Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких

Мишина, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мишина, Наталья Александровна Самара 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких

МИШИНА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 /» ДПР 2011

Самара-2011

4844083

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «04» мая 2011 года в «11» часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан 22011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

Давыдкин Игорь Леонидович

доктор медицинских наук, доцент Купаев Виталии Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Осипов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Сиротко Илья Иванович

профессор

.Захарова И.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) относится к числу

наиболее распространённых заболеваний, в патогенезе которой действует

совокупность таких факторов как воспаление, эндотелиальная дисфункция,

окислительный стресс, а также состояние гипоксии тканей лёгких и других

органов [Амиров Н. Х.,2007; Илькович М.М. и соавт., 2008].

Совершенствование методов диагностики и терапии хронической

обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) является одной из наиболее сложных

задач современной пульмонологии. Об этом свидетельствует неуклонный

рост больных ХОБЛ во всем мире [Глобальная стратегия диагностики,

лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких,2006;

Синопальников А. И. и соавт.,2007; Celli B.R. et al.,2004], В настоящее время

учёными всего мира диагноз ХОБЛ перестал рассматриваться как

изолированное поражение лёгочной ткани. ХОБЛ- это заболевание, в

котором кроме органов дыхания задействованы различные органы и системы

организма, включая эритроциты (Эр) и эритропоэз. Эритроциты, являясь

доминирующей частицей крови, определяют её вязкость,

микрогемодинамику, потенциал транспорта кислорода, а, следовательно, и

эффективность микроциркуляции [Катюхин Л. Н., 1995; Соловьева Т. Н. и

соавт., 2006]. Учитывая, что состояние гипоксии органов и тканей является

важным механизмом в патогенезе ХОБЛ, необходимо учитывать состояние

структурно-функциональных свойств эритроцитов, определяющих их

кислородтранспортную функцию. Кроме того, известно, что нарушение

реологических свойств эритроцитов является определяющим звеном в

патогенезе микроциркуляторных расстройств у больных с бронхолёгочной

патологией [Палеев Н. Р. И соавт., 2006]. В картине общего анализа крови

больных ХОБЛ встречается как эритроцитоз, так и анемия [Simalowski Т. et

al., 2006]. В исследовании состояния эритроцитарного звена

микроциркуляции при анемиях, осложняющих, как правило, тяжёлое течение

ХОБЛ, достигнуты определённые успехи [John М. et al., 2005], тогда как при эритроцитозе полностью неясны механизмы его образования. Эритроциты являются единственной структурой, способной транспортировать к тканям органов кислород, углекислый газ и оксид азота [Иванов Г. П., 2001], поэтому они имеют мощную систему антиоксидантной защиты (АОЗ). Детальное исследование дисбаланса оксидантных и антиоксидантных факторов в эритроцитах даёт противоречивые результаты, а у больных ХОБЛ с эритроцитозом вообще мало изучено. Известно, что структурно-функциональное состояние и метаболизм Эр, имея особенности по сравнению с таковыми факторами клеток органов и сосудистой системы [Клёнова Н. А.,2003], могут служить модельной системой для изучения патогенетических изменений в клетках тканей при различных заболеваниях [Клёнова Н. А. и соавт., 2009], в том числе и при ХОБЛ.

Исследование данной проблемы крайне важно не только в теоретическом отношении для изучения патогенеза, но и для решения практических задач, направленных на совершенствование диагностики осложнений и лечения больных ХОБЛ.

Цель исследования Разработка новых аспектов патогенеза и оптимизация диагностики степени тяжести ХОБЛ на основании показателей патологических изменений метаболизма эритроцитов и структурно-функционального состояния их мембран.

Задачи исследования

1. Выявить степень изменения основных ферментативных, неферментативных антиоксидантов и оксидантов в эритроцитах у больных ХОБЛ II и III стадии течения; исследовать уровень окислительного повреждения гемоглобина и лактоацидоза у больных ХОБЛ.

2.Разработать индексы окислительного стресса в эритроцитах у больных ХОБЛ и на их основании установить защитную роль различных

антиоксидантных систем эритроцитов.

3.Установить степень нарушения структурного состояния мембран эритроцитов больных ХОБЛ; определить корреляционные связи между показателями окислительного стресса и маркерами нарушения мембран эритроцитов у больных ХОБЛ.

4.0пределить особенности структурно-функционального состояния эритроцитов у больных ХОБЛ в сочетании с вторичным эритроцитозом.

5.Разработать единый показатель, отражающий как состояние окислительного стресса, так и степень нарушения мембран эритроцитов и определить уровень его корреляционной связи со спирометрическими параметрами у больных ХОБЛ.

6. На основе интегральных показателей морфофункционального состояния эритроцитов создать алгоритм для диагностики степени тяжести ХОБЛ и определения программы лечения.

Научная новизна

Впервые с помощью комплекса физико-химических методов установлен различный характер и выраженность окислительного стресса мембран эритроцитов и окислительного повреждения гемоглобина в зависимости от тяжести течения ХОБЛ.

Определены особенности параметров и уровень окислительного стресса и характеристики нарушения мембран эритроцитов у больных ХОБЛ с эритроцитозом.

На основе интегральных показателей морфофункционального состояния эритроцитов разработан алгоритм для диагностики степени тяжести ХОБЛ.

Практическая значимость

Результаты исследования дополняют современные представления о патогенезе вторичного эритроцитоза при ХОБЛ, что позволяет повысить качество медицинской помощи таким пациентам.

Обоснована важность исследования показателей мембраносвязанного

гемоглобина, активности супероксиддисмутазы и коэффициента

максимальной агрегации эритроцитов для прогноза дальнейшего течения ХОБЛ.

Разработанный алгоритм, включающий в свой состав наиболее достоверные показатели структурно-функционального состояния эритроцитов, будет способствовать улучшению скрининговой диагностики тяжести течения ХОБЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения свободно-радикального метаболизма в эритроцитах при ХОБЛ характеризуются формированием окислительного стресса, развивающегося в эритроцитах вследствие дисбаланса оксидантных и антиоксидантных систем, интенсивность которого сопряжена с тяжестью течения заболевания.

2. Окислительный стресс при ХОБЛ является патогенетической основой повреждения гемоглобина, нарушений структурно-функционального состояния мембран и реологических свойств эритроцитов.

3. Эритроциты при вторичном эритроцитозе отличаются от таковых при нормоцитозе более интенсивными реакциями свободно-радикального окисления, повышенной активностью их антиоксидантных систем и более выраженными нарушениями структурно-функционального состояния мембран и реологических свойств целых эритроцитов.

4. Оценка изменений структурно-функционального состояния эритроцитов и выраженности окислительного стресса определяется в скрининговом режиме через индекс структурно-функционального состояния эритроцитов и разработанный математический алгоритм.

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на II национальном конгрессе

терапевтов (Москва, 2007), на научно-практической конференции

«Инновации- путь к успеху» (Самара, 2009,2010), на межрегиональной

конференции молодых учёных и специалистов «Аспирантские чтения»

(Самара 2009,2010), XX национальном конгрессе по болезням органов

дыхания (Москва, 2010), на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,2010). Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр госпитальной терапии с курсом трансфузиологии и фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ВПО «СамГМУ» Минздравсоцразвития России.

По результатам проведенного исследования опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы врачей терапевтического отделения клиники госпитальной терапии Клиник ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, отделения пульмонологии ГУЗ «СОКБ им. М.И. Калинина».

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в лекционный курс на кафедре госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, из которых 142- основной текст, 29 - указатель литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы по описанию материалов и методов, двух глав, посвящённых собственным исследованиям, главы по обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 246 наименований, из которых 115- отечественных и 131-иностранных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

В основу работы были положены результаты исследования 118 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, находящихся в периоде обострения в возрасте от 39 до 63 лет (средний возраст 55,25±3,85

лет). Среди них было 108 (91,53%) мужчин и 10 (8,47%) женщин. Все больные находились на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении Самарской областной клинической больницы имени Калинина. В исследуемые группы не включали лиц с туберкулёзом, онкозаболеваниями, сахарным диабетом, а также с III и IV функциональным классом стабильной стенокардии напряжения, инфарктом миокарда, перенесённым до 6 месяцев назад, патологией щитовидной железы. Все больные поступали в клинику с признаками инфекционного обострения ХОБЛ: усилением одышки, сопровождаемой появлением дистанционных хрипов, чувством сдавления в груди. Также наблюдалось усиление кашля, происходящее на фоне изменения выделения количества мокроты, изменяющей цвет и вязкость.

Поскольку тяжесть состояния в период обострения в основном обусловлена выраженностью бронхиальной обструкции, то наряду с клиническими данными классификация тяжести течения заболевания основывалась на шкале GOLD (2006). Она основана на спирометрических показателях, которые в наших исследованиях производились на спироанализаторе КМР-АР-01 Диамант. Определяли объём форсированного выдоха за 1-ю секунду, а также индекс Тиффно. Дополнительно измеряли напряжение кислорода в крови с помощью анализатора газов крови АВ-800 FLEX. Оценивали индекс курильщика, который измерялся в единицах пачек/лет. Для оценки состояния сердечной мышцы больным регистрировали электрокардиограмму в 12 стандартных отведениях.

В рамках лабораторного обследования больным проводили общеклинические и специальные исследования. В комплекс общеклинических исследований входили общий анализ крови и мочи, а также общепринятые биохимические тесты.

Все пациенты с ХОБЛ согласно тяжести течения в периоде

обострения и наличия эритроцитоза были разделены на 3 группы. В 1-ю

группу включён 41 пациент со среднетяжёлым течением ХОБЛ с

нормальными показателями гемоглобина и эритроцитов. 2-я группа состояла

из 31 пациента также 2-й стадии течения заболевания, но с выраженным эритроцитозом. 3-ю группу составили 44 пациента тяжёлой стадии ХОБЛ без вторичного эритроцитоза. По возрасту обследуемые не различались. Индекс курильщика превышал 40 пачек/лет и был максимальным у пациентов 3-й группы.

Количество гемоглобина (НЬ) и Эр было достоверно максимальным у пациентов 2-й группы. Показатель ОФВь индекс Тиффно у пациентов 1 и 2 группы были ниже нормы и между собой не различались, а их наименьший уровень был отмечен в 3-й группе. Показатель Ра02 был также снижен относительно нормы во всех группах. Причем у пациентов с эритроцитозом по сравнению с 1-й группой он был умеренно, но достоверно уменьшен (на 9%, р<0,05). А наименьшие значение Ра02 были у больных 3 группы. В группу контроля вошли 36 практически здоровых людей, не различавшихся с другими группами по возрасту.

Методы специальных физико-химических исследований включали оценку метаболизма свободных радикалов, включающую показатели оксидантной и антиоксидантной активности Эр, а также параметры, характеризующие их структурно-функциональное состояние. Оксидантную активность определяли по содержанию малонового диальдегида (МДА), отражающего уровень свободно-радикального окисления (СРО) Эр в двух режимах: спонтанного и индуцированного окисления. Об антиоксидантной активности судили по показаниям антиоксидантных систем: активности ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, системы глутатиона, включающей восстановленный грутатион и глутатионпероксидазу, а также вспомогательные ферменты: глутатионредуктазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и кофермент никотинамидаденилдинуклеотид фосфат восстановленный (ЫАБРН2).

