с ДВС большое значение приобретают другие симптомы.

Подводя итог разделу о клиническом течении БП следует отметить, что меньшее ухудшение всех симптомокомплексов наблюдалось в группах АРФ-РН и ДРФ. В них чётко преобладал акпнетико-ригидный или дрожательный синдром, т.е. они были более "синдромоспецифичными". Среди отдельных форм БП наблюдались существенные различия в ухудшении основных двигательных симптомов БП: акинезии, ригидности и тремора, а также ММБЕ. Среди больных АРФ-ПН и СМФ ухудшение было как количественным (ухудшение уже имеющихся симптомов), так и качественным (присоединение новых симптомов, особенно двигательных и когнитивных). Среди последних двух типов приблизительно в равной Д!ере ухудшались все три основных двигательных симптома, а также развивался легкий дементный синдром в отдельных категориях больных. В группах АРФ-РН и ДРФ ухудшался преимущественно синдром, доминирующий в клинической картине, сопутствующие нарушения других систем были не сильны.

3.5, Корреляционный анализ дииамикн отдельных симптомокомплексов Корреляционный анализ показал, что двигательные и когнитивные симптомы ухудшаются синхронно (см. табл. I). Это может быть связано с важной ролью

Показатель СПВР ММБЕ АШ. иРШ18

ДВС 0,20 0,79* 0,84* 0,74*

СПВР — 0,14 0,31 0,25

\1MSE — — 0,71* 0,73*

АБЬ - - - 0,86*

базальных ганглиев в модуляции процессов когнитивной деятельности (М. АштоГГе! а1„ 1998].

Синхронно ухудшаются также двигательные симптомы и показатели шкал иРОК5 и АЭЬ. Это является следствием того, что ДВС составляют ядро клинических симптомов при БП и их ухудшение ведет как к ограничению активности в повседневной жизни, так и к снижению общего самочувствия больных.

4. Особености терапии различных форм БП

Возможность сравнения эффектов терапии на всем обследованном континенте больных обусловлена высокой сравнимостью больных между собой. Эта сравнимость явилась результатом применявшихся жестких критериев включения больных в исследование и рандомизация лечения по принципу случайной • выборки. Во всех группах, кроме группы без терапии, наблюдалось достоверное ухудшение показателей ДВС, АБЬ и иРБИБ (р<0,05). В группе без терапии ухудшение ДВС, АБЬ й иРОИБ было наименьшим и статистически недостоверным (р>0,05). Однако, число пациентов в этой группе сократилось с 38 до 12 к концу исследования ввиду нарастания клинической симптоматики и необходимости начала медикаментозной терапии. Преимущественно это были пациенты с СМФ и АРФ-ПН. Из 12 оставшихся больных 6 имели АРФ-РН, 4 — ДРФ и 2 — СМФ. Эти больные находились в стабильно удовлетворительном состоянии и даже через 3 года наблюдения не требовали лечения, несмотря на однозначные сиптомы БП. Такие больные, долго не требующие лечения, описаны и другими авторами [АУ. Рое\уе, 1998].

В таблице 2 приведены дозы медикаментов, показавших наилучший эффект при лечении отдельных форм БП.

Форма БП Рекомендуемые препараты и дозы

АРФ-РН ЛД 400-600 мг/сут (+ энтакапон 600 мг/сут)

ДРФ ЛД 400-600 мг/еут + энтихолинергическое средство 5-10 мг/сут

СМФ ЛД 400-600 мг/сут + дофаминовый агонист (напр. бромокрштгин до 20 мг/сут или перголид 2 мг/сут) или + антихолинергическое средство 5-10 мг/сут

АРФ-ПН ЛД 400-600 мг/сут + дофаминовый агонист (напр. бромокриптин до 20 мг/сут или перголид 2 мг/сут)

Комбинационная терапия ЛД+ПЕР и ЛД+БР оказалась наиболее эффективной для лечения больных с СМФ и АРФ-ПН. Достоверной разницы между этими группами обнаружено не было (р>0,05). Ухудшение ДВС, АВЬ и №0113 в группе ЛД+ПЕР было достоверно меньше, чем в группах ЛД, ПЕР и РОП (р<0,05). Хороший эффект этой комбинации может быть объяснен сочетанием двух механизмов действия — заместительной терапией ЛД как предшественника ДА и прямой стимуляцией стриарных дофаминовых рецепторов агонистами [Вга\а с соавт., 1994]. Достоверно менее выраженное ухудшение АОЬ отмечалось по сравнению с группой, получавшей ЛД+АМ (р<0,05). Это обусловлено не только хорошим воздействием данного режима терапии на ДВС, но и низкой частотой развития дискинезий и отсутствием их тяжелых форм (см. ниже). Особенно следует отметить положительный эффект на все три основных симптома БП: акинезию, ригидность н тремор. В отличие от этого, показатели группы ЛД+БР были несколько хуже по всем параметрам. Эти данные отражают большую эффективность ПЕР, подтвержденную и другими авторами [КиМзБеузку е! а!., 1998]. По-видимому, это обусловлено более высоким сродством ПЕР к различным типам дофамиповых рецепторов [Р. Яеетап, 1994].

