Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности синтеза стресс белков и антиоксидантной системы в лимфоцитах крови больных ревматоидным артритом
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Фунт, Вячеслав Алексеевич :: 2005 :: Пущино
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1.
ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ.
1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.
1.1 Этиология и патогенез ревматоидного артрита.
1.2 Гуморачьный иммунитет при РА.
1.3. Клеточный гшмунитет при РА.
1.5. Современные методы терапии РА.
2. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА.
2.1. Классификагтя. биологическая роль.
2.2. БТШиРА.
2.3. БТШиЭМП.
3. РЕАКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОЛА И АНТИОКСИЛАНТНАЯ СИСТЕМА ПРИ РА.
4. БИОРЕЗОНАНСНАЯ ТЕРАПИЯ.
4.1. Энерго-информационные подходы в применении электромагнитных излучений. в лечебных целях.
4.2. Биорезонансная терапия. Принципы, методы, аппаратура.
4.3. Эффективность использования БРТ [61.
5. АКУПУНКТУРНАЯ ТЕРАПИЯ.
6. РЕЗЮМЕ.
• Глава 11.
МЕТОЛЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
1. Характеристика пациентов.
2. Методики исследования синтеза белков лимфоцитами крови пациентов.
Методики измерения ферментативной активности антиоксидантной системы лимфоцитов.
• 5. Статистический анализ.
6. Методики проведения БРТ и акупунктуры.
Глава III.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
1. Синтез конститутивных и индуиибельиых (БТП1) белков в лимфоцитах крови человека в состоянии здоровья, при РА и других патологиях.
1.2. Синтез конститутивных белков и индуиибельных тепловым шоком стресс белков в лимфоцитах здоровых людей.
1.3. Синтез конститутивных белков и индуиибельиых тепловым шоком стресс белков в лимфоцитах крови больных РА.
1.4. Синтез конститутивных белков и индуиибельиых тепловым шоком стресс белков лимфоцитами человека при других заболеваниях.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Фунт, Вячеслав Алексеевич, автореферат
Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим системным заболеванием неизвестной этиологии, связанным с аутоиммунными нарушениями. Несмотря на успехи современной медицины, проблема лечения РА во многом остается пока нерешенной. По литературным данным этим недугом страдают от 1 до 2 % населения мира [56, 219], что ярко демонстрирует актуальность исследований этиопатогене-за РА и поиска эффективных методов его терапии.
Для РА характерна аутоиммунная агрессия против собственных тканей (суставов), которая, как ни странно, сочетается с гипореактивностью Т-клеток [201]. И белки теплового шока или стресс белки (БТШ), как считают, могут выполнять ключевую роль в нарушении иммунной толерантности и функциональной недостаточности лимфоцитов одновременно [228]. С одной стороны, при экспериментальном моделировании артритов на животных показано, что введение грызунам БТШ 65 кД из Mycobacterium tuberculosis в сочетании с полным адьювантом Фрейнда инициирует артрит, напоминающий РА человека [225]. С другой стороны, на этих же моделях доказано, что предварительная стимуляция иммунитета к собственному БТШ 60, используя бактериальный БТШ 60 или его консервативные пептиды, повышает резистентность к последующей индукции артрита [223].
Исследования аутореактивности к собственным БТШ у больных РА действительно обнаружили наличие аутореактивных Т-клонов, пролиферирующих в ответ на стимуляцию БТШ 60 кД, а также антител против собственных стресс белков. Однако они не являются уникальными для данного заболевания и обнаруживаются при большинстве других воспалительных заболеваний (инсулинзависимый диабет, болезнь Крона, ювенильный РА, реактивный артрит, болезнь Бехчета, красная волчанка, множественный склероз). Кроме того, анти-БТШ Т-клоны нередко встречаются у здоровых лиц, особенно, пожилого возраста [227].
В настоящее время иммунные реакции против БТШ рассматриваются скорее как регу-ляторные или защитные, чем патогенные [113, 122, 224]. Исследования иммуногенности отдельных пептидов БТШ 60, 70 кД показали, что БТШ несут консервативные участки, которые при предоставлении иммунным клеткам в совокупности с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) исполняют роль костимулирующих сигналов для тех или иных Т-клеточных популяций [122, 173, 188]. Предполагают, что нарушение данного механизма может приводить к поломке иммунного узнавания "свой-чужой", а также являться причиной гипореактивности Т-клеток.
Тем не менее, стресс белки выполняют более общую биологическую функцию в клетках: индуцируясь в ответ на неблагоприятные изменения окружающей среды (стрессовые воздействия), синтез БТШ обеспечивает один из механизмов адекватной неспецифической клеточной защиты, стабилизируя ДНК-белковые комплексы и препятствуя агрегации внутриклеточных белков [50]. И нарушение этого звена защитных механизмов не может не отражаться на функциональной активности клеток организма, в том числе и лимфоцитов. При РА в крови больных имеется целый ряд стрессовых факторов для иммунных клеток (инфекция, аутоиммунные комплексы, свободные радикалы кислорода и др.) [205], которые могут определять способность лимфоцитов синтезировать БТШ как одну из критических для выполнения ими иммунных функций. В связи с этим мы рассматриваем изучение роли синтеза стресс белков лимфоцитами крови при РА актуальным для исследования этиопатогенеза данного заболевания.
Антиоксидантная система также принимает непосредственное участие в обеспечении механизмов неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия внешней и внутренней среды, поскольку ее компоненты, препятствуя генерации высоких концентраций реактивных форм кислорода (РФК) при повышенных физиологических нагрузках, поддерживают жизненно важный окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках и организме в целом. Срыв антиоксидантной защиты приводит к резкой активации образования РФК, к развитию «окислительного стресса», который может стать причиной устойчивого патологического состояния.
Окислительный стресс рассматривается одним из важных повреждающих факторов при РА: постоянная генерация РФК в суставах больных активированными нейтрофилами и макрофагами, а также за счет циклично повторяющихся процессов гипоксии-реперфузии при работе суставов, приводит к повреждению синовиальных клеток, разрушению хряща и эрозии костной ткани [94]. Более того, показано, что низкий антиоксидантный статус клеток и тканей организма является рисковым фактором для данного заболевания [29,99].
Существует гипотеза, что система антиоксидантной клеточной защиты (глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, супероксидцисмутаза, каталаза и др.) и система индукции синтеза БТШ (70 кД, 32 кД - гемоксигеназа и др.) находятся в тесной взаимосвязи и являются частью общей системы биологической защиты клеток [114]. Известно, что РФК оказывают регулирующее действие на транскрипционные факторы, управляющие экспрессией генов, ответственных за ограничение воспалительной реакции [207]. Факторы транскрипции генов стресс белков (heat shock transcription factors, HSTF) также активизируются при генерации РФК, что приводит к повышенному синтезу БТШ, состав которых в целом соответствует таковому при их индукции тепловым шоком.
Важная роль АОС в ограничении оксидативных процессов, поддерживающих хроническое иммунное воспаление при РА, и взаимосвязь последних с системой индукции синтеза стресс белков определяет актуальность проблемы исследования АОС и стресс белков во взаимодействии, как два звена единой неспецифической клеточной защиты от повреждающих факторов РА при развитии заболевания.
Важным инструментом при исследовании роли АОС и стресс белков при РА могут быть воздействия на организм больного РА сверхслабыми электромагнитными сигналами с биогенными частотными характеристиками и акупунктуры. Согласно многим исследованиям [6,17, 83], использование БРТ и акупунктуры приводит к ряду физиологических изменений у пациентов (обезболивание, нормализация или повышение секреции некоторых нейропепти-дов и гормонов, улучшение микроциркуляции, нормализация функций ЦНС и сердечнососудистой системы, повышение иммунологической реактивности организма и резистентности к инфекционным агентам и др.), которые в целом позволяют охарактеризовать их действие как стресс-лимитирующее [31]. И АОС и БТШ могут быть эффекторами при данных воздействиях.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы явилось исследование значения способности лимфоцитов крови (периферических мононуклеаров) синтезировать БТШ и активности внутриклеточной АОС в развитии патологических процессов при РА как одних из механизмов неспецифической биологической защиты при стрессовых воздействиях.
Для достижения поставленной цели мы сформулировали следующие задачи:
1. Провести оценку способности лимфоцитов синтезировать конститутивные и инду-цибельные стрессовым воздействием (БТШ) белки у больных РА в зависимости от тяжести патологических процессов заболевания.