В мембранах Эр определяли содержание липофильного АО витамина Е

(а-токоферол). Окислительное повреждение НЬ оценивали по содержанию

метформы НЬ и активности фермента его восстанавливающего-

метгемоглобинредуктазы. Уровень лактоацидоза оценивали по содержанию молочной кислоты в Эр.

Структурно-функциональное состояние мембран Эр определяли по содержанию в ней холестерина и фосфолипидов и их соотношению, уровню белковых SH-групп. Микровязкость липидного бислоя, прибелковых липидов и степень кластеризации белков устанавливали методом флуоресцентного зондирования с помощью зонда пирена. О состоянии мембраносвязанных ферментов судили по величине активности ацетилхолинэстеразы и метгемоглобинредуктазы и фосфолипазы А2. Барьерная функция определялась по показанию потенциала электродиффузионного пробоя (ЭДП) эритроцитов. Для оценки реологических свойств целых эритроцитов измеряли уровень их фильтруемости (индекс фильтруемости, ИФ) и индуцированной максимальной агрегации (коэффициент, КМАЭ). Абсорбционная функция мембраны оценивалась по накоплению в ней веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ).

Методологической основой данного исследования явились принципы научно-обоснованной медицинской практики (Котельников Г.П., A.C. Шпигель, 2000). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий между группами использовался t-критерий Стьюдента. При проведении корреляционного анализа применяли корреляцию Спирмена. Критическое значение уровня значимости р принималось равным 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

В эритроцитах больных ХОБЛ выявлены разнонаправленные

изменения метаболизма свободных радикалов, которые определялись как

тяжестью течения ХОБЛ, так и наличием эритроцитоза.

Исследование ферментов-синергистов 1-й линии антиоксидантной

защиты (АОЗ) супероксиддисмутаза - каталаза показало, что у пациентов 1-й

и 2-й группы регистрировалось нарастание СОД относительно значений контрольной группы соответственно на 15 (р<0,05) и 30,2% (р<0,05). При этом у пациентов с эритроцитозом значения были на 13,3% (р<0,05) выше, чем у обследуемых 1-й группы без эритроцитоза. В 3-й группе активность фермента была минимальной и приближалась к значениям контрольной группы. Активность каталазы у пациентов 1 группы возрастала относительно значений КГ соответственно на 12,7% ( р<0,05), тогда как во 2-й группе она недостоверно увеличилась только на 2% ( р>0,05). В 3-й группе активность каталазы эритроцитов была снижена на 11,7% ( р<0,05), а к значениям 1 и 2 группы соответственно на 21,6% (р<0,05) и на 14% (р<0,05).

Основной системой АОЗ Эр является система глутатион (08Н)-глутатионпероксидаза (ГПО). Показатели данной системы представлены в Таблице 1. Нами установлено, что концентрация 0811 в эритроцитах пациентов 1-й группы была незначительно уменьшена на 1% (р>0,05) по сравнению с КГ. У пациентов 2-й группы с эритроцитозом увеличение уровня ОБН достигало максимальных значений: на 13,5% выше (р<0,05), чем у пациентов КГ. В то же время у пациентов 3-й группы, содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах по сравнению с КГ имело наименьшее значение- на 14,3% (р<0,05). При этом его уровень был достоверно ниже значений у пациентов 1 и 2 группы на 11,8% (р<0,05) и на 24,5% (р<0,01) соответственно. У пациентов 1-й группы эффективность действия ГПО была незначительно снижена по отношению к КГ на 3,4% (р>0,05). Во 2-й группе, наоборот, активность ГПО была достоверно увеличена на 16,8% ( р<0,05). У пациентов 3-й группы эффективность действия фермента снизилась относительно лиц КГ на 17,8% (р<0,05), а по отношению к пациентам 1 и 2 групп соответственно на 15% ( р<0,05) и на 30% (р<0,05). Активность вспомогательных энзимов данной АОС глутатионредуктазы (ГР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) относительно КГ максимально возрастала у пациентов 2-й группы: на 26,5%,

р<0,05 и на 23,3%, р<0,05 соответственно.

Таблица 1

Показатели антиоксидаитной системы восстановленный глутатион-глутатионпероксидаза эритроцитов у больных ХОБЛ

Группы Контрольная группа п=36 Больные ХОБЛ

Показатели 1 группа п=43 2 группа п=31 3 группа п=44

GSH, МкМ/г НЬ/л 20,12±0,88 19,61±0,81 Pi >0,05 22,93±0,95' р2<0,05 17,31±0,55" р3<0,05

гпо, МкМ/г НЬ/л/ мин 208±9,3 201±11,5 Pi>0,05 243±10,2* Р2<0,01 171±8,5* рз<0,05

Активность ГР, МкМ/г НЬ/мин 21,13±0,93 23,82±1,05' р,<0,05 26,74±1,23" р2<0,05 16,11±0,85* рз<0,01

Активность Г-6-ФДГ, МкМ/г НЬ/мин 15,02±0,65 16,14±0,54 Pi>0,05 18,52±0,бГ р2<0,05 12,51±0,51" рз<0,05

Примечание: здесь и далее - обозначение наличия достоверности различий по сравнению с контрольной группой.

Pi. Р2> Рэ -показатели значимости достоверности различий соответственно между 1 и 2, 2 и 3, 3 и 1 группами.

Функционирование тиоловой ( GSH-ГПО) АОС тесно сопряжено с метаболизмом липофильного неферментативного антиоксиданта витамина Е. Его содержание в мембранах Эр 1-й и 2-й группы умеренно, но достоверно снижалось соответственно на 11,5% ( р<0,05) и 11,4% ( р<0,05). У пациентов 3-й группы тяжелое течение ХОБЛ сопровождалось значительным (на 23,3%, р<0,01 ) падением концентрации витамина Е.

Интенсивность реакций свободно-радикального окисления (показатель содержания малонового диальдегида, МДА) в эритроцитах, протекающих в спонтанном режиме в группах ХОБЛ прогрессирующе повышалась относительно КГ соответственно на 21,7% (р<0,05), 46% (р<0,05) и 76,5% (р<0,01). Что касается индуцированного in vitro СРО, то его активность в модельной системе желточные липопротеиды- ионы Fe4+ прогрессивно

возрастала в группах соответственно на 29,7%(р<0,05), 62,6%(р<0,05) и на 100,7%(р<0,01) [Таблица 2].

Таблица 2

Содержание малонового диальдегида в эритроцитах, полученное в

спонтанном и индуцированном режимах у больных ХОБЛ

Группы Контрольная Больные ХОБЛ

Показатели группа п=36 1 группа п=43 2 группа п=31 3 группа п=44

Малоновый 1,15±0,08 1,40±0,10* 1,68±0,12* 2,03±0,15*

диальдегид, Р1<0,05 Рг<0,05 р3<0,01

мкМ/г НЬ в

спонтанном

режиме

МДА 4,01 ±0,34 5,22±0,41* 6,52±0,47" 8,05±0,68*

индуцированный, МкМ/г НЬ р,<0,05 р2<0,05 Рз<0,01

Сравнение полученных результатов показало, что показатель МДА индуцированный (МДАинд) является более чувствительным маркером окислительного стресса в эритроцитах, чем уровень МДА, полученный в спонтанном режиме.

При парном корреляционном анализе изменений окисляемости эритроцитов с основными показателями АО систем (Рис.1) у пациентов 1-й и 2-й групп были установлены сильные прямые связи (кроме витамина Е) коррелируемых величин, что подтверждает факт феномена индукции антиоксидантных (АО) ферментов умеренно повышенной продукцией

О 1 группа И 2 группа □ 3 группа'

МДА-СОД МДА-КАТ МДА-ГПО МДА-ЭвН МДА-вит.Е

Рис. 1 Коэффициенты парной корреляции содержания МДА с компонентами антиоксидантных систем эритроцитов больных ХОБЛ Примечание: здесь и далее + -обозначение достоверности парной корреляции.

активных кислородных метаболитов. И, наоборот, у пациентов 3-й группы все корреляционные взаимосвязи были отрицательными, что свидетельствует о подавлении активности АО-ферментов при выраженном окислительном стрессе. Тогда как связи МДА- витамин Е во всех группах были отрицательными, что показывает его повышенный расход в реакциях свободно-радикального метаболизма особенно у обследуемых с тяжёлой стадией ХОБЛ.

Учитывая, что в составе АО защиты Эр действуют 2 ферментативных системы и витамин Е, нами разработаны индексы окислительного стресса (ИОС), отражающие «вклад» каждой из данных систем в единый процесс АОЗ. Формулы расчета данных индексов представлены ниже.

1. ИОС1=[ МДАвнд/СОДхкаталаза ]* 1000000 (У.Е.)

ИОС| рассчитывался по формуле 1. Значение данного показателя в 1-й группе к данным КГ было умеренно и недостоверно увеличено на 4% (р>0,05), что свидетельствовало о наличии в эритроцитах пациентов 1-й группы значительной активности АОС СОД- каталаза, которая практически

была способна в значительной степени стабилизировать развившийся в эритроцитах уровень окислительного стресса. Тогда как у обследуемых 2-й и, особенно, 3-й групп значения ИО С, прогрессирующе возрастали: соответственно на 26,7% (р<0,05) и на 122% (р<0,01). В свою очередь ИОС[ в 3-й группе был больше его значений в 1-й и 2-й группах соответственно на 108 (р<0,01) и на 75% (р<0,01) (Рис.2).

300 250 200-1 150 100 50 0

«V

ИОС1

ИОС2

□ 1 группа 0 2 группа

□ 3 группа

ИОСЗ

Рис. 2 Значения индексов окислительного стресса эритроцитов в группах ХОБЛ

Эти данные свидетельствуют, что у пациентов 2-й и, особенно, 3-й группы имел место дисбаланс между уровнями оксидантной и антиоксидантной активности, в результате которого в эритроцитах развивался некомпенсированный окислительный стресс.

2. ИОС2=[ МДАинд /ОЗНхГПО ]х 1000 ( У. Е.)

Уровень ИОС2 для лиц КГ составил 0,95±0,08 У. Е. У пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп величина данного показателя сравнительно со значением КГ возрастала соответственно на 36,8%(р<0,05), на 24% ( р>0,05), и на 158% (р<0,01). Причем ИОС2 в 3-й группе превышал таковой у пациентов 1-й и 2-Й групп на 86% (р<0,05) и на 107,6% (р<0,05). Таким образом, у пациентов 1-й и 3-й групп наблюдался окислительный стресс в эритроцитах в результате нарастания оксидантной активности и снижения эффективности действия антиокислительной системы восстановленный глутатион-

глутатионпероксидаза. Во 2-й группе значение ИОС2 к КГ было недостоверным (р>0,05), что может свидетельствовать о существенных компенсаторных резервах данной системы у пациентов 2-й группы (Рис. 2).

3. ИОС3=[ МДАинд/Содержание вит.Е]*10 (У. Е.)

Значения данного индекса также прогрессирующе возрастали соответственно группам на 42,8%(р<0,05), 68,7% (р<0,05) и на 150% (р<0,01) (Рис. 2).

Нами также изучено состояние уровня лактоацидоза в эритроцитах больных ХОБЛ, который активирует реакции СРО и ингибирует реакции метаболизма. Содержание молочной кислоты (МК) в 1-й и 2-й группах было умеренно повышено соответственно на 13,4%(р<0,05) и 12% (р<0,05). Тогда как в 3-й группе уровень лактоацидоза был значительно увеличен (на 34,2%, р<0,01). Таким патологически значимым лактоацидоз формируется только у больных 3-й группы с тяжёлым течением ХОБЛ.

