Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ГАБАРАЕВА ЛИАНА НИКОЛАЕВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владикавказ - 2008

003444930

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор ХЕТАГУРОВА Зара Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

БАДОКИН Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор БУРДУЛИ Николай Михайлович

Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им X М Бербекова Федерального агентства по образованию и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 30 сентября 2008 года в 13 00 на заседании диссертационного совета Д 208 095 01 при ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019 г Владикавказ, ул Пушкинская, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СОГМА Росздрава

Автореферат разослан « /о »(1 1 j. J¡ ^ 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И Г Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Ревматоидный артрит (РА) - системное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, при котором наблюдается развитие хронического деструктивного полиартрита и широкого спектра внесуставных проявлений (Насонова В А , 2003, Насонов Е J1, 2002, Мазуров В И , 2001) Заболевание характеризуется развитием необратимых изменений в суставах, ранней инвалидиза-цией, снижением качества и продолжительности жизни больных, что обусловливает высокую медико-социальную значимость проблемы (Балабанова Р М, 2006, Чичасова Н В , 2005, Albers J М , 2001)

Основу патологического процесса при РА составляет иммунное воспаление синовиальной оболочки суставов, связанное с нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов (Насонов Е Л , 2004,2005, Merkesdal S et al, 2001, ZiolkowskaM et al 2003)

В последнее время большое внимание уделяется изучению роли эндотелия, ее дисфункции в патогенезе многих заболеваний, в том числе и при РА (Ребров А П , 2004, Остроумова О Д , 2005, Cines DB et al, 1998)

Эндотелий (Э), как известно, играет роль динамического органа внутренней секреции, который вовлечен в широкий круг процессов гомеостаза (Короли Н А , 2004, Остроумова О Д , 2005, Зубаиров Д М , 2002, Ющук Е Н и соавт, 2005) Однако, отступая на второй план по сравнению с выраженностью суставного синдрома, состояние Э у больных РА остается мало изученной

Можно полагать, что иммуновоспалительный процесс, вызывая повреждение эндотелиального слоя сосудистой стенки, нарушает баланс между важнейшими функциями Э, способствуя тем самым развитию и прогрессированию заболевания

В работах некоторых исследователей показано, что повышение продукции цитокинов стимулирует повреждение Э, инфильтрацию сосудистой стенки, эн-дотелиальную дисфункцию (Ребров А П, 2004, Остроумова О Д , 2005, Cines D В, 1998)

В отдельных исследованиях представлена важная роль половых гормонов в защите Э (Аничков Д, 2004, Senolo В , 2003, Kitas G D, 2003) В эксперименте на животных было выявлено развитие дисфункции эндотелия (ДЭ) при снижении содержания эстрогенов в сыворотке крови (Задионченко В С , 2003, Stefano G В , 2000, Gerhard М N , 1998)

Однако вопрос о влиянии гормонов желез внутренней секреции на функцию Э освещен в литературе явно недостаточно

В литературе отсутствуют работы, посвященные одновременному комплексному исследованию показателей функционального состояния Э, уровня цитокинов, гормонов желез внутренней секреции в крови, а также способам коррекции выявленных нарушений у больных РА

Исходя из вышеизложенного целью работы было комплексное исследование функционального состояния Э, некоторых иммунных и гормональных показателей у больных РА, определение их взаимосвязи и разработка оптимальной коррегирующей терапии выявленных нарушений

Задачи исследования:

1 Изучить функциональное состояние Э по данным ультразвукового и доп-плерографического исследования плечевой артерии толщину комплекса интима-медиа (КИМ), исходный диаметр плечевой артерии (с! ПА), просвет ПА в систолу (ПСв) и диастолу (ПСс1), начальную скорость кровотока, потокзависимую вазодилатацию в систолу (%ПСэ) и диастолу (%ПСс1), нитроглицерин-индуцированную вазодилатацию (НТГ-индуцированную вазодилатацию) в систолу и диастолу, относительный систолический прирост сосуда (ОСП)

2 Исследовать количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) и уровень оксида азота (N0) в сыворотке крови у больных РА

3 Изучить содержание фактора некроза опухоли- а (ФНО-а), интерлейкина-1 (ИЛ-1) в сыворотке крови у больных РА

4 Исследовать содержание пролактина (ПРЛ), кортизола (К), тестостерона (Т) у мужчин, эстрадиола (Э2) у женщин в сыворотке крови больных РА

5 Определить связь обнаруженных нарушений с клинической симптоматологией заболевания

6 Выявить линейные корреляционные связи между показателями функции Э, иммунной и эндокринной систем у больных РА

7 Разработать практические рекомендации по исследованию функционального состояния Э и медикаментозной коррекции выявленных нарушений его у больных РА

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния Э - ультразвукового и допплерографического исследования ПА КИМ, (1 ПА, ПСв, ПС<1, начальной скорости кровотока, по-

токзависимой вазодилатации в систолу и диастолу, НТГ-индуцированной вазо-дилатации в систолу и диастолу, ОСП, количества ЦЭК, уровня N0 в крови, «провоспалительных» цитокинов - ФНО-а и ИЛ-1, периферических гормонов оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники - кортизола, гипоталамус-гипофиз-половые железы - тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии артрита с использованием современных высокоэффективных методов исследования

В результате проведенного исследования установлено увеличение показателя КИМ, d ПА в систолу и диастолу, снижение, как в систолу, так и в диастолу потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации, что свидетельствует о развитии ДЭ

Увеличение содержания ЦЭК и NO в сыворотке крови у больных РА является показателем выраженных нарушений функции Э и можно расценить их как маркеры ее дисфункции

Впервые показано повышение уровня ФНО-а, ИЛ-1, ПРЛ, при одновременном снижении содержания К, половых гормонов -Ту мужчин, Э2 у женщин в сыворотке крови больных РА

Впервые показано участие в проявлениях ДЭ у больных РА провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ПРЛ, уровень которых повышен и половых гормонов -Ту мужчин, Э2 у женщин, содержание которых в сыворотке крови оказалось сниженным

