Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация терапии маточных кровотечений пубертатного периода

На правах рукописи

Лободина Ирина Михайловна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА

14 0001 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0G3173 105

Москва - 2008

003173105

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук,

профессор Лопатина Татьяна Владимировна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор Адамян Лейла Владимировна

(ГОУ ВПО Московский государственный медико - стоматоюгический университет Росздрава) доктор медицинских наук,

профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

(ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава)

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МЗ Московской областиЬ-, Защита диссертации состоится « /-Х » Qtf&d^Pyl008 г в /.3 часов на заседании диссертационного совета Д 208 041 06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127006, Москва, ул Долгоруковская, д4 Почтовый адрес 127 473, Москва, ул Делегатская, д 20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу 127206, Москва, ул Вучетича.д 10а Автореферат разослан <<^7_>> 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н , профессор

Умаханова Мадина Мусаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По мнению отечественных и зарубежных исследователей маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП) отражают физиологическую незрелость механизмов регуляции репродуктивной системы в период ее созревания [Богданова Е А 2000, Антипина Н Н 2004, Dufles Cohade С 1998] У современных подростков маточные кровотечения характеризуются затяжным течением, с частыми рецидивами (до 30%) и длительной утратой трудоспособности [Глуховец Б И , 2000, Dehgeoroglou Е , 1997, Chen В N , 1998] Традиционным и наиболее распространенным способом гемостаза с последующей регуляцией менструального цикла является назначение гормональных препаратов в различных режимах и дозах [Дикушина Е А , 2000, Пасман НМ, 2005, Уварова ЕВ, 2005, Goretzlehner G, 1995] Гормональный гемостаз позволяет достичь быстрой остановки кровотечения, что является значительным преимуществом по сравнению с другими препаратами Однако, назначение больших доз гормональных препаратов, особенно на продолжительное время, оказывающих выраженный тормозящий эффект на гипоталамические структуры больных с МКПП, осложняет нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы после отмены лечения, так как не устраняются многие другие причины заболевания [Веселова Н М , 2007, Legris М , 1997, Quint Е Н , 2003]

Особо следует отметить, что применяемые с целью гемостаза стандартные дозы гормональных препаратов способны оказывать ингибирующее действие на эритропоэз [Новицкий В В и соавт, 1997] Помимо этого, гормональная терапия при МКПП оказывает влияние на серотонин-брадикининовый обмен, что приводит к возрастанию риска аффективных психических расстройств в виде депрессий различной глубины, в том числе обострения аффективных психических расстройств

[Микиртумов БЕ, 1997] Лечение гормональными препаратами не всегда хорошо переносится больными МКПП из-за сопутствующей экстрагенитальной патологии (дискенезия желчевыводящих путей, холецистит, аллергозы, хронический тонзиллит и т д) [Вихляева Е М и соавт, 2000, Серов В Н и соавт, 2004]

Применение антигомотоксических препаратов является альтернативой общепринятым в арсенале врача современных лекарственных средств В современной литературе мы встретили сравнительно небольшое число работ, подтверждающих клиническую эффективность применения антигомотоксических препаратов с целью регуляции менструального цикла и практически полное отсутствие данных о возможности их использования для гемостаза МКПП [Кучумова О Ю , 2005, Коколина В Ф, 2006, Веселова НМ, 2007, НеггЬе^ег О, 1999] Поэтому, изучение терапевтических возможностей комплексных антигомотоксических препаратов, особенно в лечении патологии пубертатного периода в частности маточных кровотечений, несомненно, целесообразно как в научном, так и в практическом отношении

Цель исследования

Усовершенствование терапевтических мероприятий при маточных кровотечениях пубертатного периода на основании изучения результатов применения антигомотоксических препаратов для остановки кровотечения и регуляции менструального цикла

Задачи исследования

1 Определить клинико-лабораторную характеристику девочек с

маточными кровотечениями пубертатного периода для обоснования применения антигомотоксических препаратов

2 Оценить эффективность использования антигомотоксических и гормональных препаратов с целью гемостаза маточного кровотечения в пубертатном периоде с учетом динамики клинических проявлений, данных гемостазиограммы, ультразвукового исследования и клинически значимых морфофункциональных особенностей тромбоцитов

3 Изучить основные адаптационные показатели девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода до и на фоне применения антигомотоксической и гормональной терапии в целях гемостаза и регуляции менструального цикла

4 Определить клиническую эффективность применения антигомотоксических и гормональных методов восстановления ритма менструаций и состояния репродуктивной системы у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода

5 Обосновать подбор антигомотоксических препаратов в алгоритм остановки кровотечения и регуляции менструального цикла у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода

Научная новизна

В исследовании впервые было проведено изучение эффективности применения антигомотоксических препаратов с целью остановки кровотечения у девочек с МКПП Получены прогностические критерии морфофункционального состояния тромбоцитарного звена, как маркера адаптационных возможностей и эффективности терапии девочек с МКПП гормональными и антигомотоксическими препаратами Получены результаты, показавшие влияние антигомотоксической терапии на состояние различных функциональных систем организма девочек с МКПП, проведена сравнительная оценка особенностей применения данного вида терапии у девушек разных возрастных групп с МКПП

Практическая значимость

Разработан и предложен метод гемостаза и регуляции менструального цикла антигомотоксическими препаратами, позволяющий повысить эффективность терапевтических мероприятий и тем самым снизить экономические затраты Разработан алгоритм подбора терапии МКПП на основании выделения клинико-лабораторных критериев целесообразности назначения антигомотоксических и гормональных препаратов Обоснована целесообразность включения метода компьютерной морфометрии, в качестве экспресс-метода исследования морфофункционального состояния тромбоцитов, в алгоритм комплексного обследования девочек с МКПП для оценки адаптационных возможностей организма и контроля эффективности проводимого лечения