Известно, что активация СРО повреждает внутреннее содержимое в клетке, каковым в эритроцитах является гемоглобин. При этом в норме в Эр содержится 1-2% метгемоглобина (Ме1НЬ). Концентрация метформы гемоглобина в Эр больных ХОБЛ относительно значений КГ возрастала соответственно группам на 17,1%(р<0,05), 30,4%(р<0,05) и 80,7% (р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о существенном ускорении процессов аутоокисления гемоглобина эритроцитов, особенно у пациентов 3-й группы.

Восстановление метформы гемоглобина осуществляется в эритроцитах с помощью МАОН-метгемоглобинредуктазы (МеШЬ-редуктаза), энзима, локализованного как в мембранах, так и в цитозоле клетки. В 1-й группе активность фермента не отличалась от значений КГ, тогда как в эритроцитах пациентов 2-й группы она была компенсаторно увеличена относительно КГ на 12,9% (р<0,05) и, наоборот, у пациентов 3-й группы активность энзима снижалась на 25,2% (р<0,05).

Парные корреляционные связи МеШЬ с активностью СРО и МК

были сильными и высокодостоверными, что указывало на свободно-

радикальный механизм аутоокисления НЬ в метгемоглобин у всех групп обследуемых, чему способствует состояние лактоацидоза (у пациентов 3-й группы).

Характеристика липидного бислоя мембраны включала определение в ней холестерина (ХС), фосфолипидов (ФЛ), а также микровязкости матричных (1ш) и прибелковых липидов (128б)-

Соотношение ХС/ФЛ является важным показателем состояния мембраны. У пациентов 1 и 2 группы повышение показателя ХС/ФЛ осуществлялось за счет достоверного увеличения в составе мембран молекул холестерина соответственно на 15% (р<0,05) и на 22% (р<0,05), тогда как содержание ФЛ имело отчетливую тенденцию к снижению. Тогда как у пациентов 3 группы повышение параметра ХС/ФЛ осуществлялось вследствие как повышения уровня ХС (на 39,5%, р<0,01), так и снижения содержания мембранных фосфолипидов (на 18%, р<0,05). Уровень микровязкости липидного бислоя и, особенно, прибелковых липидов в группах прогрессирующе возрастали от 1-й группы к 3-й (Рис. 3).

ХС/ФЛ ХС Микроеязкость Микровязкость

липидного прибелковых бислоя мембран липидов

Рис.3 Показатели содержания ХС, отношения ХС/ФЛ и микровязкости липидов мембран эритроцитов

Парный корреляционный анализ показал, что микровязкость как матричных, так и прибелковых липидов мембран эритроцитов находится в

прямой зависимости от содержания в липидах мембраны молекул холестерина и активности реакций СРО. Максимум силы связи наблюдался у пациентов 3 группы.

Следует отметить, что у пациентов 2-й группы микровязкость липидов мембраны Эр, как и уровни ХС и активности СРО были достоверно выше, чем аналогичные параметры у пациентов 1-й группы также со II стадией течения ХОБЛ.

Состояние белковой фракции мембран эритроцитов изучали по уровню кластеризации (фрагментации) белковых структур и содержанию в них активных БН-групп. Самый высокий уровень кластеризации белков на 29,8%, р<0,001 выше значений КГ) при низком содержании БН-групп (на 37,0%,р<0,01 ниже КГ) наблюдались у пациентов 3-й группы. А у пациентов 1-й и 2-й групп степень кластеризации белков составляла соответственно только 9% (р<0,05) и 16% (р<0,05), а концентрация БН-групп была уменьшена на 11% (р<0,05), и 22% (р<0,05), а в 3-й группе- на 37% (р<0,01).

Активация фосфолипазного гидролиза в мембранах эритроцитов играет важную роль в повреждении и даже гибели клетки. У пациентов 1-й и 2-й группы в период обострения ХОБЛ эффективность действия фермента была увеличена относительно значений КГ соответственно на 15,3% (р<0,05) и на 25% (р<0,05). Однако, наибольший уровень активности фосфолипазы А2 Эр наблюдался у пациентов 3 группы: на 47,4% относительно КГ.

Вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) образуются из белков путём активного протеолиза и являются потенциально токсическими соединениями. Динамика содержания ВНСММ в эритроцитарной мембране находится в прямой связи с показателями кластеризации белков, мембраносвязанным гемоглобином и с фосфолипазной активностью мембраны, и в обратной зависимости с содержанием в эритроцитах БН-групп белков и метгемоглобинредуктазой, что показывает взаимосвязь протекающих в мембране эритроцитов процессов.

Рост скорости метгемоглобинообразования в эритроцитах наряду с недостаточностью их редуктазных систем может сопровождаться увеличенной фиксацией MetHb в структурные компоненты мембраны, образуя мембраносвязанный гемоглобин (МсвНЬ), что изменяет структурно-функциональное состояние эритроцитов. Содержание МсвНЬ эритроцитов у больных ХОБЛ прогрессирующе возрастало по отношению к значениям КГ соответственно группам на 17% (р<0,05), 36,6% (р<0,05) и на 90% (р<0,01) [Таблица 3].

Таблица 3

Показатели МсвНЬ, потенциала ЭДП, ИФ, КМАЭ и ИСФ. у больных ХОБЛ

Группы Контрольная группа п=36 Больные ХОБЛ

Показатели 1 группа п =43 2 группа п =31 3 группа п =44

Содержание МсвНЬ, % 5,54±0,32 6,48±0,38* Pi <0,05 7,57±0,43* Р2<0,05 10,52±0,58* Рз<0,01

Потенциал ЭДП, мВ 63,86±2,15 57,79±1,53* Pi <0,05 54,08±1,47* Р:<0,05 48,13±1,85* р3<0,01

Индекс фильтруемости, У. Е. 0,966±0,038 0,858±0,036* Pi<0,05 0,780±0,025* р2<0,05 0,667±0,026* Рз<0,01

Коэффициент максимальной агрегации, % 32,25±1,45 46,52±2,74* Pi<0,05 57,95±3,81* р2<0,05 74,65±4,59* рз<0,01

ИСФэр У. Е. 11,41±1,25 7,68±0,85* Pi<0,05 5,67±0,53* Рг<0,05 3,06±0,35* рз<0,01

При корреляционном анализе в парах МсвНЬ-МДА, МсвНЬ- MetHb

эритроцитов наблюдалась достоверная положительная корреляция, свидетельствующая, что увеличение МеШЬ и прогрессирующая активация СРО способствует встраиванию МеШЬ в мембрану.

Барьерная функция мембраны обеспечивает полную пассивную непроницаемость для большинства химических соединений и измеряется через потенциал электродиффузионного пробоя (ЭДП). У пациентов 1-й группы потенциал ЭДП по сравнению с КГ снижался на 10,5% (р<0,05), у

пациентов 2-й и 3-й групп на 15,3% (р<0,05) и 24,7% (р<0,05) соответственно.

При корреляционном анализе во всех группах установлен высокий уровень обратной связи потенциала ЭДП с активностью СРО (МДА), что подтверждает влияние окисленных метаболитов липидов, включая окисленный ХС, на нарушение барьерных свойств мембран клеток.

Реологические свойства эритроцитов, включающие способность к деформируемости и агрегируемости, определяли через индекс фильтруемости (ИФ) и коэффициент индуцированной максимальной агрегации (КМАЭ). Значение ИФ в 1-й и 2-й группах было достоверно снижено соответственно на 10% (р<0,05) и 20% (р<0,05), а минимальные значения наблюдались у пациентов 3-й группы.

Показатели КМАЭ в 1-й и 2-й группах относительно КГ возрастали на 44,2% (р<0,05) и на 79,7% (р<0,05), причем между группами была достоверная разница, а максимальный уровень КМАЭ наблюдался у пациентов 3-й группы.

Для улучшения количественной оценки структурно-функционального состояния мембран эритроцитов нами предложен интегральный индекс ИСФэр, который рассчитывается по формуле: ИСФэр=ЭДПхИФ/МсвНЬ (У. Е.).

Значения ИСФэр достоверно прогрессирующе снижались относительно КГ соответственно группам на 32,7% (р<0,05), 50,3% (р<0,01) и на 73,2% (Р<0,01).

При корреляционном анализе [Таблица 4] отмечается сильный

достоверный положительный уровень корреляции ИСФэр с входящими в него

показателями, что доказывает высокий значимый уровень информативности

данного индекса. Также сильные, но отрицательные связи установлены в

паре ИСФЭр- МДА, что свидетельствует о свободно-радикальных механизмах

нарушений структурно-функционального состояния эритроцитов при ХОБЛ.

В парах ИСФЭр-1334 и ИСФэр-отмечены сильные положительные связи, что

свидетельствует о тесной патогенетической связи функционального состояния мембраны со степенью физического состояния липидного матрикса и белковой стромы, что приводит к ухудшению реологических свойств эритроцитов. И, наконец, наличие достоверной положительной корреляции в паре ИСФэр-ОФВ| позволяет косвенно судить не только о тяжести ХОБЛ, но и о степени бронхиальной обструкции.

На базе показателей ИФ, КМАЭ и ЭДП был разработан математический алгоритм для диагностики тяжести течения ХОБЛ.

Таблица 4

Коэффициенты корреляции индекса структурно-функционального состояния эритроцитов со структурными параметрами мембран и метаболитами СРО

эритроцитов

Группы Больные ХОБЛ

Показатели 1 группа п=43 2 группа п=31 3 группа п=44

ИСФэр-МДА -0,546+ -0,680+ -0,745+

ИСФэр -вит Е 0,425+ 0,553+ 0,673+

ИСФэр -БН-группы 0,3 89+ 0,51 Г 0,605+

ИСФэр -ЭДП 0,626+ 0,701+ 0,698+

ИСФЭр -иф 0,608+ 0,73 8+ 0,713+

ИСФЭ„ - ИОС, -0,592+ -0,73 8+ -0,807+

ИСФЭ0 -ИОС2 -0,123 -0,195 -0,705+

ИСФзо -ИОС3 -0,5 80+ -0,635+ -0,715+

ИСФ3„ -МсвНЬ -0,803+ -0,830+ -0,798+

ИСФэр - 1334 0,609+ 0,780+ 0,85 Г

ИСФэр -1„ 0,585+ 0,618+ 0,825+

ИСФ-ОФВ, 0,392+ 0,45 Г 0,63 5+

выводы

1. При различных стадиях ХОБЛ в периоде обострения независимо от количественного содержания эритроцитов в них развивается окислительный стресс с дисбалансом между интенсивностью оксидантных реакций и мощностью антиоксидантных систем эритроцитов, сопряженный с тяжестью клинического течения заболевания и степенью бронхиальной обструкции.

2. С помощью разработанных индексов окислительного стресса установлено, что при среднетяжёлом течении ХОБЛ с нормоцитозом наиболее активна антиоксидантная система супероксиддисмутаза-каталаза; с выраженным эритроцитозом—супероксиддисмутаза и антиоксидантная система восстановленного глутатиона; при тяжёлом течении все 3 антиоксидантных системы находятся в состоянии декомпенсации.