Полученные результаты находятся в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности заболевания

Проведенный корреляционный анализ показывает, что ДЭ развивается на фоне иммуновоспалительного процесса, в регуляции которого принимают участие гормоны желез внутренней секреции

Показана эффективность комплексного лечения с включением аторваста-тина у больных РА средней степени активности, II, III стадий артрита

Практическая значимость. Полученные данные позволили предложить диагностические критерии нарушения функционального состояния Э у больных РА, которые коррелируют с клиническими признаками и могут использоваться для оценки прогноза заболевания

Для раннего выявления ДЭ у больных РА обоснована необходимость исследования таких показателей как КИМ, ПА, %ПСб, %nCd, НТГ-индуцированной вазодилатации как в систолу, так и в диастолу, количества

ЦЭК, уровень NO, Т у мужчин, Э2 у женщин в крови, определяющие клиническую картину заболевания, а также выбор комплексного метода лечения

Результаты исследования позволяют рекомендовать комплексное лечение с включением аторвастатина в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель, что способствует уменьшению клинико-лабораторных показателей активности и функционального состояния Э

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У больных РА по данным манжеточной пробы выявлено утолщение комплекса интима-медиа, повышение показателя исходного d ПА, как в систолу, так и в диастолу, снижение данных потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации как в систолу, так и в диастолу, что свидетельствует о развитии ДЭ Количество эндотелиальных клеток и уровень N0 в сыворотке крови у больных РА повышен в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности процесса

2 Развитие ДЭ у больных РА обусловлено повышением содержания ФНО-а, ИЛ-1, пролактина, снижением уровня кортизола, половых гормонов в сыворотке крови в зависимости от особенностей клинического течения заболевания

3 Полученные прямые и обратные корреляционные связи между показателями функционального состояния Э, гормональных регуляторов - пролактина, кортизола, половых гормонов указывают на наличие взаимосвязи и взаимообусловленности

4 Аторвастатин в комплексном лечении больных РА можно рассматривать как эффективное и безопасное средство, способствующее улучшению клинико -лабораторных показателей активности процесса и функционального состояния Э

Внедрение результатов работы.

Основные положения исследования и практические рекомендации внедрены в работу ревматологического отделения клиники СОГМА, ревматологических кабинетов поликлиник PCO - Алания, используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий на кафедре пропедевтики внутренних болезней СОГМА, при проведении семинаров слушателей курсов ФПДО СОГМА

Материалы диссертационной работы отражены в 2 учебных пособиях Изданы методические рекомендации «Аторвастатин в комплексном лечении у больных ревматоидным артритом»

Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 в рецензируемых и реферируемых журналах РФ

Апробация.

Основные положения диссертационной работы были доложены на конференции Северо-Осетинского отделения Ассоциации ревматологов РФ (Владикавказ, 2006, 2007 гг), научных конференциях кафедры пропедевтики внутренних болезней, III, IV, V, VI, VII научных конференциях молодых ученых СОГ-МА (2004, 2005, 2006, 2007, 2008 г г), V международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий и перспективы интеграции науки и образования» (2004 г), VI научной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (2007 г), IV научной конференции ученых, специалистов и студентов Северо-Осетинского отделения РАЕ (2007 г), IV региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» ВНЦ РАН и РСО-Алания (2007 г), научной межкафедральной конференции сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, кафедры фармакологии, кафедры поликлинической терапии с внутренними болезнями и пульмонологии факультета последипломного образования СОГМА (Владикавказ, 2008 г)

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела характеристики обследованных больных РА и контрольной группы, методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 249 источников, из них 139 отечественных и 110 иностранных работ Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных.

Обследовано 130 больных (30 мужчин, 100 женщин) с достоверным РА в возрасте от 18 до 68 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 9 и более лет Диагноз РА у обследованных больных ставился на основании критериев, предложенных Американской Коллегией ревматологов (АКР) и рабочей классификацией, разработанной НИИ ревматологии РАМН (1997)

Как видно на рисунке 1, преобладают больные РА с суставной формой, средней и высокой степенью активности, II, III стадией артрита

Форма Активность Стадии

Рис. 1. Клиническая характеристика обследованных больных РА

Больные наблюдались в период пребывания на стационарном лечении в ревматологическом отделении клиники Северо-Осетинской государственной медицинской академии.

Для постановки диагноза всем больным проводилось тщательное клинико-лабораторное обследование. Изучались клинические анализы крови, мочи, про-тромбиновый индекс, количество фибриногена, СРБ, общий белок крови, белковые фракции, ревматоидный фактор (РФ), ФНО-а, ИЛ-1.

Для оценки функционального состояния Э проведено ультразвуковое и допплерографическое исследование ПА по методу Celermajer D.S. (1992), содержания ЦЭК в сыворотке крови по методу J. Hladovec (1978), уровня N0 в сыворотке крови иммуноферментным методом.

В работе использован высокочувствительный иммуноферментный метод исследования цитокинов, гормонов, оксида азота в крови с использованием стандартных наборов фирм «Biosource» США; «Протеиновый контур», С.Петербург; «Алкор БИО», С.-Петербург; «БиО Хим Мак», Москва. Использован иммуноферментный анализатор «Sunrise», а также ИФА «Sirio S» Италия.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту, обследованным больным, у которых за последние 3 месяца исключены какие-либо заболевания.

Кровь для исследования у больных и лиц КГ брали утром натощак с 8 часов 30 минут до 9 часов 30 минут, центрифугировали, отделяли сыворотку, которую хранили при температуре -20°С.

С учетом данных исследований Е Л Насонова (2004), Т В Попковой (2005), Е В Сорокина (2001) о протективном действии статинов на функциональное состояние Э изучена эффективность комплексного лечения с включением аторвастатина у 20 больных РА Проведена оценка в динамике показателей функционального состояния Э.

