Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности современного течения пурпуры Шенлейна-Геноха у взрослых и подходы к фармакотерапии

На правах рукописи

СЕМЕНОВЫХ Анна Георгиевна

ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ПУРПУРЫ ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА У ВЗРОСЛЫХ И ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииоч4Ь201

Москва 2008

003445201

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской Академии им

И М Сеченова Росздрава

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Мухин Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Михайлов Алексей Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Мелентьев Александр Серафимович

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « $ » 2008 г в « » часов на заседании

диссертационного совета Д 208 040.05 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И М Сеченова (119991, Москва, ул Трубецкая, д. 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им И М. Сеченова по адресу 117998, Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Актуальность проблемы

Пурпура Шенлейна-Геноха (ПШГ), известная в нашей стране как «геморрагический васкулит», представляет собой системный васкулит с поражением сосудов микроциркуляции, клинически проявляющийся кожной геморрагической сыпью в сочетании с поражением различных внутренних органов Нередко болезнь характеризуется тяжелым течением и может стать причиной смерти больных, в первую очередь, в связи с поражением почек и желудочно-кишечного тракта (Насонова В А, 1959) Возраст больных колеблется от 5 месяцев до 89 лет, однако пик заболеваемости регистрируется у детей 4-6 лет и составляет 70 случаев на 100000 детей в год (Rostoker G, 2001) С возрастом распространенность болезни падает Развитие ПШГ после 60 лет является редкостью

В настоящее время показаны возрастные различия в течении болезни Так, известно, что в детском возрасте поражение кожи протекает доброкачественно без склонности к рецидивам, в то время как у взрослых больных течение кожного васкулита носит торпидный рецидивирующий характер с нередким развитием таких осложнений, как язвы, эрозии или некрозы кожи (Pillebout Е, 2002) Частота абдоминального синдрома у детей превышает таковую у взрослых больных (Cabane J, 1997, Hillon D, 1999), в то время как у последних значительно чаще развивается поражение почек (Ilan Y, 2002, Rostoker G, 2001) В то же время, особенности течения ПШГ у взрослых больных разного возраста, в частности, частота и тяжесть органных проявлений в различных возрастных группах, а также прогностическое значение различных проявлений болезни до настоящего времени изучены недостаточно

Требуют систематизации современные подходы к лечению ПШГ До сих пор актуальным остается вопрос о целесообразности назначения при ПШГ иммуносупрессивной терапии, вошедшей в терапевтическую практику в конце 50-х годов Так, выявлены недостатки, связанные, с одной стороны, с ее недостаточной эффективностью, а с другой стороны, обилием ятрогенных

осложнений при длительном лечении ГТТТ1Г Имеющиеся данные об эффективности того или иного метода лечения противоречивы и основываются, главным образом, на единичных наблюдениях или на небольших группах больных

Требует уточнения патогенетическая роль нарушенной барьерной функции кишечника при ПШГ в связи с современными работами (Гуляев С В , 2002), продемонстрировавшими повышение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) у больных в период обострения кожного васкулита

Цель исследования установить особенности клинического течения пурпуры Шенлейна-Геноха у взрослых и влияние на него различных вариантов лечения

Задачи исследования:

1 Охарактеризовать основные клинические синдромы при ПШГ у взрослых в дебюте болезни и при ее дальнейшем развитии

2 Изучить клинические проявления ПШГ, определяющие тяжесть состояния больных и прогноз болезни в различных возрастных группах

3 Оценить результаты различных вариантов медикаментозного лечения

ПШГ

4 Определить проницаемость кишечной стенки у больных ПШГ в разных возрастных группах и сопоставить ее состояние с результатами проводимого лечения

5 Изучить морфологическую картину поражения слизистой оболочки тонкой кишки у больных ПШГ в период обострения болезни и после достижения ремиссии

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен анализ особенностей клинической картины болезни в различных возрастных группах взрослых больных ПШГ Показано, что возраст больных к моменту начала болезни является важным фактором, определяющим клинические особенности ПШГ

Проанализированы результаты различных вариантов медикаментозного лечения, применявшегося за последнее десятилетие у 130 больных ГТТТТГ Показана высокая эффективность сульфасалазина при кожном, суставном и абдоминальном синдромах в рамках ПШГ

Впервые изучены проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки у больных ПШГ до и после курса лечения сульфасалазином Установлено, что клиническая ремиссия ПШГ после курса лечения сульфасалазином сопровождается нормализацией кишечной проницаемости и уменьшением выраженности хронического воспаления в слизистой оболочке 12-перстной кишки Практическая значимость

1 Обоснована необходимость длительного динамического наблюдения за взрослыми больными ГТТТТГ в связи с выявленным риском отсроченного развития гломерулонефрита спустя несколько лет после дебюта болезни