3. Окислительный стресс вызывает зависимое от тяжести заболевания нарушение реологических свойств целых эритроцитов и формирование перекисно-модифицированной мембраны эритроцитов, что подтверждено выявленным накоплением окисленного холестерина, мембраносвязанного гемоглобина, веществ средней и низкой молекулярной массы, продуктов активированного фосфолипазного гидролиза, фрагментацией белковых структур со снижением активности мембраносвязанных ферментов и барьерной функции мембраны.

4. Определён интегральный показатель структурно-функционального состояния эритроцитов, включающий такие параметры как индекс фильтруемости, потенциал электродиффузионного пробоя, содержание мембраносвязанного гемоглобина, который позволяет оценить интенсивность окислительного стресса в эритроцитах и степень нарушения структурно-функционального состояния мембраны и

находится в прямой корреляционной зависимости от степени бронхиальной обструкции при ХОБЛ.

5. Нарушения состояния эритроцитов при обострении ХОБЛ с вторичным эритроцитозом по сравнению с нормоцитозом характеризуются более интенсивными реакциями свободно-радикального окисления с повышенной активностью антиоксидантных систем и более выраженными изменениями структурно-функциональных свойств эритроцитов.

6. Для диагностики степени тяжести течения ХОБЛ предложен математический алгоритм, включающий интегральные показатели структурно-функционального состояния целых эритроцитов: индекс фильтруемости, коэффициент максимальной агрегации и потенциал электродиффузионного пробоя.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для специализированных пульмонологических отделений и центров для прогноза дальнейшего течения хронической обструктивной болезни лёгких мы рекомендуем включать в план обследования такие показатели как мембраносвязанный гемоглобин, активность супероксиддисмутазы и коэффициент максимальной агрегации эритроцитов.

2. Для повышения качества дифференциальной диагностики стадий ХОБЛ целесообразно использовать разработанный математический алгоритм, включающий показатели индекса фильтруемости, коэффициента максимальной агрегации и потенциала электродиффузионного пробоя.

3. Для оценки патогенности вторичного эритроцитоза при ХОБЛ и необходимости проведения мероприятий по его устранению рекомендуется использовать показатели мембраносвязанного

гемоглобина и индекса структурно-функционального состояния эритроцитов.

4. Для определения степени эндогенной интоксикации предложено использовать определение в эритроцитах веществ низкой и средней молекулярной массы.

5. Проведение антиоксидантной терапии с назначением N-ацетилцистеина в адекватных высоких дозах должно начинаться с ранних стадий ХОБЛ и особенно в период обострения заболевания.

Список работ, опубликованных по теме исследования

1. Давыдкин И, Л. Вторичные эритроцитозы в практике врача первичного звена / И. Л. Давыдкин, Т. 10. Степанова, Н. А. Мишина //Профилактика и прогнозирование развития заболеваний сердечнососудистой системы у детей с отягощенным семейным анамнезом: Сборник научных работ межрегиональной научно-практической конференции.-Самара.-2007.-С. 115-118

2. Нарушение структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных ХОБЛ на фоне эритроцитоза [Текст] / И.Л. Давыдкин, Т.Ю. Степанова, В.И. Купаев, Е.С. Рогова, H.A. Мишина II II Национальный конгресс терапевтов. Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: сб. тр. конгресса. - М., 2007. - С. 59.

3. Особенности ХОБЛ на фоне эритроцитоза [Текст] / И.Л. Давыдкин, Т.Ю. Степанова, В.И. Купаев, H.A. Мишина, Е.С. Рогова // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. конгресса. - Казань, 2007. - С. 236.

4. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе внутренних болезней [Текст] / В.И. Купаев, O.E. Данилова, М.А. Анипченко, H.A. Мишина [и др.] // Основы клинической гемостазиологии: монография / И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара: ООО Офорт, 2009.-С. 62-77.

5. Структурно-функциональные свойства эритроцитов периферической крови [Текст] / И.Л. Давыдкин, A.B. Селезнёв, Е.П. Ромашева, Н. А. Мишина // Основы клинической гемостазиологии: монография / И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев. - Самара: ООО Офорт, 2009. - С. 77-96.

6. Мишина, H.A. Патогенетическая связь между тяжестью течения ХОБЛ, индексом курильщика и системными изменениями показателей красной крови [Текст] / H.A. Мишина // Аспирантские чтения-2009: тр. региональной конф. Молодые учёные - медицине. - Самара, 2009. - С. 132-135.

7. Мишина, H.A. Состояние эритроцитарного звена при ХОБЛ у больных Самарской области [Текст] / H.A. Мишина, В.И. Купаев, И.Л. Давыдкин // Инновации - путь к успеху: сб. науч. работ науч.-практ. конф. - Самара, 2009. - С. 109-111.

8. Мишина, H.A. Особенности формирования окислительного стресса в эритроцитах крови у больных хронической обструктивной болезнью лёгких [Текст] / H.A. Мишина // Аспирантский вестник Поволжья. - 2009. - № 7-8. - С. 42-47.

9. Мишина, H.A. Структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов крови у больных ХОБЛ с выраженным эритроцитозом [Текст] / H.A. Мишина // Аспирантский вестник Поволжья. - 2010. - № 7-8. - С. 64-69.

10. Мишина, H.A. Оксидантно-антиоксидантиый статус эритроцитов при хронической обструктивной болезни лёгких [Текст] / H.A. Мишина, И.Л. Давыдкин, В.И. Купаев // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2010. - № 4. - С. 354-357.

11. Купаев, В.И. Состояние оксидантных и антиоксидантных систем эритроцитов крови у больных ХОБЛ [Текст] / В.И. Купаев, H.A. Мишина, И.Л. Давыдкин // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. конгресса. - М., 2010. - С. 429-430.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО- антиоксидантный

АОС - антиоксидантная система

АОЗ - антиоксидантная защита

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ГПО - глутатионпероксидаза

ГР - глутатионредуктаза

Hb - гемоглобин

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

GSH - восстановленный глутатион

ИОС - индекс окислительного стресса эритроцитов

ИСФэр- индекс структурно-функционального состояния эритроцитов

ИФ - индекс фильтруемости

КГ- контрольная группа

КМАЭ - коэффициент индуцированной

эритроцитов

MetHb - метгемоглобин

МсвНЬ - мембраносвязанный гемоглобин

МДА - малоновый диальдегид

МК- молочная кислота

MCP- метаболизм свободных радикалов

NADPH2- никотинамидаденилдинуклеотид восстановленный

ОС- окислительный стресс

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление липидов

ФЛ - фосфолипиды

ФЛА2- фосфолипаза А2

ХОБЛ- хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХС - холестерин

ЭДП - электродиффузионный пробой

Эр- эритроциты

максимальной агрегации

Подписано в печать 18.03.2011. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,39 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 371.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-36, 372-00-57.

Оглавление диссертации Мишина, Наталья Александровна :: 2011 :: Самара

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА И РОЛЬ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ.

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и системное воспаление.

1.2. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе хронической обструктивной болезни легких.

1.3. Значение окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ.

1.4. Структурно-функциональные нарушения эритроцитов у больных

ХОБЛ.

ГЛАВА 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико-инструментальная характеристика больных.

2.2. Методы физико-химического исследования эритроцитов.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.'.

ГЛАВА 3.

Результаты собственных исследований.

ИЗМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ СИСТЕМ И ОКСИДАНТНОГО СТАТУСА ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ (ХОБЛ).

3.1. Характеристика антиоксидантных систем эритроцитов.

3.1.1. Характеристика антиоксидантной системы супероксиддисмутаза-каталаза.

3.1.2. Характеристика антиоксидантной системы глутатиона.

3.1.3. Состояние липофильного антиоксиданта эритроцитов витамина Е .,.

3.2. Состояние оксидантной активности эритроцитов.

3.2.1.Состояние спонтанного свободно-радикального окисления эритроцитов.

3.2.2. Состояние индуцированной (in vitro) общей антиоксидантной активности эритроцитов.

3.2.3. Состояние общей антиокислительной активности эритроцитов.

3.3. Характеристика индексов окислительного стресса в эритроцитах

3.4. Состояние лактоацидоза в эритроцитах.

3.5. Окислительное повреждение гемоглобина эритроцитов.

ГЛАВА 4.

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ.

4.1. Содержание холестерина и фосфолипидов в мембранах эритроцитов.

4.2. Характеристики структуры мембран эритроцитов методом флуоресцентного анализа.

4.3. Характеристика структурных белков мембран эритроцитов методом флуоресцентного анализа.

4.4. Характеристика мембраносвязанной ЫАЭН-метгемоглобинредуктазы.

4.5. Содержание общих 8Н- групп белков мембран эритроцитов.

4.6. Состояние мембраносвязанного гемоглобина эритроцитов.

4.7. Содержание веществ низкой и средней массы в эритроцитах.

4.8. Характеристика активности фермента фосфолипазы А2 в. эритроцитах.

4.9. Характеристика активности фермента АХЭ в эритроцитах.

4.10. Состояние способности к деформируемости (фильтруемости) эритроцитов.

4.11. Состояние показателя потенциала электродиффузионного пробоя

4.12. Характеристика агрегируемости эритроцитов.

4.13. Характеристика индекса структурно-функционального состояния эритроцитов.

4.14. Математический алгоритм диагностики и дифференциации групп больных ХОБЛ.

ГЛАВА 5.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мишина, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространённых заболеваний, в патогенезе которой действует совокупность таких факторов как воспаление, эндотелиальная дисфункция, окислительный и нитрозилирующий стресс, а также состояние гипоксии тканей лёгких и других органов [25,46]. Совершенствование методов диагностики и терапии хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) является одной из наиболее сложных задач современной пульмонологии. Об этом свидетельствует неуклонный рост больных ХОБЛ во всем мире [27,93,231]. В настоящее время учёными всего мира диагноз ХОБЛ перестал рассматриваться как изолированное поражение лёгочной ткани. ХОБЛ- это заболевание, в котором кроме органов дыхания задействованы различные органы и системы организма, включая эритроциты и эритропоэз. Эритроциты, являясь доминирующей частицей крови, определяют её вязкость, микрогемодинамику, потенциал транспорта кислорода, а, следовательно, и эффективность микроциркуляции

50,122,95]. Учитывая, что состояние гипоксии органов и тканей является важным механизмом в патогенезе ХОБЛ, необходимо учитывать состояние структурно-функциональных свойств эритроцитов, определяющих их кислородтранспортную функцию. Кроме того, известно, что нарушение реологических свойств эритроцитов является определяющим звеном в патогенезе микроциркуляторных расстройств у больных с бронхолёгочной патологией [81]. В картине общего анализа крови больных ХОБЛ встречается как эритроцитоз, так и анемия [238]. В исследовании состояния эритроцитарного звена микроциркуляции при анемиях, осложняющих, как правило, тяжёлое течение ХОБЛ, достигнуты определённые успехи [176], тогда как при эритроцитозе полностью неясны механизмы его образования. Эритроциты являются единственной структурой, способной транспортировать к тканям органов кислород, углекислый газ и оксид азота [40]. Поэтому они (Эр) имеют мощную систему антиоксидантной защиты (АОЗ). Детальное исследование дисбаланса оксидантных и антиоксидантных факторов в эритроцитах даёт противоречивые результаты, а у больных ХОБЛ с эритроцитозом вообще мало изучено. Известно, что структурно-функциональное состояние и метаболизм Эр, имея особенности по сравнению с таковыми факторами клеток органов и сосудистой системы [52], могут служить модельной системой для изучения патогенетических изменений в клетках тканей при различных заболеваниях [53], в том числе и при ХОБЛ.