Полученные результаты исследования у больных РА и у лиц КГ были обработаны методом вариационной статистики с использованием электронных таблиц и пакета статистического анализа Microsoft Excel по стандартным методам вариационного анализа При этом вычислялись среднеарифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (Q), ошибка средней арифметической (m), критерий достоверности Стьюдента (t) Данные считались достоверными при значении р<0,05

Для оценки взаимосвязи между признаками рассчитывали коэффициент корреляции (г)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных РА при ультразвуковой локации стенки ПА в большинстве случаев имели неровный внутренний контур, выявлено неравномерное утолщение комплекса интима-медиа (КИМ), у 77% обследованных местами определялось нарушение дифференцировки сосудистой стенки на слои с наличием неравномерных гиперэхогенных наложений без стенозирования сосуда, а у 3% -дифференцировка на слои была утрачена вовсе

Как видно из таблицы 1, у больных РА выявляется увеличение показателя КИМ, что указывает на его утолщение, более выраженное при системных проявлениях заболевания

Исходный диаметр ПА (d ПА) оказался также повышенным у больных РА суставной и, особенно с системными проявлениями Обнаружено увеличение просвета ПА, как в систолу (ПСв), так и в диастолу (ПС<1), более выраженное у обследованных с системными проявлениями заболевания

Из таблицы 1 видно, что начальная скорость кровотока у больных имеет тенденцию к снижению, как при суставной, так и при системных проявлениях заболевания

Таблица 1.

Показатели функционального состояния ПА у больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии процесса (М±т)

Показатель КГ (п=30) Больные РА

сист пр (п=24) сует ф (п=80) миннм (п=10) средняя (п=70) высокая (п=30) 1(п=4) П (п=60) Ш (п=40)

КИМ, мм 0,41±0,18 0,6±0,02' 0,51±0,14* 0,51 ±004" 0,52±0,02* 0,57±0,01" 0,3±0,03" 0,5*0,02" о,б±о,оГ

Исходный с! ПА, мм 3,74±0,08 4,33±0,09"" 4,09±0,06" 4,14±0,14"" 4,15±0,07"" 4,17±0,08"" 3,5±0,04* 3,9*0,06"" 4,6*0,04""

ПС$, мм 3,32±0,05 3,7±0,08"" 3,54±0,04" 3,56*0,11"" 3,58±0,05" 3,59±0,07" 3,2±0,03* 3,4*0,04"" 3,89*0,04""

ПС(1, мм ' 3,2±0,05 3,6±0,08" 3,45±0,04"" 3,46±0,П"" 3,48±0,05"" 3,49±0,07"" 3,1±0,03* 3,4*0,04" 3,79*0,04""

Начальная скорость кровотока, м/с 0,7±0,02 0,63±0,01" 0,69±0,01" 0,73±0,02" 0,68±0,0l" 0,63*0,01" 0,72*0,02" 0,67*0,01"" 0,62*0,01""

Потокзависимая вазодилатация, % ПСэ 12,53±0,7 0,27±0,94"" 7,44±0,63"" 11,2±1,14" 6,16±0,75" 2,44±0,88* 12,3*2,2" 8,33*0,6"" 1,32*0,9*

Потокзависимая вазодилатация, % пса 13,5 ±0,7 0,067±1,0"" 8,09±0,67"" 12,01±1,4"" 6,67±0,82"" 2,6±0,9"" 13,0*2,1" 9,02*0,63" 1,4*0,98*

НТГ- индуцированная вазодилатация, %ПС8 17,5±0,53 9,83±1,4"" 16,1±0,5* 23,6±0,7" 14,4±0,52" 11,75*1,3"" 16,25*0,85" 16,3*0,45" 12,05*1,2""

НТГ- индуцированная вазодилатация, %ПСс1 18,1±0,54 10,6±1,5" 17,08±0,5"" 24,52±0,5"" 15,4±0,52"" 12,5±1,4" 17,25*0,8" 17,2*0,44" 12,9*1,2"

ОСП 0,029±0,0003 0,027±0,0005* 0,029±0,0003" 0,029±0,000б" 0,028±0,0003" 0 028+0,0005" 0,03*0,0006" 0,029*0 0003" 0,026*0,0003"

Примечание: р>0,05, р<0,05, *р=0,1, **р<0,01, ***р<0,02, ****р<0,001 - степень достоверности различий между группами больных и здоровых

Потокзависимая вазодилатация, выявленная при проведении функциональной манжеточной пробы в систолу и диастолу оказалась достоверно сниженной у всех больных, особенно при системных проявлениях процесса.

При проведении пробы с нитроглицерином, при суставной форме РА НТГ-индуцированная вазодилатация незначительно отличалась от данных у лиц КГ, при системной форме заболевания реакция ПА в ответ на нитроглицерин была достоверно снижена (табл. 1).

Сосудодвигательная функция эндотелия у больных РА изменялась в зависимости от степени активности заболевания: показатель КИМ был повышен даже при минимальной степени и оказался значительным при высокой степени активности процесса.

Показатель исходного диаметра ПА, просвета его в систолу и диастолу нарастает по мере увеличения степени активности процесса и оказался более выраженным у наиболее тяжелого контингента больных. Выявлена также тенденция к снижению начальной скорости кровотока, и самые минимальные показатели наблюдались при высокой степени РА, с системными проявлениями.

Показатель потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации у больных РА с минимальной степенью активности не отличалась от данных, полученных у лиц КГ, при средней и высокой степенях активности снижается (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, изменения показателей функционального состояния Э находились в зависимости от стадии артрита и оказались значительными при II и III стадий заболевания.

Проведенный корреляционный анализ полученных данных, у больных РА, выявил наличие отрицательной связи между показателями потокзависимой вазодилатации и уровнем N0 в сыворотке крови (г—0,05, р<0,001), потокзависимой вазодилатации и содержанием ЦЭК (г—0,72, р<0,001), потокзависимой вазодилатации и ФНО-а (г—0,25, р<0,001), потокзависимой вазодилатации и ИЛ-1 (г= -0,31, р<0,001).

Рис. 2. Содержание ЦЭК в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности заболевания

Определение содержания количества ЦЭК в крови показало, что более значительное повышение их содержания наблюдалось при системных проявлениях, средней и высокой степени активности, II и III стадии процесса (рис. 2).

Выявлено нарастание количества ЦЭК в сыворотке крови по мере увеличения длительности РА (рис. 2).

Корреляционный анализ показал наличие положительной корреляционной связи между уровнем ЦЭК и СОЭ (г=+0,72, р<0,001), между содержанием ЦЭК и концентрацией ФНО-а (г=+0,46, р<0,1), количеством ЦЭК и ИЛ-1 (г=+0,52, р<0,001).

Для более точной характеристики функционального состояния Э мы исследовали уровень N0 в сыворотке крови у 70 больных РА (рис. 3).

Рис. 3. Уровень оксида азота в сыворотке у больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности заболевания

Как видно на рисунке 3, концентрация N0 нарастает по мере утяжеления процесса. Так, у больных с системными проявлениями повышение уровня N0 в сыворотке крови было статистически достоверно выше, чем при суставной форме РА (р<0,01). Содержание N0 в крови увеличивается по мере повышения степени активности заболевания, а также при выраженной стадии артрита.

У больных РА на ранних этапах развития заболевания уровень N0 в сыворотке крови был повышен, по мере нарастания длительности процесса наблюдалась тенденция к понижению этого показателя.

Уровень N0 в сыворотке крови оказался повышенным у больных с длительностью заболевания до 3 лет.

Корреляционный анализ показал наличие отрицательной корреляционной связи между содержанием N0 в сыворотке крови и показателями потокзависи-мой вазодилатации (г=-0,05; р<0,001), а также наличие положительной связи между уровнем N0 и количеством ЦЭК в крови (г=+0,2, р<0,001), концентра-

цией N0 и содержанием ФНО-а в крови (г=+0,25, р<0,001), уровнем N0 и ИЛ-1 в сыворотке крови (г= +0,59, р<0,001)

Полученные данные подтверждают участие медиаторов воспаления в увеличении количества N0 в сыворотке крови у больных РА

Исследование показало, что концентрация ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке крови оказалась повышенной почти у всех больных по сравнению с данными у лиц КГ

Существенное увеличение уровня ФНО-а и ИЛ-1 в крови выявлено при системных проявлениях заболевания, средней и высокой степени активности процесса (р<0,01)

Выявлена прямая зависимость между стадией артрита и концентрацией ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке крови у больных РА

Содержание ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке крови у больных РА с длительностью процесса до 3-х лет оказалось более значительным (р<0,001), чем у больных с длительностью более 3-х лет

Корреляционный анализ показал наличие прямой связи между показателями ФНО-а и СОЭ (г=+0,56, р<0,05) и между уровнем ИЛ-1 в сыворотке крови и СОЭ у обследованных больных РА (г=+0,73, р<0,001), что свидетельствует о провоспалительном характере ИЛ-1

Выявлено наличие отрицательной корреляционной связи между содержанием ИЛ-1 в сыворотке крови и показателями потокзависимой вазодилатации (г=^-0,42, р<0,001), а также прямая корреляционная связь между уровнем ИЛ-1 и содержанием ЦЭК (г=+0,52, р<0,001), между концентрацией ИЛ-1 и N0 в сыворотке крови выявлена прямая корреляционная связь (г=+0,59, р<0,01), между ИЛ-1 и уровнем ФНО-а (г=+0,92, р<0,001)

Содержание ПРЛ в сыворотке крови определяли у 110 больных РА Для более точной оценки данных у больных РА проанализированы полученные результаты отдельно у мужчин, а у женщин - с сохраненным и с нарушенным менструальным циклом

Оказалось, что содержание ПРЛ в сыворотке крови у мужчин, страдающих суставной формой РА, повышен при средней степени активности и значительно увеличивается по мере нарастания стадии патологического процесса

Уровень ПРЛ в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста, страдающих РА, был достоверно повышен, особенно при системных проявлениях Содержание ПРЛ в крови у женщин, больных РА, было тем больше, чем выше степень активности заболевания

Уровень ПРЛ в сыворотке крови женщин, с нарушенной менструальной функцией, страдающих РА, оказался значительно повышен, также у больных с системными проявлениями, находился в прямой зависимости от степени активности и стадии процесса

Корреляционный анализ показал наличие обратной связи между содержанием ПРЛ в сыворотке крови и потокзависимой вазодилатацией (г=-0,61), обнаружена прямая связь между уровнем ПРЛ и ЦЭК (г=+0,7), концентрацией ПРЛ и N0 в сыворотке крови (г=+0,1), ПРЛ и уровнем СОЭ (г=+0,3), содержанием ПРЛ и ФНО-а (г=+0,62), ПРЛ и ИЛ-1 в крови (г=+0,71) Выявленные прямые и обратные корреляционные связи указывают о влиянии ПРЛ на развитие ДЭ у больных РА

Уровень противовоспалительного гормона кортизола (К) в сыворотке крови больных РА неуклонно снижался в зависимости от формы, степени активности и стадии процесса

На ранних стадиях заболевания выявлялось повышение уровня К в сыворотке крови, по мере нарастания длительности заболевания показатель снижался

Установлена обратная корреляционная связь между показателями уровня К и ФНО-а в сыворотке крови (г=-0,63, р<0,001), между уровнем К и ИЛ-1 (г=-0,40, р<0,05)

Выявлена прямая корреляционная связь между показателями содержания К в сыворотке крови и потокзависимой вазодилатацией (г=+0,38), а также обратные связи между уровнем К и ЦЭК (г=-0,5), содержанием К и N0 в сыворотке крови (г=-0,2), полученные связи указывают на участие его в развитие ДЭ

С учетом данных о важной роли половых гормонов в защите Э изучено содержание Т в сыворотке крови у мужчин, больных РА, суставной формы Результаты исследования показали, что уровень Т в сыворотке крови у больных РА снижен и находится в зависимости от степени активности и стадии артрита

Корреляционный анализ между показателями уровня тестостерона и потокзависимой вазодилатации у больных РА г=+0,22, р<0,02, Т и ЦЭК г=-0,15, р<0,02, содержанием тестостерона и уровнем N0 г=—0,16, р<0,01