Применение ЛД+И-КОМТ наилучшим образом влияло на больных АРФ-РН. Это можно объяснить оптимизацией утилизации ЛД у больных с преобладанием поражения нигро-стриарной оси и преимущественно симптомами дофаминовой недостаточности. Ингибиторы КОМТ не оказывают прямого действия на акинезию, ригидность или тремор. Они поддерживают концентрацию ЛД в крови на постоянном уровне и уменьшают потребность в ней [Каагго1а с соавт., 1994]. В целом, в этих группах отмечалось наименьшее ухудшение показателей АБЬ и иРОЯБ среди всех изученных медикаментозных программ. По сравнению с

группой ЛД, двигательные расстройства ухудшались практически одинаково, однако показатели АБЬ и иРОЯБ были значительно лучше (р<0,05). По шкале АОЬ оно было достоверно также меньше, чем в группах ЛД+АМ и РОП (р<0,05). По шкале иРВИБ ухудшение в группе ЛД+ЕН было достоверно меньше, чем в группах ЛД+АМ, ЛД, РОП и ПЕР (р<0,05). Достоверных различий группы ЛД+ТК по сравнению с другими группами не наблюдалось. По-видимому, наименьшее ухудшение показателей АБЬ и иРБИБ в этих группах было обусловлено отсутствием дискинезий и небольшим ухудшением АБЬ. При этом ухудшение ДВС, когнитивных и вегетативных параметров было выражено умеренно по сравнению с другими группами.

У"больных с ДРФ оптимальным оказалось назначение ЛД+АХ. Ухудшение двигательных симптомов, АБЬ и иРБИ^ было меньшим, чем в большинстве других групп. Оно было достоверно меньше, чем в группах ЛД, РОП и ПЕР (р<0,05). Хороший эффект этой комбинации на двигательные нарушения был отмечен и другими авторами [В.Н. Шток и Н.В.Федорова, 1997]. По-видимому, такое медикаментозное воздействие улучшает все основные ДВС: брадикинезию, ригидность и тремор.

Наибольшее ухудшение АБЬ и иРБКБ обнаружилось в группе ЛД+АМ. По-видимому, это является следствием выраженного ухудшения по большинству шкал, присоединением вегетативных и когнитивных расстройств, а также частым развитием тяжелых дискинезий. Значительное ухудшение показала также группа ЛД+С, где к тому же наблюдались выраженные двигательные и вегетативные расстройства и дискинезии. Как показала Н.В. Федорова [1995], селегилин эффективен главным образов на ранних стадиях заболевания.

Двигательные симптомы и параметры Л1)1, и ИРОКЭ наиболее значительно нарастали в группах монотерапии: РОП, ПЕР и ЛД. Вероятно, что действия одного препарата на продвинутых стадиях БП недосточно для получения адекватного клинического эффекта. Практически одинаковое ухудшение в группах монотерапии может свидетельствовать об отсутствии значимого нейротоксичсского действия ЛД на нигральные нейроны. Сравнение средних значений ухудшений ДВС при лечении монотерапией и комбинационной терапией показало достоверно худшие результаты у больных, получавших монотерапию (11,1 и 8,1 баллов соответственно, р<0,05).

При сравнении ухудшения ДВС в зависимости от возраста, продолжительности и тяжести заболевания в группах ЛД, РОП, ПЕР, ЛД+АМ и ЛД+С более выраженное ухудшение обнаружилось среди более тяжелых и пожилых больных (р<0,05). В других группах терапии нарастание симптомов также преобладало среди этих категорий, однако не было достоверным. При анализе влияния терапии на изменение АБЬ и иРОИБ в зависимости от возраста, продолжительности и тяжести заболевания во всех группах, кроме ЛД+И-КОМТ и ЛД+ПЕР более выраженное ухудшение обнаружилось среди более "пожилых" и исходно более "тяжелых" больных. Статистически достоверными эти различия не были ни в одной группе терапии. Продолжительность БП не оказывала существенного влияния на ухудшение ДВС, АБЬ и иРОЯБ.

Сравнительная оценка нарастания отдельных двигательных симптомов под влиянием определенных режимов терапии показала, что при лечении комбинированной терапией ЛД+АХ и ЛД+дофаминовый агонист, в особенности ЛД+ПЕР, отмечалось положительное влияние на все основные двигательные

симптомы БП. Лечение монотерапией ЛД и комбинационной терапией ЛД+И-КОМТ оказывало значительное влияние на акинезию и ригидность. Однако, влияние этих режимов терапии на тремор было слабым У больных, получавших монотерапию дофаминовыми агонистами ДАГ или РОП; наблюдалось выраженное ухудшение всех симптомов — акинезиии, ригидности и тремора.