На предложенную методику гемостаза получено решение Роспатента

0 выдаче патента от 15 05 2008 г по заявке на изобретение № 2007118734 на «Способ остановки маточных кровотечений в пубертатном периоде»

Положения выносимые на защиту

1 Клинико-лабораторная картина больных с МКПП характеризуется преобладанием гипоэстрогении в 46,2% случаев, наличием толщины эндометрия до 1,0 см в 81% случаев и снижением адаптационных возможностей организма девочки с МКПП (изменения морфофункционального статуса тромбоцитов и электроэнцефалографической картины)

2 Применение комплекса антигомотоксической терапии у девочек с гипо -/нормоэстрогенным типом МКПП дает гемостатический эффект в 94% случаев, а в 89% позволяет получить улучшение состояния адаптационных реакций организма

3 Применение антигомотоксических препаратов дает возможность достичь эффективности и улучшения адаптационных реакций в 89% девочек с

МКПП, тогда как при использовании гормональной терапии подобные результаты отмечены лишь у 51% девочек

Внедрение результатов в практику

Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологии детского и юношеского возраста ФГУ НЦАГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий, в учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ММА им И М Сеченова

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на практической конференции, посвященной открытию перинатального центра в г Белгороде (Белгород, 2007), акушеров-гинекологов Воронежской области (г Воронеж, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология» (Ярославль, июнь 2007), научно-практической конференции с международным участием «Профессия и лекарство» (Москва, 2007),

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава 13 марта 2008 г

Личное участие автора в разработке проблемы

В ходе выполнения работы автором осуществлено подбор больных (104 чел), наблюдение пациенток в процессе лечения, ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях, анализ

результатов клинико-лабораторных исследований в динамике терапии, математическая обработка полученных результатов, подготовка иллюстративного материала, публикация основных результатов исследований

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц и 17 рисунков Указатель литературы содержит 180 работ, в том числе 129 отечественных и 51 работ иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами материалом исследования явились 104 девочки в возрасте 11-18 лет с диагнозом МКПП Группу контроля для изучения нормативных прижизненных морфофункциональных параметров тромбоцитов нативной крови составили 30 соматически здоровых девочек с регулярным менструальным циклом

Все девочки с МКПП были разделены на 2 группы В 1 группу вошли 50 девочек, в лечении которых применялись антигомотоксические препараты На основании наличия у наших пациенток высокого инфекционного индекса, астенизации, нарушений гемостаза в сочетании с незрелостью гипоталамического звена репродуктивной системы с целью гемостаза в 1 группе пациенток были назначены комплексные антигомотоксические препараты Овариум композитум (регистрационный № 011210 Фармкомитет МЗ РФ) и Траумель С (регистрационный № 011686/04 Фармкомитет МЗ РФ) по 2,2 мл в/м одномоментно через каждые 4 часа до полной остановки кровотечения, максимально 5 дней После остановки кровотечения всем девочкам с целью регуляции менструального цикла назначались препараты по следующей схеме в течение 3-6 месяцев

Коэнзим композитум (регистрационный № 014024/01 Фармкомитет МЗ РФ) + Церебрум композитум (регистрационный № 012126/01 Фармкомитет МЗ РФ) по 2,2 мл в/м 1 раз в неделю и Церебрум композитум + Убихинон (регистрационный №014018/01 Фармкомитет МЗ РФ) по 2,2 мл в/м 1 раз в неделю

Вторую (ретроспективную) группу составили 54 девочки, в лечении которых использовалась низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела в каждой таблетке, по схеме /4 таблетки через каждые 4 часа до полного гемостаза В последующие дни доза снижалась на 'Л таблетки в день до 1 таблетки в течение 21 дня С целью последующей регуляции менструального цикла КОК назначались в контрацептивном режиме по 1 таблетке х 1 раз в сутки в течение 21 дня с перерывом 7 дней, не менее 3-х месяцев

Критериями включения в группу исследования были наличие у пациентки маточного кровотечения, выходящего за рамки нормального по длительности и количеству, возраст не менее полных 11 лет и не более 18 лет включительно, информированное согласие на проведение обследования и лечение

Комплекс обследования пациенток с МКПП начинали с целенаправленного сбора клинико-анамнестических данных Анализировали генеалогический анамнез, выясняли наследственную предрасположенность к нарушению менструального цикла, к заболеваниям системы крови Выясняли особенности течения периода новорожденности, детства и подросткового периода, в том числе после менархе Тщательно изучали характер менструального цикла, оценивался возраст появления маточного кровотечения Выясняли наличие и паритет факторов, которые предшествовали возникновению МКПП По результатам опроса выделяли основную причину возникновения кровотечения, а также изучали тип и

последовательность медикаментозного лечения, если таковое имелось до момента обращения больной в центр О состоянии внутренних половых органов девушек судили по данным гинекологического осмотра, вагиноскопии и ультразвукового обследования Наряду с вышеперечисленными методами, оценивали результаты гемостазиограммы, данные о содержании пептидных и стероидных гормонов в плазме периферической крови, УЗИ органов малого таза, электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и реоэнцефалограммы (РЭГ) Помимо традиционных методов для изучения адаптационных возможностей девочек с МКПП использовали метод витальной компьютерной лазерной морфометрии нативных тромбоцитов проводимый в академической группе при ГУ Институт ревматологии РАМН (Руководитель - д м н И А Василенко)

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на ЭВМ в среде пакета «Excel» 2000 с использованием раздела «Анализ данных» Статистический анализ экспериментальных и клинических данных тромбоцитов полученных при исследовании периферической нативной крови проводили с помощью алгоритмов среды MatLab и математического пакета "Statistica 6"

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст девочек 1 группы составил 14,8±0,4 лет, во 2-ой группе 14,5±0,4 лет Сравнительный анализ перенесенных острых и хронических соматических заболеваний показал, что большинство девочек 42 (84%) из 1 группы и 45 (83,3%) из 2 группы по 3-4 раза в год переносили ОРВИ со среднетяжелым течением, 23 (46%) и 22 (41%) соответственно -грипп, а у 9 (18%) девочек 1 группы и 8 (15%) из второй неоднократно была ангина Болезни органов желудочно-кишечного тракта составили 53%, у 32% пациенток отмечались заболевания органов дыхания и ЛОР-

и

патология различной степени выраженности По мнению Г А Ушаковой (1996), совокупное влияние нескольких хронических соматических заболеваний может служить неблагоприятным фоном, при котором дополнительные факторы могут указать провоцирующее влияние или вызвать клиническую манифестацию кровотечения

У обследованных нами девочек было выявлено, что более чем у половины больных (64%) появлению МКПП предшествовало воздействие длительных эмоционально-психологических перегрузок или острой психологической травмы, у 29% девочек к развитию заболевания приводили острые или обострение хронических респираторных инфекций Наши данные совпадают с результатами, полученными О В Тузинской (2004), Н М Веселовой (2007), показавших в своих работах доминирующую роль стрессогенного воздействия, как триггерного фактора маточного кровотечения

По нашим данным развитие кровотечения у девочек с МКПП сопровождалось признаками близкими к состоянию гипокоагуляции увеличением показателя «r+k» (хронометрической коагуляции) до 27,3±0,5 мм и снижением уровня структурной коагуляции («та») - 43,7±0,5 мм Следует также отметить, что уровень фибриногена достоверно не отличался количественным содержанием, но при кровотечении 3 месяца и более, несомненно, был выше 2,7±0,53 г/л в сравнении с минимальной и средней длительностью кровотечения, при этом, не заходя за контрольные максимальные значения Данные о значениях активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) характеризовались постепенным снижением его уровня, но при этом находились в пределах нормативных значений Агрегация тромбоцитов в нашем исследовании на фоне кровотечения различной продолжительности сопровождалась снижением значений до минимального уровня 50,8±1,5% (при норме 30-60%)

По данным ультразвукового контроля за состоянием эндометрия в первые сутки от поступления у 25 (50%) пациенток 1 группы и у 30 (56%) девочек 2 группы М-эхо находилось в пределах 0,8 см У 18 (34%) девочек 1 группы и у 12 (22%) из 2-й толщина эндометрия была в пределах от 0,8 до 1,0 см У 5 и 7 (13%) девочек соответственно группам значения эндометрия были 1,0-1,2 см Эндометрий толщиной 1,5 см и более выявлен при ультразвуковом исследовании у 3-х девочек из 1 группы и у 5 (9,3%) пациенток из 2-й группы

В момент кровотечения, исходно до начала терапии уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) составлял у пациенток 1 группы 8,2±0,9 МЕ/л и 8,5±0,7 МЕ/л у девочек 2 группы Средние значения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у девочек обеих групп находились в пределах значений 6,3±0,3 мМЕ/л в 1 группе и 6,0±0,1 мМЕ/л у пациенток 2 группы (р>0,05)

Интересно отметить, что данные о количестве пациенток в 1 группе по исходному уровню эстрадиола распределились следующим образом, представленным в таблице 1

таблица 1

Количество пациенток с МКПП 1 группы, выделенных по концентрации эстрадиола в плазме крови (мкмоль/л)._

типы МК ПП число наблюдений статистика

абс % Ш1П шах

нормоэстрогенныи 14 28 284,2±28,3 189 335

гипоэстрогенный 24 48 128,5±31,3 31,1 150

гиперэстрогенный 12 24 460±75,6 350 1079

Средний нормативный уровень эстрадиола у пациенток 2 группы составил до начала терапии 261 мкмоль/л у 17 девочек (31,5%) Гипоэстрогенемия выявлена у 24 (44,4%) и гиперэстрогенемия у 13 (24,1%) исследуемых девочек 2-ой группы Н.М Веселова (2007) при изучении гормонального фона девочек с МКПП неоднократно указывала на

значительно больший процент дефицита эстрадиола в крови, как фактора способствующего возникновению кровотечения

У преимущественного числа пациенток в каждой группе (55% и 45% соответственно) на электроэнцефалограммах исходно до начала терапии отмечались общемозговые изменения с признаками дисфункции диэнцефально-стволовых структур мозга Причем у 14 (27%) девочек 1 группы и у 16 (30%) из второй в патологический процесс были вовлечены каудальные отделы ствола, по 5% приходится на поражение лобно-базальных отделов мозга и желудочковой системы Признаки внутричерепной гипертензии определялись у 16 (7,5%) пациенток в первой и у 7 (13%) из второй групп У 22% девушек с МКПП, на фоне гипервентиляции отмечалась пароксизмальная активность

В стремлении разработать дифференцированный подход с целью оценки адаптационных возможностей организма и адекватности проводимой терапии у девочек с МКПП мы попытались найти метод, доступный и высокоинформативный - витальная компьютерная морфометрия тромбоцитов Было установлено, что у девочек с регулярным менструальным циклом во II фазе цикла 63% - 70% тромбоцитов представлены клетками «покоя» (I тип), 21% и 12% - тромбоцитами с низким уровнем активации (II тип и III тип), а общее число дегенеративно-измененных тромбоцитов (IV тип) не превышает 4%

При анализе функциональных классов тромбоцитов в зависимости от продолжительности кровотечения были выявлены следующие изменения их соотношений При МКПП продолжительностью до 1 месяца число тромбоцитов покоя (I тип) в среднем снижалось до 41%, с увеличением числа активированных форм (II и III тип) до 52% и дегенеративно-измененных тромбоцитов (IV тип) до 15% При длительном кровотечении (2-3 месяца и более) доля тромбоцитов покоя в среднем составила 30%, активированных форм - 65%, дегенеративно-измененных клеток - 28%

Таким образом, суммируя приведенные данные по результатам изучения анамнеза, системы гемостаза, гормонального статуса, эхографической картины, электроэнцефалограмм и морфофункциональных особенностей тромбоцитов 2-х основных групп девочек с МКПП, можно констатировать, что исследуемые группы были гомогенны и не имели существенных различий по основным исследуемым параметрам, что позволило нам в дальнейшем сопоставить результаты применяемых лечебных воздействий для остановки кровотечения и регуляции менструального цикла

Анализ эффективности применения антигомотоксических препаратов с целью гемостаза исследовался нами по следующим клиническим характеристикам Исходная гиперплазия эндометрия более 1,5 см в сочетании с нормо/гиперэстрогеннным типом кровотечения у 3-х девочек не позволяла достигнуть оптимальной остановки кровотечения Гемостаз был в таких случаях неполным, с сохранением мажущих коричневатых выделений в течение всего менструального цикла и сопровождался последующей обильной менструальноподобной реакцией и снижением толщины эндометрия с 1,5 см до 0,7-1,0 см

Принимая во внимание толщину эндометрия и исходный гормональный фон, мы определили, что полная остановка кровотечения в среднем наблюдалась в течение 1-3 дней у 94% пациенток с исходной толщиной эндометрия не более 1,0 см, гипо и нормоэстрогенном типе кровотечения Следует также отметить, что у 23 девочек (44%) в 1-ой группе при исходной толщине эндометрия 1,0-1,2 см, нормо/гипоэстрогенемии и клинически полной остановке кровотечения нами было отмечено временное увеличение толщины эндометрия до 1,5 см до начала следующей менструации У всех девочек получавших низкодозированные КОК, была достигнута полная остановка кровотечения в течение 1-2 суток

Обращает на себя внимание динамика гемостазиологических показателей В 1 группе была отмечена полная нормализация системы гемостаза по данным тромбоэластограмм (ТЭГ) Показатели ТЭГ девочек 1 группы в период достижения оптимального гемостаза отличались достоверным снижением уровня показателя «r+k» от 19,1 ±1,4 мм до 18±0,8 мм соответственно продолжительности кровотечения при увеличении показателя структурной коагуляции «та» до максимальных значений 52,2± 1,0 мм

У пациенток получавших гормональную терапию, период остановки кровотечения характеризовался только частичной нормализацией показателей ТЭГ статистически достоверное снижение хронометрической коагуляции «r+k» 15,0±1,5 мм и в основном за счет фрагмента «г», а значения структурной коагуляции «та» оставались без изменения (43,5±0,8 мм), как и в момент кровотечения

Для подтверждения эффективности проводимой гемостатической терапии и оценки нормализации адаптационных реакций в нашем исследовании применялся метод компьютерной морфометрии тромбоцитов Применение КОК (2 группа), несмотря на клинически полную остановку кровотечения, не вызвало значительных положительных сдвигов в морфофункциональном статусе тромбоцитов уровень дегенеративно-измененных клеток оставался достаточно высоким до 23%, преобладали также тромбоциты II и III типа (по 25% соответственно), тогда как количество форм покоя составило всего 27% (рис 2-В)

У девочек, в лечении которых применялись антигомотоксические препараты (1 группа), через 5-7 суток от начала гемостаза отмечены значительные положительные изменения процент форм IV типа снизился до 10%, увеличилось содержание форм покоя до 51%, также нормализовалось соотношение форм II и III типа 13% и 26%, соответственно (р<0,05) (рис 2-А)

А п=5П

В п=54

I

100% 80% 60% 40% 20% 0%

исходно ч/з 5- 7 дней норма

100% 80% 60% 40% 20% 0% -1

□ и

:1

исходно ч/з 5-7 дней норма I I III тип IV тип

Рисунок 2. Соотношение морфологических типов

тромбоцитов периферической крови девочек с МКПП до и на фоне гемостаза антигомотоксическими (А) и гормональными (В) препаратами (%).

После остановки кровотечения все пациентки получали терапию с целью регуляции менструального цикла антигомотоксическими препаратами и КОК в течение 3-х месяцев. Значения гемостазиологических показателей, по данным ТЭГ в обеих группах соответствовали нормативным уже через 1 месяц от начала терапии.

Через 3 месяца от начала наблюдения у девочек, получавших антигомотоксические препараты (1 группа), исследование уровня гормонов в первой фазе менструального цикла выявило: снижение эстрадиола у 10 пациенток до уровня 130±23,5 пмоль/л и высокий уровень концентрации эстрадиола в плазме крови только у 7 девочек (608±21,3 пмоль/л). У остальных исследуемых уровень эстрадиола колебался в пределах нормативных референсных значений.

Общее количество пациенток с гипоэстрогенемией в 1 группе через 3 месяца от начала терапии составило лишь 20% из исходных 48%, а общее число девочек с нормальным уровнем эстрадиола возросло до 33 (66%) при исходных 14 (28%) (рис.З-А). У пациенток получавших гормональную терапию низкий уровень эстрадиола оставался у 32 (59%) девочек, в их

число вошла и I девочка с исходной гиперэстрогенемией. Гормональное исследование, проведенное через 3 месяца, определило нормоэстрогенемию в этой группе у 20 девочек (37%) в их число вошли 4 девочки гиперэстрогенемией и 2 с гипоэстрогенемией. Гиперэстрогенемия к концу 3-го месяца терапия отмечена только у 2 (2%) из исходных 12 пациенток (рис.З-В).

А В

80%

60%

40%

20%

80%

60%

40%

20%

исходно ч/з / месяц ч/з 3 месяца исходно ч/з / месяц ч/з 3 месяца I I нормоэстрогенемия !■ гипоэстрогенемия □ гиперэстрогенемия

Рисунок 3. Распределение девочек с учетом уровня эстрадиола на фоне антигомотоксической (А) и гормональной (В) терапии в динамике.

В нашем исследовании применение КОК у 15 (28%) девочек вызывало усиление дисфункции стволовых структур мозга на разных уровнях ствола и пароксизмальной активности до 15% по данным ЭЭГ. После 2-х и более курсов гормональной терапии в электроэнцефалограммах 57% девочек отмечалась отрицательная динамика. Тогда как у 84% больных I группы (антигомотоксические препараты) через 3 месяца от начала терапии установлены положительные изменения параметров

электроэнцефалографии: улучшение обменных процессов, снижение пароксизмальной активности.

Уточнение клинических критериев делает выбор терапии оправданным и эффективным. По данным работы, проведенной И.К. Цаболовой (2003), применение антигомотоксических препаратов с целью

регуляции менструального цикла при МКПГ1 сопровождалось положительной динамикой у 86,7% девочек. В нашем исследовании получены результаты нормализации менструального цикла, в течение 3-х месяцев терапии антигомотоксическими препаратами у 44 (89%) пациенток из 50 (рис.4). Причем у 6 (11,1%) из них по данным компьютерной морфометрии период гемостаза не ознаменовался нормализацией соотношений функциональных классов тромбоцитов и их метрических параметров, что проявилось у 5 девочек нерегулярными менструациями и у I пациентки рецидивом кровотечения после отмены терапии. После применения гормональной терапии общее число нерегулярных менструаций и рецидивов кровотечения достигало 49,0% (рис.4). Достаточно высокой была эффективность КОК, но преимущественно при гиперэстрогенной форме МКПП.

Рисунок 4. Клиническая эффективность антигомотоксических (А) и гормональных (В) препаратов с целью регуляции менструального цикла через 3 месяца.

Необходимо, отметить, что у 20 (37%) девочек, у которых полная остановка кровотечения КОК (через 5-7 дней) не сопровождалась нормализацией соотношения морфологических типов тромбоцитов, с сохранением высокого уровня содержания дегенеративно-измененных форм, после отмены гормональной терапии были отмечены нерегулярные менструации, а у 7 (12%) рецидив кровотечения в последующем.

А

Регулярный менструальный цикл

Нерегулярные менструации

Отдаленные результаты лечения были прослежены у 30 из 50 девочек, получавших антигомотоксические препараты В 97% случаев после отмены терапии менструальный цикл был регулярным (через 25-30 дней), длительность менструаций не превышала 7 дней, интенсивность менструальных выделений была умеренной Рецидив кровотечения за период наблюдения был отмечен только у 1 пациентки с рецидивирующими кровотечениями с периода менархе, через 4 месяца после начала терапии, что потребовало назначения с целью гемостаза КОК Учитывая комплексное регуляторное воздействие антигомотоксических препаратов у 34 (67%) девочек при изучении отдаленных результатов отмечались и другие положительные эффекты улучшение общего состояния, снижение заболеваемости ОРВИ, лабиальным герпесом или более легкое их течение, ремиссия хронических заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания (бронхит, синусит, тонзиллит и т д)

Таким образом, благодаря проведенной работе разработка и внедрение в практическую гинекологию альтернативного метода гемостаза и регуляции менструального цикла, с применением антигомотоксических препаратов, позволит проводить дифференцированный подход к выбору терапии МКПП Использование витальной компьютерной морфометрии тромбоцитов показало необходимость индивидуального, щадящего и эффективного терапевтического подхода к каждому пациенту с МКПП, с определением маркеров «неэффективности» проводимой терапии (высокого процента дегенеративно-измененных и активированных тромбоцитов), несмотря на клинически полную остановку кровотечения и возможность оценки общих адаптационных реакций организма

ВЫВОДЫ

1 Преморбидный фон девочек с МКПП характеризуется высокой частотой экстрагенитальной патологии (81-82%), приводящей в сочетании с

пусковыми факторами стрессовой ситуацией (64%), острой респираторио-вирусной инфекцией (29%) к возникновению маточного кровотечения

2 Снижение адаптационных возможностей девочек с МКПП по данным электроэнцефалограмм и компьютерной морфометрии проявляется выраженной дисфункцией различных структур головного мозга и нарушением соотношения морфологических типов тромбоцитов с увеличением доли дегенеративно-измененных (более 4%)

3 При применении антигомотоксических препаратов полная остановка кровотечения имеет место в 94% случаев в течение 2-3 суток с улучшением адаптационных реакций организма у 89% девочек с МКПП

4 Период остановки маточного кровотечения КОК сопровождается частичной нормализацией системы гемостаза (хронометрическая коагуляция «г+к») с сохранением высокого процента дегенеративно-измененных тромбоцитов (более 4%) по данным компьютерной морфометрии

5 Применение КОК в 49% случаев, несмотря на клинически полную остановку кровотечения, не характеризуется улучшением адаптационных реакций организма и приводит к рецидиву кровотечения у 12% и нерегулярным менструациям у 37% девочек

6 Клиническая эффективность в виде регулярного менструального цикла при лечении антигомотоксическими препаратами составляет 89% через 3 месяца от начала лечения и 97% при оценке отдаленных результатов терапии (через 1 год) Нормализация менструального цикла после отмены КОК происходит лишь в 51% случаев и преимущественно у пациенток с гиперэстрогенным типом кровотечения

7 Применение антигомотоксических препаратов наиболее эффективно при гипо -/нормоэстрогенном типе маточного кровотечения и толщине эндометрия до 1,0 см

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем девочкам с МКПП в дополнении к общепринятым стандартам диагностики необходимо динамическое исследование

морфофункционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза и электроэнцефалографической картины для проведения контроля за адекватностью назначаемой терапии, оценки степени гемостазиологических нарушений и адаптационных возможностей организма

Тактика ведения девочек с применением комплексных антигомотоксических препаратов на этапе остановки кровотечения состоит в назначении препаратов Овариум композитум и Траумель С по 2,2 мл каждого в одном шприце через каждые 4 часа до полной остановки кровотечения с преимущественной эффективностью у пациенток с толщиной эндометрия не более 1,0 см и гипо -/нормоэстрогенном типе маточного кровотечении В случае отсутствия эффекта в течение 5 дней показано проведение гормонального гемостаза низкодозированными монофазными оральными контрацептивами При гипер -/нормоэстрогенном типе кровотечения с исходной толщиной эндометрия 1,0-1,2 см может иметь место неполная остановка кровотечения с сохранением мажущих кровяных выделений в течение всего менструального цикла с последующей обильной менструальноподобной реакцией и снижением толщины эндометрия до уровня 0,6-0,7см

При применении антигомотоксических препаратов для остановки кровотечения необходимо проведение ультразвукового мониторинга до и после достижения гемостаза (через 3-5 дней от начала терапии) Увеличение толщины эндометрия по сравнению с исходными размерами на 30-50%, при клинически полной остановке кровотечения и

нормализации размерных и функциональных параметров тромбоцитов не является показанием для перехода к другому виду терапии

• Нормализация соотношения морфологических типов тромбоцитов через 5-7 дней от начала гемостатических мероприятий может служить критерием эффективности проводимого лечения и улучшения состояния адаптационных реакций организма Сохранение высокого процента дегенеративно-измененных тромбоцитов (более 4%) в период клинически полной остановки кровотечения свидетельствует о сниженной функциональной потенции клеточного звена гемостаза, что сопряжено с рецидивами кровотечения после отмены терапии, нерегулярными менструациями и требует своевременной замены лечебного препарата на этапе гемостаза

• Применение КОК наиболее эффективно и оправдано на этапе гемостаза у девочек с гиперплазией эндометрия (1,0-1,5 см и более) в сочетании с гипер -/нормоэстрогенемией и при рецидивирующих кровотечениях, с последующей регуляцией менструального цикла для закрепления лечебного эффекта комплексом антигомотоксических препаратов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Лободина ИМ, Веселова НМ, Уварова ЕВ, Немченко О И «Антигомотоксическая терапия как альтернативное направление в гинекологии детей и подростков» // Материалы VIII Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ», М , 2006 - С 437-438

2 Веселова Н М , Лободина И М , Уварова Е В , Лопатина Т В «К вопросу патомимических нарушений при маточных кровотечениях у подростков» // Материалы VIII Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ», М , 2006 - С 344-345

3 Уварова Е В, Веселова Н М, Лободина И М «Патомимические нарушения при маточных кровотечениях у подростков» (случай из

практики) // Репродуктивное здоровье детей и подростков - 2006 -№5 -С 54-60

4 Лободина И М «Маточные кровотечения пубертатного периода (обзор литературы)» // Репродуктивное здоровье детей и подростков - 2007 -№4 -С 55-71

5 Лободина И М , Уварова Е В , Веселова Н М , Василенко И А «Новые возможности оценки эффективности гемостатических мероприятий с учетом морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови у подростков с маточными кровотечениями» // Материалы IX Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ», М , 2007 - С 448

6 Лободина И М , Уварова Е В , Веселова Н М «Новые возможности терапевтических мероприятий при маточных кровотечениях пубертатного периода» Тезисы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» - М , 2008 -С 162-163

7 Уварова Е В , Лободина И М , Веселова Н М «Опыт применения негормональных препаратов для остановки маточных кровотечений в пубертатном периоде» // Материалы IX Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ», М , 2007 - С 545-546

8 Лободина И М , Веселова Н М , Уварова Е В , Василенко И А «Оценка морфофункционального статуса тромбоцитов при маточных кровотечениях в пубертатный период» // Материалы VI Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» Ярославль, Россия, июнь 2007-С 122

9. Уварова Е В., Веселова Н.М., Сальникова И.А., Лободина И.М. «Принципы междисциплинарного решения проблемы маточных кровотечений пубертатного периода» // Вопросы современной педиатрии, 2007, том 5, №1, С.76-79.

10 Уварова Е В , Лободина И М , Веселова Н М «Клиническое значение применения препарата Транексам для остановки маточного кровотечения в пубертатном периоде» // Репродуктивное здоровье детей и подростков - 2008 -№1 С 8-13

11 Лободина И М , Лопатина Т В , Василенко И А «Диагностическое применение метода компьютерной морфометрии тромбоцитов при маточных кровотечениях пубертатного периода» // Проблемы репродукции - специальный выпуск «Технологии XXI века в гинекологии», М , 2008 - С 38-39

12 Лободина ИМ, Богданова ЕА, Лопатина ТВ, Арсланян КН «Клиническое значение применения альтернативных методов гемостаза при маточных кровотечениях пубертатного периода» // Проблемы репродукции - специальный выпуск «Технологии XXI века в гинекологии», М , 2008 - С 161-162

Заказ № 165/06/08 Подписано в печать 17 06 2008 Тираж ЮОэкз Уел пл 1,5

О ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76,(495) 778-22-20 итуи' с/г т , е-тай ш/о@с/г т

Актуальность проблемы

По мнению отечественных и зарубежных исследователей, маточные кровотечения в пубертате отражают физиологическую незрелость механизмов регуляции репродуктивной системы в период ее созревания [3, 12, 23, 27, 48, 56, 81, 109, 133, 134, 143]. Следует отметить, что МК ПП - это мультифакторное заболевание, обусловленное комплексом причин, в том числе бактериальной или вирусной инфекцией, гиповитаминозами, нарушениями витаминного и минерального балансов, эмоциональными и физическими перегрузками, нарушениями биоритмов в этот период жизни девочки [12, 19, 22, 26, 56, 61, 63, 68, 152]. У современных подростков маточные кровотечения характеризуются затяжным течением, с частыми рецидивами (до 30%) и длительной утратой трудоспособности [12, 20, 22, 23, 137, 140]. Поэтому в практическом отношении очень важным является выбор рационального метода лечения МК ПП.

Традиционным и наиболее распространенным способом гемостаза с последующей регуляцией менструального цикла является назначение гормональных препаратов в различных режимах и дозах [33, 38, 42, 86, 100, 109, 134, 164]. Гормональный метод позволяет достичь быстрой остановки кровотечения, что является значительным преимуществом по сравнению с другими препаратами. Однако, назначение больших доз гормональных препаратов, особенно на продолжительное время, оказывающих выраженный тормозящий эффект на гипоталамические структуры больных с МК ПП, осложняет нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы после отмены лечения, так как не устраняются многие другие причины заболевания [19, 24, 38, 56, 57, 100, 101, 157, 158]. Особо следует отметить, что применяемые с целью гемостаза стандартные дозы гормональных препаратов способны оказывать ингибирующее действие на эритропоэз [84]. Помимо этого, гормональная терапия при МК ПП оказывает влияние на серотонин-брадикининовый обмен, что приводит к возрастанию риска аффективных психических расстройств в виде депрессией различной глубины, в том числе обострения аффективных психических расстройств [19,80]. Более того, кратковременный эффект лечения гормональными препаратами приводит либо к довольно быстрому рецидиву основного заболевания, либо, в ряде случаев, к осложнению сопутствующей патологии. Лечение больных с МЕС Ш1, несмотря на широкий арсенал лекарственных средств, представляет трудности в связи с частым наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта, холециститов, дискенезий желчевыводящих путей, аллергозов, хронического тонзиллита. Применение гормональных препаратов такими больными не всегда хорошо переносится из-за сопутствующей экстрагенитальной патологии [3, 12, 32, 94, 100, 101].

Применение антигомотоксических препаратов является альтернативой общепринятым в арсенале врача современных лекарственных средств. На очередном съезде фармакологов России в сентябре 2007 года в г. Санкт-Петербурге, метод терапии антигомотоксическими препаратами был приравнен к современным нанотехнологиям. В современной литературе мы встретили единичные работы, подтверждающие клиническую эффективность применения негормональных антигомотоксических препаратов с целью регуляции менструального цикла и практически полное отсутствие данных об их использования для гемостаза МК 1111 [19, 70, 117]. Поэтому, изучение терапевтических возможностей антигомотоксических препаратов, особенно в лечении патологии пубертатного периода в частности маточных кровотечений, несомненно, целесообразно как в научном, так и в практическом отношении.

Учитывая вышеизложенное, становится очевидным, что проблема терапии маточных кровотечений по прежнему актуальна и выбор наиболее оптимального метода терапии, индивидуального для каждого пациента, до сих пор является не решенной задачей.

В соответствии с вышесказанным, ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось: усовершенствование терапевтических мероприятий при МК ПП на основании изучения результатов применения антигомотоксических препаратов для остановки кровотечения и регуляции менструального цикла.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Определить клинико-лабораторную характеристику девочек с МК ПП для обоснования применения антигомотоксических препаратов. 2.Оценить эффективность использования антигомотоксических и гормональных препаратов с целью гемостаза МКПП с учетом динамики клинических проявлений, данных гемостазиограммы, УЗИ и клинически значимых морфофункциональных особенностей тромбоцитов. 3. Изучить основные адаптационные показатели девочек с МКПП до и на фоне применения антигомотоксической и гормональной терапии в целях гемостаза и регуляции менструального цикла.

4,Определить клиническую эффективность применения антигомотоксических и гормональных методов восстановления ритма менструаций и состояния репродуктивной системы у девочек с МК ПП.

5.Обосновать подбор антигомотоксических препаратов в алгоритм остановки кровотечения и регуляции менструального цикла у девочек с МКПП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

В исследовании впервые было проведено изучение эффективности негормонального метода остановки кровотечений с помощью антигомотоксических препаратов на репродуктивную систему девочек с маточными кровотечениями. Получены прогностические критерии морфофункционального состояния тромбоцитарного звена, как маркера адаптационных возможностей и эффективности терапии девочек с МКПП гормональными и антигомотоксическими препаратами. Определено место негормонального метода остановки кровотечений с помощью антигомотоксических препаратов в алгоритме лечения девочек с МК ПП. Получены результаты, показавшие влияние антигомотоксической терапии на состояние различных систем девочек с МК ПП, проведена сравнительная оценка особенностей применения данного вида терапии у девушек разных возрастных групп с МК ПП. Выделены клинико-лабораторные критерии целесообразности назначения антигомотоксических и гормональных препаратов. Научно обоснованы положения результатов работы для внедрения их в клиническую практику.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработаны и внедрены в клиническую практику научно обоснованные стандарты для медицинских учреждений, оказывающих лечебную и профилактическую помощь девушкам в период полового созревания, позволяющих оптимизировать сроки обследования изучаемого контингента больных, а также повысить эффективность терапевтических мероприятий и тем самым снизить экономические затраты. Обоснована целесообразность включения КФМ, в качестве экспресс-метода исследования морфофункционального состояния тромбоцитов, в алгоритм комплексного обследования девочек с МКПП для оценки адаптационных возможностей организма и контроля за эффективностью проводимого лечения. На предложенную методику гемостаза получено решение Роспатента о выдаче патента от 15.05.2008 г. по заявке на изобретение № 2007118734 на «Способ остановки маточных кровотечений в пубертатном периоде».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Клинико-лабораторная картина больных с МК НИ характеризуется преобладанием гипоэстрогении в 46,2% случаев, наличием толщины эндометрия до 1,0 см в 81% случаев и снижением адаптационных возможностей организма девочки с МКПП (изменения морфофункционального статуса тромбоцитов , и электроэнцефалографической картины).

2. Применение комплекса антигомотоксической терапии у девочек с гипо-/нормоэстрогенным типом МКПП дает гемостатический эффект в 94% случаев, а в 89% позволяет получить улучшение состояния адаптационных реакций организма.

3. Применение антигомотоксических препаратов дает возможность достичь эффективности и улучшения адаптационных реакций у 89% девочек с МК1111, тогда как при использовании гормональной терапии подобные результаты отмечены лишь у 51% девочек.

Внедрение результатов работы в практику

Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологии детского и юношеского возраста ФГУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на практической конференции, посвященной открытию перинатального центра в г. Белгороде (Белгород, 2007), акушеров-гинекологов Воронежской области (г. Воронеж, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология» (Ярославль, июнь 2007), научно-практической конференции с международным участием «Профессия и лекарство» (Москва, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и содержит 25 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы, отражающей собственные результаты, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 129 отечественных и 51 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Преморбидный фон девочек с МКПП характеризуется высокой частотой экстрагенитальной патологии (81-82%), приводящей в сочетании с пусковыми факторами: стрессовой ситуацией (64%), острой респираторно-вирусной инфекцией (29%) к возникновению маточного кровотечения.

2. Снижение адаптационных возможностей девочек с МКПП по данным ЭЭГ и компьютерной морфометрии проявляется выраженной дисфункцией различных структур головного мозга и нарушением соотношения морфологических типов тромбоцитов с увеличением доли дегенеративно-измененных (более 4%).

3. При применении антигомотоксических препаратов полная остановка кровотечения имеет место в 94% случаев в течение 2-3 суток с улучшением адаптационных реакций организма у 89% девочек с МКПП.

4. Период остановки маточного кровотечения КОК сопровождается частичной нормализацией системы гемостаза (хронометрическая коагуляция «г+k») с сохранением высокого процента дегенеративно-измененных тромбоцитов (более 4%) по данным компьютерной морфометрии.

5. Применение КОК в 49% случаев, несмотря на клинически полную остановку кровотечения, не характеризуется улучшением адаптационных реакций организма и приводит к рецидиву кровотечения у 12% и нерегулярным менструациям у 37% девочек.

6. Клиническая эффективность в виде регулярного менструального цикла при лечении антигомотоксическими препаратами составляет 89% через 3 месяца от начала лечения и 97% при оценке отдаленных результатов терапии (через 1 год). Нормализация менструального цикла после отмены КОК происходит лишь в 51% случаев и преимущественно у пациенток с гиперэстрогенным типом кровотечения. 7. Применение антигомотоксических препаратов наиболее эффективно при гипо-/нормоэстрогенном типе маточного кровотечения и толщине эндометрия до 1,0 см.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем девочкам с МК ПП в дополнении к общепринятым стандартам диагностики необходимо динамическое исследование морфофункционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза и ЭЭГ картины для проведения контроля за адекватностью назначаемой терапии, оценки степени гемостазиологических нарушений и адаптационных возможностей организма.

2. Тактика ведения девочек с применением комплексных антигомотоксических препаратов на этапе остановки кровотечения t состоит в назначении препаратов: Овариум композитум и Траумель С по 2,2 мл каждого в одном шприце через каждые 4 часа до полной остановки кровотечения с преимущественной эффективностью у пациенток с толщиной эндометрия не более 1,0 см и гипо-/нормоэстрогенном типе маточного кровотечении. В случае отсутствия эффекта в течение 5 дней показано проведение гормонального гемостаза низкодозированными монофазными оральными контрацептивами.

3. При гипер-/нормоэстрогенном типе кровотечения с исходной толщиной эндометрия 1,0-1,2 см может иметь место неполная остановка кровотечения с сохранением мажущих кровяных выделений в течение всего менструального цикла с последующей обильной МПР и снижением толщины эндометрия до уровня 0,6-0,7см.

4. При применении антигомотоксических препаратов для остановки кровотечения необходимо проведение ультразвукового мониторинга до и после достижения гемостаза (через 3-5 дней от начала терапии). Увеличение толщины эндометрия по сравнению с исходными размерами на 30-50%, при клинически полной остановке кровотечения N и нормализации размерных и функциональных параметров тромбоцитов не является показанием для перехода к другому виду терапии.

5. Нормализация соотношения морфологических типов тромбоцитов через 5-7 дней от начала гемостатических мероприятий может служить критерием эффективности проводимого лечения и улучшения состояния адаптационных реакций организма. Сохранение высокого процента дегенеративно-измененных тромбоцитов (более 4%) в период клинически полной остановки кровотечения свидетельствует о сниженной функциональной потенции клеточного звена гемостаза, что сопряжено с рецидивами кровотечения после отмены терапии, нерегулярными менструациями и требует своевременной замены лечебного препарата на этапе гемостаза.

6. Применение КОК наиболее эффективно и оправдано на этапе гемостаза у девочек с гиперплазией эндометрия (1,0-1,5 см и более) в сочетании с гипер-/нормоэстрогенемией и при рецидивирующих кровотечениях, с последующей регуляцией менструального цикла для закрепления лечебного эффекта комплексом антигомотоксических препаратов.