Разработка новых аспектов патогенеза и оптимизация диагностики степени тяжести ХОБЛ на основании показателей патологических изменений метаболизма эритроцитов и структурно-функционального состояния их мембран.

Задачи исследования

Выявить степень изменения основных ферментативных, неферментативных антиоксидантов и оксидантов в эритроцитах у больных ХОБЛ II и III стадии течения; исследовать уровень окислительного повреждения гемоглобина и лактоацидоза у больных ХОБЛ.

2. Разработать индексы окислительного стресса в эритроцитах у больных ХОБЛ и на их основании установить защитную роль различных антиоксидантных систем эритроцитов.

4.Определить особенности структурно-функционального состояния эритроцитов у больных ХОБЛ в сочетании с вторичным эритроцитозом.

Научная новизна

Практическая значимость работы

Обоснована важность исследования показателей мембраносвязанного гемоглобина, активности супероксиддисмутазы и коэффициента максимальной агрегации эритроцитов для прогноза дальнейшего течения ХОБЛ.

1. Изменения свободнорадикального метаболизма в эритроцитах при ХОБЛ характеризуются формированием окислительного стресса, развивающегося в эритроцитах вследствие дисбаланса оксидантных и антиоксидантных систем, интенсивность которого сопряжена с тяжестью течения заболевания.

3. Эритроциты при вторичном эритроцитозе отличаются от таковых при нормоцитозе более интенсивными реакциями свободнорадикального окисления, повышенной активностью их антиоксидантных систем и более выраженными нарушениями структурно-функционального состояния мембран и реологических свойств целых эритроцитов.

Материалы диссертации представлены на II национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), на научно-практической конференции «Инновации- путь к успеху» (Самара, 2009,2010), на межрегиональной конференции молодых учёных и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара 2009,2010), XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010), на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,2010).

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы по описанию клинической характеристики больных и методов исследования, двух глав, посвященных собственным исследованиям, главы по обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, включает 38 таблиц, 13 рисунков, библиографический указатель состоит из 115 отечественных и 131 зарубежного источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких"

выводы

2. С помощью разработанных индексов окислительного стресса установлено, что при среднетяжёлом течении ХОБЛ с нормоцитозом наиболее активна антиоксидантная система супероксиддисмутаза-каталаза (на 15%, р<0,05); с выраженным эритроцитозом— супероксиддисмутаза (на 30,2%, р<0,01) и антиоксидантная система восстановленного глутатиона ; при тяжёлом течении все 3 антиоксидантных системы находятся в состоянии декомпенсации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ г

1. Для специализированных пульмонологических отделений и центров 4 для прогноза дальнейшего течения хронической обструктивной болезни лёгких мы рекомендуем включать в план обследования такие показатели как мембраносвязанный гемоглобин, активность супероксиддисмутазы и коэффициент максимальной агрегации эритроцитов.

5. Проведение антиоксидантной терапии с назначением >1-ацетилцистеина в адекватных высоких дозах должно начинаться с ранних стадий ХОБЛ и особенно в период обострения заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мишина, Наталья Александровна

1. Авдеев, С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и лечению (обзор) Текст. / С.Н. Авдеев // Тер. арх. 2004. - № 11. - С. 43-50.

2. Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации Текст. / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. -2008.-№1.-С. 5-13.

3. Адамов, С.А. Спектрофотометрический количественный анализ основных дериватов гемоглобина Текст. / С.А. Адамов, С.А. Александрова, А.Н. Денисов // Биохимия. 1998. - Т. 63, Вып. 12. - С. 1705-1718.

4. Аксёнова, Т.А. Перекисное окисление липидов при гипертонической болезни в сочетании с ХОБЛ Текст. / Т.А. Аксёнова, Ю.В. Пархоменко, В.В. Горбунов // Клин. лаб. диагностика. 2008. - № 8. -С. 17-19.

5. Амбулаторная пульмонология Текст.: метод, пособие для студентов [Текст] / В.И. Купаев, О.В. Мищенко; под ред. И.Л. Давыдкина. -Самара: СОМИАЦ, 2008. 69с.

6. Андреева, Л.И. Модификация микрометода определения перекисей липидов в тесте с ТБК Текст. / Л.И. Андреева, А.К. Кожемякин // Лаб. дело. 1989.-№ 11.-С. 41-43.

7. Антонов, В.Ф. Структура биомембран Текст. / В.Ф. Антонов // Соровский образовательный журнал. 1998. - № 10(35). - С. 1-13.

8. Атауллаханов, Ф.И. Энергозависимые процессы и метаболизм аденилатов в эритроцитах человека Текст. / Ф.И. Атауллаханов // Биохимия. 1996. - Т. 38, Вып. 2. - С. 266-274.

9. Афанасьев, С.А. Синдромы эндогенной' интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия Текст. / С.А. Афанасьев, H.H. Одинцова, В.В. Удут // Анестезиология и реаниматология. 2007. - № 4. - С. 67-71.

10. Безрукова, Г.А. Метод определения фосфолипазной активности эритроцитов Текст. / Г.А. Безрукова, В.И. Рубин // Лаб. дело. 1989. -№8.-С. 18-20.

11. Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов Текст. / Н.В. Кулакова, В.А. Невзорова [и др.] // Клин, медицина. 2000. - № 3. - С. 36-39.

12. Болдырев, A.A. Является ли №+,К+-АТФаза мишенью окислительного стресса? Текст. / A.A. Болдырев, Е.Р. Булыгина, Г.Г. Крамаренко // Бюл. эксп. биол. и мед. 1996. № 3. - С. 275-280.

13. Бродская, Т.А. Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.А. Бродская. Владивосток, 2009. - 48с.

14. Бурлакова, Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран Текст. / Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашаков, Н.Г. Храпова // Биол. мембраны. 1998. - Т. 15, № 2. - С. 137-167.

15. Бышевский, А.Ш. Постоянное внутрисосудистое свёртывание крови при изменении липопероксидации Текст. / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов // Биомедицинская химия. 2005. - Вып. 4. -С. 424-431.

16. Ваваев, А.В. Сосудистая стенка: оксидативное поражение и внеклеточная защита антиоксидантами Текст. / А.В. Ваваев, Е.Г. Тищенко, Л.И. Бурячковская // Кардиологический вестник. 2007. -№1. - С. 7-11.

17. Васильева, Е.М. Биохимические особенности эритроцита. Влияние патологии Текст. / Е.М. Васильева // Биомедицинская химия. 2005. -Вып. 2.-С. 118-123.

18. Верёвкина, И.В. Колометрический метод определения SH-групп и SS-связей в белках Текст. / И.В. Верёвкина, А.И. Точилкин, Н.А. Попова // Современные методы в биохимии. М., 1997. - С. 223-230.

19. Визель, А.А. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: воспаление, как ключевая проблема Текст. / А.А. Визель, И.Ю. Визель // Практическая медицина. 2009. - № 3(35). - С. 22-24.

20. Визель, И.Ю. Патогенетическая терапия хронической обструктивной болезни лёгких: поиск решений Текст. / И.Ю. Визель, Е.Ю. Пронина, А.А. Визель // Consilium Medicum. 2010. - Т. 12, № 11. - С. 43-46.

21. Визель, И.Ю. Результаты динамического наблюдения за больными хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) в течение от 2 до 5 лет Текст. / И.Ю. Визель, Е.И. Шмелёв, А.А. Визель // Болезни органов дыхания. 2010. - № 1. - С. 47-54.

22. Владимиров, Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов Текст. / Ю.А. Владимиров // Пат. физиол. и эксп. терапия. 1989. - № 4. - С. 7-18.

23. Владимиров, Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран Текст. / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - Вып. 5. - С. 830-844.

24. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2006 Текст.: [пер. с англ]/Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г.- М.: Атмосфера, 2007. 96с.

25. Гончаренко, М.С. Влияние холестерина на устойчивость мембран эритроцитов человека к электрическому пробою Текст. / М.С. Гончаренко, И.И. Катков // Биофизика. 1985. - Т. 30, № 3. - С. 441445.

26. Горбунов, Н.В. Влияние структурной модификации мембранных белков на липид-белковое взаимодействие в мембранах эритроцитов человека Текст. / Н.В. Горбунов // Бюл. эксп. биол. и мед. 1993. -№11. - С. 448-491.

27. Гущин, А.Г. Оценка комплекса гемореологических параметров при эритроцитозе Текст. / А.Г. Гущин, A.B. Муравьёв, И.К. Шаечкина // Физиология человека. 2000. - № 2. - С. 111-114.

28. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток Текст. / Е.Е. Дубинина. СПб.: Медицинская пресса, 2006. - 397с.

29. Егорова, А.Б. NADH и глутатион моделируют чувствительность клеток к окислительному стрессу Текст. / А.Б. Егорова, Ю.А. Успенская, В.П. Небедов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 7. - С. 34-37.

30. Жестков, A.B. Эволюция представлений о хронической обструктивной болезни легких Текст. / A.B. Жестков, В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Самарский мед. журн. 2008. - № 2. - С. 3-6.

31. Заводник, И.Б. Процессы окисления гемоглобина человека Текст. / И.Б. Заводник, Е.А. Лакшина // Биохимия. 1996. - Т. 61, №1. - С. 4248.

32. Захарова, Н.Б. Значение повреждения белкового и липидного состава эритроцитарных мембран в развитии снижения текучести крови Текст. / Н.Б. Захарова, Н.В. Хвостова, Р.Ф. Шведова // Вопр. мед. химии. 1991. - № 1. - С. 61-62.

33. Зинчук, В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты Текст. / В.В. Зинчук // Успехи физиол. наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 66-78.

34. Зинчук, В.В. Дисфункция эндотелия и кислородсвязывающей функции гемоглобина Текст. / В.В. Зинчук // Кардиология. 2009. -№7-8.-С. 81-89.

35. Зубаиров, Д.М. Биохимия свертывания крови Текст. / Д.М. Зубаиров. М.: Медицина, 1998. - 175с.

36. Иванов, Т.П. Современные представления о транспорте кислорода Текст. / Т.П. Иванов // Успехи физиол. наук. 2001. - Т. 32, № 4. - С. 15-18.

37. Изменение активности ангиотензинпревращающего фермента при пневмонии и хронических обструктивных болезнях лёгких Текст. / Б.Ю. Альтшулер, А.П. Ройтман, Т.А. Фёдорова [и др.] // Тер. арх. -2003. -№3.-С. 51-56.

38. Изменение параметров спирометрии форсированного выдоха у больных ХОБЛ (результаты длительного наблюдения) Текст. / Е.И. Шмелёв, И.Ю. Визель, A.A. Визель // Туберкулёз и болезни лёгких. -2010. -№ 8. -С. 50-56.

39. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов Текст. / Е.В. Ройман, И.И. Дементьева,' O.A. Азизова // Клин, и лаб. диагн. 2001. - № 3. - С. 42-43.

40. Изменения перекисного окисления при бронхиальной обструкции Текст. / Е.А. Вострикова, О.В. Кузнецова, И.Т. Ветлугина [и др.] // Пульмонология. 2006. - № 1. - С. 64-67. 1

41. Изучение роли плазматической мембраны эритроцитов в формировании гипоксии у больных с хронической сердечной недостаточностью Текст. / Г.В. Максимов, О.В. Родненков, О.Г. Лунева [и др.] // Тер. арх. 2005. - № 9. - С. 70-73.