4.1. Влияние терапии на теченне вегетативных симптомов Во всех группах, включая и группу без лечения, отмечалось достоверное ухудшение СПВР.(р<0,05). В группе ЛД это ухудшение было меньше, чем в большинстве других групп. По-видимому, это связано с тем, что сегодня стандартным является применение ЛД в комбинации с карбидопой или бенсеразидом, которые блокируют превращение ЛД в ДА на периферии [Goldberg et al., 1971]. В комбинации ЛД+И-КОМТ ухудшение BP также было меньшим, чем в большинстве других групп. Ухудшение в группах ЛД, ЛД+ЕН и ЛД+ТК было достоверно меньше, чем в группах ЛД+С и ЛД+АХ (р<0,05). Вероятно, в этих группах прогрессирование BP связано с течением БП.

Наименьшее ухудшение СПВР отмечалось в группе больных, получавших РОП. Этот неэрготаминовый ДАГ высокоселективно стимулирует рецепторы Д2, которые расположены в основном в ЦНС [Adler et al., 1997]. Это позволяет избежать нарушений деятельности периферической вегетативной нервной системы. Ухудшение в группе РОП было достоверно меньше по сравнению с группами ЛД+С, ЛД+АХ, ЛД+БР, ЛД+ПЕР и ПЕР (р<0,05). В отличие от РОП, при приеме эрготаминовых ДАГ обнаружилось большее ухудшение BP. У многих пациентов (до 25%) с режимами терапии ЛД+ПЕР, ЛД+БР и ПЕР мы наблюдали возникновение синдрома "брадикардии- блока проведения - ортостатической гипотонии". Эти явления исчезали или существенно улучшались при отмене дофаминовых агонистов.

У больных, получавших ЛД+С, отмечалось более, чем двухкратное нарастание степени вегетативных расстройств. Как известно, селегилин метаболизируется в печени в метамфетамины [J.Turkka, 1997]. Эти вещества повышают ЧСС, проводимость и возбудимость миокарда. Таким образом, облегчаются условия для возникновения тахикардии и экстрасистолии. Клинически у этих больных часто наблюдались именно эти побочные эффекты. Сходные данные были получены и другими авторами [Churchyard et al., 1997]. На фоне общего выраженного ухудшения в наибольшей степени ухудшение проявилось среди более "старых" и исходно более "тяжелых" больных т.е. по-видимому, "проблемные" категории пациентов хуже переносят селегилин и у них часто развиваются побочные вегетативные эффекты.

Сердечно-сосудистые расстройства было наименее выражены в группах, получавших монотерапию ЛД, комбинационную терапию ЛД+И- КОМТ, РОП, а также в группе без медикаментозного лечения. Ни в одной группе это ухудшение не было статистически достоверным, хотя в группах ЛД+С, ЛД+АХ, ЛД+БР и ПЕР оно было более выраженным.

4.2. Влияние терапии на течение когнитивных симптомов

Наибольшее ухудшение показателей MMSE, латентность Р300 и параметров теста КОИ отмечалось в группах, получавших ЛД+АХ и ЛД+АМ. В группе ЛД+АХ ухудшение MMSE и латентности РЗОО было статистически достоверным (р<0.05). В друг их i р) ппах это ухудшение не достигало степени статистической значимее] и (р>0,05). Наименьшее ухудшение когнитивных функций отмечалось в группах без терапии, а также в группах, получавших эрготаминовые ДАГ в качестве монотерапии или в комбинации с ЛД. В группе ЛД+ПЕР ухудшение MMSE составило 3,2%, ПЕР — 4,0% и ЛД+БР 4.2% (р>0,05). В группе ЛД+ПЕР

ухудшение латентности Р300 составило 6,1%, ПЕР — 6,5% и ЛД+БР — 7,2% (р>0,05). Ухудшение MMSE и латентности РЗ00 в этих группах было достоверно меньше, чем в группах ЛД+АХ и АД+АМ (р<0,05). Достоверных различий по результатам теста КОИ обнаружено не было.

Во всех группах терапии большее ухудшение наблюдалось у более "пожилых" и исходно более "тяжелых" больных. В группах ЛД+АХ и ЛД+АМ преобладание ухудшения среди таких пациентов было достоверным (р<0,05). Продолжительность заболевания не оказывала существенного влияния на ухудшение когнитивных функций. В группах, получавших эрготаминовый ДАГ ПЕР в качестве комбинационной или монотерапии, ухудшение когнитивных функций среди "проблемных" категорий больных : более "пожилых" и "тяжелых" — не отличалось от ухудшения в категориях более молодых и легких больных. Эти данные могут свидетельствовать о негативном влиянии АХ и AM на когнитивные функции. Подобное побочное действие этих лекарственных средств было показано и другими авторами [M.Bedard et al., 1999; C.Paci et al., 2001]. Особенно вероятно ухудшение когнитивных расстройств у более пожилых и тяжелых пациентов. В отличие от этого, эрготаминовые дофаминовые агонисты, по-видимому, оказывают стимулирующее действие на когнитивные функции. Ранее этот эффект не был описан у больных паркинсонизмом, хотя ПЕР применяется у больных с нарушениями когнитивных функций вследствие черепно-мозговой травмы [U. Muller и D. von Gramon, 1995].