2 Установлена высокая эффективность терапии сульфасалазином в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ПШГ, что позволяет обосновать его использование в лечении данного заболевания

3 Показано преимущество сульфасалазина над иммуносупрессивной и антитромботической терапией в отношении частоты индукции полной ремиссии кожного, суставного и абдоминального синдромов и частоты развития нежелательных явлений

4 Продемонстрированы нормализация кишечной проницаемости для овальбумина и достоверное уменьшение выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке 12-перстной кишки в период ремиссии болезни, индуцированной сульфасалазином, что позволяет обосновать применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики

Положения, выносимые на защиту

1 Особенностью клинической картины ПШГ у больных после 30 лет является преобладание осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН и сравнительно меньшая частота острых вариантов поражения желудочно-кишечного тракта с развитием тяжелого абдоминального синдрома

2 У взрослых больных ПШГ, в том числе не имеющих клинических проявлений абдоминального синдрома, имеется персистирующее поражение кишечной стенки, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина)

3 Терапия сульфасалазином характеризуется высокой эффективностью и безопасностью в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ПШГ

4 Лечение сульфасалазином приводит к нормализации проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и уменьшению выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в работу терапевтического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им ЕМ ТарееваГОУ ВПОММАим ИМ СеченоваРосздрава

Основные положения и выводы используются в учебной практике кафедры терапии и профболезней ММА им И М Сеченова

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы

Апробация работы

Апробация работы была проведена на заседании кафедры терапии и профболезней ГОУВПО ММА им ИМ Сеченова Росздрава 7 мая 2008 г (протокол №15)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 163 источника (41 отечественных авторов и 122 зарубежных) Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 6 рисунками и 24 диаграммами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Ретроспективно изучено 114 историй болезни больных с установленным диагнозом пурпуры Шенлейна-Геноха, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им Е М Тареева с 1994 по 2006 гг, 16 пациентов изучались по программе проспективного исследования Всем больным проспективной группы, достигшим ремиссии заболевания после лечения сульфасалазином, было проведено повторное изучение функциональных и морфологических параметров слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки У всех больных ПШГ проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование по следующей схеме

1 Клинико-анамнестический анализ с изучением истории заболевания, наследственного и аллергологическога анамнезов, перенесенных заболеваний,

2 Общеклинические анализы крови и мочи, иммунологическое исследование с определением уровня различных классов иммуноглобулинов (А,М,0), комплементарной активности сыворотки, а также ревматоидного фактора, С-реактивного белка, антистрептолизина О, антинуклеарных антител, коагулогическое и вирусологическое исследования крови,

3 Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС),

4 Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и

почек

Изучение кишечной проницаемости проводилось с помощью нагрузочного теста с яичным белком овальбумином (ОВА) Принцип методики заключался в измерении ОВА в сыворотке крови через 3 часа после приема натощак 2 сырых яиц Увеличение уровня ОВА сыворотки крови более 4 нг/мл рассматривалось как нарушение барьерной функции тонкой кишки У 12 больных, вошедших в проспективную группу, изучение кишечной проницаемости проводилось дважды - до и после лечения сульфасалазином

Для изучения характера морфологических изменений в слизистой оболочке тонкой кишки проводилась ЭГДС с биопсией проксимальных отделов 12-перстной кишки У 16 больных, вошедших в проспективную группу, морфологическое исследование проводилось дважды - до и после лечения сульфасалазином Морфологическое исследование проводилось в два этапа На первом этапе с помощью световой микроскопии в биоптатах определялась степень активности воспалительного процесса На втором этапе проводилась компьютерная морфометрия с подсчетом структурных параметров слизистой оболочки В качестве количественных показателей выраженности воспаления использовались

1 Плотность воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки,

2 Число интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) Статистическая обработка полученных данных Статистический анализ результатов, полученных в ходе работы,

проводился с помощью пакета прикладных программ «SPSS 13 О» (США) на ШМ-совместимом персональном компьютере с предустановленной операционной системой Windows ХР Характер распределения признаков изучался с помощью критерия W (Шапиро-Уилка) Если переменная признавалась нормально распределенной, такие количественные и порядковые показатели представлялись как среднее значение со стандартным отклонением (М±т) Проводилось сравнение двух зависимых групп значения показателей ОВА, среднего значения инфильтрации собственной пластинки слизистой

оболочки 12-перстной кишки и числа ИЭЛ до и после лечения. Для определения различия между наблюдаемой и ожидаемой частотами использовали биномиальный тест для сравнения долей. Для оценки степени взаимосвязи признаков вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ основных клинических проявлений болезни показал (рис. 1), что ! кожная пурпура выявлялась у всех обследованных пациентов (100%).

Поражение суставов в виде артралгий или артритов наблюдалось у 68,5% больных. Поражение почек отмечалось у 62% больных, абдоминальный синдром был зафиксирован в 58,5% случаев.

I 1 1 1 1.............................................

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

частота (%)

Рис. 1. Клинические проявления у взрослых больных ТТТТТГ (п=130).

У 39% больных течение кожного васкулита носило осложненный характер (рис. 2). В качестве осложнения кожного поражения рассматривались распространение геморрагических элементов на верхнюю половину туловища и рук, кожу лица и шеи; обильный характер высыпаний с тенденцией к их слиянию; формирование язв и некрозов, непрерывно рецидивирующая кожная пурпура, а также сочетание нескольких вариантов, а также стойкая гиперпигментация кожи вследствие гемосидероза. Анализ зависимости тяжести течения кожного синдрома от возраста больных показал, что частота не осложненного течения кожного синдрома была достоверно более высокой у

больных моложе 20 лет, снижаясь почти в 2 раза в возрастной группе от 21 года до 30 лет и приблизительно в 4 раза у больных после 40 лет. В то же время, наиболее тяжелые варианты кожного синдрома, в частности язвенно-некротическая пурпура, чаще всего наблюдались у больных от 31 до 50 лет.

Рис. 2. Особенности течения кожного васкулита в зависимости от возраста больных ПШГ

Клинические особенности суставного поражения существенно не отличались у больных разных возрастных групп.

Основным проявлением абдоминального синдрома (рис. 3) были абдоминалгии, имевшиеся у 42 пациентов (55%). Из них у 40% больных боли в животе усиливались после еды. Абдоминальные боли в сочетании с синдромом желудочно-кишечной диспепсии в виде тошноты, метеоризма, послабления стула наблюдались у 36% больных. У 7 больных (9%) наблюдался тяжелый абдоминальный синдром, требовавший повторного введения ненаркотических анальгетиков, а в 2-х случаях - дополнительного назначения промедола. Чаще всего клинические признаки поражения ЖКТ развивались у лиц до 20 лет (74%). В группе больных от 21 года до 30 лет абдоминальный синдром встречался у 69% больных, от 31 года до 40 лет - в 52% случаев. После 40-летнего возраста количество больных с абдоминальным синдромом резко уменьшилось до 9% и оставалось на этом уровне практически неизменным до 60 лет. Обратная корреляция между частотой абдоминального синдрома и возрастом была статистически достоверна (рис. 3).

| неосложненное течение 11 обильшя генерализованная пурпура 1! сливные элементы сыпи □ язвенно-некротическая пурпура сочетание нескольких вариантов В непрерывно рецидивирующая пурпура

СЧ (О ^ 1Л

Рис. 3 Возрастные особенности поражения желудочно-кишечного тракта у больных ПШГ (п=76) Поражение почек (рис. 4), наиболее частое висцеральное проявление ПШГ, было представлено преимущественно латентным гломерулонефритом, частота которого варьировала от 38 до 58% у больных в возрастной группе до 20 лет и после 50 лет, соответственно. Существенно реже отмечались нефротический гломерулонефрит (8-11%), смешанный гломерулонефрит (713%) и быстропрогрессирующий нефрит (2-5%). Синдром артериальной гипертензии развился у 25% больных. В противоположность абдоминальному синдрому, частота поражения почек повышалась с возрастом, что, однако, было статистически не достоверно. Динамическое наблюдение показало увеличение частоты поражения почек с 38% в дебюте болезни до 62% спустя 2-5 лет от начала болезни.

<20 лет 21-30 31-40 41-50 51-60 Рис.4 Возрастные особенности поражения почек у больных ПШГ (п=81)

Хроническая почечная недостаточность развилась у 15 пациентов, что составило 18,5% С возрастом отмечалось достоверное повышение частоты развития хронической почечной недостаточности с 5,5% в группе больных 2130 лет до 50% среди больных после 50 лет

Таким образом, анализ клинической картины ПШГ показал, что одним из важных факторов, определяющих особенности течения заболевания, является возраст больных в дебюте болезни в старших возрастных группах (после 30 лет) увеличивается частота Осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН, в то время как частота развития тяжелого абдоминального синдрома уменьшается Другой важной особенностью ПШГ у взрослых, выявленной в нашей серии наблюдений, является возможность отсроченного поражения желудочно-кишечного тракта и почек спустя 2-5 лет от начала болезни, что требует длительного динамического наблюдения за данной категорией больных ПШГ

Всем больным в нашем исследовании после установления диагноза проводилось медикаментозное Лечение - у 110 пациентов терапия препаратами, улучшающими микроциркуляцию, у 83 - назначались иммунодепрессанты и у 78 больных применялся сульфасалазин

Комплексная антитромботическая терапия включала антиагреганты, антикоагулянты прямого действия, ангиопротекторы в сочетании с нестероидными противовоспалительными препараты (НПВП) Из 110 больных, получавших данную терапию, 55 в дальнейшем были переведены на иммуносупрессивную терапию и 18 больных - на прием сульфасалазина.

Назначение иммуносупрессивной терапии потребовалось 83 больным Из них, у 52 (63%) - проводилась монотерапия глюкокортикостероиДами (ГКС), у 24 (29%) - ГКС назначались в комбинации с негормональными иммунодепрессантами и у 7 больных (8,4%) негормональные иммунодепрессанты использовались в качестве монотерапии

Терапия ГКС включала назначение преднизолона и метилпреднизолона для приема внутрь в дозе от 10 до 60 мг/сут (п=40), пульс-терапию

преднизолоном в дозе 5-15 мг/кг/сут (п=9) Семь пациентов после окончания пульс-терапии преднизолоном продолжали получать его внутрь в поддерживающих дозах (5-10 мг/сут) на протяжении 1-9 месяцев Троим пациентам с непрерывно рецидивирующим течением кожно-суставного синдрома вводился бетаметазона дипропионат в дозе 4-7,5 мг/нед Продолжительность приема ГКС в большинстве случаев не превышала 3 месяцев непрерывного лечения У 15% больных длительность терапии составляла 3-6 месяцев и у 12% - год и более

Среди 7 больных, получавших монотерапию негормональными иммуносупрессивными препаратами, в двух случаях использовались, соответственно, азатиоприн 100 мг/сут и циклофосф'амид 400-600 мг/нед Производные 4-аминохинолина (плаквенил 200 мг/сут, делагал 250 мг/сут) применялись у 3 больных У 2 пациентов, имевших упорное течение изолированного кожного синдрома, назначался колхицин в дозе 1-2 мг/сут Продолжительность негормональной иммуносупрессивной терапии варьировала от 3 до 12 месяцев

Комбинированная иммуносупрессивная терапия, проводившаяся у 24 больных, включала сочетание гормональных и негормональных иммунодепрессантов Наиболее частой комбинацией являлось сочетание ГКС с циклофосфаном В большинстве случаев комбинированная иммуносупрессивная терапия проводилась от 3 до 12 месяцев в непрерывном режиме препаратами для приема внутрь Также применялось интермитирующее внутривенное введение высоких или сверхвысоких доз ГКС в сочетании с цитотоксической терапией в виде пульсов один раз в 3 недели для индукции ремиссии и для поддержания ремиссии каждые 2-3 месяца

Терапия сульфасалазином проводилась у 78 пациентов в дозе 1-2 г/сут сроком от 6 месяцев и более Срок болезни, на котором назначалось лечение, колебался в пределах от 1 месяца до 19 лет и в среднем составлял 2,5 года

Результаты всех видов лечения изучались по частоте рецидивов кожных, суставных и абдоминальных проявлений болезни Расхождений в частоте

развития и тяжести кожных, суставных и абдоминальных проявлений ПШГ в группах больных, получавших различные виды медикаментозной терапии, не было или они были статистически незначимыми В то же время поражение почек существенно различалось по тяжести и практически во всех случаях тяжелое течение гломерулонефрита рассматривалось как показание к назначению иммуносупрессивной терапии ГКС и/или цитостатиками В связи с этим анализ результатов разных методов лечения проводился только в отношении внепочечных проявлений ПШГ

Сравнительный анализ результатов разных видов медикаментозной терапии (см таблицу 1) выявил достоверно большую частоту развития полной ремиссии кожного синдрома при лечении сульфасалазином (62,5%) по сравнению с ГКС (15%) и антитромботической терапией (4,5%) Частота ремиссии суставного и абдоминального синдромов, вызванной приемом сульфасалазина (85% и 87%, соответственно), также была достоверно выше по сравнению с ГКС (18% и 11%), комбинированной иммуносупрессивной терапией (63% и 65%) и антитромботической терапией (3% и 6%) Наименее эффективным оказалось антитромботическое лечение, продемонстрировавшее крайне низкую частоту полных и частичных ремиссий всех проявлений ПШГ Лечение гепарином, антиагрегантами и НПВП, применяемое, как правило, на ранней стадии болезни, не предупреждало развитие висцеральных поражений, в частности, гломерулонефрита, на более поздних этапах болезни

Наряду с частотой развития ремиссии болезни была изучена частота нежелательных эффектов при использовании различных схем медикаментозного лечения В структуре нежелательных явлений, вызванных приемом сульфасалазина, достоверно преобладали головная боль (19%), тошнота (19%), сухость во рту (38%) В группе больных, принимавших антитромботическую терапию и НПВП, возникали диспептические явления (42%), реактивный гастрит (18%), при лечении иммунодепрессантами -ожирение I степени (12%), тахикардия (16%), артериальная гипертензия (9%),

Таблица 1. Частота возникновения ремиссий основных проявлений пурпуры Шенлейна-Геноха при различных видах медикаментозного лечения

результат лечения проявлении ПШГ сульфа-салыии шимуносупрессиввая препараты, улучшающие макроцнркулацню

ГКС ионотерапии вегормоиалышма иммуво-еулреесакгами комбиннровавшя ■ммувоеупресенвиая терапия

п % л 54 п К п % п %

Полная ремхсаш пурпуре 48 62,5 8 15*** 3 42 15 63 5 4,5***

суставной синдром 41 85 8 18*** 1 33,5 15 63* 2 3**

абдоминальные синдром 40 87 5 11*" И 55** 3 б***

1л

~*р<0,001 "р<0,01 *р<0,05

стероидная миопатия (7%), диспептические явления (11,5%), обострение панкреатита (2%).

Динамический анализ частоты использования различных медикаментозных схем в лечении ПШГ в период с 1995 по 2006 гг. показал (рис. 5), что в 1990-х годах приблизительно с сопоставимой частотой применялись два основных терапевтических подхода: лечение, направленное на улучшение микроциркуляции (53 и 48%, по данным 1995 и 1998 гг.) и иммуносупрессивная терапия, назначавшаяся в более редких, но и более тяжелых случаях ПШГ (41 и 38%, по данным 1995 и 1998гг.). Доля сульфасалазина была относительно невелика - всего 6% в 1995 г. и 14% в 1998 г. Начиная с 2002 г. отмечалось заметное снижение частоты применения антитромботической терапии (21%->12%->8%). Частота использования иммуносупрессантов, снизившись к 2000 г. в 2 раза, в дальнейшем оставалась практически на одном уровне (20-21%). В тоже время частота назначения сульфасалазина непрерывно возрастала, составив 32% в 2000 г., 57% в 2002 г., 67% в 2004г. и 73% в 2006 г.

70 60 50 40 30 20 10 0

6%

41%

53%

14%

38%

48%

32%

24%

44%

57%

I

21% V 21%

Ц

67%

.12%

II

73%

гаш '0/0

II

е 20%

1995 1998 2000 2002 2004 2006 годы

сульфасалазин

иммуносупрессанты

антитромботическая терапия

Рис. 5. Частота применения различных видов медикаментозной терапии ПШГ в период 1995-2006 гг.

По-видимому, наиболее вероятной причиной постепенного уменьшения использования НПВП и антитромботических препаратов является их недостаточная эффективность. Снижение частоты использования

иммуносупрессантов с более частым назначением сульфасалазина, начиная с 2002г, объясняется, скорее всего, сравнительно высоким уровнем токсичности иммуносупрессантов, а также, большей эффективностью сульфасалазина в отношении непрерывно рецидивирующей кожной пурпуры, хронических форм поражения суставов и рецидивирующего абдоминального синдрома.

Еще одним важным фактом, свидетельствующим о преимуществах терапии сульфасалазином, является частота (48%) замены первоначально назначенной иммуносупрессивной терапии на лечение сульфасалазином и, напротив, относительно низкая частота (15%) обратных замен перехода от первоначальной терапии сульфасалазином к последующему назначению иммуносупрессантов В то же время, в отличие от НПВП и антитромботических препаратов, назначение которых в последние годы стало редким, частота использования иммуносупрессантов после некоторого снижения стабилизировалась и не показывает дальнейшего снижения По-видимому, этот факт свидетельствует о постепенном формировании наиболее оптимальных показаний применительно к ГКС и другим иммуносупрессантам таким показанием в первую очередь является тяжелое поражение почек

В настоящее время механизм действия сульфасалазина при ПШГ остается недостаточно изученным В последние годы активно изучается возможная патогенетическая роль при ПШГ хронического воспаления кишечной стенки с нарушением барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки Было показано (С В Гуляев, О Г Кривошеев, 2002), что в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных ПШГ в период обострения болезни наблюдаются признаки активного воспалительного процесса

Нами было проведено исследование кишечной проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина) до начала лечения сульфасалазином - в период обострения кожного васкулита, и после лечения - в период ремиссии кожной пурпуры Результаты исследования показали достоверное снижение кишечной проницаемости для овальбумина у больных после курса лечения сульфасалазином (рис 6)

Рис. 6. Результаты измерения кишечной проницаемости в пробе с овальбумином (ОВА) у больных ПШГ до и после лечения сульфасалазином.

Корреляционный анализ показал наличие прямой достоверной связи между уровнем овальбумина и возрастом пациентов с возрастом отмечалось повышение кишечной проницаемости для овальбумина

У 16 больных было проведено морфологическое исследование слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки до начала и после завершения курса лечения сульфасалазином В большинстве случаев (72%) морфологические изменения, выявленные до назначения сульфасалазина, соответствовали воспалению высокой степени активности, у 25% больных был выявлен воспалительный процесс умеренной степени активности, у одного пациента (3%) степень активности дуоденита оценивалась как низкая У больных ПШГ в период клинической ремиссии, индуцированной сульфасалазином, было отмечено существенное снижение активности кишечного воспаления преобладали случаи хронического дуоденита слабой степени активности (74%), у 19% больных морфологические признаки активности воспалительного процесса отсутствовали и лишь у 2 пациентов сохранялось воспаление умеренной и высокой степени активности Сравнительный анализ морфологических признаков кишечного воспаления с использованием

компьютерной морфометрии показал достоверное снижение степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки и уменьшение количества интраэпителиальных лимфоцитов после проведения курса лечения сульфасалазином

Воспалительное поражение слизистой оболочки тонкой кишки может быть одной из форм поражения ЖКТ при ПШГ В таком случае благоприятный эффект сульфасалазина может объясняться системным противовоспалительным действием, одновременно проявляющимся в слизистой оболочке кишечника, в толще дермы, в синовиальных оболочках суставов и в других тканях Однако, с этих позиций трудно объяснить клинически более яркий эффект сульфасалазина, превосходящий во многих ситуациях противовоспалительный эффект ГКС Кроме того, в более ранних исследованиях обращалось внимание на тот факт, что развитию ПШГ часто предшествуют кишечные инфекционные заболевания, употребление алкоголя или пищевых аллергенов (О Г Кривошеев 2005, С ЛоБЮкег, 2001) На этом основании можно предполагать, что инфильтративное поражение слизистой оболочки тонкой кишки, возникающее как неспецифическая реакция в ответ на воздействие инфекционных агентов, аллергенов, алкоголя, в дальнейшем становится основным фактором патогенеза системного васкулита, приводя к нарушению барьерной функции кишечной стенки В этом случае, клиническая эффективность сульфасалазина может объясняться в первую очередь его противовоспалительным эффектом на уровне слизистой оболочки кишечника, восстанавливающим полностью или частично нормальную избирательность проникновения через нее белковых макромолекул

20

ВЫВОДЫ

1 В спектре клинических проявлений ПШГ у взрослых, определяющих тяжесть состояния больных, ведущее место занимают хроническое рецидивирующее поражение кожи (25,4%) с распространением пурпуры на туловище и руки (9,8%), развитием язвенно-некротических дефектов (7,8%) и поражение почек (62%) с формированием ХПН (18,5%), несколько реже отмечается тяжелый абдоминальный синдром, требующий повторного введения ненаркотических и наркотических анальгетиков (9%)

2 Тяжесть клинической картины ПШГ зависит от возраста больных к моменту начала болезни среди пациентов старше 30 лет частота осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН выявляется достоверно чаще (соответственно, 48-71% и 19-50%), чем у больных моложе 30 лет (соответственно, 7-59% и 5,5%, р<0,01) И напротив, тяжелый абдоминальный синдром наблюдается преимущественно среди больных до 30 лет (у 13%)

3 У взрослых больных ПШГ имеется перси стирующее поражение кишечной стенки даже без клинических признаков абдоминального синдрома, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина) Повышенная кишечная проницаемость ассоциируется с более старшим возрастом больных, более тяжелым течением кожного синдрома и поражения почек, что может свидетельствовать о патогенетической роли антигенов кишечного происхождения при ПШГ

4 Среди методов лечения ПШГ в последние десять лет (1995-2006гг) отмечается уменьшение доли антитромботических препаратов (с 53% до 8%) с увеличением использования сульфасалазина (с 6% до 83%), оказывающего положительное влияние на кожные (62,5%), суставные (85%) и абдоминальные (87%) проявления ПШГ при низкой частоте нежелательных явлений

5 Ремиссия ПШГ, индуцированная сульфасалазином, сопровождается нормализацией кишечной проницаемости для овальбумина и уменьшением

выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки, что обосновывает применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Взрослым больным ПТТТГ необходим длительный динамический контроль показателей анализа мочи в связи с риском отсроченного поражения почек

2 В период обострения болезни всем больным ПТТТГ рекомендуется исследование кишечной проницаемости для овальбумина с целью выявления нарушения барьерной функции кишечника

3 Больным с нарушенной барьерной функцией кишечника показана дуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки для определения характера и выраженности кишечного воспаления

4 Для лечения кожного, суставного и абдоминального синдромов у больных с активным воспалительным процессом в слизистой оболочке 12-перстной кишки рекомендуется использовать сульфасалазин

5 Всем больным ПШГ необходим полный отказ от употребления алкоголя, поскольку даже малые дозы этанола могут спровоцировать тяжелые обострения болезни

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Кривошеев О Г, Гуляев С В , Семеновых А Г К вопросу о патогенезе пурпуры Шенлейна-Геноха//Врач -2005 -№5 - С 33-38

2 Кривошеев О Г, Чегаева Е П, Семеновых А Г, Наместникова О Г Сроки установления правильного диагноза и спектр превоначальных ошибочных диагнозов у больных системными васкулитами // Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации Тез докл I национального конгресса терапевтов 1-3 ноября 2006 г - Бионика, 2006 - С 112-113

3 Кривошеев О Г, Гуляев С В, Семеновых А Г Современные принципы лечения пурпуры Шенлейна-Геноха// Врач 2007 -№4 - С 17-19

Сдано в печать 10 07 08 Бумага "Эу^оСору" Формат 60x90 1/32 Ризография Тираж 100 экз Заказ 1007 Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д 72 Тел (495)464-1774

Актуальность темы

Пурпура Шенлейна-Геноха (ПШГ), известная в нашей стране как «геморрагический васкулит», представляет собой системный васкулит с поражением сосудов микроциркуляции, клинически проявляющийся кожной геморрагической сыпью в сочетании с поражением различных внутренних органов. Нередко болезнь характеризуется тяжелым течением и может стать причиной смерти больных, в первую очередь, в связи с поражением почек и желудочно-кишечного тракта [35]. Возраст больных колеблется от 5 месяцев до 89 лет, однако пик заболеваемости регистрируется у детей 4-6 лет и составляет 70 случаев на 100000 детей в год [114,125]. С возрастом распространенность болезни падает. Развитие ПШГ после 60 лет является редкостью.

В настоящее время показаны возрастные различия в течении болезни. Так, известно, что в детском возрасте поражение кожи протекает доброкачественно без склонности к рецидивам, в то время как у взрослых больных течение кожного васкулита носит торпидный рецидивирующий характер с нередким развитием таких осложнений, как язвы, эрозии или некрозы кожи [114]. Частота абдоминального синдрома у детей превышает таковую у взрослых больных [50,75], в то время как у последних значительно чаще развивается поражение почек [81,125]. В то же время, особенности течения ПШГ у взрослых больных разного возраста, в частности, частота и тяжесть органных проявлений в различных возрастных группах, а также прогностическое значение различных проявлений болезни до настоящего времени изучены недостаточно.

Требуют систематизации современные подходы к лечению ПШГ. До сих пор актуальным остается вопрос о целесообразности назначения при ПШГ иммуносупрессивной терапии, вошедшей в терапевтическую практику в конце 50-х годов. Так, выявлены недостатки, связанные, с одной стороны, с ее недостаточной эффективностью, а с другой стороны, обилием ятрогенных осложнений при длительном лечении ПТТТГ. Имеющиеся данные об эффективности того или иного метода лечения противоречивы и основываются, главным образом, на единичных наблюдениях или на небольших группах больных.

Требует уточнения патогенетическая роль нарушенной барьерной функции кишечника при ГП11Г в связи с современными работами [8], продемонстрировавшими повышение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) у больных в период обострения кожного васкулита.

Цель исследования: установить особенности клинического течения пурпуры Шенлейна-Геноха у взрослых и влияние на него различных вариантов лечения.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать основные клинические синдромы при ПТТТГ у взрослых в дебюте болезни и при ее дальнейшем развитии.

2. Изучить клинические проявления ПТТТГ, определяющие тяжесть состояния больных и прогноз болезни в различных возрастных группах.

3. Оценить результаты различных вариантов медикаментозного лечения ПШГ.

4. Определить проницаемость кишечной стенки у больных ПТТТГ в разных возрастных группах и сопоставить ее состояние- с результатами проводимого лечения.

5. Изучить морфологическую картину поражения слизистой оболочки тонкой кишки у больных ПТТТГ в период обострения болезни и после достижения ремиссии.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен анализ особенностей клинической картины болезни в различных возрастных группах взрослых больных ГТТТТГ. Показано, что возраст больных к моменту начала болезни является важным фактором, определяющим клинические особенности ПШГ.

Проанализированы результаты различных вариантов медикаментозного« лечения, применявшегося за последнее десятилетие у 130 больных ГПЛГ. Показана высокая эффективность сульфасалазина при кожном, суставном и абдоминальном синдромах в рамках ПШГ.

Впервые изучены проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки у больных ГТТТТГ до и после курса лечения сульфасалазином. Установлено, что клиническая ремиссия ГТТТТГ после курса лечения сульфасалазином сопровождается нормализацией кишечной проницаемости и уменьшением выраженности хронического воспаления в слизистой оболочке 12-перстной кишки.

Практическая значимость

1. Обоснована необходимость длительного- динамического наблюдения за взрослыми больными ПШГ в связи с выявленным риском» отсроченного развития гломерулонефрита спустя несколько лет после дебюта болезни.

2. Установлена высокая эффективность терапии сульфасалазином в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ПШГ, что позволяет обосновать его использование в лечении данного заболевания'.

3. Показано преимущество сульфасалазина над иммуносупрессивной и антитромботической терапией в отношении частоты индукции полной ремиссии кожного, суставного и абдоминального синдромов и частоты развития нежелательных явлений.

4. Продемонстрированы нормализация кишечной проницаемости для овальбумина и достоверное уменьшение выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке 12-перстной кишки в период ремиссии болезни, индуцированной сульфасалазином, что позволяет обосновать применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинической картины ПШГ у больных после 30 лет является преобладание осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН и сравнительно меньшая частота острых вариантов поражения желудочно-кишечного тракта с развитием тяжелого абдоминального синдрома.

2. У взрослых больных ПШГ, в том числе не имеющих клинических проявлений абдоминального синдрома, имеется персистирующее поражение кишечной стенки, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина).

3. Терапия сульфасалазином характеризуется высокой эффективностью и безопасностью в отношении кожного, суставного и абдоминального синдромов при ГШ ГГ.

4. Лечение сульфасалазином приводит к нормализации проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для белковых макромолекул (овальбумина) и уменьшению выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки.

ВЫВОДЫ

В спектре клинических проявлений ПТПГ у взрослых, определяющих тяжесть состояния больных, ведущее место занимают хроническое рецидивирующее поражение кожи (25,4%) с распространением пурпуры на туловище и руки (9,8%), развитием язвенно-некротических дефектов (7,8%) и поражение почек (62%) с формированием ХПН (18,5%); несколько реже отмечается тяжелый абдоминальный синдром, требующий повторного введения ненаркотических и наркотических анальгетиков (9%).

Тяжесть клинической картины ГТШГ зависит от возраста больных к моменту начала болезни: среди пациентов старше 30 лет частота осложненного течения кожного васкулита и гломерулонефрита с формированием ХПН выявляется достоверно чаще (соответственно, 48-71% и 19-50%), чем у больных моложе 30 лет (соответственно, 759% и 5,5%, р<0,01). И напротив, тяжелый абдоминальный синдром наблюдается преимущественно среди больных до 30 лет (у 13%). У взрослых больных ПТТТГ имеется персистирующее поражение кишечной стенки даже без клинических признаков абдоминального синдрома, проявляющееся повышением проницаемости для белковых макромолекул (овальбумина). Повышенная кишечная проницаемость ассоциируется с более старшим возрастом больных, более тяжелым течением кожного синдрома и поражения почек, что может свидетельствовать о патогенетической роли антигенов кишечного происхождения при ГТШГ.

Среди методов лечения ГППГ в последние десять лет (1995-2006гг.) отмечается уменьшение доли антитромботических препаратов (с 53% до 8%) с увеличением использования сульфасалазина (с 6% до 83%), оказывающего положительное влияние на кожные (62,5%), суставные

85%) и абдоминальные (87%) проявления ГШ1Г при низкой частоте нежелательных явлений.

Ремиссия ПШГ, индуцированная сульфасалазином, сопровождается нормализацией кишечной проницаемости для овальбумина и уменьшением выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки, что обосновывает применение теста с овальбумином для контроля эффективности лечения и определения дальнейшей лечебной тактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Взрослым больным ПШГ необходим длительный динамический контроль показателей анализа мочи в связи с риском отсроченного поражения почек.

2. В период обострения болезни всем больным ПШГ рекомендуется исследование кишечной проницаемости для овальбумина с целью выявления нарушения барьерной функции кишечника.

3. Больным с нарушенной барьерной функцией кишечника показана дуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки 12-перстной кишки для определения характера и выраженности кишечного воспаления.

4. Для лечения кожного, суставного и абдоминального синдромов у больных с активным воспалительным процессом в слизистой оболочке 12-перстной кишки рекомендуется использовать сульфасалазин.

5. Всем больным ПШГ необходим полный отказ от употребления алкоголя, поскольку даже малые дозы этанола могут спровоцировать тяжелые обострения болезни.