42. Илькович, М.М. Патогенез хронической обструктивной болезни легких Текст. / М.М. Илькович, H.A. Кузубова // Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. -М.: Атмосфера, 2008. С. 82-112.

43. Исследование хемилюминисценции изолированных полиморфноядерных лейкоцитов и цельной крови у больных острыми пневмониями Текст. / Н.В. Балтийская, Л.Г. Коркина, И.И. Селиванов [и др.] // Тер. арх. 1991. - № 12. - С. 23-27.

44. Карелин, A.A. Протеолитическая деградация гемоглобина в эритроцитах приводит к образованию биологически активных пептидов Текст. / A.A. Карелин, М.М. Филиппов, О.Н. Яцкин // Биоограническая химия. 1998. - Т. 24, № 4. - С. 271-281.

45. Карякина, Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений Текст. / Е.В. Карякина, C.B. Белова // Клин. лаб. диагностика. 2004. - № 3. - С. 31-35.

46. Катюхин, Л.Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования Текст. / Л.Н. Катюхин // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1995. - Т. 81, № 6. - С. 122-128.

47. Клебанов, Г.И. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротейдов Текст. / Г.И. Клебанов, И.А'. ' Бабенкова, Ю.О. Теселкина // Лаб. дело. 1988. - № 5. - С. 59-60.

48. Клёнова, H.A. Биохимические механизмы дезинтеграции эритроцитов в разных условиях функционирования Текст.: автореф. дис. . д-ра биол. наук/H.A. Клёнова. Тюмень, 2003. - 45с.

49. Клёнова, H.A. Строение, метаболизм и функциональная активность эритроцитов человека в норме и патологии Текст. / H.A. Клёнова, Р.О. Клёнов. Самара: Самарский университет, 2009. - 116с.

50. Козлова, Н.М. Зависимость активности метгемоглобинредуктазы эритроцитов человека от температуры Текст. / Н.М. Козлова, Е.А. Черницкий // Биохимия. 1994. - Т. 56, Вып. 2. - С. 342-345.

51. Козлова, Н.М. Окисление мембранных белков и изменение поверхностных свойств. эритроцитов Текст. / Н.М. Козлова, Е.И. Слобожанина, Е.А. Черницкий // Биофизика. 1998. - Т. 43, № 3. -С.480-483.

52. Кондакова, И.В. Активация фосфолипазного гидролиза в процессе окислительного повреждения клетки Текст. / И.В. Кондакова, Е.В. Борунов, Е.В. Антипова // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1991. - № 9. - С. 285-287.

53. Коррекция эндотелиальной дисфункции больных хроническим лёгочным сердцем ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента Текст. / B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова [и др.] // Сердечная недостаточность. 2006. - № 1. - С.1.4.

54. Кравцов, Г.М. Регуляция формы и объема эритроцитов человека протеинкиназами А и С Текст. / Г.М. Кравцов, Н.О. Дулин [и др.] // Биохимия. 1988. - Т. 53, № 8. - С. 1296-1301.

55. Кулинский, В.И. Обмен глутатиона Текст. / В.И. Кулинский, В.П. Колесниченко // Успехи биол. химии. 1990. - № 5. - С. 157-179.*

56. Кулинский, В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы Текст. / В.И. Кулинский, JI.C. Колесниченко // Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113, Вып.1. - С. 107121.

57. Кулинский, И.В. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред, защита Текст. / И.В. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 3. - С.2.7.

58. Лёгочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть IV Хронические заболевания лёгких Текст. / Т.А. Батыралиев, С.А. Махмутходжаев, С.А. Патарая [и др.] // Кардиология. 2006. - № 5. -С.73-84.

59. Лёгочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть XII Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении лёгочной гипертензии Текст. / Т.А. Батыралиев, С.А. Махмутходжаев, Э. Экинси [и др.] // Кардиология. 2007. - № 8. - С. 76-86.

60. Люсов, В.А. Модифицированный метод определения агрегационной способности эритроцитов Текст. / В.А. Люсов, Н.И. Катышкина, О.В. Богоявленская // Клин. лаб. диагн. 1993. - № 6. - С. 37-38.

61. Макаренко, Е.В. Комплексное определение активности супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в эритроцитах Текст. / Е.В. Макаренко // Лаб. дело. 1989. - № 4. - С. 19-22.

62. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия Текст. / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

63. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия Текст. / Х.М. Марков //Пат. физиология и эксп. тер. 2005. - № 3. - С. 5-9.

64. Мацкевич, Г.Н. Исследование антйоксидантных ' ферментов' в эритроцитах при заболеваниях лёгких Текст. / Г.Н. Мацкевич, Р.Н. Короткина, А.Ш. Девликанова [и др.] // Пат. физиология и эксп. тер. -2003. № 2. - С. 23-25.

65. Методы биохимических исследований Текст. / Под ред. М.И. Прохоровой. Ленинград, 1982.-123 с.

66. Милякова, М.Н. Возможный механизм и патофизиологическая значимость регуляции активности супероксиддисмутазы свободными радикалами кислорода Текст. / М.Н. Милякова, В.В. Шабанов // Биомедицинская химия. 2006. - Вып.2. - С. 130-137.

67. Монк, В.М. Простой и специфический метод определения глутатионпероксидазы в эритроцитах Текст. / В.М. Монк // Лаб. дело. 1986. -№ 12. - С. 24-25.

68. Муравьёв, A.B. Анализ влияния плазменных и клеточных факторов на агрегацию эритроцитов разных возрастных популяций Текст. / A.B. Муравьёв, И.А. Тихомирова, Д.В. Борисов // Физиология человека. -2002. Т. 28, № 4. - С. 118-122.

69. Нарушения метаболического статуса у пациентов с ХОБЛ Текст. / Е.П. Калинина, Е.М. Иванов, В.И. Янькова, Т.И. Виткина // Тер. Архив. 2007. -№ 3. - С. 15-17.

70. Научно-обоснованная медицинская практика Текст.: монография / Г.П. Котельников, A.C. Шпигель. Самара: СамГМУ, 2000. - 116с.

71. Невзорова, В.А. Роль окиси азота в регуляции лёгочных функций Текст. / В.А. Невзорова, М.В. Зуга, Б.И. Гельцер // Тер. арх. 1997. -№3. - С. 68-73.

72. Окислительный стресс у больных первичной лёгочной гипертензией Текст. / Н.Л. Иродова, В.З. Ланкин, Г.Г. Коновалова [и др.] // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2002. - № 6. - С. 668-671.

73. Окислительный стресс, патологические состояния и заболевания Текст. / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Лапкин [и др.]. -Новосибирск: APTA, 2008. 281с.

74. Орлов, М.А. Клинико-патогенетические основы комплексной программы реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Орлов. Астрахань, 2009. - 46с.

75. Осипов, Ю.А. Хронические обструктивные болезни легких Текст. / Ю.А. Осипов, Л.С. Федосеева, Т.А. Ларина. Самара, 2002. - 38с.

76. Палеев, Н.Р. Реологические свойства крови у больных хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких Текст. / Н.Р. Палеев, В.Н. Карандашов, В.А. Жомов // Клиническая медицина. 2002. - № 6. - С. 25-28.

77. Погорелова, Т.Н. Липидный состав и активность фосфолипазы А2 плазматических мембран при гипоксических состояниях Текст. / Т.Н. Погорелова, Н.И. Крукнер, В.И. Орлов // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 41, №6.-С. 30-33.

78. Покровский, Ю.А. Эндотоксикоз у больных с хронической сердечной недостаточностью с и без синдрома сердечной кахексии Текст. / Ю.А. Покровский, Ю.А. Грызунов // Сердечная недостаточность. -2001.-Т. 2,№ 3. С. 19-24.

79. Привалова, Е.В. Морфофункциональные характеристики эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких Текст. / Е.В. Привалова, Т.В. Вавилова, H.A. Кузубова // Пульмонология. -2008. № 6. - С. 48-52.

80. Пронина, Е.Ю. К вопросу о патогенетической терапии хронической обструктивной болезни лёгких Текст. / Е.Ю. Пронина, A.A. Визель // Казанский медицинский журнал. 2010. - Т. XCI, № 4. - С. 487-491.

81. Пучкова, Т.В. Снижение электрической плотности как основной механизм нарушения барьерной функции биомембран Текст. / Т.В. Пучкова, A.B. Путвинский, Ю.А. Владимиров // Докл. АН СССР. -1985. Т. 270, № 6. - С. 1489-1492.

82. Респираторная медицина Текст. В 2 т. Т. 1 / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800с.

83. Свободные радикалы в живых системах Текст. / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев [и др.] // Итоги науки и техники. Серия Биофизика. М., 1991. - Т. 29. - С. 1-249.

84. Селихова, A.C. Структурно-функциональное состояние эритроцитов и перекисное окисление липидов у больных хроническим бронхитом, осложненным хроническим легочным сердцем Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.C. Селихова. Уфа, 2002. - 24с.

85. Селютина, С.Н. Модификация определения ТБК-активных продуктов сыворотки крови Текст. / С.Н. Селютина, А.Ю. Селютин, А.И. Паль // Клин, и лаб. диагн. 2000. - № 2. - С. 8-10.

86. Семенов, B.JL Перекисное окисление липидов как механизм биоэнергетической регуляции при воспалении органов дыхания Текст. / B.JI. Семенов // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1989.-№ 2.-С. 17-20.

87. Синопальников, А.И. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы Текст. / А.И. Синопальников, A.B. Воробьев // Пульмонология. 2007. - № 6. - С. 78-86.

88. Слобожанина, Е.И. Структурная модификация мембран эритроцитов при окислительном стрессе и активность мембраносвязанной КАДН-метгемоглобинредуктазы Текст. / Е.И. Слобожанина, Л.М. Лукьяненко, Н.М. Козлова // Биофизива. 2000. - Т.45, Вып. 2. - С.288-292.

89. Соловьева, Т.Н. Микрогемореологические нарушения: характеристика и клиническое значение Текст. / Т.Н. Соловьева, Е.А. Лукина // Тер. архив. 2006. - № 2. - С. 87-91.

90. Соодаева, С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания Текст. / С.К. Соодаева // Пульмонология. 2006. - № 5. - С. 122-126.

91. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки Текст. / Л.П. Галактионова, С.А. Ельчининова [и др.] // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 6. - С. 10-13.

92. Способ определения "средних молекул" Текст. / В.В. Николайчик,

93. B.М. Моин, В.В. Кирковский и др. // Лаб. дело. 1991. - № 10. - С. 13-18.

94. Степуро, И.И. Превращение гемоглобина в гемихром под действием лизофосфатидов Текст. / И.И. Степуро, М.А. Кашко // Биохимия. -1999. Т. 64, Вып. 2. - С. 244-249.

95. Сторожок, P.A. Молекулярная структура мембран эритроцитов и их механические свойтсва Текст. / P.A. Сторожок, А.Г. Санников, Ю.М. Захаров. Тюмень: ТюмГУ, 1997. - 140с.

96. Федорова, Т.А. Хроническое легочное сердце Текст. / Т.А. Федорова // Хронические обструктивные болезни легких. М.: БИНОМ; СПб.: Невский Диалект, 1998. - С. 192-216.

