Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе

р ^ ^ ф Д /1<1 пра«ах /м ¡о чип и

о С с ...

М II гон о в л ВЕРА А М У Р X А Н О В И Л

ОСОБЕННОСТИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН ДЕТОРОДНОГО ВОЗРАСТА С ЮВЕНИЛЬНЫМИ МАТОЧНЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ В АН АМНЕЗЕ

14.00.01 - Акушерство и пшекологпя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук.

профессор А. Н. СТРИЖАКОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор В.Ф.КОКОЛИНА

доктор медицинских наук.

Ведущее учреждение Московский медицинский стоматологический институт имени Н.А.Семашко

Занята диссертации состоится "_"_1996 г.

в _ часов на заседании диссертационного Сог-гта Д 074.05.03 при Московской медицинской академии имени П.М.Сеченова (119881, Москва, ул. Б. Пироговская , 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в Сиолиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

профессор

Л.В.АДАМЯН

Автореферат разослан

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

С.И.ЭРДЕС

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. Ювенильные маточные кровотечения (ЮМК) являются одной из наиболее частых форм нарушений менструальной функции в периоде полового созревания ,частота их в структуре гинекологических заболеваний в этом возрасте составляет по данным ряда авторов от 2 до 10% (Кобозева Н.В. и соавт.,1988; Tuttle J.,1991; Röpke Brandt В., Gerhard I.,1993). Выявляемость ЮМК крайне низкая (Гуркин Ю.А. и соавт. , 1992), что связано как с недостаточной обращаемостью девочек, так и с недооценкой этой проблемы участковой педиатрической и акушерско-гинекологической службами.

Женщины с ЮМК в анамнезе составляют группу риска по возникновению нарушений менструальной, генеративной функций и различных гинекологических заболеваний (Аветисова Л.Р.,1972; Захарова Н.И. и соавт.,1981; Егорова Н.И.,1987; Коколина В. Ф.. 1989; Kramarosky С.,1992, Zhow F.,1992).однако, при анализе немногочисленной литературы, посвященной изучению течения репродуктивного периода у женщин с ЮМК в анамнезе, мы пришли к выводу , что в эту группу больных нередко включены и пациентки,у которых ЮМК являлись симптомом формирующихся синдромов со "стертой" вирилизацией, в том числе гипоталамического синдрома периода полового созревания (ГСППС).

Учитывая разную степень нарушения гипоталамической регуляции при ЮМК и ГСППС, можно предположить.что течение репродуктивного периода у этих больных будет также различным.

Необходимо отметить, что при проведении анализа отдаленных последствий ЮМК в большинстве наблюдений, исследование состояния репродуктивной системы осуществлялось только

на основании клинико-анамнестических данных и тестов функциональной диагностики. В доступной нам литературе мы не встретили оценки нейро-эндокринной регуляции репродуктивной системы; не изучалось на современном методическом уровне состояние гормонально-зависимых органов и эффективность того или иного вида терапии в отдаленные сроки лечения, т.е. в репродуктивном периоде.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель. Определить зависимость состояния репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе от формы заболевания и проведенной в пубертате терапии.

В соответствии с основной целью были поставлены следующие задачи:

- определить структуру гинекологических заболеваний и особенности их течения у женщин с ЮМК в анамнезе в зависимости от формы заболевания в пубертате;

- оценить особенности нейро-эндокринной регуляции репродуктивной системы у женщин с ЮМК в анамнезе;

- установить характер нарушений функции периферических эндокринных желез (яичников и надпочечников) у женщин с ЮМК;

- исследовать содержание рецепторов стероидных гормонов в ткани яичников и эндометрия у женщин с ЮМК в анамнезе;

- выявить наиболее эффективные методы лечения ЮМК с целью профилактики нарушений в репродуктивной системе в детородном возрасте;

- разработать принципы ведения больных с ЮМК в анамнезе в репродуктивном периоде.

Научная новизна. В данной работе впервые на современном методическом уровне проведена комплексная оценка состояния

репродуктивной системы у женщин с ЮМК в анамнезе с учетом формы заболевания в пубертате. Проведен сравнительный анализ течения репродуктивного периода и определена структура гинекологических заболеваний в зависимости от наличия или отсутствия у этих больных признаков "стертой" вирилизации в периоде полового созревания.

Установлена зависимость состояния репродуктивной системы у женщин с ЮМК от терапии, проведенной в периоде полового созревания терапии.

Выработаны принципы дифференцированного подхода к ведению больных с ЮМК и наличием или отсутствием ГСППС в пубертатном и репродуктивном периодах.

Практическая значимость. На основании полученных данных выявлены наиболее эффективные методы терапии ЮМК для предупреждения гинекологических заболеваний в зависимости от наличия или отсутствия в периоде полового созревания признаков "стертой" вирилизации.

Разработаны и внедрены диагностические критерии для раннего выявления ГСППС у больных с нарушением менструальной функции по типу ЮМК в пубертатном периоде.

Обоснована целесообразность диспансерного наблюдения за женщинами с ЮМК в анамнезе в репродуктивном периоде с применением комплекса клинико-лабораторных исследований.