4.3. Развитие дискинезий

Частота дискинезий среди всех обследованных больных составила 40,5%. Это осложнение встречалось достоверно меньше среди больных ДРФ, чем среди других типов БП (р<0,05).

Регрессионный анализ показал, что факторами, способствующими развитию дискинезий и их тяжести, являются ранний возраст начала заболевания и акинетико-ригидная форма БП с ранним началом (р< 0,05). Исходная тяжесть заболевания, его длительность и возраст больных не влияют на развитие дискинезий (р>0,05). Среди клинических типов заболевания дискинезии чаще всего развивались у больных АРФ-РН. Это может быть связано с выраженной дофаминовой недостаточностью в стриатуме при этой форме БП и более высокой постсинаптической гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов у больных с ранним началом заболевания в силу более молодого биологического возраста. Наиболее редко появлялись дискинезии у пациентов с ДРФ. Это может свидетельствовать о различиях в патогенезе этих форм. Развивались дискинезии у тех больных, у которых по ходу исследования отмечалось присоединение акинезии и ригидности. Т.е. при генерализации процесса, т.е. присоединении акинезии и ригидности повышается риск развития дискинезий.

В зависимости от принимаемых препаратов, дискинезии наиболее чисто развивались в группах ЛД и ЛД+АМ, в них был высок процент тяжелых форм. В группах ЛД+ЕН, ЛД+ТК и РОП этих осложнений лекарственной терапии не наблюдалось. В случае с РОП это обусловлено, скорее всего, слабостью доваминомиметического действия. Для комбинации ЛД+И-КОМТ это обусловлено стабильной концентрцией препарата в крови. В группах ЛД+БР и ЛД+ПЕР преобладали различные легкие формы дискинезий. Это связано с физиологичностью такой комбинации — сочетанием заместительной терапии и стабильной стимуляцией постсинаптической мембраны.

В группе ПЕР дискинезии развивались достоверно позже и были достоверно легче, чем в группах ЛД+АМ и ЛД (р< 0,05).

Рис. 4: Время возникновения дискинезий после начала лечения (месяцы) и их тяжесть (баллы).

МЕСЯЦЫ

25т

БАЛЛЫ

Т 1,2 + 1

1 0.8 [с=

г о.Б | ; о,4 - 0,2 — 0

□ Проявление;

Д. мес "Тяжесть Д, баллы

ПЕР ЛД+АХ ЛД»С ЛД+ПЕР ЛД+БР ЛД+АМ ЛД

Регрессионный анализ показал, что лечение ЛД или ЛД+АМ способствует развитию дискинезий и их тяжести (р< 0,05). По данным A. Hughes, [1994], фактором, влияющим на развитие дискинезий является также первоначальный хороший ответ на ЛД.

Таким образом, выявленные различия эффективности различных медикаментозных программ могут указывать на вщзможные различий в патогенезе отдельных форм БП. Так,при АРФ-РН поражается преимущественно нигро-стриарная ось. При этом достаточно изолировано развивается дофаминовая недостаточность, что проявляется акинезией и ригидностью. Поэтому наилучший эффект дает заместительная терапия — ЛД или ЛД+И-КОМТ. При ДРФ нейромедиаторные расстройства выходят за рамки, дофаминэргической системы. Поэтому лучший эффект дает лечение ЛД+АХ с более широкими возможностями компенсации этих нарушений. При СМФ и АРФ-ПН патологический процесс более генерализован, проявляются все три основных двигательных симптома БП, поэтому хорошо показала себя комбинация ЛД+ПЕР, которая включает как непосредственную субституцию прямого предшественника медиатора, так и продолжительную стимуляцию дофаминовых рецепторов.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании полученных результатов представляется вероятным, что акинетико-ригидную форму (АРФ) БП можно разделить на две группы — с ранним и с поздним началом заболевания. Раздельный анализ в зависимости от возраста начала заболевания выявил ряд существенных различий между ними (таблица 3).

Таблица 3: Рахщчия между больными акинегико-ригидным типом БП с ранним н поздним началом БП

Признак АРФ с ранним началом АРФ с поздним началом р-уа1ие

Средний возраст начала заболевания 51,25 года 64,54 года р<0,05

Семейный анамнез Часто (40% больных) Редко (11% больных) р<0,05

Присоединение тремора Редко (28,3% больных) Часто (62,7% больных) р<0,05

Развитие дементного синдрома Редко Часто р<0,05

Наличие вегетативных расстройств Редко Часто р<0,05

Наличие когнитивных расстройств Редко Часто р<0,05

Реакция на ЛД Хорошая Хорошая

Развитие побочных двигательных эффектов Чаще Реже

В связи с обнаруженными различиями кажется целесообразным предложить новую классификацию с четырьмя клиническими формами БП: смешанной, дрожательной, акинетико-ригидной с ранним началом и акинетико-ригидной с поздним началом. Особенностями динамики клинических симптомов для других форм являются: для смешаной формы равномерное нарастание всех основных двигательных симптомов и наиболее выокие темпы ухудшения вегетативных расстройств. Среди больных ДРФ отмечался низкий уровень прогрессии когнитивных и вегетативных нарушений и низкая частота дискинезий. Характеристики клинического течения форм БП представлены в таблице 4.