97. Хишиткуев, B.C. Методы определения продуктов перекисного окисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха и их клиническое значение Текст. / Б.С. Хишиткуев, H.A. Хишиткуева, В.Н. Иванов // Клин. лаб. диагн. 1996. - № 3. - С. 13-15.

98. Хронический бронхит: участие эритроцитов в патологическом процессе Текст. / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий [и др.] // Клиническая медицина. 2004. - № 1. - С. 53-56.

99. Чучалин, А.Г. Отек легких: физиология легочного кровообращения и патофизиология отека легких (часть 1) Текст. / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13(21). - С. 1374-1382.

100. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких Текст. / Е.И. Шмелев // Тер. арх. 1999. - № 12. - С. 74-78.

101. ПЗ.Шойхет, Я.Н. Нарушения ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца Текст. / Я.Н. Шойхет, Е.Б. Клестер, В.А. Головин // Клиническая медицина. 2008. - № 3. - С. 21-26.

102. Эндотелиальная дисфункция у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и ХОБЛ Текст. / Ю.Ю. Григорьев, Е.Г. Шарабрин, К.Н. Конторщикова [и др.] // Клиническая медицина. 2009. - № 8. -С.41-44.

103. Эритроцитозы: дифференциальная диагностика и лечение Текст. / С.А. Гусева, С.С. Бессмельцев, А.П. Гончаров [и др.]. Киев, 2006. -209с.

104. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells Text. / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura [et al.] // Nature. -1988.-Vol. 332.-P. 441-445.

105. Anthonisen, N.R. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study Text. / N.R. Anthonisen // J.A.M.A. 1994. - Vol. 272. - P. 1497-1505.

106. Antioxidants, oxidative stress and pulmonary function in individuals diagnosed with asthma or COPD Text. / H.M. Ochs-Balcom, B.J. Grant, P. Muti [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. 2006. - № 8. - P. 991-999.

107. Baritussio, A. Antioxidant defenses of rabbit alveolar lining fluid Text. / A. Baritussio // Lung Respir. 1988. - Vol. 5. - P. 11-12.

108. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms Text. / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // European Respiratory Journal. 2003. - Vol. 7. - P. 672-688.

109. Bergmeyer, H. Methods of ensimatic analisis Text. / H. Bergmeyer // Verlag Chemie Weinheim. 1975. - Vol. 2. - P. 1425.

110. Berkman, J.S. Oxidative damage and tyrosine nitration from peroxinitrite Text. / J.S. Berkman // Chem. Res. Toxicale. 1996. - Vol. 9. - P.644-836.

111. Beutler, E. Red cell metabolism a manual bichemical methods Text. / E. Beutler. N.Y., 1971. - 63p.

112. Boots, A.W. Oxidant metabolism in COPD Text. / A.W. Boots, G.R. Hacnen, A. Bast // European Respiratory Journal. 2003. - Vol. 2, № 46. -P. 14-27.

113. Bowry, V.W. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin E) radical Text. / V.W. Bowry, K.U. Ingold // J. Org. Chem. -1995. Vol. 60. - P. 5456-5467.

114. Brigelius-Flone, R. Vitamin E: Function and metabolism Text. / R. Brigelius-Flone, M.G. Traber // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 11451155.

115. Cadenas, E. Mechanisms of oxygen activation and reactive oxygen species detoxification Text. / E. Cadenas // Oxydative stress and antioxydant defenses in biology / S. Ahmad. N.Y., 1995. - P. 1-61.

116. Castro, J. Comparizon of changes in erythrocytes and platelets of acid composition and protein oxidation in COPD and asthma Text. / J. Castro, M. Rodrigez, J. Sardina // Platelets. 2007. - № 1. - P. 43-51.

117. Cell-free hemoglobin reverses the endotoxin-mediated hyporesponsivity of 1 rat aortic rings to alpha-adrenergic agents Text. / R. Kilbourn G. Joly, B. Cashon [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 199. - P. 155-162.

118. Chambellan, A. Prognostic value of the hematocrit in patuents with severe COPD receiving long-term oxygen therapy Text. / A. Chambellan, E. Chailleux, T. Similowski // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 1201-1208.

119. Chen, L.Y. Evidence for the presence of L-arginine- nitric oxide pathway in human red blood cells: relevance in the effects of red blood cells on platelet function Text. / L.Y. Chen,, J.L. Menta // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - № 32. - P. 57-61.

120. Chin, J.H. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by ozidized lipoproteins Text. / J.H. Chin, S. Aznar, B.B. Hoffman // J. Clin. Invest. -1992.-Vol. 89.-P. 10-18.

121. Churg, A. Cigarette smoke causes lipid peroxidation of rat tracheal epithelium Text. / A. Churg, K. Cherukupalli // Int. J. Exp. Pathol. 1993. -Vol.74. - P. 127-132.

122. Cigarette smoke-induced emphysema: a role for the B cell Text. / B.W. van der Strate, D.S. Postma, C.A. Brandsma [et al.] // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 751-758.

123. Clinical and angiographic correlates of leukocyte activation in unstable angina Text. / S. Deservi, A. Mazzone, G. Ricevuti [et al.] // Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26. - P. 1146-1150.

124. Clozel, M. Effects of endothelin on regional blood flows in squirrel monkeys Text. / M. Clozel, J.P. Clozel // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. -Vol. 250.-P. 1125-1131.

125. Cohen, R.A. Endothelium-derived hyperprolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP Text. / R.A. Cohen, P.M. Vanhoutte // Circulation. -1995. Vol. 92. - P. 3337-3349.

126. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema Text. /' W.V. Cardoso, H.S. Sekhon [et al.] // Amer. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. -P. 975-981.

127. Comhair, S.A. The regulation and role of extracellular glutathione peroxidase Text. / S.A. Comhair, S.C. Erzurum // Antioxid. Redox Signal. 2005. - Vol. 7. - P. 72-79.

128. COPD group of the Hellenic Thoracic Society: prevalence of COPD in Greece Text. / N. Tzanakis, U. Anagnostopoulou, V. Filaditaki [et al.] // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 892-900.

129. COPD prevalence in Strazburg Austria: Results from the Burden of Lung Disease Study (BOLD) Text. / L. Schirnchofer, B. Lamprecht, W. Vollmer [et al.] // Chest. 2007. - Vol. 131. - P. 29-36.

130. Cotran, R.S. Tissue repair: cellular growth, fibrosis and wound healing Text. / R.S. Cotran // Robbins Pathologic Basis of Disease. 1999. - P. 89112.

131. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease Text. / S.F.P. Man, J.E. Connett, N.R. Anthonisen [et al.] // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 849-853.

132. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease Text. / M. Dahl, J. Vestbo, P. Lange [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - Vol. 175. - P. 250-255.

133. Cynamon, H.A. Erythrocyte malondialdegide realease in vitro: a functional measure of vitamin E status Text. / H.A. Cynamon, J.A. Isenberg, C.H. Ngugen // Clin. Chim. Acta. 1985. - Vol. 151. - P. 159-176.

134. Denninger, J.M. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway Text. / J.M. Denninger, M.A. Marietta // Biochim Biophys Acta. 1999. -Vol. 1411.-P. 334-350.

135. Distribution of xanthine oxidoreductase activity in human tissues-A histochemical and biochemical study Text. / A. Kovij, M. Schijns, W. Frederiks [et al.] // Virchows Arch. B Cell Pathol. 1992. - Vol. 63. - P. 1723.

136. Donaldson, K. The effect of products from bronchoalveolar-derived neutrophils on oxidant production and phagocytic activity of alveolar macrophages Text. / K. Donaldson, J. Slight, R.E. Bolton // Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol. 74. - P. 477-482.

137. Effect of novel prostaglondin 8-epi-PGF2 in rabbit lung in situ Text. / M. Banerjee, K. Kang, I. Morrow [et al.] // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 263.-P. 660-663.

138. Elastin and collagen remodeling in emphysema. A scanning electron microscopy study Text. / G.A. Finlay, M.D. Donnell, C.M. Connor [et. al.] // Amer. J. Pathol. 1996. - Vol. 149. - P. 1405-1415.

139. Elwing, J. Pulmonary hypertension associated with COPD Text. / J. Elwing, R.J. Panos // International journal of COPD. 2008. - № 1. - P; 5570.

140. Endothelin adrenocortical secretagogue effect is mediated by the B receptor in rats Text. / A.S. Belloni, G.P. Rossi [et al.] // Hypertension. 1996. -Vol. 27. - P. 1153-1159.

141. Enhanced levels of hyaluronan in lungs of patients with COPD Text. / M.A. Dentener, J.H. Vernooy, S. Hendriks [et al.] // Thorax. 2005. - Vol. 60. -P.l 14-119.

142. Erythrocyte deformability is a nitric oxide-mediated factor in decreased capillary dencity during sepsis Text. / R.M. Bateman, J.E. Jagger [et al.] // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 2848-2856.

143. Extracellular matrix and inflammation: a role for fibroblast-mediated tissue repair in the pathogenesis of emphysema? Text. / W. Timens, W. Coers, J.F.M. Van Straaten, D.S. Postma // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7. - P. 119-123.

144. Fels, A.O.S. The alveolar macrophage Text. / A.O.S. Fels, Z.A. Cohn // J. Appl. Physiol. 1986. - Vol. 60. - P. 12-18.

145. Fibroblast matrix gene expression and connective tissue remodeling: role of endothelin-1 Text. / X. Shi-wen, C.P. Denton, M.R. Dashwood [et al.] // J. Invest. Dermatol. 2001. - Vol. 116. - P. 417-425.

146. Filep, J.G. Acute pro-inflammatory actions of endothelin-1 in the guinea-pig lung: involvement of ETA and ETB receptors Text. / J.G. Filep, A. Fournier, E. Foldes-Filep // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 115. - P. 227236.

147. Gaine, S. Pulmonary hypertension Text. / S. Gaine // J.A.M.A. 2000. -Vol. 284.-P. 3160-3168.

148. Garsia-Pachon, E. Red cell macrocytosis in COPD patients without respiratory insufficiency Text. / E. Garsia-Pachon, I. Padilla-Navas // Respir. Med. 2007. - № 2. - P. 349-352.

149. High methionine and cholesterol diet abolishes endothelial relaxation Text. / A. Zulli, D. Widdop, D.L. Hare [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 1358-1363.

150. Highsmith, R.F. Endothelial cell-derived vasoconstrictors: mechanisms of action in vascular smooth muscle Text. / R.F. Highsmith, D.C. Pang, R.M. Rapoprt // J. Cardiovasc Pharmacol. 1989. - Vol. 13, № 5. - P.36-44.

151. John, M. Anemia and inflammation in COPD Text. / M. John, S. Hoeming, W. Doehner [et al.] // Chest. 2005. - Vol. 127. - P. 825-829.

152. Joppa, P. Links oxidative stress in patients with COPD and pulmonary hypertension Text. / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stuncak [et al.] // Wien Klin Wochenschr. 207. - № 13(14). - P. 428-434.

153. Jubelin, B.C. Erythrocytes may synthesize their own nitric oxide Text. / B.C. Jubelin, J.L. Gierman // Am. J. Hypertens. 1996. - Vol. 9. - P. 12141219.

