Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Особенности свободнорадикальных процессов у коморбидных больных при остром инсульте и транзиторных ишемических атаках

На правах рукописи

ОРЛОВА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

ОСОБЕННОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У КОМОРБИДНЫХ БОЛЬНЫХ ПРИ ОСТРОМ ИНСУЛЬТЕ И ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАКАХ

14.01.11 - нервные болезни 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮЛ 2014

МОСКВА-2014

005550419

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, и Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Румянцева Софья Алексеевна

доктор медицинских наук

Силина Екатерина Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Савин Алексей Алексеевич

кафедры нервных болезней лечебного

факультета ГБОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова»

Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, Решетняк Виталий Кузьмич

член-корреспондент РАМН, ФГБУ НИИ общей патологии и патофизиологии, заведующий отделом общей патологии

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук

Защита состоится «_»_20_ г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_20_г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Губский Леонид Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В настоящее время лидирующее положение в ряду цереброваскулярных заболеваний занимает острый инсульт, летальность при котором составляет 1354%, причем в острой стадии она доходит до 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года постинсультного периода (Гусев Е.И., Скворцова JI.B., Стаховская JI.B., 2007; Howard V.J., 2013; Nagata К., Suzuki К., 2013), в связи с чем приоритетной задачей практического здравоохранения является снижение заболеваемости, а также улучшение результатов его лечения (Гусев Е.И., Скворцова JI.B., Стаховская JI.B., 2002; Одинак М.М., 2013; Пирадов М.А., Сергеев Д.В., 2010; Скворцова В.И., Стаховская JI.B., 2004; Стаховская JI.B., Клочихина O.A., Богатырева М.Д., 2013; Суслина З.А., Максимова М.Ю., Домашенко М.А., 2009; Танашян М.М., Домашенко М.А., 2007; Яхно H.H., Виленский Б.С., 2005; Румянцева С.А. и др., 2010; Kinlay S., 2011; Nagata К., Suzuki К., 2013; Sarraj A., Albright К., Barreto A.D. et al., 2013).

Главным патофизиологическим звеном острого инсульта выступает церебральная ишемия/гипоксия, обусловленная прекращением церебрального кровотока и сопровождающаяся снижением мощности как анаэробного, так и аэробного гликолизов. Совокупность расстройств энергосинтеза приводит к разбалансировке свободнорадикальных процессов (СРП), формируя патофизиологическую картину окислительного дисбаланса (окислительного стресса) (Литвицкий П.Ф., 2013; Скворцова В.И., Нарциссов Я.Р., Бодыхов М.К., 2007; Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н., 2007; Болевнч С.Б., с соавт., 2009; Румянцева С.А. и др., 2010; Оганов Р.Г., Румянцева С.А., Ступин В.А. и др., 2013; Cojocaru I.M., Cojocaru M., Sapira V. et al., 2013; Rodrigo R., Fernández-Gajardo R., Gutiérrez R. et al., 2013).

При сосудистой патологии в организме чаще всего развиваются параллельные поражения различных участков кровеносного русла, что обусловлено такими патологическими процессами, как атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет (Барт Б.Я., Беневская В.Ф., 2007; Волченкова Т.В., Колчу И.Г., Исакова Е.В., 2010; Al-Eithan М.Н., Amin M., Robert A.A., 2011; Wang L.Y., Xu J„ Wang Y.L., 2012). Эти заболевания, суммирование которых у одного пациента получило название сосудистой коморбидности (лат. со - вместе, morbus - болезнь), могут оказывать неблагоприятное влияние на течение острого инсульта, результаты его

лечения и прогноз (Оганов Р.Г., 2006; Верткин A.JL, 2007, 2012, 2013; Свищева С.П. и др., 2013; Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А. и др., 2013). Первый патофизиологический этап всех патологических процессов при сосудистой коморбидности в большинстве случаев - эндотелиальная дисфункция (Войнов А.И., 2009; Полунина О.С., Ахминеева А.Х., Севостьянова И.В., 2013; Paulus W.J., Tschöpe С., 2013), прогрессирующая на фоне энергетической нестабильности, вызванной метаболическими дисбалансами (Афанасьев В.В., 2005, 2009, 2012; Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., 2013). Лабораторным признаком такой энергетической нестабильности является изменение параметров СРП, которым большинство исследователей сегодня отводят ведущую роль в поддержании и развитии постишемических церебральных расстройств (Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В., 2007; Федин А.И., 2008; Соловьева Э.Ю., 2010; Силина Е.В, Румянцева С.А., Болевич С.Б., 2011; Ciancarelli I., De Amicis D., Di Massimo С., 2012; Manzanero S., Santro Т., Arumugam T.V., 2013).

Роль дисбаланса СРП доказана при таких заболеваниях, как инсульт, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), хроническая ишемия мозга, мерцательная аритмия (МА), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и др. (Азизова O.A., Соловьева Э.Ю., Асейчев A.B., 2013; Болдырев A.A., 2001; Литвицкий П.Ф., Дворецкий А.И., Заспа Е.А, 2006; Федин А.И., 2002; Федин А.И., Карташева Н.В., 2003; Юсупова Ш.К., 2009; Elnakish М.Т., Hassanain H.H., Janssen P.M., 2013). Большое значение в решении проблем лечения и реабилитации пациентов с острым инсультом имеют изучение патофизиологичесских констант, определяющих своевременное прогнозирование течения заболевания, его функционального исхода и реабилитационного потенциала больных, а также раннее определение долгосрочного прогноза.

Однако к настоящему времени не проводились клинико-лабораторные исследования, посвященные изучению течения СРП у пациентов с острым церебральным инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ТИА), развившимися на фоне сосудистой коморбидности различной тяжести, что и определило актуальность данного исследования.

Цель исследования: изучение течения свободнорадикальных процессов у больных с острым инсультом и транзиторными ишемическими атаками, развившимися на фоне сосудистой коморбидности. Задачи исследования:

1. Оценка частоты и тяжести сосудистой коморбидности у больных с острым инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ТИА).

2. Анализ влияния сосудистой коморбидности различной тяжести на течение и исходы острого инсульта и ТИА.

3. Изучение катамнеза коморбидных больных, перенесших острый инсульт и ТИА.

4. Оценка особенностей свободнорадикального статуса у больных с острым инсультом и ТИА, развившимися на фоне коморбидности различной тяжести.

5. Анализ роли расстройств анаэробного гликолиза в течении острого инсульта у коморбидных больных с острым инсультом и ТИА.

6. Определение прогностического значения свободнорадикального дисбаланса у больных с острым инсультом и ТИА, развившимися на фоне сосудистой коморбидности.

Научная новизна

Впервые анализ состояния СРП, показавший усиление дисбаланса СРП, пропорциональное тяжести сердечно-сосудистой коморбидности и инсульта, проведен у больных с нарушениями мозгового кровообращения различного характера и тяжести, развившимися на фоне сосудистой коморбидности различной тяжести. Впервые у больных с острым инсультом показано взаимопотенцирование дисбаланса СРП и гипергликемии, прогрессирующих на фоне сосудистой коморбидности, как проявлений единого процесса энергетической дезинтеграции, обусловленной расстройствами аэробного и анаэробного гликолиза. Впервые выявлены корреляции тяжести дисбаланса СРП по таким маркерам, как антиперекисная активность плазмы (АПА) и малоновый диальдегид (МДА), с уровнем функционального восстановления и исходом острого инсульта при длительном катамнестическом наблюдении в

постинсультном периоде от 6 мес до 6 лет. Впервые установлена высокая корреляционная связь уровней ведущего маркера СРП - АПА - с развитием у пациентов с сосудистой коморбидностью острого инсульта или ТИА.

Практическая значимость Полученные в ходе исследования данные дали возможность использовать маркеры СРП в качестве критериев раннего прогноза исхода острого инсульта, развивающегося на фоне различных форм и различной тяжести сосудистой коморбидности. У больных с сосудистой коморбидностью продемонстрирована возможность применения маркеров СРП для объективной оценки реабилитационного потенциала у пациентов, переносящих острый инсульт, а также для уточнения отдаленного прогноза их жизни в постинсультном периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть сосудистой коморбидности, выявленной у подавляющего большинства больных с острым инсультом различного характера, коррелирует как с числом неблагоприятных исходов на госпитальном этапе и в течение 6 лет после выписки, так и с плохим восстановлением в раннем постинсультном периоде, что позволяет рассматривать наличие >3 сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в качестве достоверного маркера плохого реабилитационного прогноза.

2. Рост маркера тяжести перекисно-липидного дисбаланса СРП — малонового диапьдегида (МДА) и снижение маркера антиперекисной активности плазмы (АПА), коррелирующие у больных с острым инсультом с увеличением числа заболеваний, формирующих сосудистую коморбидность, являются отражением глубины окислительного стресса, приводящего и к постишемическим повреждениям ткани мозга, и к усугублению системных метаболических дисбалансов, коррелирующих с неблагоприятным исходом инсульта и тяжестью постинсультной инвалидизации.

3. Высокий уровень антиперекисной активности плазмы (АПА), выявленный только у пациентов с ТИА, свидетельствует о сохранении при данной форме цереброваскулярной патологии защитно-приспособительных свойств эндогенной антиоксидантной системы.

4. Гипергликемия, обусловленная расстройствами анаэробного и аэробного гликолиза, выявляется в острейшем периоде острого инсульта у 75% больных с тяжелой коморбидностью и, сохраняясь на протяжении всего госпитального этапа, коррелирует с тяжестью дисбаланса СРП, что позволяет рассматривать ее и как проявление системного энергетического дисметаболизма, приводящего к росту госпитальной летальности, и как показание для проведения энергокорригирующей терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 14 ноября 2013 г. на объединенной научной конференции кафедры патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России», патофизиологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудников ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы.

Материалы диссертации доложены на 10-, 11- и 12-й школы неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ «Инновации в клинической неврологии» (Зеленогорск, 2012, 2013, 2014), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Н. Новгород, 2012), IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» (Самара, 2012), XXVI Международной конференции «Мозговой кровоток, метаболизм и функции» В11АШ-2013 (Шанхай, Китай, 2013), конференции «Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения болезней нервной системы» (Пенза, 2013) и на XXI Всемирном неврологическом конгрессе ЕРИБ (Вена, Австрия, 2013).

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 5 работ опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования внедрены в практику работы неврологических, отделений ГКБ №15 имени О.М. Филатова г. Москвы, отделение милосердия

пансионата для ветеранов труда № 9 г. Москвы и в Коммунарскую больницу Департамента здравоохранения г. Москвы.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 рисунками, 54 таблицами. Список литературы включает 267 источников, в том числе 106 работ отечественных и 161 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования В исследование включен 141 больной с острым инсультом и ТИА различной степени тяжести в возрасте от 28 до 94 лет (средний возраст составил 65,48±13,44 года), в том числе 72 (51,1%) мужчины и 69 (48,9%) женщин. У 87 (61,7%) пациентов был диагностирован церебральный инфаркт (ЦИ), у 35 (24,8%) -внутримозговое кровоизлияние (ВМК) и у 19 пациентов (13,5%) - ТИА. В 60,3% случаев инсульт развивался у пациентов старше 65 лет, в 41,2% случаев - старше 75 лет. Ишемический инсульт (ИИ) был повторным у 25 (28,7% от 87) пациентов, в 1 случае (2,9%) повторным было ВМК.

На первом госпитальном этапе была проведена оценка влияния сосудистой коморбидности различной тяжести на течение и прогноз инсульта и ТИА. Тяжесть сосудистой коморбидности оценивали по числу ССЗ, имевшихся у пациента до инсульта. В группу сравнения включили пациентов, у которых была только АГ. Эту группу составили 36 (25,5%) пациентов. Два ССЗ, помимо острого инсульта, выявлено у 24,8% больных, 3 - у 27,0%, 4 и более - у 22,7% больных.

Всем больным проводили комплексный клинико-инструментальный мониторинг в динамике (при поступлении, на 5-, 15-, 20-е сутки), включавшие следующие обследования: 1) Данные анамнеза и жалоб пациента, а также клинический соматический мониторинг с контролем АД, ЧСС; 2) Нейровизуализационное исследование (МРТ/КТ головного мозга); 3) Оценка неврологического статуса (шкала NIHSS); 4) Оценка функционального статуса

(индекс социальной адаптации Bartel и модифицированная шкала Renkin); 5) Изучение индекса коморбидности Чарлсона; 6) Общий и биохимический анализы крови; 7) Исследования СРП в плазме крови.

СРП оценивали по кислородным [показатели генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФКЛ) — базальные (ПИХЛб) и стимулированные зимозаном (ПИХЛс)] и липидным маркерам окислительного стресса (АПА и МДА) с использованием адаптированного хемилюминемометра ЛКБ Wollac (Швеция).

Уровень базальной хемилюминесценции (XJI) (ПИХЛб) характеризовал спонтанную ХЛ лейкоцитов в покое, т.е. исходное состояние метаболических процессов, а после добавления 0,1 мл 1% раствора зимозана определяли ПИХЛс, который отражал присутствие активных форм кислорода. ПИХЛ рассчитывали по формуле: максимальная ХЛх10б/количество гранулоцитов и моноцитов в исследуемом объеме лейкомассы. Методика определения АПА основывалась на измерении показателей спонтанной ХЛ (СпХЛ) и индуцированной перекисью водорода ХЛ (ИндХЛ) вторичной плазмы, полученной путем двойного центрифугирования, и вычисляли по формуле СпХЛ / ИндХЛхЮ. МДА исследовали по методике J.C. Douest (1983), основанной на взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с плазмой. Оптическую плотность измеряли с помощью спектрофотометра. Концентрацию МДА рассчитывали по формуле: С=Дх10р/1,56, где Д - оптическая плотность, р - степень разведения, 1,56 - поправочный коэффициент. Исследуемые показатели СРП сравнивались с показателями 34 здоровых людей в возрасте старше 50 лет.

В катамнестическом периоде продолжительностью от 6 мес до 6 лет из 141 пациента, включенного в исследование, удалось дозвониться лишь до 45 (31,9%). Методом телефонного интервью изучали выживаемость, частоту и исход повторных сердечно-сосудистых событий. Выжившим пациентам был проведен неврологический и общесоматический осмотр. При анализе катамнестических данных оценивались функциональные возможности пациентов по шкалам Renkin, NIHSS и индексу Bartel.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного обеспечения SPSS 15.0, Statistica 8.0 for Windows (StatSoft Inc., USA) и Биостат (издательский дом «Практика», 2006). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р <0,05.

Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (±SD) и стандартной ошибки среднего значения (ш) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Me), значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей, а также в виде перцентилей (процентилей) при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием г-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Ньюмана—Кейлса для множественных сравнений. Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна-Уитни, для множественного сравнения — критерий Краскелла—Уоллиса. Для сравнения двух зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения — Фридмана. Качественные переменные сравнивались с помощью теста у? (таблицы сопряженности). Проведен корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмана.

Результаты исследования и их обсуждение У всех больных с острым инсультом и ТИА был оценен уровень сосудистой коморбидности. Проведенный анализ показал, что у пациентов с острым инсультом в анамнезе было не одно, а несколько заболеваний, таких как АГ, МА, ИБС, перенесенный инсульт, СД, т.е. у большинства пациентов отмечался высокий фоновый уровень коморбидности (табл. 1).

Выявлен дисбаланс СРП при остром инсульте и ТИА уже к моменту госпитализации, затрагивающий и кислородные и перекисно-липидные маркеры. Однако эти изменения различались в зависимости от характера острого нарушения мозгового кровообращения. Важно отметить, что у пациентов с ТИА различия от

нормы обнаружены только по кислородным маркерам, при этом уровень ПИХЛб был в 1,73 раза ниже нормы (р <0,05), в 1,29 раза ниже, чем при ИИ (р <0,01), и в 2,17 раза ниже, чем при ВМК (р <0,01), а уровень ПИХЛс при ТИА был в 1,52 раза выше по сравнению с нормой (р <0,05).

Таблица 1. Уровень коморбидности у больных с острым инсультом и ТИА

Фоновые заболевания ИИ, п=87 ВМК, п=35 ТИА, п=19 Р Всего, п=141

АГ 86 (98,9%) 32 (91,4%) 17(89,5%) 0,064 135 (95,7%)

ИБС, кардиосклероз, стенокардия * 63 (72,4%) 17 (48,6%) 6(31,6%) 0,001 86 (60,9%)

МА * 31 (35,6%) 2 (5,7%) 0 0,001 33 (23,4%)

сд 23 (26,4%) 6 (17,1%) 4(21,1%) 0,530 33 (23,4%)

Острый инсульт (ИИ/ВМК в анамнезе) * 25 (28,7%) 1 (2,9%) 0 0,001 26(18,4%)

пике 20 (23,0%) 3 (8,6%) 2 (10,5%) 0,114 25 (17,7%)

КОМОРБИДНОСТЬ

АГ + ИБС, стенокардия* 63 (72,4%) 16(45,7%) 6(31,6%) 0,001 85 (60,3%)

АГ + МА* 31 (35,6%) 2 (5,7%) 0 0,001 33 (23,4%)

АГ + ИБС, стенокардия + МА* 30 (34,5%) 2 (5,7%) 0 0,001 32 (22,7%)

АГ + СД 23 (26,4%) 5 (14,3%) 4(21,1%) 0,344 32 (22,7%)

АГ + ПИКС 20 (23,0%) 2 (5,7%) 2(10,5%) 0,052 24(17,0%)

АГ+ПИКС + МА 8(9,1%) 1 (2,9%) 0 0,204 9 (6,4%)

АГ + ПИКС + СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 2 (10,5%) 0,445 11 (7,8%)

АГ + ИБС + МА+СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 0 0,204 9 (6,4%)

АГ+ИБС+МА+СД +ПИКС 3 (3,4%) 1 (2,9%) 0 0,714 4 (2,8%)

ПИКС + СД 8 (9,1%) 1 (2,9%) 0 0,204 9 (6,4%)

Всего* 79 (90,8%) 20 (57,1%) 6(31,6%) 0,001 105 (74,5%)

Группа сравнения (нет коморбидности)

Только АГ* 8 (9,2%) 15 (42,9%) 13(68,4%) 0,001 36 (25,50%)

1римечание: результаты представлены в виде абсолютных значений (п-в процентах) " - р <0,05.

Уровни МДА и АПА при ТИА оставались интактными в 1-е сутки госпитализации, при этом уровень МДА у больных с ИИ был в 1,37 раза выше (р <0,001), с ВМК - 1,48 раза выше, чем при ТИА (р <0,001), между ИИ и ВМК различий выявлено не было. АПА была снижена у пациентов с ИИ в 1,1 раза (р <0,05) и ВМК - в 1,19 раза относительно нормы (р <0,05) (рис. 1).

450400" 350300- -г- 5000.004000.00

С 200150100" 50-о- ■л * | *# 0 3000.001 С 2000.00-юоо.оо- оо- * ) ф* *

Норм« ИИ ВМК ТИА Норма ии ВМК ТИА

8.007.006.00" 5.00-^ 4.00" з.оо-2.00" 1.00" *# Е *# - 8.00" 7.0О* О.00-< 5 в < 4.00- з.оо-2.001.00- ■ Т «♦1

I I I Норма ии ВМ к ТИА Норма ии вмк ™А

Рис. 1. Показатели СРП у пациентов с острым инсультом в зависимости от

типа инсульта и ТИА (* - р <0,05 - отличие от нормы; # - р <0,05 - отличие между

группами)

Полученные данные свидетельствуют о сохранении защитно-приспособительной эндогенной антиоксидантной системы у пациентов с ТИА, позволяющей предотвратить развитие постишемических повреждений вещества мозга, которые у больных с ТИА останавливаются на стадии кратковременной функциональной недостаточности, обусловленной транзиторным энергетическим дисбалансом. Именно возможность активации систем эндогенной антиоксидантной защиты позволяет ткани мозга нейтрализовать метаболические дисбалансы, предотвращая прогрессирование постишемического апоптоза.

ПИХЛб у больных с сосудистой коморбидностью прогрессивно уменьшался пропорционально числу ССЗ. Так, при 3 ССЗ он был меньше в 1,20 раза, при 4 - в 1,75 раза (р <0,05) по сравнению с пациентами, у которых инсульт развился на фоне только АГ. ПИХЛс в наибольшей степени был интенсифицирован при 2-4 ССЗ. Уровень МДА увеличивался пропорционально числу ССЗ, защитная АПА

максимально снижалась при >4 ССЗ, демонстрируя резкое снижение резервных возможностей организма по активации систем эндогенной коррекции окислительного стресса. Таким образом, у больных с острым инсультом дисбаланс СРП усиливается пропорционально уровню сердечно-сосудистой коморбидности, становясь максимальным у больных с 4-мя ССЗ, что реализуется уменьшением ПИХЛб в 1,66 и АПА в 1,41 раз, при увеличении ПИХЛс в 1,35 раза и МДА в 1,57 раз (р<0,05) (рис. 2).

400.00" | 200.00- ~ -1 В .001 .....Г -1-- зооо.о- „ 2000.0" | гЦ П р 1 ^ * * ¥ ^ * * Т Щ

3 ссз -,-,-,-,-,- Норма 0-1 1 3 4-6 ССЗ

8А-6.0- "Ж .о- Норма 0-1 2 _ 8,00* в.оо- 11 2.003 4-$ ССЗ ■ ■ г-Ц 1 Р р X П ! 11

Рис. 2. Показатели СРП у больных с острым инсультом и ТИА в зависимости от количества ССЗ (* - р <0,05 - отличие от нормы; # - р <0,05 - отличие от группы

больных с >4 ССЗ)

Установлены достоверные корреляции числа диагностированных ССЗ с уровнем ПИХЛб (1= -0,249; р <0,01), МДА (г= 0,240; р <0,01) и АПА (г= -0,201; р <0,05). Снижение АПА и повышение МДА, характеризующие углубление окислительного дисбаланса на фоне роста числа органов, вовлеченных в

сосудистый патологический процесс, коррелируют с плохим восстановлением больных за время пребывания в стационаре (г=0,357; р <0,05 и г=0,234; р <0,001).

Таким образом, у больных с острым инсультом и ТИА отмечалось усиление дисбаланса СРП по мере увеличения тяжести сосудистой коморбидности.

В период пребывания в стационаре умер 31 (22,0%) больной с тяжелым инсультом. Летальный исход достоверно чаще наблюдался у пациентов с ГИ (45,7%; п=16), чем с ИИ (17,2%; п=15) (р <0,05). Среди пациентов с ТИА летальных исходов не было. Выявлено значимое увеличение летальности пропорционально количеству ССЗ (г=-0,646; р<0,01). У пациентов при >4 ССЗ летальность была в 2,4 раза выше, чем в группе сравнения (р=0,026), в 2,0 раза чаще, чем при 2 ССЗ (р=0,049), и в 1,5 раза выше, чем при 3 ССЗ (р=0Д31). Летальность у больных с >4 ССЗ составила 37,5%, а с < 3 - 17,6% (табл. 2).

Таблица 2. Влияние сердечно-сосудистой коморбидности _на госпитальную летальность_

Количество ССЗ Исход Всего

Умершие Выписанные

Группа сравнения 5 (13,9%) 31 (86,1%) 36(100%)

2 ССЗ 6(17,1%) 29 (82,9%) 35 (100%)

3 ССЗ 8 (21,1%) 30 (78,9%) 38 (100%)

>4 ССЗ 12(37,5%) 20 (62,5%) 32 (100%)

Всего 31 (22,0%) 110 (78,0%) 141 (100%)

Таким образом, рост числа фоновых ССЗ при инсульте увеличивает метаболический дисбаланс, обусловленный прогрессированием окислительного стресса, и реализуется ростом летальности, что необходимо учитывать при прогнозировании течения болезни и разработке алгоритмов терапии, которые должны базироваться на индивидуализированном подходе, включающем оценку уровня фоновой коморбидности, в том числе при проведении энергокорригирующей терапии.

При изучении наличия корреляции отдельных составляющих сосудистой коморбидности и функционального исхода инсульта по индексу социальной адаптации Ва11е1 было выявлено, что уже при поступлении в стационар наличие МА отрицательно сказывалось на состоянии больных (рис. 3). Так, средний балл по ВаЛе1 составил 27,5±4,42, что в 2,38 раза меньше, чем у пациентов без МА —

14

44,47±3,19 (р <0,05). Данная тенденция сохранялась на протяжении всего пребывания больных в стационаре. На 5-е сутки индекс Вайе1 у пациентов с МА составил 37,26±5,23, без МА - 55,72±3,93, что в 2,0 раза больше (р <0,05). На 10-е и 20-е сутки у пациентов без МА индекс социальной адаптации Ваг1е1 увеличивался до 62,85±3,83 и 63,75±3,93, тогда как у больных с МА, он составлял 52,5±6,23 и 52,08±7,32 соответственно. На момент выписки у пациентов без МА индекс социальной адаптации Вайе! был статистически значимо (в 1,44 раза) выше (74,4±3,02), чем у пациентов с МА — 55,5±6,54 (р <0,05).

Индекс ВаПе1 у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) был ниже на 10-е сутки госпитализации (47,14±7,49) и при выписке (57,73±7,20), чем у пациентов без ПИКС, у которых данный показатель составил 63,51±3,59 и 72,29±3,09 соответственно (р <0,05).

100"

щ Barrel 1-е сутки 0 Barrel 5-е сутки □ Barrel 10-е сутки ■ Banel 20-е сутки

дд Вагте! 1-е сутки Вагте! 5-е сутки □ Вале! 10-е сутки ВЭ Вапе1 20-е сутки

Повторный инсульт

И Battel 1-е сутки ■ Bartel 5-е сутки О Banel 10-е сутки ЕЯ Bartel 20-е сутки

gg Bartel 1-е сутки

■ Bartel 5-е сутки L3 Bartel 10-е сутки

■ Bartel 20-е сутки

Рис. 3. Динамика функциональной способности по индексу социальной адаптации Ваг*е1 у больных с острым инсультом и МА, ПИКС, повторным инсультом и СД (* -

р <0,05 - отличие между группами)

У больных с первым инсультом функциональное восстановление было лучше и опережало группу пациентов с повторным инсультом. Средний индекс Ваг1е1 на момент поступления не отличался у больных с первичным и повторным инсультом и составил 41,09±3,14 и 37,9± 5,16 соответственно. Уже на 10-е сутки отмечалось значимое улучшение функционального исхода у больных с первичным инсультом в 1,6 раза по сравнению с больными с инсультом в анамнезе; средний индекс Ваг1е1 составил 63,1±3,76 и 50,4±6,58 соответственно (р <0,05). На момент выписки средний индекс ВаЛе1 у больных с первичным инсультом составил 71,7±3,2, ау больных с повторным — 61,25±6,51, что в 1,29 раза меньше (р <0,05).

Выявлено также более быстрое и значимое функциональное восстановление в группе больных без СД. Средний индекс ВаЛе1 в 1-, 5-, 10-, 20-е сутки и при выписке у пациентов без СД составил 41,36±3,11; 52,81±3,8; 62,44±3,7; 62,97±3,95; 73,67±3,01 балла соответственно, в группе больных с СД — 37,73±5,64; 45,94±6,59; 53,64±6,96; 52,62±7,61; 57,07±6,84 балла соответственно, достоверные различия зарегистрированы на момент выписки из стационара (в 1,55 раза) (р <0,05).

При оценке суммарного вклада сосудистой коморбидности в динамику неврологического статуса у больных с острым инсультом выявлено, что чем больше ССЗ было установлено у пациентов до настоящего инсульта, тем хуже и медленней они восстанавливались. Так, в 1-е сутки госпитализации индекс социальной адаптации ВаПе1 составил в среднем (медиана) 70, 40, 20 и 20 баллов в группах пациентов с 1, 2, 3 и >4 ССЗ соответственно (р <0,05). На 5-е сутки заболевания значимые отличия отмечены в группах пациентов с 1 и 3, 1 и >4 ССЗ в 1,58 и 1,37 раза соответственно (р <0,05), а также в группах с 1 и 2 ССЗ (р <0,05); на Ю-е сутки - между группами с 1 и 3, 1 и >4 ССЗ (р<0,05). К моменту выписки средний балл по ВаЛе1 составил соответственно 90, 80, 70 и 65 баллов в группах пациентов с 1, 2, 3 и >4 ССЗ соответственно (р <0,05). Частота неудовлетворительных исходов (<45 баллов по ВаЛе1) у пациентов с острым инсультом, развившемся на фоне только АГ, в 2,7 раз меньше, чем у пациентов, имевших до инсульта 2 ССЗ. в 3,6 раз меньше, чем у имевших 3 и в 2,7 раз меньше, чем у имевших >4-х ССЗ в анамнезе (р<0,05) (рис. 4).

Таким образом, сосудистая коморбидность достоверно влияет на функциональный исход пациентов с инсультом различного характера и ТИА: при 1 ССЗ помимо инсульта наблюдается самый лучший исход, при >3 ССЗ - худший.

Щ Bsttel 1-е сутки Г~1 Banal '*■* сутки С] Banel 10-е сутки ■ Banel 20-е сутки Q Banal выписка

Количество ССЗ помимо инсульта

Рис. 4. Динамика индекса социальной адаптации Ва1Че1 у больных с разным количеством установленных до инсульта ССЗ

При оценке динамики течения СРП у больных с коморбидностью было установлено, что регресс АПА при госпитализации значимо влиял на функциональный исход по шкале Кепкт: при хорошем функциональном исходе (Кепкт 0) сниженная АПА была в 26,2% случаев, при плохом (Кепкт 5) - в 64,7% случаев (1=0,234; р <0,05). Уровень МДА также коррелировал с исходом: при хорошем функциональном исходе повышение МДА было лишь у 16,0% пациентов, при плохом - у 52,9% больных (г=0,357; р <0,001) (рис. 5).

Влияние сниженной ЛИЛ на функциональный исход у пациентов с острым инсультом

„ 1 г=о,231; р<о,<>5

Влияние повышенного МДА на функциональный исход у выписанных

пациентов с острым инсультом * „„ [ Г-О.357: Р<Р,001 I

Renkin I

о

, . îû.oîi '7,9*

»МДА =3.7 мкмоль/л

Рис. 5. Влияние сниженной АПА и повышенного МДА на функциональный исход пациентов с острым инсультом

Во многих фундаментальных исследованиях доказана роль гипергликемии как прогностического маркера различных заболеваний (Бацигов Х.А.. Сайфутдинов Р.Г., Козлов C.B., 2007; Ding D., Qiu J., Li X., 2014; Lipton J.A., Barendse R.J., Van Domburg R.T., 2013). Именно поэтому, мы решили проанализировать, может ли гипергликемия рассматриваться в качестве неблагоприятного маркера нарушения синтеза энергии.

При госпитализации уровень глюкозы крови превышал 6,6 ммоль/л у 77 (54,6%) больных, в то время как диагноз СД, в том числе впервые выявленный, установлен у 33 (23,3%) больных. На 3-, 5-, 7- и 10-е сутки гипергликемия наблюдалась в 39,0; 48,1; 37,8; 31,2 и 31,7% случаев соответственно.

Гипергликемия была сопряжена с тяжелой сопутствующей соматической патологией. Так, у пациентов с ИБС и стенокардией в 1-е сутки заболевания выявлено повышение уровня глюкозы в 1,3 раза (р <0,05), с ПИКС - в 1,5 раза (р <0,05), с MA - в 1,3 раза (р <0,05), с повторным инсультом - в 1,25 раза по сравнению с пациентами без ИБС, ПИКС, MA и инсульта в анамнезе соответственно (табл. 3). Таким образом, наличие коморбидности у пациентов с инсультом сопряжено с повышенным энергодефицитом.

Таблица 3. Распределение больных с соматической отягощенностью в зависимости от уровня глюкозы при поступлении в стационар

Заболевание Параметр Уровень глюкозы Р

<6,6 ммоль/л >6,6 ммоль/л

ИБС, стенокардия Есть 35 (40,2%) 52 (59,8%) 0,043*

Нет 29 (53,7%) 25 (46,3%)

ПИКС Есть 6 (24,0%) 19(76,0%) 0,015*

Нет 58 (50,0%) 58 (50,0%)

MA Есть 11 (33,3%) 22 (66,7%) 0,042*

Нет 53 (49,1%) 55 (50,9%)

СД Есть 8 (24,2%) 25 (75,8%) 0,004*

Нет 56 (51,9%) 52 (48,1%)

Повторный инсульт Есть 9 (34,6%) 17(65,4%) 0,158

Нет 55 (47,8%) 60 (52,2%)

* - р <0,05 - отличие между группами

При гипергликемии (а не СД) неврологический дефицит был наиболее выражен на протяжении пребывания больных в стационаре (рис. 6).

Гипергликемия, выявленная в 1-е сутки, коррелировала с функциональным исходом по индексу Вапе1 при выписке. Неудовлетворительный исход был в 3,17 раза чаще при гипергликемии (р <0,05), тогда как при нормальном уровне глюкозы были хорошие и очень хорошие функциональные исходы, встречавшиеся в 1,55 и в 2,32 раза чаще, чем при гипергликемии (р <0,05) (рис. 7).

I М1НИ 1-е сутки I М1НЫ 5-е сутки I Н1Н55 10-е сутки | ШН 55 20-« сутки | МН55 Выписке

Глюкоза > 6,6 ммоль/л

Глюкоза 5 6,6 ммоль/л

СД не установлен

Рис. 6. Динамика неврологической симптоматики у коморбидных больных

с инсультом и ТИА

1 - 0-45 - неудовлетворительный

2 - 50-75 - удовлетворительный

3 - 80-95 - хороший

4 - 100 - очень хороший

<6,6 ммоль/л (%) 12,3

>6,6 ммоль/л (%) 13,6

Рис. 7. Структура функционального исхода больных с инсультом различного характера по индексу ВаНе1 при выписке в зависимости от уровня глюкозы

при поступлении

Летальность у пациентов с гипергликемией составила 27,3%, а при ее отсутствии — 15,6% (р <0,05). При этом у умерших пациентов с гипергликемией

сниженный уровень АПА был в 50% случаев и повышенный МДА - в 52%, что в 1,87 и 1,75 раза чаще, чем у выживших пациентов, соответственно (р <0,05).

Таким образом, гипергликемия в 1-е сутки заболевания отражает тяжесть окислительного дисбаланса, запускаемого расстройствами анаэробного гликолиза, и коррелирует с повышением летальности.

Оценка катамнестического периода. В течение 6 лет после инсульта умерло 32,6% пациентов. Большинство пациентов умерли в течение 1-го года после выписки из стационара (9 из 15; 60%), что в 2,25 и 4,51 раза больше, чем через 2-3 и 4-6 лет, соответственно (р <0,05) (рис. 8).

. 32,6%

25°/о

20°/о

15»/о 10°/Ь --5°/о 0%

Г

22,0«)

22,2% _

Г

I 10,4%

1 1

1

^Н I б.4«<>

Ш ^Й^Я!!

2,8»Ь 2,8** 1.4 ЧЪ М*» М*»

4-6 лет после

ВЫПВС1Ш

Стапионар 1-й год 2-3 года

Всего ■ ИИ ■ ВМК Рис. 8. Динамика летальности у обследованных больных

При 1 ССЗ пациенты выживали в 2,8 раза чаще, чем при >4 ССЗ; при <2 ССЗ - в 1,42 раза чаще (р <0,05). Большее количество ССЗ приводило к увеличению смертности (табл. 4).

Таблица 4. Шестилетний исход больных после инсульта и ТИА в зависимости от

количества ССЗ

Исход Количество ССЗ Всего

1 2 3 >4

Выжившие 11 (91,7%) 6 (54,5%) 9 (60,0%) 4 (57,1%) 30 (66,7%)

Умершие 1 (8,3%) 5 (45,5%) 6 (40,0%) 3 (42,9%) 15 (33,3%)

Всего 12(26,7%) 11 (24,4%) 15(33,3%) 7(15,6%) 45(100%)

Наибольшей прогностической ценностью обладали перекисно-липидные маркеры окислительного стресса как на госпитальном этапе, когда наиболее

показательным являлся маркер перекисно-липидной деструкции МДА, так и в

20

отдаленном периоде (через 6 месяцев - 6 лет после выписки), при котором наиболее ярко отражал исход депрессированный защитный маркер АПА, исследованный при госпитализации (рис. 9).

а. я в о в

Я"

я н

и «

н

О*

4

>о ■

св

о И О! о £ чо и В В с*

£

05

100% 80% 60% 40% 20% 0%

51,6% 38,2%

61,8%

48,4%

Умершие Выписанные АПА в норме "АПА сниженная

0,108

100% 80% 60% 40% 20% 0%

66,7%

"1

26,7 %

" 73,3%

" 33,3%

Умершие Выписанные АПА в норме ■ АПА сниженная

0,011*

100% 80% 60% 40% 20%

0%

48,4%

29,1 %

. 51,6%.

70,9%

Умершие Выписанные

* МДА повышенный МДА в норме

0,035*

100%

80% 60% 40% 20% 0%

46,7% 23,3%

53,3% 76,7%

Умершие Выписанные ■ МДА повышенный МДА в норме

0,05*

Рис. 9. Прогностическое значение АПА и МДА

Таким образом, было выявлено, что низкий уровень МДА и высокий уровень АПА служили у больных с острым инсультом маркерами хорошего функционального восстановления на госпитальном этапе и снижения постинсультной летальности при длительном катамнестическом наблюдении в период до 6 лет. Выраженный дисбаланс СРП, коррелирующий у больных с острым инсультом с тяжестью сосудистой коморбидности и являвшийся у них отражением тяжести окислительного стресса и расстройств гликолиза, необходимо рассматривать как патогенетическое обоснование длительного применения высоких доз антиоксидантов, обладающих энергокоррегирующим действием.

выводы

1. Острый инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА) у 74,5% пациентов развиваются на фоне сосудистой коморбидности (комплекса сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), в которой лидирующее положение занимает сочетание: артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) с явлениями стенокардии покоя/ напряжения, встречающееся у 60,3% больных; АГ и мерцательной аритмии (МА) - у 23,4%; АГ и сахарного диабета (СД) у - 22,7%; АГ и постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) - у 17,0%; АГ+ПИКС+СД - у 7,8% больных.

2. Наибольший уровень сосудистой коморбидности с 3 ССЗ, выявленный у 27,0% больных, а с >4 ССЗ - у 22,7% больных с ишемическим инсультом коррелирует с достоверным ростом госпитальной летальности (р <0,05), составлявшей у больных с 4 ССЗ 37,5%, а с <3 ССЗ - 17,6%.

3. Нарастание уровня сосудистой коморбидности коррелирует у больных, перенесших острый инсульт, с худшим функциональным исходом. Так, частота неудовлетворительных исходов у больных с острым инсультом, развившимся на фоне только АГ, в 2,7 раза меньше, чем у больных, имевших до инсульта 2 ССЗ, в 3,6 раза меньше, чем у больных имевших 3 ССЗ и в 2,7 раза меньше, чем у имевших >4 ССЗ в анамнезе (р <0,05).

4. Выраженность дисбаланса свободнорадикальных процессов (СРП) коррелирует с тяжестью острого инсульта (р<0,05) и характеризуется наибольшей интенсификацией перекисно-липидного этапа СРП при внутримозговом кровоизлиянии, кислородного - при ишемическом и достоверным снижением уровня антиперекисной активности плазмы (АПА) - при любом характере инсульта, в то время как уровень АПА при ТИА остается высоким (р <0,05), отражая способность эндогенных антиоксидантных систем противостоять повреждающему действию окислительного стресса.

5. У больных с острым инсультом дисбаланс СРП усиливается

пропорционально уровню сердечно-сосудистой коморбидности, становясь

максимальным у больных с >4 ССЗ, что реализуется уменьшением ПИХЛб в 1,66

22

и АПА в 1,41 раза, при увеличении ПИХЛс в 1,35 раза и МДА в 1,57 раз (р <0,05). Снижение АПА и повышение МДА, характеризующие углубление окислительного дисбаланса на фоне роста числа органов, вовлеченных в сосудистый патологический процесс, коррелируют с плохим восстановлением больных за время пребывания в стационаре (г=0,357; р <0,05 и г=0,234; р <0,001 соответственно).

6. Уровень глюкозы крови, превышающий к моменту госпитализации 6,6 ммоль/л, наблюдается у 54,6% больных с острым инсультом ишемического и геморрагического характера и сопровождается выраженным дисбалансом СРП по маркерам АПА и МДА (р <0,05), что отражает тяжесть окислительного дисбаланса, запускаемого расстройствами анаэробного гликолиза и коррелирует с повышением летальности, составляющей на фоне гипергликемии 27,3%, а при ее отсутствии - 15,6% (р <0,05).

7. У больных, перенесших острый инсульт, тяжесть сосудистой коморбидности коррелирует с ростом летальности, наблюдавшейся в течение 6 лет после выписки из стационара и составляющей у больных > 4 ССЗ 42,9%, а с 1 ССЗ - 8,3%. Высокий уровень АПА в 1-е сутки острого инсульта наблюдается у пациентов с благоприятным исходом при катамнестическом наблюдении в течение 6 лет, в то время как у больных, умерших за этот период, уровень фоновой АПА был низким, что говорит о возможности ее использования в качестве маркера долгосрочного прогноза постинсультной летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тяжелая сердечно-сосудистая коморбидность, реализующаяся сочетаниями

АГ, ИБС, постинфарктного кардиосклероза, МА и сахарного диабета и наблюдающаяся к моменту развития острого инсульта у подавляющего большинства больных, требует на амбулаторно-поликлиническом этапе проведения у таких пациентов активной мультидисциплинарной профилактики.

2. Тяжелая сосудистая коморбидность при 3 и более ССЗ, может рассматриваться у больных, переносящих острый инсульт, как фактор достоверного ухудшения реабилитационного прогноза.

3. Низкий уровень малонового диальдегида (МДА) и высокий уровень антиперекисной активности плазмы (АПА) являются у больных с острым инсультом маркерами хорошего функционального восстановления на госпитальном этапе и снижения постинсультной летальности при длительном катамнестическом наблюдении в период до 6 лет.

4. Выраженный дисбаланс СРП, коррелирующий у больных с острым инсультом с тяжестью сосудистой коморбидности, расстройствами гликолиза и являющийся у них отражением тяжести окислительного стресса, необходимо рассматривать как патогенетическое обоснование длительного применения высоких доз антиоксидантов, обладающих энергокорригирующим действием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Орлова A.C. Клинико-морфологическая картина динамики инфаркта мозга / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, A.C. Орлова и др. // Современная медицинская наука, 2011, №2, С. 70-82.

2. Орлова A.C. Реабилитация и исход у больных инсультом, осложненным мерцательной аритмией / A.C. Орлова, С.А. Румянцева, Е.В. Силина // Материалы Российской научно-практической конференции «Современные стратегии реабилитации при заболеваниях нервной системы»., 18 апреля 2012, М. с.53-54.

3. Орлова A.C. Роль свободнорадикальных процессов и других прогностических маркеров в исходе и реабилитации больных с острым нарушением мозгового кровообращения / A.C. Орлова, Е.В. Силина, С.А. Румянцева и др. // Материалы Российской научно-практической конференции «Современные стратегии реабилитации при заболеваниях нервной системы»., 18 апреля 2012, М. с.55-56.

4. Орлова A.C. Оксидативный стресс у больных с острым нарушением мозгового кровообращения и сахарным диабетом I С.А. Румянцева, A.C. Орлова, Е.В. Силина // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение», г. Самара, 24-26 апреля 2012, М.: Реал Тайм, 2012, с.68-69.

5. Орлова A.C. Дисбаланс свободнорадикальных процессов при критических состояниях и возможности его коррекции / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, A.C. Орлова и др. // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Самара. М.: Реал Тайм, 2012, с.70-71.

6. Орлова A.C. Свободнорадикальные дисбалансы у больных с инсультом на фоне сахарного диабета / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, A.C. Орлова // Материалы X

24

Всероссийского съезда неврологов с международным участием. Н.Новгород , 2012. С. 147.

7. Орлова A.C. Закономерности течения свободнорадикальных процессов при критических состояниях / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, A.C. Орлова и др. // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. Н.Новгород , 2012. С.684.

8. Орлова A.C. Соматические расстройства и свободнорадикальные процессы при цереброваскулярной болезни/ A.C. Орлова // "Фундаментальные исследования" № 8 (часть 1) 2012, стр. 220-224.

9. Орлова A.C. Прогностические маркеры острого нарушения мозгового кровообращения / Е.В. Силина, A.C. Орлова, С.А. Румянцева // Актуальные вопросы неврологии. Двенадцатая межрегиональная научно-практическая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и медицинской генетики. -2012.-С.131.

10. Орлова A.C. Современные концепции лечения пациентов с сосудистой коморбидностью. Часть 1. Коррекция тканевого энергодефицита / С.А. Румянцева, Р.Г. Оганов, A.C. Орлова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(6), стр. 50-55.

11. Орлова A.C. Гипергликемия и свободнорадикальный дисбаланс как прогностические маркеры острого нарушения мозгового кровообращения / С.А. Румянцева, Е.В. Силина, A.C. Орлова и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012. - Т6 №4 с.26-29.

12. Орлова A.C. Свободнорадикальный дисбаланс и гипергликемия как прогностические маркеры инсульта кровообращения / Е.В. Силина, A.C. Орлова, С.А. Румянцева, С.Б. Болевич // Современная медицинская наука. 2012; № 2: 80-87.

13. Орлова A.C. Prognostic value of free radical markers and hyperglycemia in stroke patients / A. Orlova, S. Rumiantseva, E. Silina, et al. // XXVIth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function. Shanghai, China, May 20-23, 2013; www.kenes.com/brain; №418.

14. Орлова A.C. Коррекция энергодефицита у пациентов с сосудистой коморбидностью / С.А. Румянцева, Е.В. Силина, A.C. Орлова и др. // Журнал неврологии им. Б.М. Маньковского - 2013,- Том 1; №1.-С. 55-60.

15. Орлова A.C. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью / С.А. Румянцева, Р.Г. Оганов, A.C. Орлова и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(3): 317-322.

16. Орлова A.C. Прогностическая ценность свободнорадикальных процессов при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне сосудистой коморбидности / Е.В.

Силина, С.А. Румянцева, А.С. Орлова и др. // Академический журнал Западной Сибири, 2013. - Том9, №4(47). - С.84-85.

17. Орлова А.С. Рациональная фармакотерапия ишемического инсульта / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, А.С. Орлова и др. // Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения болезней нервной системы. Сборник трудов научно-практической конференции. Г.Пенза, 25-26 сентября 2013 г. - С.5-9

18. Орлова А.С. Энергокоррекция острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе / А.С. Орлова, Е.В. Силина, С.А. Румянцева и др. // Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения болезней нервной системы. Сборник трудов научно-практической конференции. Г.Пенза, 25-26 сентября 2013 г. -С.10-13.

19. Орлова А.С. Сердечно-сосудистая коморбидность и дисбаланс свободнорадикальных процессов у больных с острым нарушением мозгового кровообращения / А.С. Орлова, Н.И. Меньшова, С.А. Румянцева и др. // Казанский медицинский журнал. 2013. T. XCIV. № 6. С. 813-817.

20. Орлова А.С. Free radical formation in patients with cerebrovascular accidents and comorbid cardiovascular pathology/ E. Silina, S. Rumiantseva, A. Orlova, S. Bolevich // Journal of the Neurological Sciences 333. - 2013. - 203-204.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АПА Антиперекисная активность плазмы

ВМК Внутримозговое кровоизлияние

ГАФКЛ Генерация активных форм кислорода лейкоцитами

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИИ Ишемический инсульт

ИМ Инфаркт миокарда

МАП Мерцательная аритмия

МДА Малоновый диальдегид

пике Постинфарктный кардиосклероз

ПИХЛб Показатель интенсивности хемилюминесценции лимфоцитов базальный

ПИХЛс Показатель интенсивности хемилюминесценции лимфоцитов стимулированный

сд Сахарный диабет

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

СРП Свободнорадикальные процессы

ТИА Транзиторная ишемическая атака

ЧСС Частота сердечных сокращений

хл Хемилюминесценция

ЦИ Церебральный инфаркт

NIHSS Шкала тяжести инсульта национальных институтов здоровья

Подписано в печать 25.0(^.2014

Формат А5 Тираж 100 экз. Заказ № 18894 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39