Определена необходимость проведения терапии, направленной на центральные регулирующие звенья репродуктивной системы, у женщин с ЮМК как с наличием, так и без симптомов ГСППС в анамнезе с сохраняющимися нарушениями менструальной функции в детородном периоде.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1.Состояние репродуктивной системы у женщин с ЮМК в анамнезе зависит от наличия или отсутствия в периоде полового созревания наряду с ЮМК признаков "стертой" вирилизации, а также от адекватности проведенной терапии.

2. Женщины с ЮМК в анамнезе составляют группу риска по возникновению гинекологических заболеваний, в основе которых лежат нейро-эндокринные нарушения.

3. Женщины с ЮМК в анамнезе подлежат диспансерному наблюдению во все возрастные периоды с целью профилактики гинекологических заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологических отделений 7 и 61 ГКБ г.Москвы, а также внедрены в учебный процесс в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.

Апробация

Материалы диссертации доложены на 11 конгрессе Европейской ассоциации акушеров и гинекологов ( Будапешт. 1996); научно-практической конференции врачей 7 и 61 ГКБ г.Москвы и сотрудников кафедры акушерства и гинекологии 2 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (Москва,1996).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на страницах машинописи. иллюстрированна^' таблицами и & рисунками. Список литературы включает м/ публикаций.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящей работы положен анализ данных комплексного обследования 74 женщин в возрасте от 18 до 35 лет. Деление на группы проводилось в зависимости от особенностей течения пубертата:1-ую группу составили 48 женщин,которым в периоде полового созревания был поставлен диагноз ЮМК; 11-ую - 26 пациенток, которым на различных этапах наблюдения в пубертате кроме ЮМК ставили диагноз ГСППС. Контрольную группу составили 15 здоровых женщин в возрасте 21-35 лет с нормальным становлением менструальной функции.

В 1-ой группе средний возраст менархе был 12, 6+0, 7года, во П-ой -12,4+0.27 года, что не отличалось от популяционных показателей. У 79,2% девушек 1-ой и 88.5% П-ой группы нарушения менструального цикла наблюдались с менархе; у 20,8% и 11,5%. соответственно, ЮМК возникли после 0,5-4 лет регулярных менструальных циклов; 90,5% обследованных в пубертате имели гилоэстрогенный тип кровотечений. Несмотря на то, что у большинства пациенток кровотечения отмечены с менархе

,средний возраст, в котором было начато обследование и лечение, у больных 1-ой группы составил 15,1+0,2года, во П-ой группе - 15,8+0,Згода. Все больные получали симптоматическую терапию.

Гормоны с целью гемостаза в пубертатном периоде применялись у 56,3% больных 1-ой и у 26,9% П-ой группы; с целью регуляции менструальной функции - у 50% и 34,6%, соответственно. Общая продолжительность гормональной терапии в большинстве случаев составляла от 2 до 6 месяцев, однако у 20, 8% пациенток 1-ой и 23,1% больных П-ой группы - от 6 до 12 месяцев.

Циклическую витаминотерапию(ЦВТ) и физиотерапию получали в 1-ой группе 39,6% и 16,6%, во П-ой -30,8% и 11,5%.

Полный комплекс так называемой "центральной" терапии (включающий применение регуляторов нейро-медиаторного обмена, дегидратационную, рассасывающую, нормализующую церебральный кровоток терапию) и диетотерапии получили 23,1% больных с ГСППС.

При электроэнцефалографии(ЭЭГ), проведенной до начала лечения в пубертате, у девушек 1-ой группы в 81,2% наблюдений обнаруживались умеренные изменения, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс мезэнцефальных или мезо-диэнцефальных структур. У всех пациенток П-ой группы наблюдались выраженные изменения в диэнцефальной или мезодиэнце-фальной областях.

По данным ультразвукового исследования(УЗИ) в периоде полового созревания до начала терапии размеры матки в группах достоверно не отличались, а обьем яичников был достовер-

но больше у девушек 1-ой группы. У больных обеих групп в яичниках визуализировались мелкокистозные включения.

В репродуктивном периоде функциональное состояние центральной нервной системы изучали с помощью ЭЭГ. Исследование проводили на 9-канальном электроэнцефалографе фирмы "Nichon Kohden" в спокойном состоянии и на фоне функциональных нагрузок.

Для оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-во-яичниковой системы исследовали соддержание лютеинизирую-•щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). пролактина, тестостерона,прогестерона, эстрадиола, 11-окси-кортикостероидов(И-ОКС) в сыворотке крови; свободных и суммарных эстрогенов и андрогенов, прогестерона, 11-ОКС, 17-ке-тостероидов(17-КС), дигидроэпиандростерона(ДГЭА) в суточной моче. Концентрацию гормонов определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов. Забор крови и мочи производили на 5-7 день цикла и в середине предполагаемой 11-ой фазы цикла. Не менее 12 месяцев до начала исследования женщины не получали гормональную терапию.

УЗИ матки и придатков проводили при помощи прибора "Aloka"SSD-280 с использованием секторальных и линейных датчиков с частотой 3.5 МГц и трансвагинального эхо-преобразователя с частотой волновых колебаний 7,5 МГц( прибор "Micro-imager-1000" фирмы "Ausonlcs").

Лапароскопию с биопсией яичников проводили с помощью лапароскопов фирм " Karl Storz". "Wlsap", "Ethicon" по общепринятой методике.Показаниями к лапароскопии явились: синдром поликистозных яичников, кисты яичников, при наличии

у всех больных первичного или вторичного бесплодия.

Для диагностики внутриматочной патологии применяли гистероскопию (гистероскоп фирмы "Karl Storz"). Под контролем гистероскопа проводили раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки.

Полученные биоптаты ткани яичников и эндометрия подвергались патоморфологическому исследованию.

С целью выявления особенностей состояния рецепторного аппарата яичников и эндометрия определяли уровень цитозоль-ных рецепторов стероидных гормонов конкурентным радиолиганд-ным методом с использованием разделения свободного и связанного с рецептором гормона на активированном угле , покрытом декстраном .

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Больные обеих груш и группы контроля были сопоставимы по возрасту: средний возраст в 1-ой группе составил 24,9+0,7года, во П-ой - 25,3+1,0 года, в контроле 25,4+1,0 года и по временному промежутку, прошедшему от момента начала нарушений в пубертате до момента обследования (12,24+1,1 и 12,98+1,2 года соответственно).

При клиническом обследовании у больных 11-ой группы выявлено достоверное увеличение индекса массы тела (28,3+0,9 против 22,4+0,4 в 1-ой группе, р<0.001) и гирсутного числа ( 12,9+0,9 и 6,9+0,4, соответственно, р<0,001). Более половины женщин (57,6%) из группы с ГСППС предъявляли жалобы на головные боли, транзиторное повышение артериального давления, головокружение, потливость, нарушения сердечного ритма, бессонницу и ряд других нарушений, которые после специального

обследования были расценены как симптомы гипоталамической дисфункции.

39 женщин 1-ой группы имели 36 беременностей, из которых 16(44.4%) завершились родами. 4 (11,1%) - самопроизвольными абортами, 14(38,9%) - искусственными абортами и 2(5,6%) - внематочными беременностями; у 19 женщин 11-ой группы было 19 беременностей, родами закончились 3 (15,8%). самопроизвольными абортами -11 (57,9%), искусственными абортами 5 ( 26,3%). Бесплодие отмечено в 23,1% наблюдений (первичное - в 20,5% , вторичное - в 2,6%) у женщин 1-ой группы и почти в 4 раза чаще - в 89,4%(первичное - в 78,9%, вторичное - в 10,5%) у больных 11-ой группы.

Жалобы на расстройство менструаций сохранялись у 66,2% женщин. Характеристика менструальной функции обследованных представлена в таблице N1.

Как видно из таблицы, регулярный цикл значительно чаще наблюдался у женщин 1-ой группы. У 56,25% женщин этой группы были нарушения менструального цикла, причем у 44,4% из них к репродуктивному периоду сформировалась олигоменорея, а у 55,6% характер нарушений не изменился. Во П-ой группе 84,6% пациенток имели нарушения менструальной функции, и только у одной характер нарушений не изменился по сравнению с пубертатом: в этой группе у 69,3% пациенток наблюдались нарушения по типу олигоменореи или олигоменореи, чередующейся с ациклическими кровотечениями.

Таким образом, прогрессирующий характер нарушений менструальной функции в 2,3 раза чаще выявлялся у больных с ГСППС, что свидетельствует о более глубоких изменениях в

Таблица 1. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

Характер менструальной функции ЮМК без с-мов ГСППС ЮМК - симптом ГСППС

п % п %

Регулярный менстр.цикл 21 43,75 4 15,4

Ациклические кровотечения 10 20,8 1 3.8

Ациклические кровотечения, чередующиеся с олигоменореей 5 10,45 6 23,1

Олигоменорея 12 25 12 46.2

Аменорея - - 3 11,5

Итого: 48 100 26 100

состоянии репродуктивного здоровья у пациенток этой группы.

Сведения о характере менструальной функции в зависимости от гинекологического возраста представлены в таблице N2.

Наиболее благоприятным для обеих групп женщин оказался период с и-го по 15-ый гинекологический год. В 1-ой группе больных количество овуляторных циклов в этот период в два раза превышало частоту ановуляторных. На 16-20 гинекологических годах частота ановуляторных циклов увеличивается, а в гинекологическом возрасте 21-25 лет у всех женщин выявлена ановуляция.

У всех пациенток из П-ой группы, начиная с 16-го гинекологического года выявлена ановуляция.

Наши исследования показали, что выбор метода гемостаза в пубертате не играет роли в последующем становлении менструальной функции девушки. Успех лечения, как в периоде по-

Таблица 2.

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ЮМК В АНАМНЕЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ФОРМЫ ЮМК В ПУБЕРТАТЕ

Характер Гинекологический возраст( в годах)

-25

функции 4- -Ь 6-10 11 -1Ь 16-20 21-

п % п % п % П % П %

ЮМК без ГСППС

2х-Фазн. цикл:

Нормальн.цикл 3 100 2 13.3 7 46,6 4 33.3 - -

НЛФ - - 1 6.7 3 20 1 8.3 - -

Ановуляшя:

1)ациклические

кровотечения - - 4 26,7 1 6.7 2 16,7 3 100

2) ацикл. кров. +

+олигоменорея - - 2 13.3 1 6.7 2 16,7 - -

3)олигоменорея - - 6 40 3 20 3 2Ь - -

ЮМК -с-м ГСППС

2х-Фазн. цикл:

Нормальн.цикл - - 1 11.1 3 30 - - - -

Ановуляция:

1) ацикл. кров. - - - - - - 1 20 - -

2)ацикл.кров.+

+олигоменорея - - 3 33.3 - - 3 60 - -

3)олигоменорея - - 6 ЬЬ.6 ь Ъ 0 1 20 1 ьо

4)аменорея - - - - 2 20 _ - 1 ъо

лового созревания, так и в репродуктивном периоде определя-

ется выбором метода терапии, регулирующей менструальную функцию.

Регулярный 2-х фазный цикл установился у 83.3% пациенток 1-ой группы, получавших с целью регуляции менструальной функции комбинированные эстроген-гестагенные препараты ( в некоторых наблюдениях - в комплексе с циклической витаминотерапией и физиотерапией) в условную И фазу цикла 2-3 месяца. Назначение гестагенов с 16-го по 25-ый день условного цикла приводило к стойкому эффекту лишь в 14,3% наблюдений, циклической витаминотерапии, комбинированной с физиотерапией - в 42,8%.

Во П-ой группе регулярный менструальный цикл установился у больных, которые получали комплексную патогенетическую терапию гипоталамического синдрома,- препараты ноотроп-него ряда, улучшающие мозговое кровообращение, дегидратаци-онную, рассасывающую терапию и диетотерапию.

Положительная роль проведенной в пубертате "центральной" терапии подтвердилась при изучении электроэнцефалограмм в детородном возрасте. По данным ЭЭГ выявлено углубление патологического процесса у женщин с ГСППС в анамнезе, не получавших патогенетическую терапию ( изменения отражали нарушение функции стволово-диэнцефально-лимбических структур) и выраженная положительная динамика у получавших адекватное лечение (нормальная частота и амплитуда доминирующих альфа- и бета-ритмов и относительно хорошее функциональное состояние коры головного мозга).

При сравнении данных ЭЭГ у женщин 1-ой группы в пубертате и в момент обследования обнаружено сохранение изменений, свидетельствующих о вовлечении в патологический процесс преимущественно мезэнцефальных структур мозга. Следует отметить. что "центральная" терапия в пубертате этим женщинам не проводилась.

При анализе уровней пептидных гормонов гипофиза у больных с двухфазным менструальным циклом отличий от содержания гормонов гипофиза в контрольной группе не выявлено. У больных с нарушениями менструальной функции также не выявлено достоверных различий в содержании пептидных гормонов по сравнению с контрольной группой, однако при индивидуальном анализе гормонального профиля обнаружено повышение индекса ЛГ/ФСГ у трети больных 1-ой группы.

У больных П-ой группы с нормальным менструальным циклом содержание гормонов гипофиза в крови соответствовало нормативным показателям; в группе с нарушениями менструальной функции отмечалось достоверное повышение уровня ЛГ по сравнению с 1-ой группой и контролем, а повышение индекса ЛГ/ФСГ более 2,5 выявлено у каждой второй женщины.

Полученные результаты свидетельствует о существенной разнице между состоянием центральных звеньев регуляции репродуктивной системы у больных с ЮМК в анамнезе в зависимости от особенностей течения заболевания в пубертате. Наши данные позволяют говорить о различных типах нарушений ЭЭГ, что может быть связано с разными путями формирования нейроэндок-ринных нарушений у женщин с наличием или отсутствием симптомов "стертой" вирилизации.

Результаты исследований функции яичников по тестам функциональной диагностики, определению уровня прогестерона и ультразвукового мониторинга в I и II фазах цикла выявили наличие овуляции у всех женщин с регулярными менструациями. Гормональный профиль и данные УЗИ у этих женщин не отличались от контрольной группы.

Данные о содержании стероидных гормонов в сыворотке крови и суточной моче у женщин с нарушениями менструальной функции представлены в таблице N3 (учитывая отсутствие овуляции у них сравнение гормональных параметров проводилось с показателями, полученными в контрольной группе в I фазу цикла).

Как видно из таблицы, экскреция свободных эстрогенов у обследованных больных превышала показатели в контрольной

Таблица 3.

СОДЕРЖАНИЕ ЭСТРОГЕНОВ,ПРОГЕСТЕРОНА, АНДРОГЕНОВ

В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И СУТОЧНОЙ МОЧЕ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

Гормон ЮМК без ГСППС П=18 Р» ЮМК- с-м ГСППС П=17 Р2 контр, группа П=15 Рз

Сыворотка крови: Эстрадиол пг/мл 82,9 58,5-107,8 <0, 05 60,7 30,6-90,8 >0,05 58,84 53, 2-64, 5 >0,05

Прогестерон нг/мл 0,64 0,3-0,98 <0, 05 0,67 0.29-1,06 >0,05 1, 11 0.95-1.27 >0, 05

Тестостерон нг/мл 0. 66 0,53-0,78 >0. 05 0,92 0,73-1, 11 <0,01 0,63 0,56-0,7 <0,01

Суточная моча: свободные эстрогены нг/с 64,05 47,1-81,0 <0,001 98.5 48,9-148 <0,001 28, 1 25,3-30,9 <0.05

суммарные эстрогены мкг/с 1, 62 0,93-2,3 >0,05 2, 01 1,57-2,95 >0,05 1.53 1,31-1,74 >0,05

Прогестерон мкг/с 1,25 0, 91-1, 59 >0,05 0,98 0,42-1,54 >0, 05 1,7 1, 53-1, 87 >0, 05

свободные андрогены мкг/с 0.56 0,39-0,72 >0,05 0, 93 0,63-1,24 <0, 05 0,61 0,43-0,79 <0,05

суммарные андрогены мкг/с 9, 27 4.67-13,9 <0, 05 18, 17 14,2-22,1 <0, 001 6,57 5,39-7,75 <0,01

Примечание:здесь и в табл.4 приведены средние логарифмические значения и их 95%-ные доверительные интервалы; р - достоверность различий при сравнении контроля с 1-ой группой;р - достоверность различии при сравнении контроля со 11-ой группой; р - достоверность различий при сравнении 1-ой и П-ой групп

группе. В то же время, суммарная экскреция эстрогенов, отражающая секреторную активность яичников, от контроля не отличалась. Секреторная андрогенная активность яичников, напротив. была повышена по сравнению с нормой, а во П-ой группе достоверно превышала таковую в 1-ой. При этом содержание свободных андрогенов в моче и тестостерона в крови был достоверно выше во второй группе как по сравнению с контролем, так и по сравнению с больными 1-ой группы. Можно предположить, что указанные особенности связаны, с одной стороны, с повышением секреции андрогенов, которые подавляют образование половые стероиды связывающего глобулина(ПССГ),а с другой стороны, с изменением активности ПССГ. Андрогенная активность (соотношение концентраций суммарных андрогенов и эстрогенов), преобладала в обеих группах ( однако была достоверно выше у больных П-ой группы.

У всех женщин с нарушениями менструальной функции обнаружен низкий уровень прогестерона в крови и моче, что свидетельствует об ановуляции.

При УЗИ яичников показаны достоверные различия между больными с нарушениями менструальной функции и контрольной группой. Средний объем яичников в 1-ой группе составил 14.2+1,11, во П-ой - 20,8+1,5, в контрольной группе -9,94+0,42. Статистическая достоверность различий (от р<0,05 до р<0,01) установлена между всеми приведенными значениями. Необходимо отметить, что в периоде полового созревания средний объем яичников у пациенток с ЮМК - симптомом ГСППС был. наоборот, достоверно меньше, чем у женщин с ЮМК без симпто-

мов ГСППС. Во всех наблюдениях при сохраняющихся нарушениях менструальной функции у больных П-ой и в 81% наблюдений у больных 1-ой группы при трансвагинальной эхографии были выявлены мелкокистозные изменения яичников, сопровождающие ановуляцию, а у 19% в последней группе - фолликулярные кисты.

У женщин с регулярным двухфазным циклом эхографическая структура и размеры яичников не отличались от данных контрольной группы. Мелкокистозные изменения регистрировали у этих больных редко( 5 наблюдений ). и они имели преходящий характер.

Как отмечалось выше, достоверное по сравнению с контролем увеличение объема яичников выявлено в обеих группах с нарушениями менструальной функции. Результаты наших исследований согласуются с данными Б. УепЬигоП е1 а1.(1987), сообщавших о прогрессирующем увеличении объема яичников с каждым гинекологическим годом при сохраняющейся с менархе ановуля-ции: Сравнение данных УЗИ, проведенных у обследованных больных в пубертате и в репродуктивном возрасте позволяет говорить о разных путях формирования анатомических изменений яичников: у больных с ЮМК, являющимися симптомом ГСППС эхографическая картина свидетельствует о наличии хронической ги-перандрогенной ановуляции, что у женщин с ЮМК без симптомов ГСППС встречается значительно реже, зато у последних в 10.4% наблюдений при выраженной гиперэстрогении выявлено образование фолликулярных кист. Ультразвуковой мониторинг позволил динамически наблюдать за размерами кист и решать вопрос о консервативном или об оперативном лечении.

Результаты УЗИ подтверждены при морфологическом изуче-

нии биоптатов яичников, полученных во время лапароскопии или лапаротомии.

Рецепторы эстрогенов обнаружены только в тканях яичников больных 1-ой группы, причем у 66,1% этих женщин имелись фолликулярные кисты и отмечалась наиболее выраженная гипе-рэстрогения. Рецепторы прогестерона присутствуют в тканях яичников у больных обеих групп. Рецепторы глюкокортикоидов и андрогенов - в биоптатах яичников женщин П-ой группы.

При анализе гормональных и ультразвуковых показателей мы можем обсуждать только степень выраженности однонаправленных изменений. В то же время, данные, полученные при исследовании соддержания рецепторов, позволяют однозначно считать наличие признаков стертой вирилизации в анамнезе одним из факторов, отражающих особый патогенетический вариант формирования стойкой гиперандрогенной ановуляции(ЮЬо И.А.,1995). Следует отметить интересный факт наличия рецепторов эстрогенов только в 1-ой группе больных, что коррелирует с образованием фолликулярных кист.

При анализе показателей функции надпочечников ( таблица N4) выявлено достоверное повышение уровня 11-ОКС в крови у женщин с гипоталамическим синдромом в пубертате, а также увеличение содержания 17-КС и 11-ОКС в суточной моче у этих женщин, что свидетельствует о повышенной активности коры надпочечников. У женщин 1-ой группы средние значения всех показателей не отличались от таковых контрольной группы. Повышение соддержания ДГЭА в обеих основных группах также было недостоверно. Проба с дексаметазоном и ХГ выявила преимущественно яичниковый генез гиперандрогении у больных 1-ой и

смешанный - яичниково-надпочечниковый - у больных П-ой группы.

Таблица 4 .

СОДЕРЖАНИЕ 11-ОКСИКОРТИКОСТЕРОИДОВ, 17-КЕТ0СТЕР0ИД0В И ДЕГИДРОЭШАВДРОСТЕРОНА в СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

Гормон ЮМК без с-мов ГСППС п=18 р1. ЮМК - С-м ГСППС п=17 Рг контр, группа гр.п=15 Рз

Сыворотка крови: 11-ОКС мкг/мл 76,9 63, 2-90, 6 >0, 05 117,7 34-200 <0, 05 80,3 70,8-89,7 <0,05

Суточная моча 11-ОКС нмоль/с 17-КС мкмоль/с 212,9 164-262 25,5 13,1-37,9 >0, 05 >0,05 250,7 213-288 39,2 25,6-52,8 <0, 05 <0,05 153,4 138-168 23,2 19, 4-27, 0 >0, 05 <0,05

дегидроэпи-андростерон нмоль/с 4,47 2,75-6, 19 >0,05 4,67 3,73-5,6 >0,05 3,81 3,09-4,52 >0,05

Структурных изменений надпочечников при эхографии и

отклонений от нормативных значений 17-ОН-прогестерона выявлено не было.

Известно, что эндометрий является наиболее чувствительным к изменению гормонального гомеостаза. Исходя из этого,с лечебно-диагностической целью нами проведено раздельное выскабливание слизистой оболочки цервикального канала и тела матки под контролем гистероскопии 37(50%) больным с ЮМК в анамнезе с сохраняющимися нарушениями менструальной функции (21 из 1-ой и 16 из 11-ой группы).

Как видно из таблицы N5 , гистологическое исследование соскобов эндометрия женщин с нарушениями менструальной функции не выявило секреторной трансформации. Ведущей

патологией эндометрия являлась железисто-кистозная гиперплазия, причем у 9,6% пациенток 1-ой и у 12,5% П-ой группы она имела рецидивирующий характер. Второе место по частоте занимал в 1-ой группе эндометрий стадии пролиферации, а во П-ой - аденоматозная гиперплазия и эндометрий стадии пролиферации, которые встречались с одинаковой частотой. Учитывая, что согласно современным представлениям, к предраковым процессам эндометрия принято относить рецидивирующую желе-зисто-кистозную гиперплазию эндометрия в сочетании с ней-

Таблица 5.

ГИСТОСТРУКТУРА ЭНДОМЕТРИЯ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

Гистологическая картина эндометрия I группа II группа

п % п %

Стадия пролиферации 9 42.8 3 18.75

Железистые полипы на фоне стадии пролиферации 1 4,8 - -

Очаговая гиперплазия - - 2 12.5

Железисто-кистозная гиперплазия 10 47,6 8 50

Аденоматозная гиперплазия * 1 4.8 3 18,75

Всего 21 100 16 100

»очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, аденоматозная гиперплазия.

ро-обменно-эндокринными нарушениями (Савельева Г.М., Серов В.Н.,1980), частота предрака эндометрия во второй группе составляет 31,25%. Предрак эндометрия в 1-ой группе выявлен в 4,8% ( р<0,001). Таким образом, структура патологических процессов эндометрия различается у пациенток с различным характером течения патологического процесса в пубертате, при-

чем более выраженные изменения наблюдаются у больных с ЮМК, являвшихся симптомом ГСППС. При анализе терапии, проведенной в пубертате, выявлено, что ни у одной больной с патологией эндометрия из 1-ой группы не проводилось лечения эстро-ген-гестагенными препаратами, направленного на регуляцию менструальной функции. Больные П-ой группы с патологией эндометрия не получали патогенетической терапии ГСППС.

Результаты наших исследований содержания стероидных рецепторов в эндометрии неоднородны. Обращает на себя внимание отсутствие у большинства больных в обеих группах рецепторов именно к тем стероидам, уровень которых в крови и моче наиболее высок. Рецепторы прогестерона, уровень которого значительно снижен у всех женщин с сохраняющимися нарушениями менструальной функции, обнаружены в 100% наблюдений у женщин 1-ой и в 60% у больных П-ой группы. По-видимому, эти особенности объясняются описанной в литературе негативной (или так называемой "с1о\т"-регуляцией), компенсирующей влияние повышенного содержания гормонов на орган-мишень, а наличие рецепторов прогестерона - способностью эстрогенов индуцировать синтез РП в клетках-мишенях, увеличивая их концентрацию в 2-15 раз.

При изучении состояния шейки матки выявлено, что у 35,5% женщин 1-ой и у 36% пациенток П-ой группы наблюдалась патология шейки матки. Корреляции патологии шейки матки с нарушениями менструальной функции и проводимым ранее лечением выявлено не было. Тем не менее, всех обследованных женщин следует отнести к группе риска по возникновению заболеваний шейки матки.

Проведенные нами исследования позволили установить высокую частоту заболеваний, связанных с нарушениями нейро-эн-докринной регуляции.

Так, СПКЯ выявлен у 8,3% женщин 1-ой и у 42,3% женщин 11-ой группы. При постановке диагноза СПКЯ мы пользовались критериями J.Adams et al.(1985). Предрасполагающими факторами к возникновению СПКЯ по данным литературы ( Venturoll S. et al.,1987) считают сохраняющуюся с менархе ановуляцию, повышение уровня ЛГ и андрогенов, а также увеличенные мульти-фолликулярные яичники. Все эти изменения нами выявлены значительно чаще у больных с симптомами "стертой" вирилизации в пубертате, в связи с чем и частота этой патологии у них выше. По-видимому, у части наших больных СПКЯ сформировался на фоне гипоталамического синдрома еще в пубертате, а у 38,5% ГСППС трансформировался в нейро-обменно-эндокринный синдром. Таким образом, у 65,4% женщин с ЮМК, являющимися одним из симптомов ГСППС, выявлены нейро-обменно-эндокринный синдром, синдром поликистозных яичников или их сочетание.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных с ЮМК в анамнезе течение репродуктивного периода зависит от формы патологического процесса в пубертате и от проведенной в периоде полового созревания терапии.

ВЫВОДЫ

1. Дисфункциональные маточные кровотечения в пубертатном периоде могут сопровождаться симптомами "стертой" вири-

лизации и гипоталамической дисфункции. В этих случаях их следует расценивать как клиническое проявление гипоталами-ческого синдрома периода полового созревания

2. У 56, 25% обследованных женщин с ювенильными маточными кровотечениями без "стертой" вирилизации и гипоталамической дисфункции в пубертате и у 84,6% пациенток с ювенильными кровотечениями, являющимися симптомом гипоталамического синдрома периода полового созревания нарушения менструальной функции сохранялись в репродуктивном периоде.

При изучении генеративной функции бесплодие выявлено у 89,4%( первичное - у 78,9%, вторичное - у 10,5%) женщин со "стертой" вирилизацией и гипоталамической дисфункцией в анамнезе и у 23.1%(20,5% и 2,6% соответственно) больных с ювенильными маточными кровотечениями без гипоталамического синдрома в пубертате.

3. Частота и структура гинекологических заболеваний в детородном возрасте отличаются у женщин с различным течением периода полового созревания: у 38,5% больных с ЮМК и гипота-ламическим синдромом периода полового созревания в анамнезе выявлен нейро-обменно-эндокринный синдром, у 42,3% - синдром поликистозных яичников, у 50% - гиперпластические процессы эндометрия ( в том числе предраковые - у 19,2%), у 36% - патология шейки матки; в группе больных с ювенильными маточными кровотечениями без гипоталамического синдрома в пубертате у 18,75% больных выявлены нейро-эндокринные нарушения: синдром поликистозных яичников - 8,3%, у 6,25% - гиперпролакти-немия, у 4,2% - предменструальный синдром ; гиперпластические процессы эндометрия выявлены у 25%( из них предраковые у

2,08%), патология шейки матки - у 35,5%. Фолликулярные кисты наблюдались у 10,4% больных с ювенильными кровотечениями без симптомов гипоталамического синдрома в анамнезе.

4. У обследованных женщин выявлено 2 патологических типа ЭЭГ:

а) ЭЭГ первого типа, у больных с ЮМК без ГСППС, характеризуется дезорганизацией альфа-активности, ее полиритмическим характером, отражает функциональные сдвиги в мезэн-цефальных структурах мозга и не имеет отрицательной динамики по сравнению с пубертатным периодом;

б) ЭЭГ второго типа, у больных с ЮМК - симптомом ГСППС, не получавших " центральную" терапию в пубертате, отражает прогрессирование патологического процесса - наряду с имевшимися в пубертате изменениями электрической активности диэнцефальной области отмечаются функциональные сдвиги в лимбических структурах;

5. Проведенный анализ гормонального профиля выявил более выраженные изменения у женщин с ювенильными маточными кровотечениями и гипоталамическим синдромом в пубертате:

а) гонадотропная функция гипофиза отличается достоверным увеличением секреции ЛГ у больных с ЮМК как симптомом гипоталамического синдрома в анамнезе, индекс ЛГ/ФСГ > 2,5 обнаружен у 33,3% больных без - и у 52,9% больных с симптомами гсппс:

б) у 56,25% больных с ЮМК без - и у 84,6% с симптомами ГСППС наблюдается стойкая ановуляция; средний уровень свободных эстрогенов соответственно в 2,3 и 3,5 раза, а средний уровень суммарных андрогенов в 1.4 и 2,8 раза превышают показатели здоровых женщин. Гиперандрогения имеет яич-

никовый генез у женщин с ювенильными кровотечениями без симптомов гипоталамического синдрома в пубертате и яичнико-во-надпочечниковый - у женщин с наличием этих симптомов.

• 6. Рецепторный аппарат яичников характеризуется следующими особенностями: рецепторы эстрогенов обнаружены только у больных с ювенильными кровотечениями без признаков гипоталамического синдрома в пубертате; рецепторы андрогенов и глюко-кортикоидов - только у больных с симптомами гипоталамического синдрома периода полового созревания, а рецепторы прогестерона - в обеих группах.

7. ретроспективный анализ течения пубертата у практически здоровых женщин, имевших в анамнезе ювенильные маточные кровотечения, позволил установить, что наиболее адекватным лечением у больных без "стертой" вирилизации является назначение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, а у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания - проведение полного комплекса терапии, направленной на нормализацию функции гипоталамо-гипофизарной системы.

8. У женщин с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе обследование в репродуктивном периоде должно быть направлено на выявление симптомов, свидетельствующих о наличии в пубертате гипоталамического синдрома, а комплекс терапевтических мероприятий назначаться в зависимости от наличия этих симптомов и проведенного в пубертате лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- Для проведения дифференциальной диагностики ЮМК и "стертой" формы гипоталамического синдрома периода полового созревания с нарушением менструальной функции по типу ЮМК необходимо учитывать следующие факторы: наличие у ближайших родственников девушек с гипоталамическим синдромом ожирения и гирсутизма. раннее наступление менархе у этих больных, жалобы на головные боли, ухудшение памяти , общую слабость, а также множественных вегетативно-сосудистых нарушений; при осмотре необходимо обратить внимание на повышение массы тела, нерезко выраженный гирсутизм, стрии на коже; клинические исследования следует дополнять результатами электроэнцефалографии, данными исследования гормонального профиля(для выявления гиперандрогении и повышенного уровня глюкокортикои-дов) и ультразвукового сканирования.

- У девушек с ювенильными маточными кровотечениями без симптомов "стертой" вирилизации и гипоталамической дисфункции для регуляции менструальной функции, независимо от метода гемостаза, в периоде среднего и позднего пубертата назначают 2-3 курса комбинированных эстроген-гестагенных препаратов с 16-го по 25 день менструального цикла, а также циклическую витаминотерапию.

- Если ювенильные маточные кровотечения являются одним из симптомов гипоталамического синдрома , для регуляции менструальной функции проводится диетотерапия и полный комплекс "центральной"терапии, включающий дегидратационную, рассасывающую, улучшающую мозговое кровообращение и трофику головного мозга терапию, циклическую витаминотерапию.

- Наблюдение за больными, перенесшими ЮМК, должно осно-

вываться на преемственности между детским гинекологом и гинекологом-эндокринологом.

- При обращении к гинекологу женщин репродуктивного возраста, с нарушением менструальной функции в периоде полового созревания по типу ЮМК, следует обратить внимание на наличие у них в пубертате симптомов "стергой"вирилизации. В комплекс обследования этих женщин необходимо включать ЭЭГ. исследование гормонального фона, в том числе определение гормонов щитовидной железы, тиреотропного гормона, трансвагинальное ультразвуковое сканирование; всем больным этой группы вне зависимости от типа нарушения менструальной функции в репродуктивном периоде проводят гистероскопию и выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки с последующим морфологическим исследованием соскобов.

- Ноотропные и улучшающие мозговое кровообращение препараты должны быть включены в комплекс терапевтических мероприятий как у женщин репродуктивного возраста со "стертой" вирилизацией и гипоталамической дисфункцией в пубертате, так и женщин с ЮМК, не имевших этих нарушений.

- Учитывая полученные нами данные о том, что функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у больных с юве-нильными маточными кровотечениями как с -, так и без симптомов "стертой" вирилизации, наиболее компенсирована в период с И по 15 год гинекологического возраста, рекомендуется стимулировать овуляцию именно в этот период. Вопрос о лапароскопии, как о лечебно-диагностической манипуляции должен решаться до наступления этого периода. Показанием к лапароскопии является наличие клинически и лабораторно подтвержденного диагноза синдрома поликистозных яичников.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эхографическая характеристика матки и яичников у женщин репродуктивного возраста, страдавших гипоталамическим синдромом периода полового созревания.- В кн.: "Эхография в пе-ринатологии, гинекологии и педиатрии" (II Ежегодный сборник научных трудов Украинской Ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинагологни и гинекологии). - Кривой Рог. 1994,- С. 181-182 (соавт. И.В.Кузнецова , А.И.Давыдов ).

2. Прогнозирование и профилактика гинекологических заболеваний у женщин с гипоталамическим синдромом периода полового созревания. - В кн.: "Пути развития современной гинекологии" ( Материалы пленума межведомственного научного совета РАМН и всероссийской научно-практической конференции).-Москва, 1995.-С. 105 (соавт. И.В.Кузнецова, А.Н. Стрижаков, Т.Д.Большакова, Н. М. Ткаченко)

3. Состояние репродуктивной системы у женщин с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе. - В кн.: "Пути развития современной гинекологии"( Материалы пленума межведомственного научного совета РАМН и всероссийской научно-практической конференции).- Москва,1995.-С.108 (соавт. А. Н.Стрижаков, И.В.Кузнецова).

4. Steroid hormone receptors in ovarian tissue in women with menstrual disorders since puberty. - В кн. "Book of Abstracts" ( 11-th Congress of European association of gynaecologists and obstetricians (EAGO), Budapest, Hungary, 19-22. June. 1996,- P. 220. ( соавт. И.В.Кузнецова, A. H. Стрижаков).