У обследованных женщин, больных РА, выявлено достоверное снижение уровня Э2 в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности патологического процесса по сравнению с результатами у лиц КГ

Снижение уровня Э2 в сыворотке крови оказалось значительным у женщин в менопаузе По данным литературы, у женщин, больных РА, снижение уровня

эстрогенов в крови сопровождается ранними нарушениями менструального цикла, развитием васкулита (Хетагурова 3 В , 1996, Constant F et al, 2002)

Выявлена обратная корреляционная связь г=-0,59, р<0,01 - между уровнем Э2 и СОЭ при минимальной степени активности Получена прямая корреляционная связь г=+0,32, р<0,001 между содержанием Э2и потокзависимой вазоди-латации и обратная корреляционная связь г=—0,63, р<0,05 между уровнем Э2 и содержанием ЦЭК в периферической крови, г=Ч),17, р<0,01 между Э2и N0, т=-0,4, р<0,01 между Э2 и ФНО-а, г=Ч),4, р<0,01 между содержанием Э2 и ИЛ-1 в сыворотке крови

Снижение уровня Э2 в сыворотке крови у больных РА свидетельствует об угнетении периферического звена в системе гипоталамус-гипофиз-половые железы на фоне хронического иммуновоспалительного процесса и зависит от формы, степени активности, стадии артрита, длительности заболевания

Итак, повышенное содержание ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке крови у больных РА обусловливает увеличение показателя КИМ, расширение исходного диаметра ПА в систолу и диастолу, снижение потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации, что указывает на дисфункцию эндотелия

Одновременно обнаружено повышение маркеров ДЭ - уровня оксида азота и количества ЦЭК в сыворотке крови

В развитии ДЭ принимают участие гиперпролактинемия, половые гормоны - Т и Э2, кортизол, уровень которых в сыворотке крови оказался пониженным (рис 4)

ДЭ, как известно, вызывает нарушение микроциркуляции и кровоснабжения органов и тканей, что приводит к стойким метаболическим нарушениям при РА

У больных РА представляет теоретический и практический интерес изучение влияния аторвастатина на клинико-лабораторные показатели активности процесса и функцию эндотелия

Исследовано 30 больных РА, которые были распределены на 2 группы 20 больных РА, которые получали комплексное лечение - базисные и НПВП - с включением аторвастатина составили 1 группу Аторвастатин назначался в дозе 10 мг в сутки, вечером после ужина, запивая водой, в течение 4-х недель Начиная с 5-ой недели, доза аторвастатина была увеличена до 20 мг 1 раз в сутки и продолжали прием препарата в течение последующих 8 недель Одновременно больные получали целебрекс по 200 мг в сутки, метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю, фолиевую кислоту 5 мг 1 раз в неделю вне приема метотрексата

10 больных РА составили 2 группу, получавшие в качестве терапии только целебрекс в дозе 200 мг в сутки, метотрексат 7,5 мг в неделю, фолиевую кислоту - 5 мг 1 раз в неделю вне приема метотрексата Лечение и наблюдение больных проводилось в течение 12 недель, из них 2 недели на стационарном режиме, а далее на амбулаторном

Проводилась оценка суставного синдрома (боль по ВАШ, время утренней скованности, суставной индекс Ричи, сила сжатия кистей) Динамика активности заболевания и эффективности терапии оценивалась по индексу DAS 28

Проведена оценка в динамике показателей функционального состояния Э потокзависимой вазодилатации, количество ЦЭК, а также уровень NO в сыворотке крови у больных РА

Комплексное обследование пациентов проводили в начале исследования и через 12 недель после начала лечения

Побочные эффекты действия препарата у обследованных больных РА не наблюдались, лечение завершили все 30 больных

У больных 1 группы на фоне комплексной терапии с включением аторвастатина наблюдается достоверное снижение показателя боли по ВАШ, времени продолжительности утренней скованности, уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кистей Одновременно, у обследованных больных 1 группы выявлена тенденция к нормализации показателей уровня С-реактивного белка и РФ в сыворотке крови Динамика показателя активности заболевания DAS 28 равное 1,55 балла свидетельствует о степени снижения выраженности активности патологического процесса

Как видно из таблицы 2, у всех больных РА 1 группы выявлено увеличение показателей потокзависимой вазодилатации Полученные данные совпадают с результатами исследований Насонова Е Л (2003), Аронова Д М (2004)

У этой группы больных РА выявлено снижение количества ЦЭК в сыворотке крови через 12 недель после начала лечения

Подтверждением эффективности комплексного лечения с включением аторвастатина является уровень N0 в сыворотке крови у пациентов 1 группы, который достоверно понижался к концу срока лечения (табл 2) У больных 2 группы отмечались незначительные сдвиги изучаемых параметров (табл 2)

Таблица 2.

Динамика показателей функционального состояния эндотелия у больных РА, получавших комплексное лечение с включением аторвастатина (М±ш)

Показатели I группа (п=20) II группа (п=10)

до лечения после лечения Р до лечения после лечения Р

Потокзависимая вазодилатация (%) 1,4±0,07 1,65+0,08 <0,001 6,7±0,16 6,9±0,12 >0,05

Количество ЦЭК(*ю7л) 14,5+0,6 12,3±0,7 <0,02 13,2±0,1 12,2±0,1 <0,001

Уровень N0 (мкмоль/л) 40,5±0,6 31,8±0,63 <0,001 40,5+0,6 37,7±0,6 <0,001

Таким образом, аторвастатин в дозе 20 мг ежедневно вечером 1 раз в течение 12 недель в комплексном лечении больных РА является эффективным, хорошо переносимым препаратом Применение его способствует снижению кли-нико-лабораторных признаков активности процесса и улучшению показателей функционального состояния эндотелия у больных РА

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом комплексное исследование функционального состояния эндотелия выявило существенные изменения, связанные с дисфункцией его Нарушения характеризовались утолщением комплекса интима-медиа, увеличением просвета плечевой артерии, как в систолу, так и в диастолу, увеличением показателя циркулирующих эндотелиальных клеток и оксида азота в крови, снижением потокзависимой и нитроглицерин-индуцированной вазодилатации

2. Обнаруженные изменения функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом, коррелируя с формой, степенью активности патологического процесса, стадией артрита, длительностью заболевания оказываются более значительными у больных с системными проявлениями, средней и высокой степени активности, II, III стадии артрита

3. Выявленные прямые и обратные корреляционные связи между показателями циркулирующих эндотелиальных клеток, уровнем оксида азота, ФНО-а, ИЛ-1 в сыворотке крови позволяют сказать, что изменения функционального

состояния эндотелия обусловлены действием первичных факторов, вызывающих ревматоидное воспаление, тесно связаны с патогенезом процесса, создавая определенный фон для его развития, и усугублялись по мере хронического течения заболевания

4. Обнаруженная гиперпролактинемия у больных ревматоидным артритом, снижение уровня защитных гормонов в сыворотке крови - кортизола, тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин способствует развитию дисфункции эндотелия и хроническому течению заболевания Выявленные корреляционные связи между показателями уровня системных гормонов - кортизолом, тестостероном у мужчин, эстрадиолом у женщин в сыворотке крови и функциональными показателями эндотелия подтверждают их участие в развитии дисфункции эндотелия, а также прогрессировании ревматоидного процесса

5. Комплексная терапия больных ревматоидным артритом, включающая аторвастатин, способствует наступлению клинического улучшения у большинства больных, особенно с ранними формами заболевания, со средней степенью активности Одновременно обнаруживалась тенденция к нормализации показателей функционального состояния эндотелия, гормональных регуляторов, которые, однако, редко достигали нормы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ревматоидным артритом даже на ранних стадиях течения заболевания необходимо выявлять изменения функционального состояния эндотелия

2. В комплексное исследование пациентов с ревматоидным артритом необходимо включать ультразвуковое исследование плечевой артерии с определением потокзависимой и нитроглицерин-индуцированной вазодилатации, что позволит диагностировать дисфункцию эндотелия и прогнозировать тяжесть заболевания

3. Больным ревматоидным артритом необходимо исследование уровня про-воспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, пролактина, кортизола, тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин для разработки целенаправленного метода коррекции выявленных нарушений

4. У больных ревматоидным артритом, суставной формы, средней степени активности, для воздействия на иммуновоспалительный процесс и проявления дисфункции эндотелия, рекомендуется включать в комплексную терапию аторвастатин - 10 мг в сутки 1 раз ежедневно вечером в течении первых 4-х недель, 20 мг в сутки 1 раз в течении 8 недель

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Габараева Л Н , Тотров И Н Дуплексное ультразвуковое сканирование плечевой и сонной артерии у больных РА // Материалы V конференции молодых ученых СОГМА - Владикавказ, 2004 -С 24-25

2 Тотров И Н , Хетагурова 3 В , Габараева Л Н Комплексный анализ некоторых иммунных и эндокринных показателей при РА // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, № 4. - С.530-532.

3 Габараева Л Н , Тотров И Н , Хетагурова 3 В Сосудодвигательная функция плечевой артерии у больных с ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ - Вып XXIII -Волгоград, 2006 - С 27-28

4 Улубиева Е А , Хетагурова 3 В , Габараева Л Н Статины в комплексном лечении ревматоидного артрита // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ - Вып XXIII — Волгоград, 2006 -С 148

5 Хетагурова 3 В , Габараева Л Н , Тотров И Н Состояние эндотелия и свертывающая система крови у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология -2006 -№2 - С 119

6 Тотров И Н , Габараева Л Н , Мосин Л М , Хетагурова 3 В Пролактин и некоторые биохимические маркеры костной ткани у больных ревматоидным артритом // Остеопороз и остеопатии. - 2006. -№1. - С.6-8.

7 Хетагурова 3 В , Габараева Л Н, Тотров ИНК функциональному состоянию эндотелия у больных ревматоидным артритом // Сборник научных трудов СОО АН ВШ РФ - Владикавказ, 2006 - С 263-265

8 Габараева Л Н Роль дисфункции эндотелия в проявлениях атеросклероза у больных ревматоидным артритом // Материалы VI конференции молодых ученых СОГМА - Владикавказ, 2007 -С 27-29

9 Габараева Л Н , Хетагурова 3 В , Тотров И Н Инновационные технологии в исследовании больных ревматоидным артритом // Материалы VI научной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» - Владикавказ, 2007 - С 323-324

10 Хетагурова ЗВ, Габараева ЛН, Тотров ИН Клиническая эффективность гиполипидемической терапии у больных ревматоидным артритом // Материалы международной научно-практической конференции Южного федерального округа - Владикавказ, 2007 -С. 95-96

11 Хетагурова 3 В , Габараева Л Н, Тотров И Н Изучение функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом // Материалы

IV региональной научно-практической конференции - Владикавказ, 2007 -С 144-147

12 Габараева JIН , Хетагурова 3 В , Тотров И Н Оценка функционального состояния эндотелия при ревматоидном артрите // Сборник науч работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград, 2008 -Вып XXV - С 14

13 Габараева JI Н Дисфункция эндотелия у больных ревматоидным артритом // Материалы VII конференции молодых ученых СОГМА - Владикавказ, 2008 -С 21-22

14 Бестаев Д В , Габараева Jl Н , Тотров И Н , Хетагурова 3 В Состояние показателей свертывающей системы крови и липидного спектра у больных РА // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15, №2. -С. 179-180.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

DAS - Disease Activity Score,

N0 - оксид азота,

АРА - Американская ревматологическая ассоциация,

БС - болезненные суставы

ВАШ - визуальная аналоговая шкала,

ДЭ - дисфункция эндотелия,

ИЛ-1 - интерлейкин-1,

К - кортизол,

КГ - контрольная группа,

КИМ - комплекс интима - медиа,

ОСП - относительный систолический прирост сосуда,

ПРЛ - пролактин,

ПС - припухшие суставы,

ПСс! - просвет сосуда в диастолу,

nCs - просвет сосуда в систолу,

PA - ревматоидный артрит,

РФ - ревматоидный фактор,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

т - тестостерон

ФНО-а - фактор некроза опухоли - а,

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки,

Э - эндотелий,

э2 - эстрадиол,

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты,

Потокзависимая вазодилатация, %ПСз - изменение просвета сосуда в систолу относительно исходного в процентах,

Потокзависимая вазодилатация, %ПCd - изменение просвета сосуда в диастолу относительно исходного в процентах,

НТГ-индуцированная вазодилатация - нитроглицерин индуцированная вазодилатация,

Информационно - издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 07 07 2008г Тираж 100 экз Формат издания 60 х 90 уел печ л 1,0 Заказ № 56

Ревматоидный артрит (РА) - системное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, при котором наблюдается развитие хронического деструктивного полиартрита и широкого спектра внесуставных проявлений [88, 27]. Заболевание характеризуется развитием необратимых изменений в суставах, ранней инвалидизацией, снижением качества и продолжительности жизни больных, что обусловливает высокую медико-социальную значимость проблемы [92, 80, 114, 135, 209].

Основу патологического процесса при РА составляет иммунное воспаление синовиальной оболочки суставов, связанное с нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов [144, 165, 249, 86].

В последнее время большое внимание уделяется изучению роли эндотелия, ее дисфункции в патогенезе многих заболеваний, в том числе и при РА [102, 154, 95, 52, 46].

Эндотелий (Э), как известно, играет роль динамического органа внутренней секреции, который вовлечен в широкий круг процессов гомеостаза [145]. Однако, отступая на второй план по сравнению с выраженностью суставного синдрома, состояние Э у больных РА остается мало изученной.

Можно полагать, что иммуновоспалительный процесс, вызывая повреждение эндотелиального слоя сосудистой стенки, нарушает баланс между важнейшими функциями Э, способствуя тем самым развитию и прогрессированию заболевания [49, 221, 141].

В работах некоторых исследователей показано, что повышение продукции цитокинов стимулирует повреждение Э, инфильтрацию сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию [119].

В отдельных исследованиях представлена важная роль половых гормонов в защите Э. В эксперименте на животных было выявлено развитие дисфункции эндотелия (ДЭ) при снижении содержания эстрогенов в сыворотке крови [142].

Однако вопрос о влиянии гормонов желез внутренней секреции на функцию Э освещен в литературе явно недостаточно.

В литературе отсутствуют работы, посвященные одновременному комплексному исследованию показателей функционального состояния Э, уровня цитокинов, гормонов желез внутренней секреции в крови, а также способам коррекции выявленных нарушений у больных РА.

Исходя из вышеизложенного целью работы было комплексное исследование функционального состояния Э, некоторых иммунных и гормональных показателей у больных РА, определение их взаимосвязи и разработка оптимальной коррегирующей терапии выявленных нарушений. Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние Э по данным ультразвукового и допплерографического исследования плечевой артерии: толщину комплекса интима-медиа (КИМ), исходный диаметр плечевой артерии (с1 ПА), просвет ПА в систолу (ПСб) и диастолу (ПС<1), начальную скорость кровотока, потокзависимую вазодилатацию в систолу (%ПСб) и диастолу (%ПСс1), нитроглицерин-индуцированную вазодилатацию (НТГ-индуцированную вазодилатацию) в систолу и диастолу, относительный систолический прирост сосуда (ОСП).

2. Исследовать количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) и уровень оксида азота (N0) в сыворотке крови у больных РА.

3. Изучить содержание фактора некроза опухоли- а (ФНО-а), интерлейкина-1 (ИЛ-1) в сыворотке крови у больных РА.

4. Исследовать содержание пролактина (ПРЛ), кортизола (К), тестостерона (Т) у мужчин, эстрадиола (Э2) у женщин в сыворотке крови больных РА.

5. Определить связь обнаруженных нарушений с клинической симптоматологией заболевания.

6. Выявить линейные корреляционные связи между показателями функции Э, иммунной и эндокринной систем у больных РА.

7. Разработать практические рекомендации по исследованию функционального состояния Э и медикаментозной коррекции выявленных нарушений его у больных РА.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния Э - ультразвукового и допплерографического исследования ПА: КИМ, с! ПА, ПСб, ПСс1, начальной скорости кровотока, потокзависимой вазодилатации в систолу и диастолу, НТГ-индуцированной вазодилатации в систолу и диастолу, ОСП, количества ЦЭК, уровня N0 в крови, «провоспалительных» цитокинов - ФНО-а и ИЛ-1, периферических гормонов оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники — кортизола, гипоталамус-гипофиз-половые железы — тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии артрита с использованием современных высокоэффективных методов исследования.

В результате проведенного исследования установлено увеличение показателя КИМ, с1 ПА в систолу и диастолу, снижение, как в систолу, так и в диастолу потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации, что свидетельствует о развитии ДЭ.

Увеличение содержания ЦЭК и N0 в сыворотке крови у больных РА является показателем выраженных нарушений функции Э и можно расценить их как маркеры ее дисфункции.

Впервые показано повышение уровня ФНО-а, ИЛ-1, ПРЛ, при одновременном снижении содержания К, половых гормонов -Ту мужчин, Э2 у женщин в сыворотке крови больных РА.

Впервые показано участие в проявлениях ДЭ у больных РА провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ПРЛ, уровень которых повышен и половых гормонов -Ту мужчин, Эг у женщин, содержание которых в сыворотке крови оказалось сниженным.

Полученные результаты находятся в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности заболевания.

Проведенный корреляционный анализ показывает, что ДЭ развивается на фоне иммуновоспалительного процесса, в регуляции которого принимают участие гормоны желез внутренней секреции.

Показана эффективность комплексного лечения с включением аторвастатина у больных РА средней степени активности, II, III стадий артрита.

Практическая значимость результатов исследования

Полученные данные позволили предложить диагностические критерии нарушения функционального состояния Э у больных РА, которые коррелируют с клиническими признаками и могут использоваться для оценки прогноза заболевания.

Для раннего выявления ДЭ у больных РА обоснована необходимость исследования таких показателей как КИМ, ПА, %ПСб, %ПСс1, НТГ-индуцированной вазодилатации как в систолу, так и в диастолу, количества ЦЭК, уровень N0, Т у мужчин, Э2 у женщин в крови, определяющие клиническую картину заболевания, а также выбор комплексного метода лечения.

Результаты исследования позволяют рекомендовать комплексное лечение с включением аторвастатина в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель, что способствует уменьшению клинико-лабораторных показателей активности и функционального состояния Э.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных РА по данным манжеточной пробы выявлено утолщение комплекса интима-медиа, повышение показателя исходного с1 ПА, как в систолу, так и в диастолу, снижение данных потокзависимой и НТГ-индуцированной вазодилатации как в систолу, так и в диастолу, что свидетельствует о развитии ДЭ. Количество эндотелиальных клеток и уровень NO в сыворотке крови у больных РА повышен в зависимости от формы, степени активности, стадии и длительности процесса.

2. Развитие ДЭ у больных РА обусловлено повышением содержания ФНО-а, ИЛ-1, пролактина, снижением уровня кортизола, половых гормонов в сыворотке крови в зависимости от особенностей клинического течения заболевания.

3. Полученные прямые и обратные корреляционные связи между показателями функционального состояния Э, гормональных регуляторов — пролактина, кортизола, половых гормонов указывают на наличие взаимосвязи и взаимообусловленности.

4. Аторвастатин в комплексном лечении больных РА можно рассматривать как эффективное и безопасное средство, способствующее улучшению клинико — лабораторных показателей активности процесса и функционального состояния Э.

Внедрение результатов работы

Основные положения исследования и практические рекомендации внедрены в работу ревматологического отделения клиники СОГМА, ревматологических кабинетов поликлиник PCO - Алания, используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий на кафедре пропедевтики внутренних болезней СОГМА, при проведении семинаров слушателей курсов ФУВ СОГМА.

Материалы диссертационной работы отражены в 2 учебных пособиях. Изданы методические рекомендации: «Аторвастатин в комплексном лечении у больных ревматоидным артритом».

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 в рецензируемых и реферируемых журналах РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены на конференции Северо-Осетинского отделения Ассоциации ревматологов РФ

Владикавказ, 2006, 2007 гг.); научных конференциях кафедры пропедевтики внутренних болезней; III, IV, V, VI, VII научных конференциях молодых ученых СОГМА (2004; 2005; 2006; 2007; 2008 г.г.), V международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий и перспективы интеграции науки и образования» (2004 г.), VI научной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (2007 г.), IV научной конференции ученых, специалистов и студентов Северо-Осетинского отделения РАЕ (2007 г.), IV региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» ВНЦ РАН и РСО-Алания (2007 г.), научной межкафедральной конференции сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней; факультетской терапии; кафедры фармакологии; кафедры поликлинической терапии с внутренними болезнями и пульмонологии факультета последипломного образования СОГМА (Владикавказ, 2008 г.)

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела характеристики обследованных больных РА и контрольной группы, методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 249 источников, из них 139 отечественных и 110 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками.

125 ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом комплексное исследование функционального состояния эндотелия выявило существенные изменения, связанные с дисфункцией его. Нарушения характеризовались утолщением комплекса интима-медиа, увеличением просвета плечевой артерии как в систолу, так и в диастолу, увеличением показателя циркулирующих эндотелиальных клеток и оксида азота в крови, снижением потокзависимой и нитроглицерин-индуцированной вазодилатации.

2. Обнаруженные изменения функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом, коррелируя с формой, степенью активности патологического процесса, стадией артрита, длительностью заболевания оказываются более значительными у больных с системными проявлениями, средней и высокой степени активности, II, III стадии артрита.

3. Выявленные прямые и обратные корреляционные связи между показателями циркулирующих эндотелиальных клеток, уровнем оксида азота, ФНО-а, ИЛ-1 в сыворотке крови позволяют сказать, что изменения функционального состояния эндотелия обусловлены действием первичных факторов, вызывающих ревматоидное воспаление, тесно связаны с патогенезом процесса, создавая определенный фон для его развития, и усугублялись по мере длительности хронического течения заболевания.

4. Обнаруженная гиперпролактинемия у больных ревматоидным артритом, снижение уровня защитных гормонов в сыворотке крови - кортизола, тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин способствует развитию дисфункции эндотелия и хроническому течению заболевания. Выявленные корреляционные связи между показателями уровня системных гормонов - кортизолом, у мужчин тестостероном, у женщин эстрадиолом в сыворотке крови и функциональными показателями эндотелия подтверждают их участие в развитии дисфункции эндотелия, а также в прогрессировании ревматоидного процесса.

5. Комплексная терапия больных ревматоидным артритом, включающая аторвастатин, способствует наступлению клинического улучшения у большинства больных, особенно с ранними формами заболевания, со средней степенью активности. Одновременно обнаруживалась тенденция к нормализации показателей функционального состояния эндотелия, гормональных регуляторов, которые, однако, редко достигали нормы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ревматоидным артритом даже на ранних стадиях течения заболевания необходимо выявлять изменения функционального состояния эндотелия.

2. В комплексное исследование пациентов с ревматоидным артритом необходимо включать ультразвуковое исследование плечевой артерии с определением потокзависимой и нитроглицерин-индуцированной вазодилатации, что позволит диагностировать дисфункцию эндотелия и, возможно, прогнозировать тяжесть заболевания.

3. Больным ревматоидным артритом необходимо исследование уровня провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, пролактина, кортизола, тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин для разработки целенаправленного метода коррекции выявленных нарушений.

4. У больных ревматоидным артритом, суставной формы, средней степени активности, для воздействия на иммуновоспалительный процесс и проявления дисфункции эндотелия, рекомендуется включать в комплексную терапию аторвастатин — 10 мг в сутки 1 раз ежедневно вечером в течении первых 4-х недель, 20 мг в сутки 1 раз в течении 8 недель.