2. Провести оценку состояния АОС в лимфоцитах крови больных РА.
3. Изучить влияние БРТ на способность лимфоцитов крови больных РА синтезировать БТШ.
4. Изучить влияние БРТ на активность АОС в лимфоцитах крови больных РА.
5. Провести сравнительный анализ изменений состояния больных РА в зависимости от антиоксидантного статуса их лимфоцитов крови.
6. Исследовать вероятную взаимосвязь активности АОС и индукцией БТШ в лимфоцитах крови при РА как два звена одной неспецифической системы биологической защиты.
Научная новизна.
Впервые проведены исследования состояния синтеза стресс белков в периферических лимфоцитах (мононуклеарах) при РА. Обнаружено, что индукция синтеза стресс белков при данном заболевании имеет низкий уровень, зависимый от тяжести и продолжительности патологии. Аналогичное исследование на лимфоцитах крови больных другими заболеваниями (инсулинзависимый диабет, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, остеохондроз и др.) показало, что неспособность лимфоцитов крови адекватно реагировать на стрессовое воздействие in vitro, а именно индуцировать повышенный синтез стресс белков, не является уникальной для ревматоидного артрита и других заболеваний аутоиммунного происхождения и свойственна патологическим состояниям, сопровождающимся общей иммунодепрес-сией.
Стимуляция синтеза стресс белков в лимфоцитах крови больных РА, например малыми дозами электромагнитных воздействий с биогенными характеристиками (биорезонансная терапия) приводит к ограничению воспалительных процессов и улучшению общего состояния больных.
Полученные данные свидетельствуют о фундаментальной важности БТШ в обеспечении лимфоцитов нормальной функциональной активностью, являясь одним из механизмов неспецифической резистентности клеток в условиях хронического воспаления.
Впервые при РА проведены исследования антиоксидантной системы лимфоцитов крови во взаимосвязи с их способностью индуцировать синтез стресс белков. Показано, что повышение концентрации небелковых носителей тиоловых групп (глутатиона) и стимуляция синтеза стресс белков являются частью единого процесса увеличения неспецифической сопротивляемости иммунных клеток при биорезонансной терапии ревматоидного артрита.
Впервые выявлено, что одними из эффекторов лечебной эффективности биорезонансной терапии при РА являются стресс белки и антиоксидантная система лимфоцитов крови больных.
Теоретическое значение работы.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что стимуляция естественных адаптивно-компенсаторных механизмов, например, способности клеток организма синтезировать БТШ, при РА, а также других патологиях, сопровождающихся хроническим иммунным воспалением, можно и необходимо использовать в качестве одного из стратегических направлений при выборе подходов и методов лечения РА и других воспалительных заболеваний хронического характера.
Индукция синтеза БТШ в иммунных клетках при иммунодепрессивных состояниях больных РА и другими патологиями обладает высоким терапевтическим потенциалом, поскольку при этом нормализуется исходно угнетенный синтез обычных, конститутивных белков и увеличивается резистентность клеток к стрессирующим факторам воспалительной реакции.
БРТ является важным инструментом для индукции стресс белков в иммунных клетках. Данный метод терапии при РА и других патологиях могут заменить иммуномодули-рующие препараты, лечебным компонентом которых являются БТШ бактериального происхождения, поскольку, увеличивая синтез собственных БТШ в иммунных клетках, также приводят к выраженным противовоспалительным эффектам в достаточно короткий срок и лишены каких-либо нежелательных побочных реакций для пациентов. Кроме того, БРТ можно использовать для повышения антиоксидантного потенциала иммунных клеток при РА.
Практическое значение работы.
Данные о возможности стимуляции синтеза собственных стресс белков и активности антиоксидантной системы в лимфоцитах крови больных РА методом биорезонансной терапии легли в основу методических рекомендаций по использованию биорезонансной терапии Минздрава Российской Федерации № 2000/74 от 2000 г.
Положения, выносимые на защиту.
1. Сниженная способность лимфоцитов крови синтезировать стресс белки и низкий антиоксидативный внутриклеточный потенциал данных клеток при РА являются одними из причин развития патологических процессов, в частности, хронизации воспалительной реакции организма, характерной для этого заболевания.
2. Стимуляция синтеза собственных стресс белков и нормализация активности компонентов антиоксидантной системы (система регуляции глутатиона) в иммунных клетках при РА обладают очевидным терапевтическим эффектом, ограничивая воспалительные процессы в организме.
3. Стресс-белки и антиоксидантная система являются важными звеньями единой системы неспецифической защиты иммунных клеток при иммунодепрессивных состояниях.
4. Важным инструментом для активизации синтеза стресс-белков и АОС при РА является биорезонансная терапия.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 24 печатных работы, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах (Доклады Академии наук, 1999; Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999; Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002), 12 статей в сборниках трудов различных научных конференций и 9 тезисов.
Материалы диссертации были представлены на открытых научных конференциях молодых ученых г. Пущино 1996 и 1997 годов, на 6-ом Международном конгрессе по клеточной биологии в Сан-Франциско (США, 1996), на Международном конгрессе "Стресс и адаптация от молекул до человека" в Будапеште (Венгрия, 1997), на Международном симпозиуме "Структура белка, стабильность и фолдинг. Фундаментальные и медицинские аспекты" в Москве (1998), на И-ом съезде биофизиков России в Москве (1999), на международной научной конференции «Итоги и перспективы развития традиционной медицины в России» (Москва, 2002 ), на ежегодных международных конференциях "Теоретические и клинические аспекты биорезонансной и мультирезонансной терапии" в Москве (1996-2002 г.г.), и др.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности синтеза стресс белков и антиоксидантной системы в лимфоцитах крови больных ревматоидным артритом"
выводы.
1. При РА способность лимфоцитов крови больных синтезировать БТШ конститутивно и индуцировать их повышенный синтез в ответ на стрессовое воздействие угнетена относительно здоровых людей.
2. Степень угнетения способности лимфоцитов крови синтезировать БТШ зависит от тяжести и продолжительности заболевания: чем более выражены патологические процессы при РА, тем ниже уровень экспрессии синтеза БТШ в ответ на стрессовое воздействие.
3. Низкий уровень экспрессии синтеза БТШ в лимфоцитах крови больных РА не является уникальным для данного заболевания и характерно для других заболеваний, сопровождающихся общей иммунодепрессией,
4. Антиоксидантная система лимфоцитов крови больных РА характеризуется низким содержанием небелковых носителей тиоловых групп (восстановленного глутатиона), высокой активностью глутатионпероксидазы, супероксидцисмутазы и каталазы относительно здоровых людей.
5. БРТ не только приводит к увеличению способности лимфоцитов крови синтезировать БТШ, но также нормализует экспрессию белкового синтеза в целом.
6. В результате воздействия БРТ на больных РА в лимфоцитах крови увеличивается содержание небелковых носителей тиоловых групп (восстановленного глутатиона) и понижается активность глутатионпероксидазы.
7. Увеличение способности лимфоцитов синтезировать БТШ, а также увеличение концентрации небелковых носителей тиоловых групп и снижение активности глутатионпероксидазы приводят к ограничению воспалительных процессов у больных РА.
8. Анализ направленности изменений в активности АОС и индукции синтеза БТШ в лимфоцитах крови больных РА в результате проведения биорезонансной терапии показывает, что повышение концентрации небелковых носителей тиоловых групп (глутатиона) и стимуляция синтеза стресс белков 70 кДа являются частью единого процесса увеличения неспецифической сопротивляемости иммунных клеток при БРТ ревматоидного артрита.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Рост заболеваемости ревматическими болезнями, в том числе РА, во всем мире и неудовлетворительная эффективность применяемых методов лекарственной терапии заставляет исследователей искать новые подходы в лечении данных патологий. В последнее десятилетие наблюдается безусловный прогресс в понимании отдельных механизмов этиопатогене-за РА, а именно роли HLA-DR молекул главного комплекса гистосовместимости как генетического фактора, вероятно, обеспечивающего предрасположенность к данному заболеванию, и роли провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-1 и др.) как ведущего фактора в пролонгировании воспалительных процессов при РА. Исследования последних позволили создать более специфичные относительно стероидных и базисных лекарственных антиревматоидных средств инструменты воздействия на отдельные иммунопатологические звенья РА: это блокирование на клеточной поверхности рецептора связывания TNFa рекомбинантными антителами против TNFa, что приводит к снижению биологической активности цитокина [172]. Известен положительный опыт применения в терапевтических целях при РА антител против интерферона у [46, 87], моноклональных антител, направленных против рецепторов антигенпрезентирующих Т- и В-лимфоцитов (CD4, CD5), молекул адгезии (CD 18, CD54) и других клеточных структур, играющих роль в развитии иммунного воспаления при РА [4]. Тем не менее, возникающие у больных побочные реакции (респираторные инфекции: кашель, риниты, синуситы, фарингит и др.) при использовании данных подходов в терапии РА свидетельствуют об их несовершенстве, по крайней мере, на современном этапе развития биотехнологии, а также о недостаточности понимания тонких механизмов регуляции иммунной реактивностью.
В настоящее время общепризнано, что в основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, обусловленные неполноценным иммунным ответом и расстройством иммуноре-гуляции. Большинство авторов разделяют мнение о том, что в возникновении РА большое значение имеют эндогенные факторы (генетические, возрастные, эндокринные), которые обусловливают предрасположенность к заболеванию. Активация же первоначального патогенного агента, являющегося лишь пусковым механизмом начальных ответных иммунных реакций в предрасположенном организме, происходит под влиянием различных факторов внешней среды (вторичной инфекции, травмы, психогенных факторов, лекарств и др.), которые провоцируют заболевание. Такая мультифакторность РА разрешает рассматривать его как болезнь дезадаптации с первичным нарушением центральных механизмов регуляции гомеостаза организма [55, 71, 142], поскольку в процессах развития ревматоидного воспаления имеет место поломка физиологических механизмов, затрагивающая состояние всех уровней функциональной организации иммунной системы. И БТШ могут выполнять при этом одну из центральных ролей.
Акцент современной западной ревматологии при исследовании роли БТШ в обеспечении нормального иммунитета сделан на их участие в регуляции иммунного воспалительного ответа как костимулирующих иммунные клетки агентов при инфекционных заболеваниях и, как предполагают, при аутоиммунных патологиях. Считают, что дефект, связанный с предоставлением иммунным клеткам пептидов БТШ опосредованно через рестрикцию молекулами МНС, может являться причиной функциональной неполноценности Т-клеток и хро-низации воспалительных процессов при РА [173].
Тем не менее, БТШ синтезируются конститутивно, а также в ответ на стрессирующее воздействие самой разной природы во всех клетках и тканях организма и выполняют более общую, интегративную функцию: индуцируясь в ответ на тепловое воздействие, на тяжелые металлы, яды, реактивные формы кислорода и т.д., они стабилизируют ДНК-белковый синтезирующий аппарат, цитоскелет и другие макромолекулы и обеспечивают клеткам, тканям и органам неспецифическую адаптивную резистентность к последующим неблагоприятным изменениям окружающей среды [50].
Нарушение способности организма индуцировать стресс белки, например, при эмоциональном стрессе, инфицировании, крайней физической нагрузке, не может не отражаться на функциональной активности клеток, органов и систем организма, в том числе иммунной системы и конкретно лимфоцитов, и в свою очередь может стать причиной устойчивого патологического состояния. Ревматоидному артриту сопутствует ряд факторов: высокая продукция аномальных антител, преобладание провоспалительных цитокинов над антивоспалительными, генерирование реактивных форм кислорода и низкая активность антиоксидантов и др., которые безусловно являются стрессовыми для иммунных клеток, и способность данных клеток синтезировать БТШ обретает более общую чем регуляторную для иммунной системы роль неспецифической клеточной защиты.
Как показывают наши исследования белкового синтеза лимфоцитов in vitro, данная функция при РА нарушена: синтез БТШ отсутствует конститутивно и в ответ на стрессовое воздействие тепловым шоком индуцируется синтез весьма скудного набора едва регистрируемых БТШ 72 и 73 кД, редко 65 кД. Поскольку в норме БТШ выполняют функции шапе-ронов, т.е. обеспечивают правильную сборку белковых макромолекул, их транспорт в соответствуюгцие компартменты и др., то низкий уровень их синтеза при РА может являться причиной слабой экспрессии синтеза обычных, конститутивных белков, которая также нарушена и носит угнетенный характер по всему исследованному спектру (от 170 до 27 кД). Другой причиной низкого уровня белкового синтеза в лимфоцитах при РА можно предположить анергизованное состояние данных клеток, характерное для РА [167]. Но, так или иначе, подтверждается факт, что функциональная недостаточность иммунных клеток, иллюстрированная их неспособностью синтезировать белки in vitro, при данном заболевании действительно сочетается с нарушением экспрессии синтеза стресс белков.
Восстановление методами БРТ и акупунктурой способности лимфоцитов синтезировать БТШ как конститутивно, так и в ответ на стрессирующее воздействие, приводит к нормализации белкового синтеза в целом и четко коррелирует с улучшением клинической картины РА: приходят в норму показатели крови (С-реактивный белок, СОЭ и др.), характеризующие воспалительный процесс в организме, уменьшается время "утренней скованности", болевых ощущений в ревматоидных суставах, нормализуется температурный режим тела пациентов и др. Т.е., полученные данные свидетельствуют, что БТШ действительно обладают фундаментальной важностью в обеспечении иммунокомпетентных клеток нормальной функциональной активностью при РА, вероятно, выполняя функции неспецифических клеточных протекторов от повреждающих факторов ревматоидного процесса.
Аналогичные изменения в синтезе БТШ и общего белкового синтеза в лимфоцитах крови, а также их положительная корреляция с улучшением клинических проявлений заболевания в результате проведения курса БРТ и акупунктуры обнаружены нами у больных с сахарным диабетом и других патологиями с выраженным болевым синдромом (мигрень, остеохондроз, язвенная болезнь желудка). По-видимому, феномен низкой экспрессии синтеза БТШ иммунными клетками не является исключительным для РА и свойственен организму при патологиях, приводящих к иммунодепрессивным состояниям. И повышение способности лимфоцитов синтезировать стресс белки при таких патологиях обладает реальным терапевтическим результатом.
Современная фармакотерапия ревматических и других заболеваний уже применяет в лечебной практике препараты бактериального происхождения, обогащенные БТШ (ОМ-89, Швейцария) [175], для неспецифической стимуляции иммунитета, однако они не лишены побочных реакций аллергической природы. Как показывают результаты наших исследований, увеличение способности иммунных клеток синтезировать БТШ можно достичь непатогенными методами, такими как БРТ и акупунктура. Данные методы могут составить альтернативу фармакологическим препаратам соответствующего действия, поскольку также приводят к элиминации воспалительных процессов опосредованно через индукцию синтеза БТШ.
Другим фактором хронизации воспалительного процесса при РА рассматривают интенсивную генерацию РФК и низкую активность АОС в организме. АОС, как и система БТШ, непосредственно участвует в обеспечении механизмов неспецифической защиты от экстремальных воздействий окружающей среды: ее низкомолекулярные (неферментные) компоненты, такие как НБ-глутатион, цистеин, эрготионеин, аскорбиновая кислота, витамины А, Е (токоферол) и др., и антиоксидантные ферменты (супероксидцисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.) контролируют процессы образования свободных радикалов кислорода и тем самым поддерживают окислительно-восстановительный гомеостаз, необходимый для нормального функционирования клеток и тканей. При РА наблюдается очевидный срыв антиоксидантной защиты: у больных данным заболеванием регистрируется пониженное содержание витаминов А, С и Е в сыворотке и синовиальной жидкости [135, 156], редуцированы активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы в эртрицитах [138]. В случае лимфоцитов крови имеются работы [29, 49], где показана корреляция активности антиоксидантных ферментов (супероксидцисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) с активностью ревматоидного процесса: у больных РА с минимальной активностью наблюдается повышение активности энзимов АОС; по мере нарастания ревматоидного процесса их активность снижается.
Наши исследования состояния АОС в лимфоцитах крови при РА подтверждают аномальный характер активности СОД, ГПО и каталазы. Нами обнаружено, что в данных клетках регистрируются достоверно высокие относительно лимфоцитов крови здоровых лиц уровни активности вышеуказанных ферментов, что отражает напряженное состояние АОС лимфоцитов, по-видимому, вследствие повышенных оксидативных процессов, сопровождающих хроническое ревматоидное воспаление. Также нами обнаружено низкое содержание в лимфоцитах небелковых носителей тиоловых групп, определяющих "буферную емкость" АОС. Т.е. полученные данные свидетельствуют о "свободнорадикальной патологии" или оксидативном стрессе периферических лимфоцитов при РА, что не может не влиять на их функциональную активность.
Исследование динамики изменений данных показателей антиоксидантной защиты в процессе БРТ показывает, что у больных нормализуются активности СОД и ГПО, а также увеличивается концентрация носителей НБ-групп в лимфоцитах крови и такая тенденция сохраняется в течение 3-4 месяцев после окончания терапии. Т.е. с помощью БРТ у больных РА возможно регулирование АОС иммунных клеток.
Анализ вероятной сопряженности процессов нормализации АОС с увеличением индукции синтеза БТШ в лимфоцитах крови при БРТ ревматоидного артрита на примере изменения концентрации тиоловых групп и синтеза БТШ 70 показывает, что изменения данных параметров функционального состояния иммунных клеток в равной степени обеспечивают лечебный эффект БРТ и являются частью единого процесса увеличения неспецифической сопротивляемости иммунных клеток при данной терапии РА.
Таким образом, полученные данные подтверждают характеристику терапевтического действия БРТ и акупунктуры как стресс-лимитирующее и одним из механизмов их эффекти-вости лежит в стимуляции синтеза БТШ и регуляции АОС иммунных клеток, двух жизненно важных систем, принимающих непосредственное участие в обеспечении внутриклеточного гомеостаза и общей защиты клеток при неблагоприятных изменениях окружающей среды.
Рассматривая в сравнении лечебную эффективность акупунктуры и БРТ в терапии вышеуказанных патологий, мы отдаем предпочтение последней, поскольку БРТ, благодаря разработанным программам стратегии и тактики лечения широкого спектра заболеваний и достаточно несложному аппаратному обеспечению, является более доступной для практикующих врачей относительно акупунктуры, требующей от пользователя большого практического опыта и определенного таланта. Кроме того, БРТ является максимально неинвазивным методом воздействия, при котором отсутствует возможность внести инфекцию больному, что нельзя сказать об иглоукалывании.
Безусловно, для объективной оценки эффективности БРТ и акупунктуры в лечении РА и других заболеваний требуются широкие клинические испытания с соблюдением стандартных контролей (двойной слепой метод, контроль плацебо и т.д.). Тем не менее, очевидно, что данные методы терапии необходимо использовать наравне с медикаментозным лечением хронических воспалительных состояний. Основываясь на свои результаты исследования эффективности БРТ и акупунктуры, мы рекомендуем использовать данные методы в терапии РА и других иммунных патологий как реабилитационные мероприятия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Фунт, Вячеслав Алексеевич
1. Агабабова Э.Р., Алекберова З.С., Сидельникова С.М. Современные аспекты изучения этиологии ревматоидного артрита и близких к нему заболеваний // Тер. арх. 1977. -Т. 49.- № 11.-С. 139-144;
2. Александрова О.Ю., Михайлов В.А., Малявин А.Г. Влияние лазеротерапии на качество жизни больных ревматоидным артритом // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 1999. - № 5. - С. 35-37;
3. Алексеева Е.И. Иглорефлексотерапия в комплексном лечении больных суставной формой ювенильного ревматоидного артрита// Автореф. диссер. канд. наук. -1991;
4. Балабанова P.M., Егорова О.Н. Новые подходы к терапии ревматоидного артрита // Тер. Арх. 1996,- № 12. - С. 78-82;
5. Беневоленская Л.И. Клинико-генетические аспекты гетерогенности ревматоидного артрита // Клин. Ревматол. 1994. - № 3. - С. 2-4;
6. Биорезонансная терапия. Методические рекомендации МЗ РФ № 2000/74). // М.: НПЦ ТМГ МЗ РФ. 27 С.
7. Боголюбов В.М., Евстронов В.М., Зулькарнеев P.A. Т- и B-системы иммунитета при действии дециметровыми волнами на область тимуса и щитовидной железы / Лечебное применение курортных и преформированных факторов. М. 1985. - С. 23-28;
8. Боголюбов В.М., Зубкова С.М. Пути оптимизации параметров физиотерапевтических воздействий // Вопр. Курорт. 1998. - № 2. - С. 3-6;
9. Боголюбов В.М., Френкель И.Д., Першин С.Б. и др. Иммунодепрессивное и иммуностимулирующее действие волн дециметрового диапазона при первичном иммунологическом ответе // Вопр. курорт. 1982. - № 2. - С. 13-17;
10. БМЭ / Под ред. Петровского Б.В., в 30-ти томах. 1985. - Т. 26. - С. 896-904;
11. Бондаренко И.П., Дубинский A.A., Павличенко A.A. и др. // Врач. Дело. 1983. - № 6. -С. 30-33;
12. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. // М.: Наука.-1991.-246 С.;
13. Вагер О. Иммунные комплексы и ревматические факторы / Ревматоидный артрит, Под ред. Насоновой В.А., ЛайнеВ.М.// М.: 1983. С. 42-46;
14. Василенко A.M. Основные принципы адаптогенного действия рефлексотерапии (ВИНИТИ) // Итоги науки и техники. Физиология человека и животных, 1985. Т. 29. - С. 167210;
15. Вогралик В.Г., Вогралик M.B. Пунктурная рефлексотерапия (Чжен-цзю) // Горький: Волго-Вятское книжное изд. 1988. - 335 е.;
16. Гойденко B.C., Перминова И.С., Ситель А.Б. Применение аурикулярной иглорефлексоте-рапии при лечении болезни Шегрена// Стоматология. 1985. - Т. 64. - № 4. - С. 47-48;
17. Готовский Ю.В., Косарева Л.Б., Блинков Л.И., Самохин A.B. Экзогенная биорезонансная терапия фиксированными частотами. Методические рекомендации // М.: "ИМЕДИС". -2000. 96 е.;
18. Готовский Ю.В., Блинков И.Л. Структурно-резонансная терапия (экзогенная биорезонансная терапия) // М.: "ИМЕДИС". 1999 - 256 е.;
19. Готовский Ю.В., Косарева Л.Б., Фролова Л.А. Резонансно-частотная диагностика и терапия вирусов, простейших и гельминтов. Методические рекомендации. // М.: "ИМЕДИС"- 1999-22 е.;
20. Готовский Ю.В., Косарева Л.Б., Фролова Л.А. Резонансно-частотная диагностика и терапия грибков, вирусов, бактерий, простейших и гельминтов. Методические рекомендации (дополнение). // М.: "ИМЕДИС". 2000 - 22 е.;
21. Готовский Ю.В. и др. Резонансная гомеопатия. // М.: "ИМЕДИС". 1998 - 208 е.;
22. Григорьева В.Д. Лечебное применение ЭМП СВЧ при ревматоидном артрите / Автореф. диссер. докт. наук. // М. 1976;
23. Гриченко С.Н., Загускин С.Л. Механизмы живой клетки: алгоритмическая модель. // М.- 1989.-348 е.;
24. Дець В.В. Эффективность дифференциального применения акупунктуры, электропункту-ры и чрезкожной электронейростимуляции в сочетании с лекарственными препаратами при ревматоидном артрите // Авирреф. диссер. канд. Наук. 1989;
25. Искусственные органы. Под ред. Шумакова В.И. // М. 1990. - 211 с.;
26. Дуринян P.A., Решетняк В.К., Зарайская С.М. Нейрофизиологические механизмы иглоукалывания (обзор) // М. РЖ. - Раздел XI. - 1981. - № 2. - С. 13-20;
27. Замотаев И.П., Голубь H.A., Булычева H.A., Хвойницкая И.Л. Изменение показателей неспецифического и специфического иммунитета как факторы, объективизирующие иг-лорефлексотерапию // Труды ЦИУ врачей. М.: 1980. - 10 е.;
28. Зборовская И.А., Баникова М.В. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение показателей антиоксидантной системы и содержания продуктов перекисного окисления липидов у больных ревматическими болезнями // Клин, ревматол. 1994. - № 4. - С. 1316;
29. Зверева К.В., Грунина Е.А. Отрицательные эффекты низкоинтенсивной лазерной терапии при ревматоидном артрите // Тер. Арх. 1996. - № 5. - С. 22-24;
30. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. // М.: МГУЛ. 2000. - 248 е.;
31. Ибрагимова А.Г. ЭП УВЧ в комплексной терапии ревматоидного артрита // Сборник научно-технических работ Татарского территориального управления курортов, санаторий и домов отдыха. 1960. - С. 71-75;
32. Ибрагимов A.M. Вопросы механизма действия и терапевтической эффективности импульсного электрического поля ультравысокой частоты при хроническом специфическом полиартрите // Автореф. дисс. канд. Харьков. - 1967;
33. Илич-Стоянович О., Насонов ЕЛ., Балабанова P.M., Чичасова Н.В. // Клин. мед. -1999.- №6.-С.20-23;
34. Илич-Стоянович О., Насонов E.JL, Балабанова P.M. Влияние низкоинтенсивной инфракрасной импульсной лазерной терапии на маркеры активности воспаления у больных ревматоидным артритом // Тер. Арх. 2000. - № 5. - С. 32-34;
35. Калюный JI.B. Физиологические механизмы болевой чувствительности. // М.: Медицина. -1984.-215 е.;
36. Каркабаева A.A., Шортанбаев A.A. распределение антигенов системы HLA у больных РА в Казахской популяции // Российская Ревматология. 1999. - № 3. - С. 13-18;
37. Карпищенко А.И., Смирнов В.В., Глушков С.И., Пастушенков B.JI. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека // Клин. лаб. диагностика, 1997.-№12.-С.41-42;
38. Кетлинский С.А., Алексеева Т.Г., Перумов Н.Д., Симбирцев А.С. Исследование содержания интерлейкина -1 у в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом // Тер. Арх. 1993. - № 12. - С. 51-54;
39. Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита. // М.: Медицина. 1980. - 196 е.;
40. Коханов В.П., Поляков С.Э., Мамедов Н.М. Психотропное действие рефлексотерапии (обзор литературы) // М.Р.Ж. Раздел IX. - 1986. - № 11. - С. 1635;
41. Кулииский В.И., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110. - № 1. - С. 20-33;
42. Курортология и физиотерапия. Под. ред. Боголюбова В.М. // М. 1985. - 245 е.;
43. Лимфоциты. Методы, (под ред. Клауса Д.). // М.: Мир. 1990. - 397 е.;
44. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Скуркович C.B., Скуркович Б.С. Новые подходы к биологической иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов // Тер. Арх. 1998. - № 5. - С. 32-37;
45. Людвинская Г.Ф. Лечение электропирексией больных инфекционным полиартритом // Вопр. курорт. 1959. - № 7. - С. 299-302;
46. Медникова Т.С. Клиническое значение ферментов антиоксидантной системы в лимфоцитах крови у больных с заболеванием суставов // Автореф. диссерт. канд. мед. наук. Волгоград. - 1999;
47. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. // М.: Наука. 1993. - 189 е.;
48. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. - № 4. - С. 442-455;
49. Мульдияров П.Я., Талыбов Ф.Ю., Николаев В.И. Состояние свободнорадикалыюго окисления у больных ревматоидным артритом с анемией//Тер. Арх. 1993. - № 5. - С. 1922;
50. Мягков И.И., Назар П.С., Ярема Н.З. // Применение методов и средств лазерной техники в биологии и медицине. -Киев, 1981,- С. 89-91;
51. Насонова В.А., БронзовИ.А. Ревматизм.//М.: 1978,-347 е.;
52. Насонова В.А., Астапенко М.Т. Клиническая ревматология. // М. 1989. - 512 е.;
53. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника // Тер. арх. 2000. - № 5. - С. 5-8;
54. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю. // Клин. мед. 1999 - № 4 - С. 4-8;
55. Насонов Е.Л., Самсонов В.Ю., Чичасова Н.В. и др. Неоптерин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета при ревматоидном артрите // Тер. Арх. 1998. - № 56-С. 28-31;
56. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. // М. 1996. -225 е.; •
57. Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов // Тер. Арх.-1996. № 5. - С. 8-13;
58. Насонов Е.Л., Зимин Ю.И. Ревматические заболевания и опухоли // Тер. Арх. 1993. - № 5. - С. 4-9;
59. Обросов А.Н. Импульсное электрическое поле ультравысокой частоты новый лечебный фактор // Труды I республиканской конференции физиотерапевтов и курортологов Украинской ССР. - Киев. - 1963. - С. 238-245;
60. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме. // Успехи биохимии. 1990. - Т. 31. - С. 180-208;
61. Першин С.Б. Иммуномодулирующее действие ЭМП ДЦМ диапазона // Автореф. диссер. докт. наук, М. - 1989;
62. Подрош Х.Д., Алекберова З.С., Балабанова Р.М., Полянская И.П. Рефлексотерапия в комплексном лечении болезни Бехтерева // Тер. арх. 1985. - Т.Н. - № 4. - С. 225-231;
63. Пономаренко Г.Н. Электромагнитотерапия и светолечение. // С-Пб.: Мир и Семья. — 1995 -250 е.;
64. Портнов Ф.Г. Электропунктурная рефлексотерапия. // "Зинатне" Рига. - 1987. - 352 е.;
65. Практическая химия белка, (под ред. Дарбре А.) // М.: Мир. 1989. - 622 е.;
66. Пресман А.С. Электромагнитные поля и живые системы. // М. 1968. - 310 е.;
67. Программированная клеточная гибель. (Под ред. Ломакиной Т.Л.) // С.-Пб. 1996. - 286 е.;
68. Пшенникова М.Г., Белкина Л.М., Бахтина Л.Ю. с соавт. Стресс белки БТШ 70, оксид азота и сопротивляемость крыс породы Август и Вистар к инфаркту миокарда // Бюлл. Экс-пер. Биол. Мед., 2001, - Т. 132, - № 2, - С. 741-743;
69. Пяй Л.Т. Основы клинической ревматологии // Рига. 1987. - 288 е.;
70. Ручкин И.Н., Бурденя А.П. Аурикулоэлектропунктура при ревматоидном артрите // Тер. Арх.- 1987.- № 12.-С. 26-30;
71. Ручкин Н. Эффективность методов рефлексотерапии в восстановительном лечении больных ревматоидным артритом // Ревматология. 1986. - № 1. - С. 18-22;
72. Савченко Л.И. Влияние дециметровых волн на гипофизарно-надпочечниковую систему при введении дексазона // Вопр. эндокринологии. Тарту. - 1984. - С. 185-186;
73. Самохин A.B., Готовский Ю.В. Электропунктурная диагностика и терапия по методу Р. Фолля //М.: "ИМЕДИС".- 1995.-447 е.;
74. Сеитнепесов К.Н., Бабаев О.Г., Григорьян В.Г. и др. // Здравоохр. Туркменистана. -1989.- № 1. С. 10-13;
75. Сидоров В.Д., Мамиляева Д.Р., Гонтарь Е.В., Реформатская С.Ю. Интераурикулярная лазерная терапия ревматоидного артрита // Вопр. Курорт. 1999. - № 3. - С. 35-43;
76. Силин Л.Л., Бровкин С.В., Гурфинкель Г.Л. Переменное низкочастотное магнитное поле в лечении деформации коленных суставов при артрозах // Вопр. Курорт. 1979. - Т. 2. -С. 41-43;
77. Станкайтене Д.И., Жукене-Тамакаускене Г.И., Ульвидене И.В. Дифференциально-диагностическое значение серологических исследований при ревматических болезнях // Сов. мед. 1980. - № 2. - С. 20-27;
78. Стояновский Д.Н. Рефлексотерапия: справочник. (Под ред. Зольникова С.М.) // Кишинев .-1987.-381 е.;
79. Табеева Д.М. Руководство по иглорефлексотерапии. // М.: Медицина. 1982. - 560 е.;
80. Тезисы и доклады I-VII ежегодных международных конференций "Теоретические и клинические аспекты применения биорезонансной и мультирезонансной терапии" // М.: "ИМЕДИС". 1995-2001;
81. Трусов В.В., Баженов А.Н., Столяров Д.Д., Однопозов И.И. Сочетанное применение ге-мосорбции и плазмафереза при комплексном лечении больных ревматоидным артритом // Тер. Арх.-1999.-№5.-С.22-25;
82. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. // М.: АН СССР. 1963. - 324 е.;
83. Фроликис В.В. Эффект активации белкового биосинтеза на мембранный потенциал клеток // Биофизика. 1974. - Т. 19. - С. 470-476;
84. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Вейс Г. и др. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека // Тер. Арх. 1993. - № 5. - С. 80-87;
85. Юну П., Насонов E.JL, Насонова В.А. Диагностическое значение антиперинуклеарного фактора // Клин. Ревматол. 1995. - № 3. - С. 23-25;
86. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвина М.М. и др. Влияние гамма-интерферона in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом // Тер. Арх. -2000. № 5. - С. 9-17;
87. Ясногородский В.Г. Влияние непрерывного импульсного электрического поля ультравысокой частоты на проницаемость сосудистой стенки // Автореф. диссерт. канд. -М.- 1955;
88. Adey W.R. Biological effects of electromegnetic fields // J. Cell. Biochem. 1993. - V. 51. - P. 410-416;
89. Albani S., Keystone E.C., Nelson J.L. et al. Positive selection in autoimmunity: abnormal immune responses to a bacterial dnaJ antigenic determinant in patients with early rheumatoidarthritis//Nat. Med.- 1995. Vol. 1. - P. 448-452;
90. Arnold J., Hammerschmidt S„ Arnold K. //Biochim. etbiophys. Acta. 1991. - Vol. 1097.1. P. 145;
91. Aruoma O.I., Kaur H., Halliwell B. Oxygen free radicals and human diseases // J. Roy. Soc. Health.-1991.-Vol. 110.-N5.-P. 172-177;
92. Auger I., Escola J.M., Gorvel J.P., Roudier J. HLA-DR4 and HLA-DR10 motifs that carry susceptibility to rheumatoid arthritis bind 70-kD heat shock proteins // Nature Medicine. -1996.-V. 2.-P. 306-310;
93. Ballou S., Kuschner I. C-reactive protein and the acute phase response // Adv. Intern. Med. -1992-V.37.-P. 313;
94. Bates E.J., Johnson C.C., bother D.A. Inhibition of proteoglycans synthesis by hydrigen peroxide in cultured bovine articular cartiladge // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V. 838.-P. 221-228;
95. Bauerova K., Bezek A. Role of reactive oxygen and nitrogen species in etiopathogenesis of rheumatoid arthritis // Gen. Physiol. Biophys. 1999. - V. 18. - Spec No. - P. 15-20;
96. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dimutase: improved assays and an assay applicable to acrylamide gels // Analytical biochemistry. 1971.- Vol. 44.- P. 276-287;
97. Behar S.M., Roy C., Brenner M.B. Autoreactive V7a012 CD8 T cells are clonally expanded in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. - S313 (911);
98. Birk O.S., Douek D.C., Ellias D. et al. A role of Hsp60 in autoimmune diabetes: Analysis in a transgenic model // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 1032-1037;
99. Blackburn W.D. Neutrophil mediator release by rheumatoid factor // Monogr. Allergy. -1989.-V. 26.-P. 96-102;
100. Blank M., Khorkova O., Goodman R. Similarities in the protein synthesized by Sciara salivary glands in response to electromagnetic fields and to heat shock // Bioelectrochem. Bioenerg. 1993. - V. 31. - P. 27;
101. Boise L.H., Minn A.J., Noel P.J. et al. CD28 costimulation can promote T cell survival by enchancing the expression of Bcl-XL//Immunity. 1995.- Vol. 3. - P. 87-98;
102. Castano L., Eisenbarth G.S. Type-1 diabetes: a chronic autoimmune disease of Human, Mouse and Rat // Annu. Rev. Immunol. 1990. - Vol. 8. - P. 647-679;
103. Cohen I.R., Holoshitz J., Van Eden W., Frenkel A. T lymphocyte clones illuminate pathogenesis and effect therapy of experimental arthritis // Arthritis Rheum. 1985. - V. 28. - P. 841;
104. David J., Townsend S., Sathanathan R. et al. The effect of acupuncture on patients with rheumatoid arthritis: a randomized, placebo-controlled cross-over study // Rheumatology. -1999. V. 38. - P. 864-869;
105. De Leo M.E., Tranghese A., Passantino M. et al. Manganese superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and total radical trapping antioxidant capacity in active rheumatoid arthritis // J Rheumatol.- 2002. V. 29. - N 10. - P. 2245-6;
106. Donati Y.R.A., Slosman D.O., Polla B.S. Oxidative injury and heat shock response // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 40. - N 12. - P. 2571-2577;
107. Dreiser R.L. // Concours med. 1980. - Vol. 102. - P. 6655-6664;
108. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor y (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1105-1110;
109. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor y (cA2) in patients with rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1125-1127;
110. Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Annu. Rev. Immunol. 1996. - Vol. 14. - P. 397-440;
111. Feldmann M., Brennan F.M., Maini R.N. Rheumatoid arthritis // Cell. 1996. - Vol. 85. -N3.-P. 307-310;
112. Ferris D.K., Harel Bellan A., Morimoto R.I. et al. Mitogen and lymphokine stimulation of heat shock proteins in T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 3850;
113. Fitzgerald J.E., Ricalton N.S., Meyer A.C. et al. Analysis of clonal CD8+T cell expansions in normal individuals and patients with rheumatoid arthritis // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. -P. 3538-3547;
114. Fulop T Jr, Larbi A, Dupuis G, Pawelec G. Ageing, autoimmunity and arthritis: Perturbations of TCR signal transduction pathways with ageing a biochemical paradigm for the ageing immune system // Arthritis Res Ther. - 2003. - V. 5(6). - P. 290-302.
115. Gaston H. Synovial lymphocytes and the aetiology of synovitis // Ann. Rheum. Dis. -1993.-Vol. 52. S17-S21;
116. Glynn L.E. Recent concepts on the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Ric. clin. c. lab. -1977.-Vol. 11.-P. 14-35;
117. Goodman R., Shirley-Henderson A. Transcription and translation in cells exposed to extremely low frequency electromagnetic fields // Bioelectrochemistry and Bioenergetics. -1991.-Vol. 320.-P. 335-355;
118. Goodman R., Blank M., Lin H. et al. Increased levels of hsp 70 transcripts induced when cells exposed to low frequency electromagnetic fields // Bioelectrochem. Bioenerg. 1994. - V. 33.-P. 115-120;
119. Goronzy J.J., Weyand C.M. Interplay of T lymphocytes and HLA-DR molecules in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 1993.- Vol. 5.- P. 169-177;
120. Goronzy J.J., Bartz-Bazzanella P., Hu W. et al. Dominant clonotypes in the repertoire of peripheral CD4+ T cells in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 2968-2976;
121. Greenwald R.A. Oxygen radicals, inflammation, and arthritis: Pathophysiological consideration and implications for treatment // Semin. Arthritis. Rheum. 1991. - V. 20. - P. 219-240;
122. Gupta R.S. Mitochondria, molecular chaperone proteins and the in vivo assembly of microtubules // Trans. Int. Biochem. Soc. 1990. - Vol. 15. - P. 415;
123. Haas I.G., Meo T. cDNA cloning of the immunoglobulin heavy chain binding protein// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 2250;
124. Haier J., Nasralla M., Franco A.R., Nicolson G.L. Detection of mycoplasmal infections in blood of patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 1999. - N 6. - P. 504509;
125. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., Cross C.E. Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? // J. Lab. Clin. Med. 1992. - V. 119. - P. 598-620;
126. Halliwell B., Evans P.J., Kaur H., Chirico S. Drug derived radicals: Mediators of the side effects of anti inflammatory drugs? // Ann. Rheum. Dis. 1992. - V. 51. - P. 1261-1263;
127. Hadjigogos K. The role of free radicals in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Panminerva Med. 2003. - V.45. - N 1. - P. 7-13;
128. He L.F. Involvement of endogenous opioid peptides in acupuncture analgesia // Pain. -1987. Vol. 31.-Nl.-P. 99-121;
129. Heliovaara M., Knekt P., Aho K. et al. Serum antioxidants and risk of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1994. - V. 53. - P. 51-53;
130. Holoshitz J., Naparstek V., Ben-Nun A., Cohen I.R. Lines of T lymphocytes induce or vaccinate against autoimmune arthritis // Science. 1983. - Vol. 219. - P. 56-58;
131. Honkanen V., Konttinen Y.T., Mussalo-Rauhamaa H. Vitamins A and E retinol binding protein and zinc in rheumatoid arthritis//Clin. Exp. Rheumatol. 1989. - V. 7. - P. 465-469;
132. Hummel, K. M.; Gay, R. E.; Gay, E. Novel strategies for the theraphy of rheumatoid arthritis // British J. Rheum. 1997. - V. 36. - P. 265;
133. Huyser, B.; Parker, J. C. Stress and Rheumatoid Arthritis: An Integrative Review // Arthritis care and research. 1998. - V. 11. - P. 135;
134. Imadaya A., Terasawa K., Tosa H. et al. Erythrocyte antioxidant enzymes are reduced in patients with rheumatoid arthritis//J. Rheumatol.- 1988.- V. 15. P. 1628-1631;
135. Jaswal S, Mehta HC, Sood AK, Kaur J. Antioxidant status in rheumatoid arthritis and role of antioxidant therapy // Clin Chim Acta. 2003. - V. 338. - N 1-2. - P. 123-9;
136. Jovanovic-Ignatic Z., Racovic D. A review of current research in microwave resonance therapy: novel opportunities in medical treatment // Acupunct. Electrother. Res. 1999. - V. 24.-N2.-P. 105-125;
137. Kamanli A, Naziroglu M, Aydilek N, Hacievliyagil C. Plasma lipid peroxidation and antioxidant levels in patients with rheumatoid arthritis // Cell Biochem Funct. 2004. - V. 22. -N1.-P. 53-7;
138. Karatas F, Ozates I, Canatan H, Halifeoglu I, Karatepe M, Colakt R. Antioxidant status & lipid peroxidation in patients with rheumatoid arthritis // Indian J Med Res. 2003. - V. 118.-P.178-81;
139. Katsikis P., Chu C.Q., Brennan F.M. et al. Immunoregulatory role of interleukin-10 (IL-10) in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 179. - P. 1517-1527;
140. Kaufmann S.H., Vath U., Thole J.E. et al. Enumeration of T cells reactive with Mycobacterium tuberculosis organisms and specific for the recombinant mycobacterial 65-kDa protein // Eur. J. Immunol. 1987. - V. 17. - P. 351;
141. Kaufmann S.H.E. Heat shock proteins and the immune response // Immunol. Today. 1990. -Vol. 11.-P. 129;
142. Keyse S.M., Tyrrell R.M. Heme oxigenase is the major 32-kDa stress protein induced in human skin fibroblasts by UVA radiation, hydrogen peroside, and sodium arsenite // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 99;
143. Klebanoff S.J., Vada M.A., Harlan J.M. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunol. 1986. - V. 136. - P. 4220-4225;
144. Koller B.H., Marrack P., Kappler J.W., Smithies O. Normal development of mice deficient in beta-2M, MHC class I proteins, and CD8+ T cells // Science. 1990. - Vol. 248. - P. 1227;
145. Lecker S., Lill R., Ziegelhoffer T. et al. Three pure chaperone proteins of Escherihia coli -SecB, trigger factor, and GroEL form soluble complexes with precursor proteins in vitro // EMBOJ.- 1989.- Vol. 9,-N9.-P. 2703;
146. Lee B.S., Chen J., Angelidis C. et al. Pharmacological modulation of heat shock factor 1 by anti-inflammatory drugs results in protection against stress-induced celular damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 7207-7211;
147. Lettesjo H., Nordstrom E., Strom H., Moller E. Autoantibody patterns in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis or other arthritic lesions // Scand. J. Immunol. -1998.- V. 48.-P.293-299;
148. Li G.C. Heat shock proteins: role in thermotolerance, drug resistance, and relationship to DNA topoisomerases // Nat. Cancer Inst. Monogr. 1987. - N 4. - P. 99-103;
149. Liboff A.R., Rozek R.J., Sherman M.R. et al. 45Ca++ cyclotron resonanse in human lymphocytes // J. Bioelectr. 1987. - V. 6. - P. 13-22;
150. Lin H., Opler M., Head M. et al. Electromagnetic field exposure induces rapid, transitory heat shock factor activation in human cells // J. Cell. Biochem. 1997. - V. 33. - P. 482-488;
151. Lindquist S. The heat-shock response // Ann. Rev. Biochem. 1986. - Vol. 55. - P. 1151;
152. Linsley P.S., Ledbetter J.A. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen//Annu. Rev. Immunol.- 1993. Vol. 11. - P. 191-212;
153. Liu X., Sun L., XiaoJ. et al. Effect of acupuncture and point-injection treatment on immunologic function in rheumatoid arthritis // J. Tradit. Chin. Med. 1993. - Vol. 13. - N 3. -P. 174-178;
154. Lunec J., Blake D.R. Determination of dehydroascorbic acid and ascorbic acid in serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // Free Radical Res. Comunn. 1986. -V. 1.-P. 31-41;
155. Macgillivray A.J., Iwobi M., Fernandes L., Papasawas G. Oligosaccharides oflgG in rheumatoid arthritis // Biochemical Society Transactions 1995. - Vol. 23. - P. 163S;
156. Maier J.T., Haug M., Foil J.L. et al. Possible association of non-binding of HSP70 to HLA-DRB1 peptide sequences and protection from rheumatoid arthritis // Immunogenetics. 2002. -V. 54(2).-P. 67-73;
157. Maurice M.M., Nakamura H., van der Voort E.A.M. et al. Evidence for a role of an altered redox state in hyporesponsiveness of synovial T cells in rheumatoid arthritis // J. Immunol. -1997.-Vol. 158.-P. 1458;
158. Methods of enzimatic analysis, ed. by Bergmeyer H.U., Grabl M., 3-е издание, Vol. Ill, p. 276-281;
159. Michelson A.M., Puget K., Jadot G. Anti-inflammatory activity of superoxide dismutases: Comparison of enzymes from different sourses in different models in rats: Mechanism of action // Free Radical Res. 1986. - V. 2. - P. 43-56;
160. Miletic V.D., Rodic B.D. The influence of the monoclonal rheumatoid factor on antigen/antibody complex precipitation//Period. Biol. 1986.- V. 88. - Suppl. 1. - P. 207208;
161. Morehouse C.A., Owen R.D. Exposure to low-frequency electromagnetic fields does not alter HSP 70 expression or HSF-HSE binding in HL 60 cells // Radiation research. 2000. - V. 153.-P. 658-662;
162. Moreland L.W., Baumgartner S.W., Schiff M.H. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 141-147;
163. Moudgil K.D. Diversification of response to hsp65 during the course of autoimmune arthritis is regulatory rather than pathogenic // Immunol. Rev. 1998. - Vol. 164. - P. 175-184;
164. Myllykangas-Luosujarvi R.A., Aho K., Isomaki H.A. Mortality in rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 25. - P. 193-202;
165. Newcombe H.L., Bucknall R.C., Eduards S.W. Neutrophils isolated from synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis: Priming and activation in vivo // Ann. Rheum. Dis. 1991. -V. 50.-P. 147-153;
166. Nivsarkar M. Improvement in circulating superoxide dismutase levels: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -V. 270.-P. 714-716;
167. Oilier B. Shock revelations about HLA-DR4 a shortcut to rheumatoid arthritis? //Nature Medicine. - 1996,- V. 2. - P. 279-280;
168. Park W., Weyand C.M., Schmidt D., Goronzy J.J. Costimulatory pathways controlling activation and peripheral tolerance of human CD4+ CD28' T cells // Eur. J. Immunol. 1997. -Vol. 27.-P. 1082-1098;
169. Peetermans W.E., Expression of and immune response to heat shock protein 65 in Crohn's disease / In: Stress proteins in medicine. // New York: Marcel Dekker Inc. 1996. - P. 197211;
170. Picard D., Khursheed B., Garabedian M.J. et al. Reduced levels of hsp 90 compromise steroid receptor action in vivo // Nature. 1990. - Vol. 348. - P. 166;
171. Plater-Zyberk C., Maini R.N., Lam K. et al. A rheumatoid arthritis B cell subset expresses a phenotype similar to that in chronic lymphocytic leukemia // Arthritis Rheum. 1985. - Vol. 28.-P. 971-976;
172. Polla B.S., Kantengwa S. Heat shock proteins and inflammation // Curr. Topics Microbiol. Immunol. 1991. - V. 167. - P. 92-105;
173. Polla B.S. A role for heat shock proteins in inflammation? // Immunol. Today. 1988.- V. 9.- P. 134;
174. Polla B.S., Baladi S„ Fuller K., Rook G. Presence of hsp 65 in bacterial extracts (OM-89): a possible mediator of orally-induced tolerance? // Experientia. 1995. - V. 51. - P. 775-779;
175. Prakken B., Kuis W., van Eden W., Albani S. Heat shock proteins in juvenile idiopathic arthritis: keys for understanding remitting arthritis and candidate antigens for immune therapy // Curr. Rheumatol. Rep. 2002. - V. 4(6). - P. 466-73;
176. Prakken B., Wauben M., van Kooten P. et al. Nasal administration of arthritis-related T cell epitopes of heat shock protein 60 as a promising way for immunotherapy in chronic arthritis // Biotherapy. 1998. - Vol. 10. - P. 205-211;
177. Purcell A.W., Todd A., Kinoshita G. et al. Association of stress proteins with autoantigens: a possible mechanism for triggering autoimmunity? // Clin Exp Immunol. 2003. - V. 132(2). P. 193-200.
178. Ramage J.M., Gaston J.S.H. Depressed proliferative responses by peripheral blood mononuclear cells from early arthritis patients to mycobacterial heat shock protein 60 // Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P. 631-635;
179. Ramage J.M., Young J.L., Goodall J.C., Gaston J.S.H. T cell responses to heat shock protein 60: differential responses by CD4+ T cell subsets according to their expression of CD45 isotypes // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 704-710;
180. Ramos-Remus C., Russel A.S. Alternative therapies medicine, magic, or quackery? Who is winning the battle? // J. Rheumatol. - 1997. - V. 24. - P. 2276-2279;
181. Res P.C., Breedveld F.C., Van Embden J.D.A. et al. Synovial fluid T cell reactivity against 65 kD heat shock protein of mycobacteria in early rheumatoid arthritis // Lancet. -1988. — ii. P. 478;
182. Res P.C., TelgtD., van Laar J.M. et al. High antigen reactivity in mononuclear cells from sites of chronic infammation // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 1406-1408;
183. Riabowol K.T., Mizzen L.A., Welch W.J. Heat shock is lethal to fibroblasts microinjected with antibodies against hsp 70 // Science. 1988. - Vol. 242. - P. 433;
184. Rich T., Gruneberg U., Trowsdale J. Heat shock proteins, HLA-DR and rheumatoid arthritis //Nature Medicine. 1996. - V. 4. - P. 1210;
185. Rook G.A.W., Lydyard P.M., Stanford J.L. A raappraisal of the evidence that rheumatoid arthritis, and several other idiopathic diseases, are slow bacterial infections // Ann. Rheum. Dis.- 1993. Vol. 52 (Suppl.). - S30-S38;
186. Rook G.A., Stanford J.L. Slow bacterial infections or autoimmunity? // Immunology Today.- 1992.- Vol. 13.- P. 160-163;
187. Rowley D.A., Gutteridge J.M.C., Blake D.R. et al. Lipid peroxidation in rheumatoid arthritis: Thiobarbituric acid-reactive material and catalytic iron salts in synovial fluid from rheumatoid patients // Clin. Sci. 1984. - V. 66. - P. 691-695;
188. Ryan A.J., Gisolfi C.V., Moseley P.L. // J. Appl. Physiol. 1991. - Vol. 70. - P. 466-471;
189. Salmon M., Hill Gaston J.S. The role of T-lymphocytes in rheumatoid arthritis // British Medical Bulletin. 1995. - Vol. 51. - N 2. - P. 332-345;
190. Salmon M., Pillinfg D., Akbar A.N., Emery P. Rheumatoid synovial T-cells are functionally active and can contribute to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Reply to a letter by Thomas and Lipsky // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. 446;
191. Salmon M. The immunogenetic component of susceptibility to rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 1992. - Vol. 4. - P. 342-347;
192. Schmidt J. A., Abdulla E. Down regulation of IL-lbeta biosynthesis by inducers of the heat-shock response // J. Immunol. 1988. - Vol. 141. - P. 2027;
193. Schmidt D., Goronzy J.J., Weyand C.M. CD4+ CD7' CD28" T cells are expanded in rheumatoid arthritis and are characterized by autoreactivity // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 2027-2037;
194. Schett G., Tohidast-Akrad M., Steiner G., Smolen J. The stressed synovium // Arthritis Res. -2001. V. 3(2).-P. 80-6;
195. Schett G., Redlich K., Xu Q. et al. Enchanced expression of heat shock protein 70 (hsp70) and heat shock factor 1 (HSF1) activation in rheumatoid arthritis synovial tissue // J. Clin. Invest. 1998.- Vol. 102.- P. 302-311;
196. Schreck R., Albermun K., Baeuerle P.A. NfxB: an oxidative stress responsive transcription factor of eucaryotic cells (a review) // Free Radical Res. Commun. 1992. - Vol. 17. - P. 221237;
197. Scotet E., David-Ameline J., Peyrat M.-A. et al. T cell response to Epstein-Barr virus transactivators in chronic rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184.-P. 17911800;
198. Scott D.L., Willoughby D.A., Blake D.R. Molecular insights into rheumatoid arthritis // Mol. Aspects Med. 1991. - Vol.12. - P. 341-394;
199. ShinguM., IsayamaT., Yasutake C. Role of oxygen radicals and IL-6 in IL-1-dependent cartilage matrix degradation//Inflammation. 1994. - V. 18. - P. 613-623;
200. Small T.J. Acupnucture analgesia: a review // Amer. J. Acupunct. 1974. - Vol. 2. - P. 147164;
201. Smyth M.J. Glutathione modulates activation-dependent proliferation of human peripheral blood lymphocyte populations without regulating their activated function // J. Immunol. -1991.-V. 146.-P. 1921-1927;
202. SnodenN., KayR.A. Immunology of systemic rheumatoid disease// British Med. Bull.-1995.-V.51.-P.359-367;
203. Soltys A.J., Axford J.S., Sutton B.J. Rheumatoid factors: where are we now? // Ann. Rheum. Dis. 1997. - V. 56. - P. 285-286;
204. Staal F.J.T., Anderson M.T., Staal G.E.J, et al. Redox regulation of signal transduction: tyrosine phosphorilation and calcium influx // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 3619;
205. Strandell E., Buchard K., Saldeen J., Welsh N. Interleukin-l-beta induces the expression of hsp70, hem oxygenase and Mn-SOD in FACS-purified rat islet beta-cells, but not in alpha-cells // Immunol. Lett. 1995. - Vol. 48. - P. 145-148;
206. Struyk L., Hawes G.E., Chatila M.K. et al. T cell receptors in rheumatoid arthritis // Immunol. Rev. 1995, Vol. 38, p. 577-589;
207. Subject J.R., Shyy T., Shen J., Johnson J.R. Association between the mammalian 110,000-dalton heat-shock protein and nucleoli // J. Cell Biol. 1983. - Vol. 97. - P. 1389;
208. Sweeney S.E., Firestein G.S. Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation // Int J Biochem Cell Biol. 2004. - V. 36(3). P. 372-8;
209. Valaquez J.M., Lindquist S. HSP 70: nuclear concentration during environmental stress; cytoplasmic storage during recovery // Cell. 1984. - Vol. 36. - P. 655;
210. Walker J.B., Akhanjee L.K., Cooney M.M. et al. Laser therapy for pain of rheumatoid arthritis // Clin. J. Pain. 1987. - V. 3. -N 3. - P. 54-59;
211. Weisbrot D., Khorkova O., Henderson A., Goodman R. The effect of low-frequency electromagnetic fields on gene expression in Saccharomyces cerevisiae // Bioelectrochem. Bioenerg. 1993. - V. 31. - P. 167-177;
212. Welch W.J., Mizzen L.A., Arrigo A.P. Stress-induced proteins // UCLA Symposia Mol. Cell. Biol. 1989. - Vol. 96. - P. 187;
213. Weyand C.M., Goronzy J.J. The molecular basis of rheumatoid arthritis // J. Mol. Med. -1997.-Vol. 75.-P. 772-785;
214. Williams D.G., Moyes S.P., Mageed R.A. Rheumatoid factor isotype switch and somatic mutation variants within rheumatoid arthritis synovium // Immunology. 1999. - V. 98. - P. 123-136;
215. Winfield J., Jarjour W. Do stress proteins play a role in arthritis and autoimmunity? // Imunological reviews. 1991. - V. 121. - P. 193-220;
216. Winska Wiloch H., Thompson K., Young M. et al. IgA and IgM rheumatoid factors as markers of later erosive changes in rheumatoid arthritis (RA) // Scand. J. Rheumatol. 1988. - Suppl. 75. - P. 238;
217. Wordsworth P. Genes and arthritis//British Med. Bull. 1995. - V. 51. - P. 249-266;
218. Young R.A. Stress proteins and immunology // Ann. Rev. Immunol. 1990. - V. 8. - P. 401.