Таблица 4: Характеристики клинического течения и возможный патогенез форм БП.

Форма БП Характеристика клинического течения

АРФ-РН От начала заболевания в клинической картине доминирует акинетико-ригидный синдром. Присоединение других симптомов, как двигательных., так и вегетативных и когнитивных, редко.

ДРФ От начала заболевания в клинической картине доминирует дрожательный синдром. Присоединение других симптомов, как двигательных, так и вегетативных и когнитивных, редко.

СМФ С начала заболевания имеются все основные двигательные (акинезия, ригидность, тремор), а также вегетативные и когнитивные симптомы. Все они прогрессируют по ходу развития заболевания.

АРФ-ПН В начале заболевания в клинической картине доминирует акинетико-ригидный синдром. С течением времени часто присоединение других симптомов, как двигательных, так и вегетативных и когнитивных.

Обнаруженные особенности клинического течения разных форм БП могут свидетельствоввать об их различном патогенезе.

Топическая избирательность поражения ЦНС при АРФ-РН и ДРФ может быть связана с поражением специфических нейронов и нарушением их функции. По-видимому, при этих формах относительно изолированно страдает определенная специфическая часть механизма контроля движений. A. Parent с соавт. [1999] показали, что существует два типа мелаииисодержащих дофаминэргических нейронов компактной части черной субстанции.

Нейроны первого типа расположены латеральнее, их аксоны отправляются прямс в стриатум и разветвляются там. Нейроны второго типа расположены медиальнее их аксоны завершаются главным образом в таламусе, некоторые ответвления приходят в стриатум и другие подкорковые структуры. Можно предположить, чт! отмеченная для АРФ-РН и ДРФ синдромоспецифичность обусловлена избирательностью поражения нейронов первого типа при — АРФ-РН, и нейроно! второго типа — при ДРФ. Это предположение может подтверждаться тем, что акинезия н ригидность являются следствием дофаминовой недостаточности в стриатуме, а тремор, по-видимому, следствие более сложных расстройств, патофизиологические механизмы которых пока не ясны до конца, однако роль таламуса сомнений не вызывает [Deuschl с соавт., 1999]. Косвенно это подтверждается и тем, что при акинетико-ригидной форме БП лучший клинический эффект дает нейрохирургическое вмешательство на стиарных структурах, при треморе, наоборот, лучший эффект дают операции на таламусе [Oertel, 1996]. Высокая частота положительного семейного анамнеза у больных с "синдромоспецифичными" формами позволяет предположить высокую вероятность генетических расстройств в патогенезе этих форм и связанную с ней избирательностью поражения определенных нейронов.

I патогенезе смешанной формы БП ведущую роль могут играть другие (еханизмы. Генетические факторы в развитии этого заболевания играют, скорее сего, небольшую роль. Лишь 9% больных имели позитивный семейный анамнез. )днако, для этой формы характерен поздний возраст начала заболевания, наличие сех трех основных двигательных симптов БП — акинезии, ригидности и тремора - и частые и выраженные когнитивные и вегетативные расстройства. Это может оворить о более распространенном характере поражения ЦНС. При этом [атоморфологические изменения происходят во многих структурах, что юдтвердили при проведении аутопсий больных с БП Halliday с соавт. [1990]. С (ругой стороны известно, что с возрастом растет заболеваемость БП. Поэтому тарение считается одним из наиболее достоверных факторов риска развития БП. $озможно, с возрастом накапливаются экзогенные факторы, вызывающие [еспецифическое нарушение деятельности многих нейромедиаторных систем. Роль 1кзотоксинов в развитии БП была показана для ряда субстанций [Semchuk, К., с :оавт. 1995; De Micheie, G., с соавт. 1996; и др.]. Выраженные вегетативные жсстройства могут являться также следствием поражения периферической lepnuofi системы, обнаруживаемого при БП в особенности у старых пациентов Takeda, S., 1993; Braak, Н., 2000]. Это также может быть следствием кумуляции экзотоксинов.

Предпочтительным патогенетическим механизмом реализации гейродегенеративного эффекта экзотоксинов у больных с СМФ являтся, по-зидимому, апоптоз. Этот процесс в ЦНС начинается у таких больных эдновременно в разных типах нервных клеткок под влиянием экзотоксинов и развивается, делая поражение многих нейромедиаторных систем все более выраженным. На клиническом уровне это проявляется многоплановостью расстройств и в начале и в ходе прогрессии БП.

При АРФ-ПН заболевание начинается с акинезии и ригидности, т.е.

преимущественного поражения нигро-стриарной оси. Однако потом

присоединяются новые двигательные, вегетативные и когнитивные симптомы, т.е.

налицо генерализация процесса. Патогенетической основой для такой

клинической динамики мог бы стать постепенно генерализующийся процесс.

Применительно для патогенеза АРФ-ПН предпочтительную роль при этой форме

может играть окислительный стресс [Kidd РМ, 1985]. При этом нарастание

симптоматики и присоединение новых симптомов может быть обусловлено

накоплением свободных радикалов и их повреждающим действием, с одной

стороны [Sayre, L.,M., с соавт. 2001; Youdim, К.,А., с соавт. 2001]. С другой

стороны, это могло бы усугубляться прогрессирующей слабостью

антиоксидантных систем [Perry, T.,L., с соавт. 1982; Jellinger К, 1990].

Это предположение коррелирует с наблюдением, что при АРФ-ПН сначала

наиболее выраженными в клинической картине являются акинезия и ригидность.

Это может соответствовать поражению нигральных нейронов первого типа, как

при АРФ-РН. Постепенно свободные радикалы накапливаются, поражая

i

близлежащие клетки — нигральные нейроны второго типа. Следовательно, повреждение ЦНС генерализуется, присоединяется тремор, а после этого и другие симптомы.

Синхронное ухудшение двигательных и когнитивных симптомов также было обнаруженов в нашем исследовании. Это может быть связано с важной ролью базальных ганглиев в модуляции процессов когнитивной деятельности [М. AminofTc соавт. 1998]. Было показано, что базальные ганглии интегрируют как функции контроля механических движений так и когнитивные процессы, связанные с движением и прежде всего элементы памяти, организованной по принципу "know how" [S. Wise el al., 1996]. В условиях дофаминергической

недостаточности в подкорковых структурах преобладают ГАМК-ергические ингибнруюшие воздействия [S.Onn, 2000]. В этих условиях одновременно затруднено выполнение не только моторных, но и когнитивных компонентов двигательных программ. Поэтому уже на доклинических стадиях у больных развиваются такие характерные изменения личности, как снижение темперамента, снижение реакции на внешние стимулы, педантичность и приверженность заученным модусам поведения [В. Dubois, 1995]. Восприятие новой информации снижено, скорость этого процесса замедлена [М. Menza et al, 1993]. Роль дофаминовой недостаточности в патогенезе этих нарушений подтверждается и улучшением показателей когнитивных тестов при назначении дофаминомиметиков [J. Kulisevsky et al., 2000]. На ассоциирование этого процесса с дофаминовой недостаточностью указывает и преобладающее ухудшение когнитивных расстройств в нашем исследовании у больных АРФ-ПН. Наоборот, у больных с ДРФ эти симптомы ухудшились в ниаменьшей степени, т.к. у них нигростриарная ось может страдать в меньшей степени.

ВЫВОДЫ

1. В зависимости от возраста начала заболевания, семейного анамнеза и особенностей клинического течения целесообразно разделить традиционно выделяемую акинетико-ригидную форму БП на акинетико-ригидную форму с ранним началом и акинетико-ригидную форму с поздним началом и в связи с этим выделять 4 формы БП: акинетико-ригидную форму с ранним началом (АРФ-РН), акинетико-ригидную форму с поздним началом (АРФ-ПН), дрожательную (ДРФ) и смешанную (СМФ).

2. Ухудшение симптоматики среди форм БП с преобладанием опреденного синдрома (акинетико-ригидного или дрожательного) — ДРФ и АРФ-РН

является более медленным. Большее ухудшение наблюдалось среди больных АРФ-ПН и СМФ. Среди двух последних групп оно было как количественным (ухудшение уже имеющихся симптомов), так и качественным (присоединение новых симптомов, особенно двигательных и когнитивных). Установлено, что симптомы БП прогрессируют на 9-15% в год по шкале иРОЯЗ.

3. Доказано неблагоприятное влияние позднего возраста начала заболевания и пожилого возраста больных на темпы прогрессирования клинической симптоматики. Другими факторами, неблагоприятно влияющими на ухудшени! БП являются акинетико-ригидная форма БП с поздним началом и лечение монотерапией (ЛД или ДАГ) на продвинутых стадиях заболевания.

4. Обнаружена корреляция ухудшения двигательных и когнитивных параметров. Синхронно ухудшаются также двигательные симптомы и показатели шкал иРОИБ и АБЬ. Не обнаружено корреляций между нарастанием вегетативных расстройств и других симптомокомплексов.

5. Показаны различия в эффективности применил различных режимов медикаментозной терапии среди различных форм БП и среди отдельных категорий больных в зависимости от их возраста, продолжительности и тяжести заболевания.Среди больных АРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+И-КОМТ. Среди больных АРФ-ПН наилучший эффект отмечался при приеме ЛД+ПЕР. Среди больных СМФ наилучший эффект был обнаружен при лечении ЛД+АХ и ЛД+ПЕР. Среди больных ДРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+АХ.

6. Двигательные симптомы нарастали в наибольшей степени в группах монотерапии (ЛД, РОП и ПЕР), в наименьшей степени в группе ЛД+ПЕР.

. Сравнение средних значений ухудшений ДВС при лечении монотерапией и комбинационной терапией показало достоверно худшие результаты у больных, получавших монотерапию (11,1 и 8,1 баллов соответственно, р<0,05).

. Вегетативные расстройства нарастали в наибольшей степени в группах ЛД+С, в наименьшей степени в группе РОП (р<0,05).

'. Когнитивные расстройства нарастали в наименьшей степени в группах, получавших эрготаминовые дофаминовые агонисты (ПЕР, ЛД+БР, ЛД+ПЕР), в наибольшей степени в группах ЛД+АМ и ЛД+АХ (р<0,05).

О.Проведена сравнительная оценка частоты, времени появления, тяжести и тенденции развития побочных эффектов антипаркинсонических средств. Наиболее частое и скорое развитие дискинезий, а также их наиболее тяжелые формы наблюдались а группах ЛД и ЛД+АМ. Не наблюдалось развития дискинезий при лечении ЛД+И-КОМТ и РОП.

1.Затраты на комбинационную терапию при БП могут быть компенсированы достоверно лучшим состоянием показателей двигательных функций, способностью больных к самообслуживанию и высоким качеством жизни.

2,Обнаруженные различия указывают на возможность гетерогенного патогенеза четырех форм БП и открывают новые подходы к решению проблем поиска генетических нарушений при этом заболевании. Роль наследственного фактора представляется значительной в патогенезе АРФ-РН и ДРФ, в патогенезе АРФ-ПН и СМФ большую роль могут играть экзогенные факторы и вызываемые ими , соответственно, окислительный стресс и апоптоз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходима точная синдромологическая диагностика отдельных форм БП с целью дифференцированного терапевтического подхода и определения прогноза заболевания.

2. Для определения прогноза заболевания следует учитывать прежде всего возраст больных, тяжесть заболевания к моменту исследования и клинический тип БП.

3. У больных АРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+И-КОМТ. Среди больных АРФ-ПН наилучший эффект отмечался при приеме ЛД+ПЕР. Среди больных СМФ наилучший эффект был обнаружен при лечении ЛД+АХ и ЛД+ПЕР. Среди больных ДРФ-РН наилучший эффект показала комбинационная терапия ЛД+АХ.

4. В группе больных АРФ-РН началом ввиду длительного прогредиентного течения болезни целесообразно насколько можно дольше отодвигать назначение ЛД. Поэтому для инициальной терапии можно применять ДАГ. При благоприятном течении заболевания и адекватном подборе терапии можно оттянуть применение ЛД на 3 и более лет. При необходимости назначения ЛД целесообразно относительно рано начать ее комбинирование с И-КОМТ для предотвращения развития дискинезий и замедления нарастания дозы ЛД.

5. Среди больных дрожательной формой заболевания целесообразно начинать терапию с АХ, при прогрессировании симптоматики и присоединении ригидности и акинезии следует добавить к лечению ЛД. У старых и тяжелых больных лечение АХ может приводить к выраженным побочным когнитивным' и вегетативным эффектам. Таким больным показана комбинация ЛД+ПЕР, которая хорошо влияет на все основные симптомы БП.

6. У больных с АРФ-ПН и больных смешанной формой дискинезии при приеме ЛД развиваются позже, чам при АР форме с ранним началом. Эти больные

часто находятся в более старшем возрасте. Поэтому у них можно начинать терапию препаратами ЛД. Альтернативой на ранних стадиях может служить монотерапия ДАГ или АХ, если при этом не разовьются когнитивные и вегетативные расстройства. На продвинутых стадиях целесообразно комбинирование этих препаратов. В случае появления дискинезий рекомендуется назначить И-КОМТ.

7. Больным со смешанной формой следует проводить лечение ЛД+ДАГ. В случае выраженного дрожания необходимо добавить к терапии АХ.

8. Применение монотерапии ДАГ может замедлять назначение ЛД, однако современные и относительно более эффективные препараты являются очень дорогими. Поэтому целесообразно перед назначением таких препаратов определить источники финансирования больных. Такой подход наиболее целесообразен у молодых больных, особенно страдающих акинетико-ригидной формой ИСП, основной задочей у которых является сохранение трудоспособности.

9. При назначении эрготаминовых ДАГ следует проводить регулярный контроль состояния сердечно-сосудистой системы ввиду опасности развития синдрома брадикардии- блока проведения-ортостатической гипотонии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Коршунов А.М.:

"Применение малых доз нейролептиков в МФТП-модели синдрома паркинсонизма у мышей"

Сборник трудов молодых ученых, Москва, Изд-во Медицина, 1994, С 56.

2. Fischer W., А.М. Korchounov, H.-J. Braune, С. Moll: "Lateralized autonomie dysfunctionsin Parkinson's disease" Poster ara 3. Kongress der American Psychiatrie Electrophysiology Association (Miami, Florida), 1994

3. Коршунов A.M., Д.В. Артемьев, Х.Й. Брауне, В. Фишер, Г. Хуффманн, Х.Й.

Шиппер, Г.Е. Богомазов:

"Вегетативные расстройства при болезни Паркинсона" В сб.: Яхно H.H., И.В.Дамулин (Ред.): "Достижения в нейрогериатрии" ММА им. Сеченова, Москва, 1995, С.176-188.

4. Korchounov A., W.Rossy, G. Bogomazov:

"Klinische Studie zur operativen Behandlung der Myasthenia gravis" In: G. HufTmann, H.-J. Braune (Hrsg.): "Neuromuskuläre Erkrankungen" Einhorn-Presse Verlag, Reinbek, 1995, S. 297-301.

5. Korchounov A.M., T.A.Voronina, V.V.Churyukanov, N.N.Yakhno: "The effect of haloperidol administrated in small doses on the parkinsonian syndrome in experiments"

Experimental and clinical Pharmacology ¿8(6), p.7-9 (1995)

6. Росси В., A.M. Коршунов:

"К вопросу о клинике энцефаломиопатий"

•Доклад на российском неврологическом Конгрессе, Нижний Новгород, 1995

7. Коршунов A.M., Х.Й. Брауне, В. Фишер:

"Особенности вегетативных расстройств при болезни Паркинсона" Доклад на российском неврологическом Конгрессе, Нижний Новгород, 1995

8. Korchounov A.M., W. Fischer:

"Stoerungen der Hautinnervation und der Herztaetigkeit als Ausdruck von vegetativen Dysregulationen beim Parkinson-Syndrom" Vortrag am 1. deutsch-russisches Symposium, Marburg, 1995.

9. Braune H.-J., A.M. Korchounov

"Zur Diagnostik der Herzfrequenzvariabilitaet der Polyneuropathien" Nervenheilkunde 15, S. 409-413 (1996)

10. Rossy W., W. Fischer, A. Korchounov, G. Huffmann

"Event related brain potentials (P300) in different degenerative cerebral diseases" Clinical Electroencephalography 22(3), p. 168(1996)

11. Korchounov A.M., H.-J. Braune:

"Zur Diagnostik der Herzfrequenzvariabilitaet bei neurologischen Erkrankungen" Vortrag an der Marburger Neurologen Kongress, Mai 1996

12. Korchounov A.M., H.-I. Schipper, H.-J. Braune, G. Huffmann: "Einfluesse der Anti-Parkinson-Therapie auf den Herzrhythmus" Poster an der Deutschen Neurologen Kongres in Goettingen in Sept. 1996

13. Braune H.-J., A.M. Korchounov, R. Hack:

"Zur Erfassung peripherer und zentraler vegetativer Funktionsstoerungen" In: J. Joerg (Hrsg.): Deutsche Gesellschaft fuer klinische Neurophysiologie. Abstraktband der 41. Jahrestagung, Wuppertal, 1996, S.18.

14. Rossy W., A.M. Korchounov, G. Huffmann:

"P300: vascular dementia with and without carotid stenoses" Poster an der XI World Kongress of Psychiatry, Rom 1997

15. Braune H.-J., A.M. Korchounov: "Herzfrequenzvariabilitaet bei neurologischen Erkrankungen"

G. Huffmann, H.-J. Braune, W. Rossy, C. Fritz (Hrsg): "Vegetativum. Schlaf. Schmerz."

Einhorn-Presse Verlag, Reinbek, 1997, S. 84-92.

16. Ортель B.X., A.M. Коршунов: Лекарственная терапия болезни Паркинсона Неврологический Журнал 6: 4-8 (1997)

17.Braune H.-J., A.M. Korchounov, H.-I. Schipper

„Autonomic dysfunction in Parkinson's disease assessed by sympathetic skin responce: a prospective clinical and neurophysiological trial on 50 patients" Acta Neurol. Scand. 95(5) 293-298 (1997)

18. Korchounov A.M., Braune H.-J., H.-I. Schipper

„Erfahrungsbericht: Kardiovaskulaere Nebenwirkungen der Antiparkinsontherapie" Parkinson im Dialog 2,3-6, (1997)

19. Korchounov A.M. , H.-I. Schipper, H.-J. Braune, G. Huffmann: Cardiovascular side effects of levodopa compared to additional treatment with bromocriptine in Parkinson's disease

Journal of the neurological sciences (Suppl) VI50 p 18-186 (1997)

20. Коршунов A.M., Преображенская И.С.: Программированная смерть клетки (апоптоз). Неврологический Журнал 1: 40-46 (1998)

21. Decker С., Korchounov А, Broich К, Marneros A, Mende Т:

Striatal dopamine D2 receptor occupancy by atypical neuroleptics in patients with schizophrenia

Eur. J. Nucl. Med. 25:1076-79, (1998)

22. Korchounov A, Langer В: Drug-induced psychoses in Parkinson's Disease

Parkinson im Dialog 6, 4-8, (1999) 23. Ilic T, Korchounov A, Ziemann U:

Complex modulation of human motor cortex excitability by serotonin re-uptake Inhibitor sertraline.

Neurosci Lett, 319(2), pi 16-120,2002