154. Kanazawa, H. Imbalance between levels of nitrogen oxides and peroxynitrite inhibitory activity in COPD Text. / H. Kanazawa, S. Shiraishi, K. Hirata [et al.] // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 106-109.

155. Karoli, N. New markers of endothelial dysfunction in patients with COPD Text. / N. Karoli, A. Rebrov // European Respiratory Journal. Abstracts 17th ERS Annual Congress Stockholm. Sweden, 2007. - P. 936-143.

156. Kawut, S.M. New answersraise new questions in pulmonary arterial hypertension Text. / S.M. Kawut, H.I. Palevsky // Eur. Respir. J. 2004. -Vol. 23.-P. 799-801.

157. Kucukatay, M.B. Effect of nitric oxide on red blood cell deformability Text. / M.B. Kucukatay, R.B. Wenby, H.J. Meiselman // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 1577-1584.

158. Kurus, E. Analisis of antioxidant enzyme activity and magnesium level in-chronic obstructive pulmonary disease Text. / E. Kurus, P. Kurus, R. Kieszko // Ann Unive Curie Sklodovska Med. 2001. - № 56. - P: 261-266.

159. Lee, T.H. Interactions between alveolar macrophages, monocytes and granulocytes. Implications for airway inflammation Text. / T.H. Lee // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135. - P. 14-17.

160. Links Antioxidant enzymes and melatonin levels in patients with bronchial asthma and COPD during stabl and exacerbation periods Text. / N. Gimzal, M. Nasiroglu, K. Ongel [et al.] // Cell Biochem Funct. 2009. - № 5. - P. 276-283.

161. Linlcs oxidant- antioxidant balance in patients with COPD Text. / J. Hanta, A. Kobas, N. Canacankatan [et al.] // Lung. 2006. - № 2. - P. 51-55.

162. Lung function and ischemic stroke incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study Text. / A. Hozawa, J.L. Billings, E. Shahar [et al.] // Chest. 2006. - Vol. 130. - P. 1642-1649.

163. Lung Health Study Reseach Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study Text. / N.R. Anthonisen, J.E. Connett, P.L. Enright, J. Manfreda // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 166. - P. 333339.

164. Luscher, T.F. Lipids and endothelial function: effect of lipid lowering and therapeutic intervention Text. / T.F. Luscher, F.S. Tanner, G. Noll // Curr. Opin. Lipidol. 1996. - Vol. 7. - P. 234-240.

165. MacNee, W. Oxidants/antioxidants and COPD Text. / W. MacNee // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 303-317.

166. MacNee, W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease Text. / W. MacNee // Proc. Am. Thorax. Soc. 2005. - Vol. 2. - P. 50-60.

167. Martens, A. Oxidized LDL and HDL: Antagonists in atherothrombosis Text. / A. Martens, P. Holvoet // FASEB J. 2001. - Vol.15. - P. 20732084.

168. McElroy, M.C. Catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase activités or lung and liver during human development Text. / M.C. McElroy, A.D. Postle, F.J. Kelly // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1117. -P. 153-158.

169. Mechanisms of extracellular hydrogen peroxide clearance by alveolar type II pneumocytes Text. / P. Engstrom, L. Easterling, R. Baker, S. Matal on // J. Appl. Physiol. 1990. - Vol. 69. - P. 2078-2084.

170. Moncada, S. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin Text. / S. Moncada, J. Vane // Pharmacol. Rev. 1979. - Vol. 30. - P. 293-331.

171. Nadeem, A. Increased oxidative stress and altered levels of antioxidants in COPD Text. / A. Nadeem, H. Raj, S.K. Chnabra // Inflammation. 2005. -№ 1.-P. 31-32.

172. Nakamura, A. Effect of hemoglobin of pulmonary artherial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema Text. / A. Nakamura, N. Kasamatsu, I. Hashizume // Respiration. 2000. - Vol. 67. - P. 502-506.

173. Nicula, K.J. Response of rat tracheal epithelium to ozone and oxygen exposure in vitro Text. / K.J. Nicula, D.W. Wilson // Fundam. Appl. Toxicol. 1990. - Vol. 15. - P. 121-131.

174. Nitric oxide and exhaled breath nitrite/nitrates in chronic obstructive pulmonary disease patients Text. / J.J. Liu, A. Sandrini, M.C. Thurston [et al.] // Respiration. 2007. - № 6. - P. 617-623.

175. Nitric oxide effects on human erythrocytes structural and functional properties an in vitro study Text. / R. Mesquita, B. Picarra, C. Saldanha, S. Martins // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2002. - Vol. 27. - P. 137-147.

176. Oxidants, antioxidants and respiratory tract lining fluids Text. / C.E. Cross [et al.] // Environ. Health Perspect. 1994. - Vol. 102, № io. - P. 185-191.

177. Panus, P.C. Pulmonary metabolism of reactive oxygen species Text. / P.C. Panus, J. Shearer, B.A. Freeman // Exp. Lung Res. 1988. - Vol.14. -P.959-976.

178. Pearson, T.C. Hemorheology in the erythrocytosis Text. / T.C. Pearson // Sinai J. Med. 2000. - № 3. - P. 182-191.

179. Peroxinitrite induces senecence and apoptosis of red blood cells through the activation of aspartyl and cysteinyl proteases Text. / E. Straface, D. Pietroforte [et al] // FASEB J. 2005. - Vol. 13. - P. 2223-2250.

180. Plasma endothelin correlateswith the extent of pulmonary hypertension in patiens with chronic congestive heart failure Text. / R.J. Cody, G.J. Haas [et al.] // Circulation. 1992. - Vol. 85 - P. 504-509.

181. Polycythemia impair vasodilatator responce to acetylcholine in patients with chronic hypoxemic lung desease Text. / C. Defouillov, E. Teiger, S. Sediame [et al.] // Am. Respir Crit Care Med. 1999. - Vol. 157. - P. 14521460.

182. Polycythemia in chronic obstructive pulmonary disease Text. / B. Guidet, C. Boffa [et al.] // Chest. 1987. - № 5. - P. 867-870.

183. Polymorphism and functional activity in superoxide dismutase genes in smokers with COPD Text. / J.C.W. Mak, S.P. No, W.C. Ku [et al.] // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30. - P. 684-690.

184. Prins, B.A. Prostaglandin E2 and prostacyclin inhibit the production and secretion of endothelin from culturated endothelial cells Text. / B.A. Prins [et al.] // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269 - P. 11938-11944.

185. Pulmonary vascular effects of red blood cells containing S-nitrosated hemoglobin Text. / S. Deem, S.U. Kim, J. Min [et al.] // Am. J. Physiol. -2004. -№ 5.-P. 2561-2568.

186. Rapid decline in FEV1: a new risk factor for coronary heart disease mortality Text. /M.S. Tockman, J.D. Pearson, J.L. Fleg [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151.-P. 390-398.

187. Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase Text. / P. Kleinbongard, R. Schulz, T. Rassaf [et al.] // Blood. 2006. -Vol.107. - P. 2943-2951.

188. Red cell lipid peroxidation and antioxidant enzymez in iron deficiency Text. / J. Acharya, N.A. Punchard [et al.] // Eur. J. Hematol. 1991. - №4. - P.287-291.

189. Regulation of manganese superoxide dismutase: IL-1 and TFN induction in pulmonary artery and microvascular endothelial cells Text. / G.A. Visner, S.E. Chesrown, J. Monnier [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992.-Vol. 188.-P. 453-462.

190. Regulation of nitrite transport in red cells hemoglobin oxygen fractional saturation Text. / D.A. Vitturi, X. Teng, J.C. Toledo [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. - Vol. 296. - P. 1398-1407.

191. Repine, J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease Text. / J.E. Repine, A. Bast, I. Lankhorst // Amer. J. Respir. Crit. Med. -1997.-Vol. 156.-P. 341-357.

192. Riccardolo, F.L. Nitrosative stress in the bronchial mucosa of severe chronic obstructive pulmonary disease Text. / F.L. Riccardolo, G. Caramoru [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - № 5. - P. 10281035.

193. Rongen, G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the roloe of nitric oxide Text. / G.A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth. J. Med. 1994. - Vol. 44. - P. 26-36.

194. Rubanyi, G.M. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, and path physiology Text. / G.M. Rubanyi, M.A. Polokoff // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46. - P. 325-415.

195. Stewart, J. The lipids of red cell membranes compositional Text. / J. Stewart // European Respiratory Journal.- 1980 Vol. 104. - P. 10-14.

196. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease Text. / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda, E.Sala [et al.] // European Respiratory Journal. 2003. - Vol. 21. - P. 347-360.

197. The assotiation between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metanalysis Text. / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan, D.D. Sin // Thorax. 2004. - Vol. 59.-P. 574-580.

198. The assosiation between oxidative stress and obstructive lung impairment in patients with COPD Text. / Z. Kluchova, D. Petrasova, P. Joppa [et al.] // Physiol. Res. 2007. - Vol. 50. - P. 51-56.

199. The generation of hidroxil radicals following superoxid prodaction by neutrophil NADPA oxidase Text. / J.V. Bannister [et al.] // FASEB Lett. -1982.-V. 150.-P. 300-302.

200. The level of oxidant and antioxidant in patients with COPD Text. / T. Turgut, E. Altuntas, N. Ilhan [et al.] // Tuberc Torax. 2003. - № 4. - P. 373-379.

201. The potential impact of anemia disease in COPD Text. / T. Simalowski, A. Agust, W. MacNee, B. Schonhofer // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. -P.390-396.

202. Tribble, D.L. Reduced plasma ascorbic acid concentrations in non-smokers regularly exposed to environmental tobacco smoke Text. / D.L. Tribble, L.J. Giuliano, S.P. Fortmann // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 58. -P. 886-890.

203. Tsantes, A.E. Macrocytosis is a common finding in patients with chronic obstructive pulmonary disease Text. / A.E. Tsantes, S.I. Paradhimitriou, S.T. Tassioponlos // Respiratory Medicine. 2004. - Vol. 98(11). - P. 111711123.

204. Tug, T. Antioxidant vitamins and malondialdegide levels in acute exacerbation and stable periods of patients with COPD Text. / T. Tug, F. Karatas, S.M. Tersi // Clin. Invest. Med. 2004. - № 3. - P. 123-128.

205. Voelkel, N.F. Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease Text. / N.F. Voelkel, C.D. Cool // Eur. Respir. J. -2003,-Vol. 46.-P. 28-32.

206. Weber, H. Effect of canine surfactant protein (SP-A) on the respiratory burst of phagocytic cells Text. / H. Weber, P. Heilmann, B. Meyer, K.L. Maier // FEBS Lett. 1990. - Vol. 270. - P. 90-94.

207. Wilson, S.H. The effect of endothelin-1 on nuclear factor kappa B in macrophages Text. / S.H. Wilson, R.D. Simari, A. Lerman // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 286. - P. 968-972.

208. Winterbord, C. Oxidative reactions of hemoglobin Text. / C. Winterbord // Methods in enzymology. 1990. - Vol. 186. - P. 104-107.

209. Yoda, B. Ultra-weak chemiluminiscence of smokers blood Text. / B. Yoda, Y. Goto, K. Sato [et al.] // Arch. Environ Health. 1985. - Vol. 40. -P. 148-151.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких

Оглавление диссертации Мишина, Наталья Александровна :: 2011 :: Самара

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мишина, Наталья Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мишина, Наталья Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций