Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики

Сибирская, Елена Викторовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сибирская, Елена Викторовна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики

11-6 413

На правах рукописи

СИБИРСКАЯ ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

МАТОЧНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, Адамян Лейла Владимировна

профессор

доктор медицинских наук, - _

, г Федорова Татьяна Анатольевна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, _ „ .,

, Подзолкова Наталья Михайловна

профессор

доктор медицинских наук, .

, Хашукоева Асият Зульчифовна

профессор

доктор медицинских наук, _

, г Саидова Равзат Абдулатиповна

профессор

Ведущая организация:

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ Московской области

Защита состоится < » 2011 года в'/^Ч

часов на заседании

диссертационного совета Д208.041.06 при ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (127473, г. Москва, ул. Делегатская 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан/-7 »

\taefrj? сЯго! 1г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Маточное кровотечение пубертатного периода (МКГТП) встречается с частотой от 10% до 37,5% и относится к разряду дисфункциональных маточных кровотечений (Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., Глыбина Т.М., 2011; Fleming N., 2006; Kakaria N., Boswell H.B., 2006; Demir S.C, 2007).

Важную роль в возникновении МКПП играют хронические и острые инфекционные заболевания, неполноценное питание (гиповитаминозы), психические травмы и физические и психоэмоциональные перегрузки. Большинство авторов считают, что в основе развития МКПП лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к нарушению циклического образования и выделения гонадотропинов, фолликулсгенеза и ановуляции (Кузнецова М.Н., 2002; Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Pater D., 1999; Flamigni С., 2004; Zurawin R.K., 2006).

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам МКПП, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, отсутствуют данные о сравнительной эффективности различных методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте.

Основой патогенеза МКПП в большинстве случаев является нарушение нейроэндокринной регуляции менструального цикла. Учитывая тенденцию к высокой частоте МКПП в популяции, а также рост числа рецидивов кровотечений и склонность к затяжному течению заболевания, в практическом отношении очень важным является детальное изучение всех аспектов патогенеза МКПП, выбор рационального метода лечения и возможность профилактики рецидивов данного заболевания (Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А.,2010; БогдановаЕ.А., 20II; Garden A.S., 2001; Altchek А., 2009).

Значительную роль в патогенезе маточных кровотечений играют

нарушения системы гемостаза и фибринолиза (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2009; Богданова Е.А., 2011; АксИек А„ 2009).

В последние годы появились публикации о мутациях гена метилентетрогидрофолатредуктазы (МТНРЯ), косвенным образом влияющих на механизмы системы гемостаза. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (С) в позиции 677 заменен на тимидин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм МТИРИ обозначается как мутация С677Т. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Изменения в последовательности ДНК, которые могут быть спровоцированы мутацией в гене МТНР'К, влияют на функцию белков, моделирующих баланс между протромботическим и антитромбстическим балансом в свертывающем каскаде. Учитывая сложные взаимодействия, необходимые для модуляции тромботических и антитромботических процессов, для функционального контроля свертывания имеет значение генетический полиморфизм МТНРЯ, который способен видоизменить структуру белков ключевых рецепторов, ферментов и кофакторов. Нарушается взаимодействие между антитромботическим комплексом (АТШ-протеин Б-протеин С) и факторами каскада свертывания, что ведет к нерегулируемому каскаду свертывания и избыточному тромбообразованию с последующей активацией фибринолиза, что может быть одной из причин развития маточного кровотечения (В.В. Долгов, 2005; И.Б. Заболоцких, С.А. Шапошников, 2008; К. Сагеке, 2007).

Аллель 677Т широко распространена в популяции. Частота гомозигогности составляет около 10-12%, а гетерозиготности - около 40% у европейской расы, что может косвенным образом объяснить различные данные о частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции (Мари Р.,

Гренннер Д., Родуэлл В., 1996; Пасман Н.М., 2005; Fonseca V., Guba S.C., Fink L.M., 2006). Исследования показали повышение риска развития невынашивания беременности и преэклампсии во время беременности у женщин с генотипом 677Т. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития преэклампсии у беременных. Сочетание аллеля 677Т с другими факторами риска приводит к повышению риска развития эндотелиалыюй дисфункции с избыточным тромбообразованием с последующей активацией фибринолиза и развитием кровотечения.

Учитывая эти данные, можно предположить общность патогенеза развития эндотелиальной дисфункции как при преэклампсии, привычном невынашивании беременности, гак и при МКПП. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению МКПП, многие аспекты патогенеза данного заболевания не изучены. Остается неясным, почему, если основной причиной МКПП являются гормональные нарушения, нормализация менструального цикла после отмены гормональных препаратов происходит лишь в половине наблюдений.

Высокая частота рецидивов МКПП свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения или об отсутствии дифференцированных показаний к их применению, что обосновывает необходимость поиска новых методов профилактики и лечения МКПП, предполагающих строго индивидуальный подход к терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности лечения МКПП путем уточнения некоторых аспектов патогенеза МКПП и совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Ретроспективно изучить анамнез, течение беременности и родов у женщин, родивших девочек в 1990-1996 гг., выделить группу женщин с привычным невынашиванием беременности и преэклампсией

2. Оценить состояние репродуктивного здоровья рожденных ими девочек с наличием менструальной функции, как страдающих маточными кровотечениями пубертатного периода, так и без таковых

3. Сравнить состояние репродуктивной системы девочек, рожденных от беременностей, осложненных привычным невынашиванием и/или преэклампсией, с показателями девочек, рожденных от матерей с неосложненным течением беременности

4. Определить частоту встречаемости мутации гена МТНРЕ. С677Т у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек без нарушения менструальной функции, а также их матерей

5. Оценить морфологическое состояние эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

6. Выявить особенности состояния системы гемостаза у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

7. Изучить состояние менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при наличии или отсутствии мутации гена МТНРК С677Т и у здоровых девочек

8. На основании полученных данных оптимизировать алгоритм обследования и лечения девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и предложить схему профилактики маточного кровотечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведенное исследование позволило впервые уточнить зависимость состояния репродуктивного здоровья потомства от состояния репродуктивной функции, а также течения беременности и родов у их матерей, выявить новые

аспекты патогенетических звеньев развития патологии репродуктивной системы, уточнить и проанализировать особенности наследственного фактора и его роли в генезе развития маточного кровотечения пубертатного периода, в частности, выявить зависимость от наличия полиморфизма гена МТКРЯ по аллели 677Т. Выявлено достоверно более частое развитие МКПП у девочек, рожденных, матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и преэклампсией. Впервые проведена оценка состояния менструальной крови у здоровых девочек и девочек с МКПП. На основании уточненных патогенетических аспектов усовершенствована схема лечения и профилактики развития МКПП. Научно обоснованы положения результатов работы для внедрения их в клиническую практику.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании проспективного и ретроспективного исследования оценено состояние репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностью, осложнившейся преэклампсией; выявлена одна из этио-патогенетических причин МКПП; оценена роль генетических мутаций в развитии маточного кровотечения, привычного невынашивания беременности и преэклампсии; определены лабораторно-диагностические показатели риска развития маточных кровотечений у потомства матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностями, протекающими с преэклампсией; оптимизирован алгоритм обследования девочек с МКПП; разработана схема профилактики МКПП; разработаны пути повышения эффективности врачебного мониторинга состояния репродуктивного здоровья девочек с МКПП в анамнезе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Матери девочек с МКПП страдают привычным невынашиванием беременности и преэклампсией в 2 раза чаще матерей девочек без маточных кровотечений в анамнезе. Мутация гена МТНРЯ С677Т у девочек с МКПП,

рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией встречается в 7 и 6 раз чаще соответственно, чем у девочек с МКПП, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена МТНРК С677Т отсутствует у матерей здоровых девочек и встречается в 55,0% у матерей девочек с маточным кровотечением. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена МТНРК С677Т вне беременности достоверно не отличается от уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации.

2. Показатели состояния системы гемостаза у девочек и девушек с МКПП и мутацией гена МТНРЯ С677Т достоверно не отличаются от этих же показателей у девочек и девушек с МКПП и отсутствием мутации гена МТНРК С677Т.

Прогностически значимыми для определения тактики ведения больных с МКПП являются показатели состояния менструальной крови. Для менструальной крови девочек и девушек с МКПП и мутацией гена МТНРЯ С677Т характерен гиперфибринолиз, достоверно более выраженный, чем в менструальной крови девочек с МКПП и отсутствием данной мутации,

3. Предложенный алгоритм лечения маточных кровотечений у девочек высокоэффективен. Частота рецидивов МКПП у девочек с наличием мутации гена МТНРЯ С677Т достоверно выше, чем у девочек с МКПП без данной мутации. Разработанная комплексная индивидуально подобранная схема профилактики маточных кровотечений позволяет снизить частоту рецидивов данного заболевания в 2 раза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных в результате проведенной работы, применяются при ведении пациенток с МКПП в отделении детской гинекологии Измайловской детской

городской клинической больницы, а также внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематического усовершенствования и семинарах, проводимых кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены на XXII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009 год), на научно-практической конференции «Совершенствование организации оказания специализированной помощи в акушерстве и гинекологии» в Главном Медицинском Управлении УДП РФ (Москва, 2010 год), на городской научно-практической конференции детских гинекологов и хирургов «Здоровье девочки в возрастном аспекте» (Москва, 2010 год), на I общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010 год), на XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010 год), на XII Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Уральский ФО, Екатеринбург, 2010 год), на IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 год), на XII Всероссийском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 год).

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 43 работах, в том числе 12 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Автором лично были проведены гинекологические осмотры девочек и их матерей (1400), УЗИ органов малого таза (700), взят материал для исследования

менструальной крови (256), выполнены гистероскопии (16), на выполнение каждой манипуляции получены согласия родителей. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были разработаны методы и критерии диагностики типов маточных кровотечений, выработан подход к профилактике маточных кровотечений у девочек с мутацией гена МТНБЯ С677Т.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 4 глав, посвященных обзору литературы, материалу и методам исследования, результатам собственных наблюдений и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 359 источников (200 отечественных и 159 зарубежных). Работа изложена на 216 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 19 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В основу работы положены результаты ретроспективного изучения 700 историй течения беременности и родов, а также анамнеза женщин, родивших девочек в 1990-1996 гг., и оценки состояния здоровья этих девочек по данным профилактических и гинекологических осмотров за 2008-2010 гг.

Возраст обследуемых девочек колебался от 1! лет до 17 лет 11 месяцев и 29 дней, средний возраст 14,2±3,6 лет (здесь и далее М±ш). Профилактические осмотры девочек проводились в кабинете гинеколога детского и подросткового возраста или в школах, во время массовых профилактических осмотров совместно с другими специалистами.

Осмотренные девочки (п=700) были разделены на группы. Основную группу составили 256 девочек с МКПП, в контрольную группу вошли здоровые девочки (п=444), рожденные от беременностей, протекавших без осложнений. Все девочки основной группы были разделены на 3 подгруппы: 1 подгруппа -девочки с МКПП, родившиеся от матерей, беременности которых протекали без осложнений (п=130), 2 подгруппа - девочки с МКПП, родившиеся от

беременности, осложнившейся преэклампсией (п=66), 3 подгруппа - девочки с МКПП, родившиеся от женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (п=60).

Критериями включения в исследование для основной группы были -возраст девочек и девушек до 18 лет, МКПП в анамнезе или на момент обследования.

Основными критериями исключения из исследования были: онкологические заболевания, заболевания крови, отказ пациенток от участия в исследовании.

У всех девочек было детально изучено состояние менструальной функции, проведено УЗИ органов малого таза - у части девочек (п=200) в день поступления их в стационар с маточным кровотечением и перед выпиской из стационара, у 500 девочек на 5-7, 14 и 22 день менструального цикла.

У 60 девочек с МКПП в анамнезе, рожденных от физиологически протекающей беременности или беременности, осложнившейся преэклампсией, а также у девочек, рожденных от женщин с привычным невынашиванием в анамнезе, и их матерей (п=20 в каждой подгруппе) было проведено исследование уровня гомоцистеина и мутации гена МТНРЯ С677Т в периферической крови. Так же у этих девочек было оценено состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови, свертывание менструальной крови и морфологическое состояние эндометрия.

30 девочкам контрольной группы, отобранным методом случайной выборки, и их матерям была также определена концентрация уровня гомоцистеина и мутация гена МТНРЯ С677Т в периферической крови, оценено состояние менструальной крови и морфологическое состояние эндометрия.

Основные этапы обследования девочек и девушек с маточным кровотечением в анамнезе или на момент обследования, а также девочек и девушек контрольной группы представлены на рис. 1.

Сбор анамнеза у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и у здоровых девочек (контрольная группа)

Общий и гинекологический осмотр пациенток, тесты функциональной диагностики и УЗИ органов малого

таза

Девочки с маточным кровотечением, рожденные от неосложненных беременностей, и их матери

определение в крови уровня гомоцистеина. мутации гена МТЫКИ С677Т, оценка состояния системы гемостаза в периферической и

менструальной крови

Девочки с маточным кровотечением, рожденные от беременности, осложнившейся преэклампсией, и их матери

Девочки с маточным кровотечением, рожденные от матерей с привычным невынашиванием, и их матери

здоровые девочки (контрольная

группа) и их матери

- определение содержания в крови Л Г, ФСГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола, ДГЭА-С, тестостерона, ТТГ в день поступления в стационар;

- определение в крови уровня гомоцистеина, мутации гена МТНРЯ С677Т;

- оценка системы гемостаза периферической крови;

- оценка состояния свертывания и протнвосвертывания менструальной крови или крови при маточном кровотечении

определение в крови уровня гомоцистеина, мутации гена МТИРЯ С677Т, оценка состояния системы гемостаза в периферической и

менструальной крови

Статистическая обработка полученных результатов

Рис. 1. Дизайн исследования.

Изучение жалоб и сбор анамнеза проводились традиционно, с акцентом на состояние менструальной, репродуктивной, секреторной и половой функций, как девочек, так и их матерей, акцентировалось внимание на особенности течения периода полового созревания, наличие вредных привычек, соблюдение диеты, изменение массы тела в течение жизни, перенесенных заболеваниях.

tía каждую пациентку заполнялась специально разработанная нами карта,

где регистрировали сведения о перенесённых заболеваниях, наследственности. Изучали особенности становления и характер менструальной функций. У матерей девочек уделяли также внимание изучению генеративной функции, уточняли данные о течении предшествующих беременностей, родов, послеродового периода, наличии искусственных абортов, самопроизвольных выкидышей.

Общий осмотр включал: типобиологическую оценку, определение массы тела и роста, подсчет индекса массы тела по Brey; оценку состояния кожных покровов, наличие или отсутствие гирсутизма, гипертрихоза, зон гиперпигментации, стрий, во всех наблюдениях подсчитывали гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея; осмотр и пальпаторное исследование мелочных желез, определение наличия или отсутствия отделяемого из сосков молочных желез; пальпацию щитовидной железы, определение глазных симптомов; пальпацию периферических лимфатических узлов.

После беседы с ребенком и его родителями обязательно проводился детальный общий осмотр, в том числе оценка параметров соматического и полового развития, неврологического статуса, поиск симптомов экстрагенитальнон патологии, выполнялась бимануальная ректо-абдоминальная пальпация внутренних половых органов и вагиноскопия (или осмотр стекок влагалища и шейки матки при помощи специальных детских зеркал).

Оценку менструальной кровопотери проводили с помощью метода Байта (Wyatt), предложенного в 2001 году, по визуальной оценке степени пропитывания прокладки или тампона.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на аппаратах «LOGIQ»-700 Expert /General Electrick 618/ и «VOLUSON»-730 Expert с использованием абдоминального широкополосного датчика с частотой от 3 до 8 МГц с автоматической настройкой изображения и трансвагинального широкополосного преобразователя с частотой от 6 до 9 МГц по общепринятой

методике. Ультразвуковое исследование органов малого таза включало биометрию, цветовую и импульсную допплерографию у пациенток с нарушением менструальной функции при обнаружении патологии эндометрия и образований в яичниках.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы было проведено 256 девочкам с маточным кровотечением пубертатного периода на аппаратах «LOGIQ»-700 Expert /General Electrick 618/ и «VOLUSON»-730 Expert.

Цитологическое исследование мазков из эндо- и экзоцервикса на атипичные клетки, аспирационную биопсию эндометрия выполняли пациенткам, живущим половой жизнью, а также всем девочкам с подозрением на гиперплазию эндометрия по данным УЗИ, у которых родители дали согласие на проведение данного исследования.

Оценку параметров системы гемостаза, а также свертывания менструальной крови и крови при маточном кровотечении проводили на автоматическом коагулометре ВСТ (Dade Behring, США). Тромбоэластография проводилась на ротационном тромбоэластографе ROTEG (Pentapharm, Германия).

С целью оценки гормонального статуса девочек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе определяли концентрацию в сыворотке крови следующих гормонов: лютейнизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-сульфат), прогестерона и эстрадиола. Концентрацию гормонов определяли в пробе крови девочек с маточным кровотечением, в момент поступления девочек в стационар.

Гормональные исследования проводили методом ИФА на автоанализаторе «Immulite 2000», США. Для определения тестостерона применялся иммуннофлюорометрический метод с использованием кроличьих

поликлональных антитестостероновых антител. Для определения пролактина и тиреотропного гормона использовался иммунофл.юорометрический метод с применением антипролактиновых и антитиреотропных антител.

20 девочкам с МКПП, рожденным от беременностей, осложнившихся преэклампсией, и их матерям, а также 20 девушкам с МКПП, рожденным от неосложненных беременностей, определяли в сыворотке крови содержание гомоцистеина и наличие мутации гена MTHFR С677Т, оценивали показатели свертывания и противосвертывания крови, как менструальной, так и крови при маточном кровотечении.

Этот же комплекс обследования был проведен 20 женщинам с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и их дочерям, у которых имело место маточное кровотечение.

30 здоровым девушкам контрольной группы, отобранным методом случайной выборки, проходившим профилактический осмотр в школах или в женской консультации по месту жительства, а также их матерям определяли в сыворотке крови содержание гомоцистеина и наличие мутации гена MTHFR С677Т, оценивали показатели свертывающей и противосвертывающей системы крови, в том числе и менструальной.

У 16 (6,3%) девочек с целью уточнения состояния эндометрия и обнаружения внутриматочкой патологии (подозрение на полипы эндометрия по данным УЗИ, рецидивирующую гиперплазию эндометрия), выполняли гистероскопию (жидкостную) по стандартной методике, используя оборудование «Karl Storz». Гистероскопию во всех случаях дополняли раздельным кюретажем матки.

Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови

Забор венозной крови производился натощак, спустя 12-14 часов после последнего приёма пищи. За трое суток до исследования исключали прием лекарственных препаратов, влияющих на обмен фолиевой кислоты и витаминов

группы В, а также пищи с повышенным содержанием белка во избежание ложноположительной ошибки в интерпретации результатов. Сыворотку крови отделяли путём центрифугирования (1500 об/мин, 15 мин). Для точного определения уровня гомоцистеина в крови центрифугирование осуществлялось в максимально короткие сроки, так как после забора образцов крови гомоцистеин продолжал синтезироваться лейкоцитами и эритроцитами, причем общее количество гомоцистеина увеличивалось на 10-15% в час.

Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови проводили с использованием наборов и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора 1Мх@ фирмы Bio-Rad Laboratories.

Исследование крови на мутацию гена MTHFR С677Т Наличие или отсутствие мутации гена MTHFR С677Т определяли методом аллель-спеиифической ПЦР со стандартными праймерами и последующим анализом на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген». Кровь забирали из периферической (кубитальной) вены.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Статистическую обработку, результатов исследования осуществляли в соответствии с принципами доказательной медицины (Гланц С., 1999, Шпигель А.С., 2000, Fletcher R. et al., 1998). Использовались методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (t) и двухсторонний вариант точного критерия Фишера (Р); если имело место так называемое неправильное распределение, то использовали коэффициент корреляции по Пирсону (г) для относительных величин.

Различия между выборками считали достоверными при г>0,5, уровне значимости (б) - 95 и значении критерия Фишера (Р) >0,95

Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ SPSS 7.0 стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Важнейшими этиологическими факторами в развитии МКПП являются хронические и острые инфекционные заболевания, неправильное питание, психические травмы и перегрузки. По данным нашего исследования, частота перенесенных инфекционно-вирусных заболеваний, таких как ОРВИ (65,6%), ветряная оспа (48,4%) и эпидемический паротит (35,9%) в группе девочек и девушек с МКПП была выше общепонуляционных значений (р>0,95). Частота заболеваний щитовидной железы у девочек и девушек с МКПП не отличалась от распространенности этой патологии в популяции и составляла 11,7%, с преобладанием аутоиммунного тиреоидита. В нашем исследовании 116 (45,3%) девочек и девушек отмечали снижение массы тела на 7 и более килограмм перед возникновением дисфункции яичников с последующим развитием дисфункциональных маточных кровотечений. Стрессовые ситуации в школе и дома, а также умственные и физические перегрузки отмечались у 190 (74,2%) обследованных девочек.

Таким образом, полученные нами данные еще раз указывают на роль этиологических факторов, таких как острые и хронические вирусные инфекции, изменение массы тела, стресс, в развитии МКПП.

Средний возраст наступления менархе составил 12,5±1,6 лет и достоверно не отличался ни от среднего возраста наступления менархе у пациенток контрольной группы, ни от среднестатистических показателей в популяции, что, вероятнее всего, свидетельствует об одинаковом пике гормональной активности у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением. Также подтверждают наше предположение стадии полового развития по Таннеру, одинаковые как у девочек с маточным кровотечением, так и у девочек контрольной группы.

Проведенные исследования и последующий статистический анализ полученных данных показал, что дебют МКПП у обследованных девочек и

девушек иногда совпадает с менархе, но чаще возникает в возрасте 12-14 лет (у 60,9% обследованных), что, вероятно, обусловлено пиком гормональной активности и хроническим стрессом, которые испытывают подростки в период полового созревания (Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Уварова Е.В., 2011; Fleming N.. 2006; Altchek А., 2009).

В нашем исследовании продолжительность МКПП варьировала от 2-3 дней до 1-2 месяцев (12,4±10,8 дней). У большинства (74,2%) обследуемых девочек и девушек длительность МКПП не превышала 10-14 дней.

Средний уровень гемоглобина у пациенток с МКПП равнялся 108,9±10,6 г/л, у пациенток контрольной группы - 124,8±6,4 г/л (р<0,95). Постгеморрагическая анемия была выявлена у 168 (65,6%) девочек. С увеличением длительности маточного кровотечения частота анемии возрастала (i=0,92). У большинства обследуемых девушек преобладала анемия легкой или средней степени тяжести (88,1%), анемия тяжелой степени была выявлена у 20 (11,9%) пациенток.

При УЗИ органов малого таза девочек с МКПП обращают на себя внимание увеличение всех размеров матки по сравнению с контрольной группой (длина 42,8±0,2 мм, ширина 36,8±0,2 мм, переднезадний размер 32,9±0,4 мм, в контроле - длина 38,0±0,1 мм, ширина 34,6±0,2 мм, переднезадний размер 29,0±0,1 мм, р<0,95 соответственно). В 218 (85,2%) случаях у девочек с МКГ1П выявлено утолшение эндометрия (М-ЭХО=15,9±0,4 мм, при р<0,95). Толщина эндометрия у девочек контрольной группы составляла 6,9±0,6 мм на 5-7 день менструального цикла. Полученные нами данные УЗИ органов малого таза сопоставимы с данными других авторов (Захарова JI.B., 2000; Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 2008). Частота гиперплазии эндометрия у девочек с МКПП также сопоставима с литературными данными (Веселова Н.М., 2007; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001: Altchek А., 2009).

Дисфункция яичников у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода встречалась в 5,7 раз чаше, чем у девочек с отсутствием эпизодов маточного кровотечения в анамнезе. Струкгура дисфункции яичников девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода на момент обследования и в анамнезе представлена на рис. 2.

Гипогонадотрог.ная 11

Нормогонадотропная аменорея Щ 5

g Гиперпролактинемия jj 1

к Гиперандрогения надпочечникого генеза |-j 2

3 |

^ Гиперандрогенная преимущественно овариального генеза Jj 1

9- Нормогонадотропная, центрального генеза ¡-'{j;| 8

jf о.

° Ановуляция 3

.SSM«

1 i i

оооосооооо Ког,.во 6ольнь:х

Рис. 2. Структура дисфункции яичников (ДЯ) у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе или на момент обследования

Утолщение эндометрия по данным УЗИ в группе девочек с маточным кровотечением выявлялось в 11,8 раз чаще, чем у подростков с отсутствием маточного кровотечения пубертатного периода, по данным других авторов частота гиперплазии эндометрия у девочек с МКПП встречалась в 12-16 раз чаще, чем в группе сравнения (Веселова Н.М., 2008; Уварова Е.В., 2010; Altchek

А., 2009). Эти данные свидетельствуют об определенном гормональном дисбалансе в организме девочек с МКПП, что приводит к развитию дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Уварова Е.В., 2011; Altchek А., 2009). Таким образом, при анализе данных, касающихся частоты гинекологической заболеваемости среди девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и их сверстниц без маточного кровотечения в анамнезе, можно заключить, что частота гинекологической заболеваемости у девочек обеих групп сопоставима, за исключением частоты дисфункции яичников, апоплексии и кист яичников, а также утолщения эндометрия по данным УЗИ у подростков с маточным кровотечением. Причина возникновения утолщения эндометрия по данным УЗИ связана с патологией менструального цикла, на фоне гормонального дисбаланса, в виде выраженной гиперэстрогении на фоне персистенции зрелого фолликула, а также - с неполным отторжением секреторного эндометрия во время менструаций или маточных кровотечений.

Гистероскопия и выскабливание слизистой полости матки были выполнены у 16 (6,3%) девочек с МКПП и гиперплазией эндометрия по данным ультразвукового исследования.

У 8 (50%) девочек с МКПП при гистероскопии была выявлена полиповидная форма гиперплазии эндометрия, у 5 (31,3%) - очаговая гиперплазии эндометрия, у 3 (18,7%) - диффузная форма гиперплазии эндометрия. Полученные нами данные о частоте форм гиперплазий эндометрия, выявленных при проведении гистероскопии у обследованных девочек, совпадают с данными других авторов (Веселова Н.М., 2007; Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., 2010; Garden A.S., 2001; Altchek А., 2009).

У всех девочек гиперплазия эндометрия бьгла подтверждена при гистологическом исследовании.

При гистологическом исследовании эндометрия девочек с МКПП простая гиперплазия выявлена в 93,7 %, сложная гиперплазия в 6,3%.

Данные УЗИ органов малого таза согласовывались с данными, полученными при гистероскопии, а также были подтверждены гистологическим исследованием эндометрия. Это свидетельствует о высокой информативности эхографии и гистероскопии в диагностике внутриматочной патологии при МКПП, что также совпадает с данными ряда отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 201!; Garden A.S., 2001; Deligdisch L., 2009).

Согласно нашим данным, гиперплазия эндометрия у девочек с МКП1! развивается на фоне гипер- или гипоэстрогении, не всегда выявляемой при первичном гормональном обследовании, что согласуется с данными ряда авторов (Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., 2010; Altchek А., 2009).

Результаты определения пептидных и стероидных гормонов у девочек с МКПП обследуемых групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Гормональный статус девочек с МКПП и девочек контрольной группы

Гормон/Ед. Группы обследованных (в=120)

измерения 1 подгруппа (п=30) 2 подгруппа (п=30) 3 подгруппа (п=30) Контроль ^ (n=30) i

ЛГ мМЕ/л 3,8±1,2 3,2±0,8 2,9±0,8 2,S±0,6 !

ФСГ мМЕ/л 6,4±0,6 5,8±0,6 4,9±1,1 4.8+1,2 |

Пролактин 328,4+107 228,2±86 288±64,2 318,2±74,6

мМЕ/л ■

ТТГ 2,2±0,4 2,0±0.6 2,3±0,8 1,9±0,8 |

мкМЕ/мл !

Прогестерон нг/мл 4,2±1,6 3,0±0,8 3,4+0,6 2,1+0,2 j i

Эстрадиол 382± 106,4 298±88,2 368,9±12,6 24S±64,7 !

пг/мл

Тестостерон нмолъ/л 2,8+0,6 2,3±0,4 2,4±0,6 2,06±0,8 1

Нами, учитывая полученные данные об уровне половых гормонов у девочек с МКПП, рожденных от осложненных или неосложненных беременностей, отобранных методом случайной выборки, существенных различий в уровне половых гормонов не выявлено. Прослеживается тенденция к гиперэстрогенемии у девочек с МКПП разных групп по сравнению с контролем, что объясняет высокую частоту фолликулярных кист и гиперплазии эндометрия у девочек с МКПП.

Беременность и роды, от которых родились девочки и девушки с МКПП в анамнезе, у 66 (25,8%) женщин осложнились преэклампсией, привычное невынашивание беременности в анамнезе было выявлено у 60 (28,0%) женщин.

Частота привычного невынашивания беременности, преэклампсии и кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде у матерей девочек с МКПП была в два раза выше, чем у матерей девочек без МКПП в анамнезе или на момент обследования.

Высокую частоту привычного невынашивания беременности или самопроизвольного прерывания хотя бы одной беременности в анамнезе, а также высокую частоту преэклампсии у матерей дезочек с МКПП мы объясняем, базируясь на данных собственных исследований, наличием у них мутаиии гена МТИРЯ С677Т, которая ведет к нарушениям метаболизма фолатного цикла с последующим развитием дисбаланса в гемостазе.

Мутация гена МТНРК С677Т у матерей девочек с МКПП и осложненным течением беременности (преэклампсия) встречалась в 4,8 раз чаще, чем у матерей девочек, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена МТНРК. С677Т у матерей девочек с МКПП и привычным невынашиванием беременности в анамнезе встречалась в 5,2 раза чаще. У женщин, родивших девочек без маточного кровотечения в анамнезе или на момент обследования, мутации гена МТНРЯ С677Т не была выявлена ни в одном наблюдении.

Наличие мутации гена МТНРЯ С677Т встречалось в 6 раз чаще у девочек с МКПП, рожденных от беременностей, осложненных преэклампсией, по сравнению с девочками с МКПП, рожденными от физиологически протекающих беременностей. У девочек с маточным кровотечением, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, мутация гена МТНРЛ С677Т встречалась в 7 раз чаще по сравнению с девочками с МКПП, рожденными от неосложненных беременностей. У девочек без маточного кровотечения в анамнезе и на момент обследования гетерозиготная мутация гена МТНРЯ С677Т была выявлена лишь в одном наблюдении (таблица 2).

Таблица 2

Мутация гена МТНП* С677Т у девочек с МКПП и их матерей, а также девочек контрольной группы и их родительниц

Гомозиготная мутация гена МТНРК С677Т 1

(+/+) |

Гетерозиготная >

мутация гена |

: МТНРЯ С677Т | | (+/-)

I Отсутствие I мутации гена

I МТНП1С677Т (-/-)

п,= 1 п2=1

п,= 1 п2=2

п,= 18 | п,= 8 п2= 17 I п2= 6

п,= 8 п2= 6

П1= б

п2= 10

П|=6

п2=4

Контрольная ! группа

(П) и п2=30) I п,- не найдена | п2= не найдена ;

п,= 1

I п2= не найдена

П|=29

п,= 30

Мутация гена МТШТ* С677Т

Количество человек

1 группа | 2 группа (П| И П2=20) ! (П| и п:=20)

3 группа (П; и п2=20)

п; - количества девочек;

п2 - количество женщин (матерей деаочек)

Базируясь на данных отечественной и зарубежной литературы, роль мутации гена MTHFR С677Т в развитии привычного невынашивания беременности и преэклампсии на сегодняшний момент можно считать доказанной (Сухих Г.Т., Файзуллин JT.3., 2007; Адамян Л.В., Андреева E.H., 2008; Баранов B.C., Айламазян Э.К., 2009: Макацария А.Д., 2009; Frico S., 2002; Hülennann R., Carelse К., 2005).

Учитывая полученные нами данные, мы предполагаем, что мутация гена MTHFR С677Т играет определенную роль и в развитии маточного кровотечения. В доступной литературе данных о влиянии мутации гена MTHFR С677Т ка развитие маточного кровотечения нами не найдено, но достоверно доказано, что. с одной стороны, данная мутация вызывает склонность к тромбозам, а с другой стороны - нарушает взаимодействия .между антитромботическим комплексом (АТШ-протеин S-протеин С) и факторами каскада свертывания, что ведет к избыточному громбообразованию с последующей активацией фпбринолиза, что может являться пусковым механизмом для развития кровотечения (Долгов В.В., 2005; Заболоцких И.Б., Шапошников С.А., 2008; Roberts J.M., 2002; Carelse К., 2007).

Сведения о том, что мутация гена MTHFR С677Т приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, повышает риск преэклампсии и привычного невынашивания беременности с последующим развитием острого или хронического ДВС-синдрома, где фаза гиперкоагуляции сменяется фазой гипокоагуляции с развитием кровотечения, также являются доказанными (Шапошников С.А., 2008; Макацария А.Д., 2009; Frico S., 2002).

Учитывая полученные нами данные о достоверно более высокой частоте мутации гена MTHFR С677Т у девочек с МКПП, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей, по сравнению с девочками с МКПП, рожденных от физиологически протекающих беременностей или здоровых девочек, а также их

матерей, мы считаем, что наличие мутации гена MTHFR С677Т является возможным генетическим фактором, предрасполагающим к развитию маточного кровотечения.

Обсуждаемое положение доказывает ещё и тот факт, что у 26 (92,9%) девочек и девушек с МК1ТП и мутацией гена MTHFR С677Т по первой линии родства наследственность была отягощена привычным невынашиванием беременности в анамнезе у их матерей или беременностями, осложненными преэклампсией. Только 2 (7,1 %) обследуемые девочки с мутацией гена MTHFR С677Т не имели отягощающих наследственных факторов по первой линии родства. У всех матерей девочек с МКПП и мутацией гена MTHFR С677Т была выявлена данная мутация в гомо- или гетерозиготном варианте (35,7% и 64,3% соответственно).

На сегодняшний день под термином эндотелиальной дисфункции или дисфункции эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов (Петрищев H.H., 2003). Общность механизмов развития эндотелиальной дисфункции при привычном невынашивании беременности, преэклампсии и маточном кровотечении доказывает тот факт, что эндотелий контролирует всю систему кровообращения, участвуя в регуляции сосудистою тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови з сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Эндотелий сосудов также играет ключевую роль в поддержании нормального функционирования сосудов посредством синтеза вазоактивных субстанций (оксид азота, эндотелии), регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, и пролиферацию гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Любой дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов, приводит к нарушениям в коагуляционном каскаде как в сторону гипер-, так и в сторону

гипокоагуляции, влияет на сосудисто-тромбоцитарное звено, вызывая или вазоконстрикцию, или вазодилатацию, также вызывает нарушения нормального баланса окислительно-восстановительных реакций.

При преэклампсии н привычном невынашивании беременности в основе патогенеза эндотелиальной дисфункции лежит нарушение баланса в эндотелии в сторону преобладания вазоконстрикции, тромбогенного потенциала и пролиферативных процессов, со снижением активности оксида азота, в норме являюшимся мощным эндогенным вазодилататором.

При маточном кровотечении патогенез эндотелиальной дисфункции связан с нарушением баланса в эндотелии в сторону преобладания местной ваэодилатации. Спад гормональной активности, наблюдающийся при маточном кровотечении, приводит к сосудистым изменениям в эндометрии, что также является одним из пусковых механизмов развития маточного кровотечения (Долгов В.В., 2005; Саидова P.A., 2007; Заболоцких И.Б., Шапошников С.А., 2008; Макацария А.Д., 2009; Hillermann R-, 2005).

Таким образом, механизмом развития эндотелиальной дисфункции при невынашивании беременности, преэклампсии и маточном кровотечении является дисбаланс между медиаторами эндотелия, только в одних случаях преобладают нарушения баланса в эндотелии в сторону активации вазоконстрикции и тромбогенного потенциала, а в других - преобладают нарушения, связанные с вазодилатацией и снижением активности коагуляционного каскада свертывания.

Девочки с МКПП и мутацией гена MTHFR С677Т достоверно не отличались по стадиям полового развития по Таннеру, а также по развитию вторичных половых признаков от девочек с МКПП без данной мутации и от девочек контрольной группы. У девочек с МКПП и мутацией гена MTHFR С677Т половое развитие по Танкеру соответствовало преимущественно 3-4 стадии, вторичные половые признаки и эстрогенизация слизистых были хорошо

выражены.

Возраст наступления менархе у девочек с МКПП и наличием мутации гена MTHFR С677 (12,6±0,8 лет) существенно не отличался от общепопуляционного возраста наступления первой менструации, что свидетельствует, по нашему мнению, об отсутствии разницы в возрастном пике гормональной активности у здоровых девочек и девочек с МКПП и мутацией гена MTHFR С677.

У девочек и девушек как с наличием мутации гена MTHFR С677Т, так и без нее МКПП чаще возникали через 1-2 года после менархе в 20 (71,4%) и 25 (78,1%) случаях соответственно.

Наиболее часто у 22 (78,6%) девушек с мутацией гена MTHFR С677Т и у 28 (87,5%) девушек с отсутствием данной мутации МКПП манифестировало в возрасте 12-14 лет. Этот возраст манифестации маточного кровотечения был характерен для всех обследуемых нами девочек: а также совпадал с возрастом появления маточного кровотечения у девочек по данным ряда отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2007; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S.. 2001; Altchek А.. 2009; Deligdisch L.. 2009).

Пубертатные циклические кровотечения - меноррагии встречались у девушек с мутацией гена MTHFR С677Т и у девушек с отсутствием дайной мутации примерно с одинаковой частотой - в 15 (53,6%) и 17 (53,1%) случаях соответственно, пубертатные ациклические кровотечения - метроррагии, также встречались примерно с одинаковой частотой, у девушек с мутацией гена MTHFR С677Т и у девушек с отсутствием данной мутации - в 17,9% и 15,6 % случаях соответственно.

Средняя длительность МКПП у девочек с мутацией гена MTHFR С677Т составляла 9,6±4,8 дней, у девочек с кровотечением и без мутации гена MTHFR С677Т- 10,4±7,2 дня.

Дос товерных различий в средней длительности задержки менструации до начала маточного кровотечения между девушками с наличием или отсутствием мутации гена МТНРЯ С677Т выявлено не было (р<0,95).

В 22 (78,6%) случаях у девочек с МКПП и наличием мутации гена МТНРЯ С677Т было выявлено утолщение эндометрия по данным УЗИ (М-ЭХС)=16,2±0,6 мм), этот показатель достоверно не отличался от частоты гиперплазии эндометрия у девочек с МКПП, но без данной мутации и совпадал с данными о частоте гиперплазии эндометрия у девочек с МКПП по результатам работ некоторых отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2010; Акс'пек А., 2009; Эе^^сЬ Ь„ 2009).

При оценке среднего объема теряемой крови при маточном кровотечении девушками с наличием или отсутствием мутации гена МТНРЯ С677Т достоверных различий выявлено не было (р<0,95). Девушки с МКПП и мутацией гена МТНГЯ С677Т теряли в среднем 110,0±10,0 мл крови, девушки с МКПП и без данной мутации теряли соответственно 112,0±20,0 мл крови.

Оценивая клиническую картину МКПП у девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т, достоверных различий в длительности и обильности маточного кровотечения по сравнению с девочками и девушками с МКПП, но без данной мутации выявлено не было.

Результаты определения пептидных и стероидных гормонов у девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТНП1 С677Т, проведенные на 5-7 день менструального цикла представлены в таблице 3.

Из таблицы видно, что существенных различий в уровне половых гормонов у девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т по сравнению с девочками и девушками с МКПП без данной мутации выявлено не было.

Учитывал эти данные, мы считаем, что генетически предопределен лишь факт возможного возникновения маточного кровотечения при определенных фенотипически предрасполагающих факторах.

Концентрация уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей представлена в таблице 4,

Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у всех обследуемых девочек и их матерей не отличался от физиологической нормы, которая для детей составляет от 5-7 мкмоль/л, а для взрослых - от 9 до 11 мкмоль/л.

Не было выявлено достоверных различий в уровне гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена МТНРК С677Т от уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации. Не выявлено достоверной разницы в концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с МКПП, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с МКПП, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений или здоровых девочек, а также их матерей.

Таблица 3.

Гормональный статус девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТНИ* С677Т

Г Гормон / Ед. __ __Значения__

! измерения Девочки с МКПП и Девочки с МКПП и

1 мутацией генаМТНРЯ отсутствием мутации гена ;

С677Т (п=28) МТНП?. С677Т (п=32) ;

1 ЛГ мМЕ/л 4,2±1,2 3,8±0,6 |

| ФСГ мМЕ/л 5,8±1,6 6,8±1,2

; Пролактин мМЕ/л 406.4±86 398,2±102,2

| ТТГ мкМЕ/мл 2,0=0,4 2,4=10,3

! Прогестерон нг/мл 3,8=1,2 4,2±0,6 I

1 Эстрадиол пг/мл 312±62,8 326±102,6 1 1

\ Тестостерон нмоль/л 2,4=0,6 2,0±0,4 |

Мы считаем, что уровень гомоцистеина у них сохраняется в пределах нормы за счет отсутствия декомпенсации в «фолатном» пути метаболизма.

Можно предположить, что уровень гомоцистеина будет повышаться у девочек и девушек с МКПП в анамнезе в момент наступления беременности, или, наоборот, не будет иметь тенденции к снижению во время беременности, как и должно быть в норме. Это предположение требует дальнейшего углубленного изучения репродуктивного здоровья, а также течения будущих беременностей и родов у девочек и девушек с МКПП в анамнезе и наличием мутации гена МТНРЯ С677Т.

Таблица 4.

Концентрация уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек с МКПП и их матерей, а также девочек контрольной группы и их родительниц

Уровень гомоцистеина в сыворотке крови (мкмоль/л) Группы обследованных (п=90)

1 подгруппа (п, и п2=20) 2 подгруппа (П| и гь=20) 3 подгруппа (П| и п2=20) Контрольная группа (п ] и гь=30)

Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек 5,9±1,2 6,2±0,9 5,6±1,4 5,4±0,8

Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у их матерей 7,8±1,2 8.1±1,6 7,9±0,6 8,4±0,8

Примечание: п, - количестоо девочек; гь - количество женщин (матерей девочек)

Показатели тромбоэластограмм девочек и девушек с МКПП, а также здоровых девочек и девушек контрольной группы свидетельствуют об отсутствии нарушений в свертывающей и противосвертывающей системе периферической крови. При оценке тромбоэластограмм девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТНРИ. С677Т нарушений в процессе образования сгустка, его плотности и стабильности, а также в процессе фибринолиза этого сгустка выявлено не было, что также свидетельствует об отсутствии нарушений в системе гемостаза периферической

крови обследуемых девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR С677Т.

Мы также не выявили достоверных различий в показателях клинического анализа крови, показателях тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, средних показателях состояния системы гемостаза периферической крови, а также показателях гемостазиограммы у девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR С677Т и здоровых девочек контрольной группы (р<0,95), следовательно, отсутствуют достоверно значимые различия в показателях свертывающей и противосвертывающей системы периферической крови девочек и девушек, как с МКПП, так и без него.

Характеристика клинического анализа менструальной крови девочек и девушек с МКПП и наличием или отс)тствием мутации гена MTHFR С677Т, а также девочек контрольной группы представлена в таблице 5.

Таблица 5.

Средние показатели (М±ш) клинического анализа менструальной крови девочек с МКПП и девочек контрольной группы

Группы обследованных (п=90)

Девочки с Девочки с МКПП

Изучаемые МКПП и и отсутствием Контрольная Р

параметры мутацией гена мутации гека группа

MTHFR С677Т MTHFR С677Т (п=30)

(п=28) (п=32)

Гемоглобин, 120,4+0,6 121,8±1,4 120,2±1,0 0,1482

г/л

Гематокрит, % 32,2±0,4 32,6-0.5 3 1,6+0,8 0,I34ft

Лейкоциты, 12,5+1,5 13,2±0,8 12,9±0,6 0,1862

109/л

Тромбоциты, 225,2±14,1 222,6±12,4 228,5±9,3 0,4286

109/л

СОЭ, мм/ч 26,4±6,2 24,8±2,6 24,2±3,1 0,1654

Учитывая полученные результаты анализа менструальной крови можно

констатировать, что достоверных различий в показателях клинического анализа менструальной крови у девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации

гена MTIiFR С677Т по сравнению между собой и здоровыми девочками контрольной группы выявлено не было. Провести сравнительную оценку наших данных с данными других исследователей не представляется возможным в связи с отсутствием этих данных в доступной литературе.

Сравнивая показатели клинического анализа периферической и менструальной крови у девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR С677Т, а также здоровых девочек контрольной группы обращают на себя внимание достоверные различия в содержании лейкоцитов в периферической и менструальной крови (лейкоциты 9,2±0,5хЮч/'л и 12,7±0,9х109/л соответственно, при р>0,95), а также достоверные различия в показателях СОЭ в периферической и менструальной крови (СОЭ 16,0±1,8 и 25,1±3,7 мм/ч соответственно, при р>0,95). Полученные данные о более высоком содержании лейкоцитов и повышенном уровне СОЭ в менструальной крови девочек указывают на наличие местного воспалительного процесса в полости матки, который усиливает фибринолиз. Наличие местной воспалительной реакции в эндометрии при МКПП, проявляющейся в выраженной лейкоцитарной инфильтрации стромы, также было обнаружено рядом отечественных и зарубежных авторов (Саидова P.A., 2007; Веселова Н.М., 2009: Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Hillermann R., 2005; Altchek А., 2009; Deligdisch L., 2009).

Основные показатели тромбоцитарного звена менструальной крови у девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR С677Т по сравнению между собой, а также с девочками контрольной группы были стабильными и достоверно не различались. Также не было выявлено достоверных различий в показателях тромбоцитов периферической и менструальной крови девочек и девушек, как с МКПП, так и здоровых девочек и девушек (р<0,95).

Достоверных изменений всех значимых параметров системы гемостаза

менструальной крови у девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТИРИ С677Т по сравнению между собой, а также со здоровыми девочками контрольной группы выявлено не было. При анализе параметров гемостазиограммы менструальной крови также не было выявлено данных за активацию внутрисосудистого свертывания крови ни у девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТРШК С677Т ни у здоровых девочек контрольной группы.

При сравнении показателей системы гемостаза периферической и менструальной крови достоверных изменений также выявлено не было (р<0,95).

При анализе тромбоэластограмм менструальной крови девочек и девушек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТЫРИ С677Т, а также здоровых девочек контрольной группы были выявлены признаки структурной гипокоагуляции.

Показатели тромбоэластограммы менструальной крови девочек с МКПП и наличием или отсутствием мутации гена МТНИ1 С677Т, а также девочек контрольной группы представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Показатели тромбоэластограмм менструальной крови девочек с МКПП и девочек контрольной группы

Параметры Группы обследованных (п=90)

Девочки с МКПП и мутацией гена МТИРК Со77Т (п=28) Девочки с МКПП и отсутствием мутации гена МТНГЯ С677Т (п=32) Контрольная группа (п-30)

Я, мм (норма 37-51) 42,4±1,б 44,0±1,2 43,6±0,8

К, мм (норма 44-74) 40,2±6,4* 48,6±2,2* 47,8±4,6*

Ма, мм (норма 61-71) 62,6±3,2 64,0±2,7 64,2±4,2

ИТП, усл.ед. (норма 60-130) 45,б±4,8* 56,2±2,4* 58,0±!,6*

Примечание:*-р>0,95 по отношению показателей тромбоэластограммы менструальной крови группы девочек с МКПП и мутацией гена МТНРЯ С677Т к показателям тромбозластограммы менструальной кроаи группы девочек с МКПП и отсутствием мутации

гена .\4THFR С677Т, а также к показателям тромбоэластограммы менструальной крови девочек контрольной группы.

Тромбоэластограммы менструальной крови девочек с МКПП и

наличием или отсутствием мутации гена МТИРЯ С677Т, а также здоровых девочек контрольной группы характеризовались гиперфибринолизом, только у больных с мутацией гена МТИРЯ С677Т гиперфибринолиз был более выражен и уровень показателей тромбоэластограммы был достоверно ниже, чем при отсутствии мутации гена MTH.FR С677Т, а также достоверно ниже, чем у здоровых девочек контрольной группы (рис.3 и рис.4).

Рис. 3. Тромбоэластограмма менструальной крови девочек и девушек с МКГГП и наличием мутации гена МТНРИ С677Т.

Рис. 4. Тромбоэластограмма менструальной крови девочек и девушек с МКПП с отсутствием мутации гена МТЭТК С677Т

Таким образом, данные громбоэластограмм обследуемых девочек свидетельствуют об отсутствии нарушений в свертывающей системе периферической крови и склонности к гиперфибринолизу менструальной крови, при этом гиперфибринолиз достоверно более выражен у девочек и девушек с МКПП и наличием мутации гена МТНТЯ С677Т

При оценке эффективности терапии МКПП у девочек в зависимости от наличия или отсутствия мутации гена МТНТЯ С677Т были выявлены следующие результаты: у всех девочек с мутацией гена МТНРЛ С677Т и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ кровотечение из половых путей на фоне гормонального гемостаза (марвелон по 'Л таблетки 6 раз в день до прекращения кровотечения с постепенным снижением дозы марвелона до \'г таблетки 4 раза в день внутрь в течение 10 дней) было остановлено на 1 сутки, скудные кровянистые выделения из половых путей прекратились на 2-3 сутки начала терапии вне зависимости от характера мутации гена МТНРЯ С677Т. Срок остановки кровотечения у всех девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ на фоне гормонального гемостаза достоверно не отличался от срока остановки кровотечения у девочек с отсутствием мутации гена МТНРЯ С677Т и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ при том же способе гормонального гемостаза.

Девочкам с МКПП, мутацией гена МТНРК. С677Т и отсутствием гиперплазии эндометрия по данным УЗИ в первые 2 дня были назначены гемостатические препараты (раствор Дицинона 2,0 3-4 раза и день внутримышечно), ингибиторы фибринолиза (транексамовая кислота по 2 таб 3 раза в день внутрь), фолиевая кислота 5 мг в сутки внутрь и витамины группы В в виде внутримышечных инъекций (Тиамина хлорид 2,5% - 0,5 мл 1 раз в день через день и Пиридоксииа гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина) -1 раз в день, через день, чередуя с Тиамина хлоридом), что позволило избежать назначения гормональной терапии в половине наблюдений.

Учитывая полученные нами данные, можно говорить об одинаковой эффективности гормонального гемостаза МКПП у девочек, как с наличием мутации гена МТИТК С677Т и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ органов малого таза, как и с отсутствием данной мутации. При наличии мутации гена МТНРЯ С677Т и отсутствии гиперплазии эндометрия по данным УЗИ использование ингибиторов фибринолиэа, фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет избежать назначения гормонального гемостаза у 50,0% обследуемых.

Мы считаем, что частота рецидивов МКПП может, помимо, гормональных и других общеизвестных факторов, зависеть и от генетической предрасположенности к данному заболеванию. Это предположение было подтверждено результатами нашего исследования.

Частота рецидивов МКПП у всех обследуемых девочек при длительности наблюдения 1 год составила 7,8% (20 девочек). Из 20 девочек с рецидивами МКПП у 12 (60,0%) было лабораторно доказано наличие мутации гена МТЮ-'Я С677Т в гетеро- или гомозиготном варианте.

Процент рецидивов МКПП при доказанной мутации гена МТНРЯ С677Т составил 42,9 % (12 девочек из 28 с наличием мутации гена МТИБЯ С677Т). Из 12 девочек с рецидивами МКПП и мутацией гена МТИБЯ С677Т 8 (66,7%)-имели вариант гомозиготной мутации гена МТНРЯ С677Т, а 4 (33,3%)-гетерозиготный вариант мутации (рис. 5).

Процент рецидивов МКПП при доказанном отсутствии мутации гена МТНРИ С677Т составил 9,4% (3 девочки из 32 с отсутствием мутации гена МХИИ*. С677Т).

У матерей девочек с рецидивами МКПП и наличием мутации гена МТНРЯ С677Т в 100% случаев была выявлена данная мутация гена.

Полученные нами данные свидетельствуют о более высокой частоте рецидивов МКПП у девочек с маточным кровотечением и наличием мутации

гена МТИРИ. С677Т по сравнению с девочками с маточными кровотечениями и без данной мутации, и о том, что у всех матерей девочек с рецидивами МКПП и наличием мутации гена МТНРЯ С677Т эта мутация также была выявлена, что еще раз доказывает влияние генетической предрасположенности на частоту рецидивов МКПП.

о 80..... -................. -■-- ................. ...........—.............

девочки с МКПП и гомозиготной девочки с МКПП и гетерозиготмой девочки с МКПП и отсутствием мутации

мутацией гена МТНРЯ С677Т мутацией генв МТНРВ С677Т гена МТНРЯ С677Т

Рис 5. Частота рецидивов маточного кровотечении пубертатного периода у девочек о зависимости от наличия или отсутствии мутации гена М'ГНРК С677Т.

Использование препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В в целях профилактики развития МКПП и его рецидивов мы считаем весьма эффективным, что также доказывается данными нашего исследования.

У 50,0% девочек с МКПП и мутацией гена МТЫ-И. С677Т, применявших в профилактических целях фолиевую кислоту и витамины группы В, в течение 2 лет наблюдения рецидивов маточных кровотечений выявлено не было.

Среди девочек с наличием мутации гена МТНРЯ С677Т, которым профилактика рецидивов маточных кровотечений фолиевой кислотой и витаминами группы В не проводилась, в половине случаев за 2 года

наблюдения были выявлены рецидивы маточных кровотечений. Мутация гена МТНРИ С677Т у всех этих девочек была выявлена в гомозиготном варианте.

Полученные данные, свидетельствуют о том, что препараты фолиевой кислоты нормализуют нарушения в метаболизме фолатного цикла у девочек с наличием мутации гена МТНРЯ С677Т. Это приводит к восстановлению протромботического и антитромботического баланса в свертывающем каскаде, блокированию гиперфибринолиза на микро- и макроуровне, что снижает возможность возникновения кровотечения и риск рецидивов.

Поскольку мутация гена МТНРЯ С677Т предрасполагает к развитию эндотелиальной дисфункции, как при маточном кровотечении, так и при привычном невынашивании беременности и преэклампсии, использование препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В будет способствовать профилактике развития МКПП и его рецидивов, а также в будущем привычного невынашивания беременности и преэклампсии.

Результаты нашей работы позволили разработать алгоритм обследования и лечения девочек с МКПП.

Алгоритм лечения девочек с МКПП

Анамнез

консультация

педиатра,

невролога,

по показаниям

гематолога,

эндокринолога

Алгоритм обследования девочек с МКПП

жалобы

особенности родов и течения беременности у матери перенесенные заболевания аллергоанамнез менструальная функция психо-эмоциокальная сфера история заболевания

2) Клиническое обследование

росто-весовой коэффициент степень оволосения (г ирсутное число) клинический и биохимический анализ крови пальпация щитовидной железы 'тесты функциональной диагностики гемостазиограмма

ректо-абдоминальнос или бимануальное гинекологическое обследование у девочек, живущих половой жизнью

Специальные методы обследования

УЗИ органов малого таза

УЗИ щитовидной железы (по показаниям)

гистероскопия и

диагностическое выскабливание эндометрия (при патологии эндометрия по данным УЗИ)

электроэнцефалография (по показаниям)

гормональное обследование (ЛГ, ФСГ, Пролактин, ТТГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ДГА-С)

обследование на наличие мутации гена MTHFR С677Т определение уровня гомоцистеина в крови тромбоэластограмма периферической и менструальной крови

выводы

1. Причинами, способствующими развитию маточного кровотечения пубертатного периода, у девочек с частыми их рецидивами являются: стрессы, метаболические расстройства, частые инфекционные заболевания, психические травмы, физические и умственные перегрузки, а также мутация гена МТНРЯ С677Т

2. У матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода достоверно чаще имели место осложнения беременности (привычное невынашивание-28,0%, преэклампсия-25,8%), чем у матерей здоровых девочек (14,0% и 12,2% соответственно).

3. Мутация гена МТНБК С677Т выявлена у большинства девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (70,0%) или преэклампсией (60,0%), что достоверно чаще, чем у девочек с маточным кровотечением, рожденных от физиологически протекающих беременностей (10,0%) или у здоровых девочек (3,3%). Мутация гена МТНР11 С677Ту матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного период?, встречается в 55,0% случаев и отсутствует у матерей здоровых девочек.

4. У девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при проведении гистероскопии преобладала полиповидная форма гиперплазии эндометрия (50,0%), очаговая гиперплазия эндометрия была выявлена в 31,3%, а диффузная форма гиперплазии эндометрия-в 18,7%.

5. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена МТНРЯ С677Т составил 6,0±1,2 и 8,0±1,0 мкмоль/л соответственно и достоверно не отличался от уровня гомоцистеина в сыворотке крови девочек и их матерей без данной мутации.

6. Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным

невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей составила 5,2±1,0 и 7,6±0,8 мкмоль/л, а также 6,0±1,2 и 8,0±1,4 мкмоль/л соответственно и достоверно не отличалась от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей протекающих без осложнений или здоровых девочек, а также их матерей.

7. Клиническая картина маточного кровотечения пубертатного периода у девочек и девушек с мутацией гена МТЫБЯ С677Т не отличается от клинической картины маточного кровотечения у девочек и девушек без данной мутации.

8. Состояние системы гемостаза крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТНГЯ С677Т не отличается от состояния системы гемостаза крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена МТНГЯ С677Т, а также не отличается от состояния системы гемостаза крови здоровых девочек.

9. В менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТЮТ1 С677Т гиперфибринолиз достоверно более выражен (ИТП=45,6±4,8), чем в менструальной крови здоровых девушек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена МТНРК С677Т.

10. Комплексная индивидуально подобранная терапия маточных кровотечений пубертатного периода позволяет купировать кровотечение (эффективность 100,0%) как в группе девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т, так и в группе контроля.

11. Рецидивы маточных кровотечений пубертатного периода у девочек и девушек с наличием мутации гена МТНР'К С677Т встречаются достоверно чаще (80,0%), чем у девочек и девушек с маточными кровотечениями

пубертатного периода без данной мутации (20,0%). Разработанный оптимизированный алгоритм ведения и лечения девочек с маточным кровотечением с учетом выявления мутации гена МТНРЯ С677Т позволяет снизить частоту рецидивов кровотечения в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Девочки и девушки с маточными кровотечениями пубертатного периода должны рассматриваться гинекологом детей и подростков, а также взрослыми гинекологами как отдельная диспансерная группа. В группы риска среди девочек и девушек по возможному развитию маточного кровотечения пубертатного периода входят: рожденные от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или беременностью, осложненной преэклампсией; рожденные от матерей с мутацией гена МТНРР. С677Т; с гомо-или гетерогенной мутацией гена МТНТЯ С677Т; часто болеющие инфекционными заболеваниями девочки; подверженные частым стрессам, психическим травмам и (Ьизическим и умственным перегрузкам; с нарушением режима питания и резким снижением или набором массы тела.

2. Все девочки с профузными и обильными маточными кровотечениями пубертатного периода должны госпитализироваться в специализированный стационар с отделением детской гинекологии в экстренном порядке.

3. Девочкам с профузными и обильными маточными кровотечениями в условиях смотрового кабинета приемного отделения должны проводиться мероприятия, способствующие сокращению матки: эвакуация сгустков из влагалища; введение сокращающих средств (окситоцин, метилэргометрин, эрготамин). Сразу же необходимо начать гормональный гемостаз в дозе 15 мг этинилэстрадиола каждые 4 часа внутрь до остановки кровотечения (суточная доза 90 мг этинилэстрадиола) с последующим снижением суточной дозы этинилэстрадиола до 60 мг (этинилэстрадиол в дозе 15 мг 4 раза в день внутрь), общая продолжительность приема 10 дней.

4. Противовоспалительную терапию необходимо начинать сразу же при выявлении заболевания - метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки 5-7 дней внутрь.

5. Все девочки и девушки с маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе должны подвергаться гинекологическому осмотру и УЗИ органов малого таза ежегодно, как в условиях детской гинекологической службы, как и после перевода их во взрослую гинекологическую службу. Девочкам и девушкам с маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе и жалобами на нарушения в репродуктивной системе необходимо проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя тесты функциональной диагностики и УЗИ органов малого таза в динамике менструального цикла, а также углубленное гормональное обследование.

6. Обследование девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или осложнениями беременности, такими как преэклампсия, должно включать генетическое исследование на наличие мутации MTHFR С677Т,

7. При подтвержденной мутации гена MTHFR С677Т к лечению девочек необходимо добавить фолиевую кислоту и витамины группы В. Фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца, тиамина хлорид 2,5%-0,5 мл 1 раз в день через день в течение I месяца и гшридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина)-1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом.

использовать фолиевую кислоту и витамины группы В в циклическом режиме: фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца-3-4 цикла в год, тиамина хлорид 2,5%-0,5 мл 1 раз в день через день в течение 1 месяца-3-4 цикла в год и пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина)-1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом, 3-4 цикла в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская- Е.В., Свирин П.В. Препарат, купирующий маточное кровотечение // Новая аптека. - 2009. - № 3. - С. 135-136. (Бюллетень №4, 2008)

2. Сибирская Е.В. Опыт проведения амбулаторной гистерофиброскопии /7 Проблемы репродукции - Материалы XXII Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2009. -С. 29.

3. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Казначеева Т.В., Сибирская Е.В. Провоцирующие факторы маточных кровотечений // Новая аптека. - 2009. - № 12. - С. 13-16. (Бюллетень №4, 2008)

4. Богданова Е.А., Сибирская Е.В. Причины заболевания и подход к лечению // Новая аптека. - 2010. - № 3. - С. 75-77. (Бюллетень №4, 2008)

5. Адамян Л.В., Сибирская Е.В. Течение беременности и родов у юных первородящих // Проблемы репродукции - Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2009. - С. 53-54.

6. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Ради сохранения репродуктивного здоровья // Новая аптека. - 2010. - № 3. - С. 11-13. (Бюллетень №4, 2008)

7. Богданова Е.А., Сибирская Е.В. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у детей и подростков // Репродуктивное здоровье

детей и подростков. - 2010. - № 2. - С. 67-71.

8. Адамян JI.B., Богданова Е.А., Подцубный И.В., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Специализированная гинекологическая помощь девочкам и подросткам - перспективы развития // Проблемы репродукции - Материалы XXIII Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2010. - С. 187-188.

9. Адамян JI.B., Богданова Е.А., Сибирская Е.В. Вакцинопрофилактика рака шейки матки // Новая аптека. - 2010. - № 3. -С. 72-74. (Бюллетень №4, 2008)

10. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Сибирская Е.В. Железо IH гидроксид сахарозный комплекс (венофер) опыт применения в акушерской и детской гинекологической практике // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 90-93.

11. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Особенности гормонального статуса девочек с маточным кровотечением пубертатного периода // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 35^40.

12. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В., Зубкова H.A. Гормональный статус девочек при маточном кровотечении пубертатного периода // Вестник репродуктивного здоровья. - 2010. - № 4. - С. 17-20.

13. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сашкина А.Е., Сибирская Е.В. Лечение профузных маточных кровотечений // Медицина критических состояний. - 2010. - № 1. - С. 51-54.

14. Адамян Л.В.. Глыбина Т.М., Исаев A.A., Сибирская Е.В., Поддубный И.В., Богданова Е.А., Витман Е.А. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома. Ошибки диагностики и лечения // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - № 1. - С. 79-88.

15. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Беременность и роды у

юных // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - № 2. - С. 11.

16. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Новое в терапии профузных маточных кровотечений пубертатного периода // IX российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Сборник материалов конгресса. - 2010. - С. 415.

17. Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Новое в терапии профузных маточных кровотечений пубертатного периода // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - № 3. -С. 128.

18. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Беременность и роды у юных // IX российский кошресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Сборник материалов конгресса. - 2010. - С. 332.

19. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т. Особенности микробиоциноза влагалища у девочек с маточными кровотечениями // Проблемы репродукции - Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2010.-С. 150-151.

20. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Баран Н.М., Осипова Г.Т. Маточное кровотечение пубертатного периода и особенности гормонального статуса // Проблемы репродукции - Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2010. - С. 149-150.

21. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т., Казначеева Т.В. Коррекция железодефицитных состояний у девочек с маточными кровотечениями // Проблемы репродукции - Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2010. - С. 151-152.

22. Адамян JI.B., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В. Организация гинекологической помощи девочкам и подросткам, перспективы развития // Материалы конференции, посвященные 50-летнему юбилею

кафедры педиатрии МГМСУ. - 2010. - С. 144.

23. Адамян Л.В., Сибирская Е.В. Беременность и роды у юных // Материалы конференции, посвященные 50-летнему юбилею кафедры педиатрии МГМСУ.-2010.-С. 13-14.

24. Адамян JI.B., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома // Проблемы репродукции. - 2011. - № 1. - С. 2835.

25. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Федорова Т.А., Сибирская Е.В., Казначеева Т.В. Маточное кровотечение пубертатного периода - особенности гистероскопической картины эндометрия и данных УЗ исследования органов малого таза // Проблемы репродукции - Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2011. - С. 85-86.

26. Адамян Л.В., Федорова Т.А., Сибирская Е.В. Репродуктивное здоровье матерей девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Проблемы репродукции - Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2011. - С. 86-87.

27. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Федорова Т.А., Сибирская Е.В. Особенности состояния менструальной функции у девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Проблемы репродукции -Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 20! 1. -С. 86.

28. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т. Применение препарата «Транексам» при маточных кровотечениях пубертатного периода // Проблемы репродукции - Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2011. - С. 83-84.

29. Адамян Л.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т. Лечение маточных кровотечении пубертатного периода

низкодозированными оральными контрацептивами // Проблемы репродукции -Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2011. -С. 84-85.

30. Адамян JI.B., Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т. Особенности уровня половых гормонов у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Проблемы репродукции - Материалы V Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2011. - С. 87-89.

31. Сибирская Е.В. Маточное кровотечение пубертатного периода-особенности гистероскопической картины эндометрия // Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ. - 2011. - С. 6466.

32. Сибирская Е.В. Репродуктивное здоровье матерей девочек с маточными кровотечениями // Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ. - 2011. - С. 66-68.

33. Сибирская Е.В. Состояние менструальной функции у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода /У Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ. - 2011. - С. 68-70.

34. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В., Осипова Т.Г., Бакреева Д.С. Витаминотерапия при нарушениях менструальной функции // Материалы XXIV Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. - С. 143.

35. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Федорова Т.А., Сибирская Е.В., Осипова Т.Г. Репродуктивное здоровье девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Материалы XXIV Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. -С. 145.

36. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Федорова Т.А., Сибирская Е.В., Осипова Т.Г. Состояние соматического здоровья девочек с

маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе // Материалы XXIV Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. - С. 146.

37. Адамян Л.В., Федорова Т.А., Сибирская Е.В. Маточное кровотечение пубертатного периода и состояние свертывающей системы крови // Материалы XXIV Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. - С. 144.

38. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В. Характеристика менструальной крови девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Материалы XXIV Международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. -С. 142.

39. Сибирская Е.В. Оберегая женщину // Новая аптека. - 2011. - № 7. - С. 52-53.

40. Сибирская Е.В. Особенности микрофлоры влагалища девочек с ювенильными маточными кровотечениями // Сборник научных работ молодых ученых МГМСУ. - 2011. - С. 124-128.

41. Сибирская Е.В. Гормональный статус девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Сборник научных работ молодых ученых МГМСУ.-2011.-С. 129-134.

42. Сибирская Е.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Казначеева Т.В. Микробиоценоз у девушек с ювенильным маточным кровотечением // Медицинский вестник МВД. - 2011. - № 4. - С. 47-50.

43. Богданова Е.А., Сибирская Е.В., Сашкина А.Е. Маточное кровотечение пубертатного периода—особенности гормонального фона II Системный анализ и управление в биомедицннских системах. - 2011. - том 10 - № 2. - С. 435-438.

КОПИ-ЦБНТР св.: 7:07:10429 Тираж 100 экз. г. Москва, ул. Енисейская, д. 36. тел.: 8-499-185-79-54, 8-906-787-70-86 www.kopirovka.ni

11-22917

2010014991

Оглавление диссертации Сибирская, Елена Викторовна :: 2011 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Маточное кровотечение пубертатного периода. Современные аспекты проблемы (обзор литературы)

1.1. Маточное кровотечение пубертатного периода - современный взгляд на проблему

1.2. Современные представления о функциональной морфологии эндометрия

1.3. Терапия маточных кровотечений пубертатного периода - новые подходы к старой проблеме

1.4. Состояние репродуктивного здоровья девушек и женщин с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе. Частота и характер нарушения репродуктивного здоровья в данной группе больных.

1.5. Мутация гена МТНБЫ. Гипергомоцистеинемия. Их роль в развитии патологии беременности, родов и кровотечении. Возможные методы терапии и профилактики.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения в исследование

2.2. Критерии исключения из исследования

2.3. Дизайн исследования

2.4. Методы исследования

2.5. Специальные методы исследования

2.5.1. Методы исследования гомоцистеина в сыворотке крови

2.5.2. Методы исследования крови на мутацию гена МТНИ1 С677Т

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от физиологически протекающих и осложненных беременностей, и клиническая характеристика пациенток контрольной группы

3.2. Клиническая характеристика репродуктивного здоровья девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и здоровых девочек

3.2.1. Общая гинекологическая заболеваемость обследованных девочек

3.2.2. Особенности менструального цикла у девушек с маточным кровотечением пубертатного периода

3.2.3. Показатели ультразвукового исследования органов малого таза и гистероскопии у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода

3.3. Клиническая характеристика репродуктивного здоровья матерей всех обследованных пациенток

3.3.1. Характеристика репродуктивного здоровья матерей девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода

3.3.2. Характеристика репродуктивного здоровья матерей девочек и девушек контрольной группы в сравнении с матерями девочек, перенесших маточное кровотечение

3.4. Результаты исследования гомоцистеина и мутации гена МТОТЯ С677Т у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и их матерей, а также девочек контрольной группы

3.4.1. Мутация гена МТНРЯ С677Т у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек контрольной группы, а также мутация этого гена у их матерей

3.4.2. Уровень гомоцистеина у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек контрольной группы, а также у их матерей

3.5. Характеристика группы девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т и маточным кровотечением пубертатного периода. Особенности клинической картины маточного кровотечения у данной группы больных.

3.5.1. Характеристика девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТНБК С677Т

3.5.2. Характеристика клинической картины маточного кровотечения у девочек с мутацией гена МТЫБЯ С677Т в сравнении с клинической картиной маточного кровотечения у девочек с отсутствием данной мутации

3.6. Состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови и свертывания и противосвертывания менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек контрольной группы

3.6.1. Состояние системы гемостаза периферической крови у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена МТНБЯ С677Т, а также у девочек и девушек контрольной группы

3.6.2. Состояние свертывающей и противосвертывающей системы менструальной крови у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена МТЫБЯ С677Т, а также у девочек и девушек контрольной группы. Сравнительная характеристика системы гемостаза периферической и менструальной крови у обследуемых девочек и девушек

3.7. Терапия маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с мутацией гена МТНРЯ С677Т и у девочек без данной мутации

3.8. Оценка частоты рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с мутацией гена МТЫБК С677Т по сравнению с частотой рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек без данной мутации. Использование фолиевой кислоты и витаминов группы «В» в профилактике рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Сибирская, Елена Викторовна, автореферат

Маточное кровотечение пубертатного периода встречается с частотой от 10% до 37,5% и относится к разряду дисфункциональных маточных кровотечений (Уварова Е.В., Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., Глыбина Т.М., 2008; Коколина В.Ф., 2006; Demir S.C, 2007; Fleming N., 2006; Kakaria N., Boswell H.B., 2006).

Маточным кровотечением пубертатного периода называются ациклические маточные кровотечения у девушек пубертатного возраста.

Важную роль в возникновении маточных кровотечений пубертатного периода играют хронические и острые инфекционные заболевания, неправильное питание (гиповитаминозы), психические травмы и перегрузки. Большинство авторов считают, что в основе развития маточных кровотечений пубертатного периода лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к нарушению циклического образования и выделения гонадотропинов, фолликулогенеза и ановуляции (Уварова Е.В., 2010; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Кузнецова М.Н., 2002; Fleming N., 2006; Zurawin R.K. 2006; Flamigni С., 2004; Pater D., 1999).

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам маточного кровотечения пубертатного периода, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, отсутствуют данные о сравнительной эффективности различных методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте.

По мнению многих исследователей, маточное кровотечение пубертатного периода - это мультифакторное заболевание, обусловленное комплексом причин (Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., 2009; Demir S.C, 2006; Fleming N., 2006; Heinz M., 1998).

Основой патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода в большинстве случаев является нарушение нейроэндокринной регуляции менструального цикла. Учитывая тенденцию к высокой частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции, а также рост числа рецидивов кровотечений и склонность к затяжному течению заболевания, в практическом отношении очень важным является детальное изучение всех аспектов патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода, выбор рационального метода лечения и возможность профилактики рецидивов данного заболевания.

В последние годы появились публикации о мутациях гена МТЫБЯ, косвенным образом влияющих на механизмы гемостаза. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (С) в позиции 677, относящийся к 4-му экзону, заменен на тимидин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм МТНБК обозначается как мутация С677Т. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Изменения в последовательности ДНК, которые могут быть спровоцированы мутацией в гене МТНРЯ, влияют на функцию белков, моделирующих баланс между протромботическим и антитромботическим балансом в свертывающем каскаде. Учитывая сложные взаимодействия, необходимые для модуляции тромботических и антитромботических процессов, для функционального контроля свертывания имеет значение генетический полиморфизм МТИБЯ, который способен видоизменить структуру белков ключевых рецепторов, ферментов и кофакторов. Нарушается взаимодействие между антитромботическим комплексом (АТШ-протеин 8-протеин С) и факторами каскада свертывания, что ведет к нерегулируемому каскаду свертывания и избыточному тромбообразованию с последующей активацией фибринолиза, что может быть одной из причин развития маточного кровотечения пубертатного периода.

Аллель 677Т широко распространена в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10—12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы, что может косвенным образом объяснить различные данные о частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции (Мари Р., Гренннер Д., Родуэлл В., 1996; Пасман Н.М., 2005; Fonseca V., Guba S.C., Fink L.M., 2006). Исследования показали повышение риска развития невынашивания беременности и преэклампсии во время беременности у женщин с генотипом 677Т. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития преэклампсии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности. Сочетание аллеля 677Т с другими факторами риска приводит к повышению риска развития эндотелиальной дисфункции с избыточным тромбообразованием с последующей активацией фибринолиза.

Учитывая эти данные, можно предположить общность патогенеза развития эндотелиальной дисфункции как при преэклампсии, так и при маточном кровотечении пубертатного периода. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению маточного кровотечения пубертатного периода, все аспекты патогенеза данного заболевания не изучены. Остается неясным, почему, если основной причиной маточного кровотечения пубертатного периода являются гормональные нарушения, нормализация менструального цикла после отмены гормональных препаратов происходит лишь в половине наблюдений.

Высокая частота рецидивов маточного кровотечения пубертатного периода свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения или об отсутствии дифференцированных показаний к их применению. Отечественные и зарубежные ученые подчеркивают целесообразность поиска новых методов профилактики и лечения маточного кровотечения пубертатного периода, предполагающих строго индивидуальный подход к терапии.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения маточных кровотечений пубертатного периода путем уточнения некоторых аспектов патогенеза маточных кровотечений пубертатного периода и совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий.

Задачи исследования:

4. Определить частоту встречаемости мутации гена МТИБЯ С677Т у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек без нарушения менструальной функции, а также их матерей

5. Оценить морфологическое состояние эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

6. Выявить особенности состояния системы гемостаза у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

7. Изучить состояние менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при наличии или отсутствии мутации гена МТНРЯ С677Т и у здоровых девочек

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведенное исследование позволило уточнить зависимость состояния репродуктивного здоровья потомства от состояния репродуктивной функции, а также течения беременности и родов у их матерей, выявить новые аспекты патогенетических звеньев развития патологии репродуктивной системы.

Изучено состояние репродуктивного здоровья девочек с маточным кровотечением пубертатного периода с учетом репродуктивного здоровья и течения беременности у их матерей. Выявлено достоверно более частое развитие маточных кровотечений пубертатного периода у девочек, рожденных матерями с невынашиванием беременности в анамнезе и преэклампсией.

Объем работы позволил проанализировать особенности наследственного фактора и его роли в генезе маточного кровотечения пубертатного периода, в частности, выявление полиморфизма гена МТНРЯ по аллели 677Т.

Впервые проведена оценка состояния менструальной крови у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением пубертатного периода.

На основании уточненных патогенетических аспектов усовершенствована схема лечения и профилактики развития маточных кровотечений пубертатного периода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании проспективного и ретроспективного исследования оценено состояние репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностью, осложнившейся гестозом (преэклампсией); На основании генетического обследования пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода выявлена одна из этио-патогенетических причины данного заболевания; Оценена роль генетических мутаций в развитии маточного кровотечения, привычного невынашивания беременности и гестоза (преэклампсии); Оценено состояние менструальной крови девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода, проведена сравнительная характеристика менструальной крови здоровых девушек и девушек с маточными кровотечениями;

Определены лабораторно-диагностические показатели риска развития маточных кровотечений у потомства матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностями, протекающими с гестозом (преэклампсией); Оптимизирован алгоритм обследования девочек с маточным кровотечением пубертатного периода;

Разработана схема профилактики маточных кровотечений пубертатного педиода; В результате внедрения результатов работы в практику разработаны пути повышения эффективности врачебного мониторинга состояния репродуктивного здоровья девочек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Матери девочек с маточным кровотечением пубертатного периода страдают привычным невынашиванием беременности и преэклампсией в 2 раза чаще матерей девочек без маточных кровотечений в анамнезе. Мутация гена МТИБЯ С677Т у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией встречается в 7 и 6 раз чаще соответственно, чем у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена МТНРИ. С677Т отсутствует у матерей здоровых девочек и встречается в 55% у матерей девочек с маточным кровотечением. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена МТНРЫ С677Т вне беременности достоверно не отличается от уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации.

2. Показатели состояния системы гемостаза у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТИБЯ С677Т достоверно не отличаются от этих же показателей у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена МТИБЯ С677Т.

Прогностически значимыми для определения тактики ведения больных с маточными кровотечениями пубертатного периода - являются показатели состояния менструальной крови. Для менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТИБК С677Т характерен гиперфибринолиз, достоверно более выраженный, чем в менструальной крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием данной мутации.

3. Предложенный алгоритм лечения маточных кровотечений у девочек высокоэффективен. Частота рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с наличием мутации гена МТПРЯ С677Т достоверно выше, чем у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода без данной мутации. Разработанная комплексная индивидуально подобранная схема профилактики маточных кровотечений позволяет снизить частоту рецидивов данного заболевания в 2 раза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных в результате проведенной работы, применяются при ведении пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода в отделении детской гинекологии Измайловской детской городской клинической больницы, а также внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематического усовершенствования и семинарах, проводимых кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 43 работах соискателя, в том числе 12 работах в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Автором лично были проведены гинекологические осмотры девочек и их матерей (1400), УЗИ органов малого таза (700), взят материал для исследования менструальной крови (256), выполнены гистероскопии (16), на выполнение каждой манипуляции получены согласия родителей. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были разработаны методы и критерии диагностики типов маточных кровотечений, выработан подход к профилактике маточных кровотечений у девочек с мутацией гена МТЫБК С677Т.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа написана по традиционному плану на 216 страницах компьютерного текста и состоит из введения и четырех глав. Содержит 21 таблицу и 19 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики"

выводы

3. Мутация гена МТНРЯ С677Т выявлена у большинства девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (70,0%) или преэклампсией (60,0%), что достоверно чаще, чем у девочек с маточным кровотечением, рожденных от физиологически протекающих беременностей (10,0%) или у здоровых девочек (3,3%). Мутация гена МТНРЯ С677Т у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода встречается в 55,0% случаев и отсутствует у матерей здоровых девочек.

6. Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей составила 5,2±1,0 и 7,6±0,8 мкмоль/л, а также 6,0±1,2 и 8,0±1,4 мкмоль/л соответственно и достоверно не отличалась от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей протекающих без осложнений или здоровых девочек, а также их матерей.

7. Клиническая картина маточного кровотечения пубертатного периода у девочек и девушек с мутацией гена МТНБК С677Т не отличается от клинической картины маточного кровотечения у девочек и девушек без данной мутации.

8. Состояние системы гемостаза крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТНРЯ С677Т не отличается от состояния системы гемостаза крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена МТЫБЯ С677Т, а также не отличается от состояния системы гемостаза крови здоровых девочек.

9. В менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена МТНРЯ С677Т гиперфибринолиз достоверно более выражен (ИТП=45,6±4,8), чем в менструальной крови здоровых девушек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена МТНРЯ С677Т.

11. Рецидивы маточных кровотечений пубертатного периода у девочек и девушек с наличием мутации гена МТНРЯ С677Т встречаются достоверно чаще (80,0%), чем у девочек и девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода без данной мутации (20,0%). Разработанный оптимизированный алгоритм ведения и лечения девочек с маточным кровотечением с учетом выявления мутации гена МТНРЯ С677Т позволяет снизить частоту рецидивов кровотечения в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Девочки и девушки с маточными кровотечениями пубертатного периода должны рассматриваться гинекологом детей и подростков, а также взрослыми гинекологами как отдельная диспансерная группа. В группы риска среди девочек и девушек по возможному развитию маточного кровотечения пубертатного периода входят: рожденные от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или беременностью, осложненной преэклампсией; рожденные от матерей с мутацией гена МТНРЯ С677Т; с гомо- или гетерогенной мутацией гена МТНРЯ С677Т; часто болеющие инфекционными заболеваниями девочки; подверженные частым стрессам, психическим травмам и физическим и умственным перегрузкам; с нарушением режима питания и резким снижением или набором массы тела.

4. Противовоспалительную терапию необходимо начинать сразу же при выявлении заболевания - метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки 57 дней внутрь.

7. При подтвержденной мутации гена МТИБЯ С677Т к лечению девочек необходимо добавить фолиевую кислоту и витамины группы В. Фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца, тиамина хлорид 2,5%—0,5 мл 1 раз в день через день в течение 1 месяца и пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина)-1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом.

8. В последующем для профилактики рецидивов маточных кровотечений, а также и нарушений репродуктивной функции в дальнейшем в виде привычного невынашивания беременности или осложнений течения беременности (преэклампсия) у девочек и девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода и мутацией гена МТИБЯ С677Т следует использовать фолиевую кислоту и витамины группы В в циклическом режиме: фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца-3-4 цикла в год, тиамина хлорид 2,5%—0,5 мл 1 раз в день через день в течение 1 месяца-3-4 цикла в год и пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина)-1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом, 3-4 цикла в год.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сибирская, Елена Викторовна

1. Адамян Л.В., Богданова Е.А. Оперативная гинекология детей и подростков М: ЭликсКом, 2004. - 206 с.

2. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева E.H. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 192 с.

3. Айламазян Н.К., Баранов B.C. Перинатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. М: Медпресс-информ, 2006. - 416 с.

4. Актуальные проблемы неонатологии /Под ред. H.H. Володина. — М.: Гэотар-Мед, 2004. — 448 с.

5. Алгоритмы пренатальной диагностики. Учебное пособие/Под ред. М.В. Медведева. — М.: Реальное время, 2005. — С. 27.

6. Анализ причин материнской смертности в субъектах Российской Федерации/О.В. Шарапова, О.С. Филиппов, Е.В. Гусева, О.Г. Фролова, Л.П. Королева // Мать и дитя: материалы IX Рос. форума- М., 2007-С.642.

7. Антипина H.H. Состояние репродуктивной системы у девочек и женщин с нарушением менструальной функции на фоне хронического тонзиллита: автореф. дисс. . д-ра мед. наук Москва, 2004,- С.36.

8. Артюкова О.В. Гипоталамический синдром пубертатного периода (клиника, диагностика, лечение): дис. . канд. мед. наук Москва, 1997.149 с.

9. Бабичев В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла- М.: Медицина, 1984.-274 с.

10. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. Пущино: 1995,- 227 с.

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Гипоталамический синдром пубертатного периода: Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998.-с.176-178.

12. Баранов B.C., Айламазян Э.К. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья,- Санкт-Петербург: Издательство H-JI, 2009. 66 с.

13. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. Санкт-Петербург: Издательство H-JI, 2007. - 612 с.

14. Бардин К.В. Проблема порогов чувствительности и психофизиологические методы. М.: Наука, 1987 - 395 с.

15. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина: 1988. - 528 с.

16. Барыкова Т.С. Нейропсиховегетативный статус у девочек подростков с нарушениями менструального цикла: дис. . канд. мед. наук Пермь -2000,- 196 с.

17. Башмакова Н.В. Альтернативные методы коррекции нарушений менструальной функции у девочек, страдающих ювенильными маточными кровотечениями. материалы V Российского форума «Мать и дитя».-Москва, 2003 - С. 295-296.

18. Богданова В.Ф., Терешин А.Т. Современные представления об этиопатогенезе и терапии ювенильных маточных кровотечений М.,Деп. рукопись, 1996.- 59 с.

19. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков М.: Медицина, 2000. -360 с.

20. Богданова Е.А. Практическая гинекология молодых М.: Медицина, 2011. - 368 с.

21. Богданова Е.А., Уварова Е.В., Веселова Н.М. Возможности гормонального гемостаза и последующего лечения марвелоном больных с ювенильными маточными кровотечениями // Матер. IV

22. Рос. форума "Мать и дитя", М., 2002. — часть 2. — С. 76-78.

23. Бодяжина В.Н., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология-М.:Медицина, 1990,- 520с.

24. Валиуллина Н.З. Иглорефлексотерпия в комплексном лечении ювенильных практической конференции Уфа, 1996.- С.68-69.

25. Василенко В.Х. Введение в клинику внутренних болезней. М.,Мед., 1985, 255 с.

26. Вдовенко С.А., Лашкина A.A., Сивохина Т.А. Охрана репродуктивного здоровья в аспекте региональных профилактических стратегий. Самара: Перспектива. - 2008. - С. 27-29

27. Вдовенко С.А., Лашкина A.A., Сивохина Т.А., Катюшина В.О. Роль реализации профилактических стратегий в укреплении репродуктивного здоровья. Самара. - 2007. - С. 187-189.

28. Веселова Н.М. Влияние хронического тонзиллита на становление менструальной функции // Руководство по гинекологии детей и подростков,- Под ред. В.И.Кулакова, Е.А.Богдановой. М.: «Триада-X», 2005. — С.253-257.

29. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода. М.: Изд-во «Литера». - 2005. - Том IX. - Гл. 40. - С. 519-527.

30. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода // Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 441-454.

31. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (обзор литературы). Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Том 5. — № 5 С. 68-85.

32. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода: дисс. . д-ра мед. наук. Москва, 2007.- 267 с.

33. Веселова Н.М. Оценка клинической значимости выбора терапии у больных сматочными кровотечениями пубертатного периода // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство». М., 2006.- С.369.

34. Веселова Н.М. Оценка эффективности различных методов регулирующей терапии у девочек-подростков с маточными кровотечениями пубертатного периода // Проблемы репродукции. М.: Медиа сфера, 2006. - С. 38-39.

35. Веселова Н.М. Сравнительный анализ показателей психологического стресса при маточных кровотечениях и нормальном менструальном цикле у подростков // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. М., 2004. № 2. - С. 41 -45.

36. Веселова Н.М. Эффективность антигомотоксической терапии в регуляции менструального цикла у больных с маточными кровотечениями пубертатного периода // «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». -М., 2006. С.33-34.

37. Веселова Н.М., Мартюшов А.Н. Роль психологического тестирования у девочек-подростков с маточными кровотечениями пубертатного периода // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя».- М., 2004. С. 314-315.

38. Веселова Н.М., Уварова Е.В. Роль психических и эмоциональных расстройств в генезе маточных кровотечений пубертатного периода // Вопр. современной педиатрии. 2003. - Т. 2. - прилож. № 1. - С. 61.

39. Веселова Н.М., Уварова Е.В. Ювенильное маточное кровотечение // Руководство по гинекологии детей и подростков,- Под ред. В.И.Кулакова, Е.АБогдановой. М., «Триада-Х», 2005, —С.258-274.

40. Веселова Н.М., Уварова Е.В., Бурлев В.А. Роль мелатонина в развитии маточных кровотечений пубертатного периода // Научно-практический медицинский журнал «Медицина в Кузбассе». 2006. - Спецвыпуск № 2. - С. 109-111.

41. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2002, 768 с.

42. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001. -392 с.

43. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001. - 392 с.

44. Гаврилова Л.В. Репродуктивное поведение населения Российской Федерации в современных условиях. М.: МЕДпресс, 2000 - 160 с.

45. Гарден А.С. Детская и подростковая гинекология. М.: Медицина, 2001.456 с.

46. Гинекологические заболевания. // Под редакцией В.Н. Серова. М.: Литтерра, 2008. - 176 с.

47. Гинекологическая патология детского и подросткового возраста /Под ред. З.М. Гилязутдиновой. Казань, 1994.-187с.

48. Глуховец Б.И. Маточные кровотечения: этиология, патогенез, морфологическая диагностика СПб.: Грааль, 2000. - 254 с.

49. Гоготадзе И.Н. Ювенильные кровотечения. Методическое пособие. С-Пб. - 2003. - 20 с.

50. Государственный реестр лекарственных средств. / Т. 2. М.; - 2010.

51. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков: Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2000,- 574 с.

52. Гуркин Ю.А. Ювенильная гинекология. СПб: 1993.- 40 с.

53. Гуркин. Ю.А. Основы ювенильного акушерства. СПб: Фолиант, 2001352 с.

54. Гуркин Ю.А. Детская и подростковая гинекология. СПб: 2010.- 524 с.

55. Дворейкий Л.И. Железодефицитная анемия в практике врачей различных специальностей //Вестник практического врача. 2003. - № 1.-С. 13-18.

56. Дебольская А.И., Веселова Н.М. Некоторые спорные вопросыклассификации, этиологии и патогенеза маточных кровотечений пубертатного периода. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. -2006. -№1. С. 28-32.

57. Дебольская А.И., Уварова Е.В., Веселова Н.М. Урогенитальные инфекции в этиологии маточных кровотечений пубертатного периода // Материалы Межд. конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний". М., 2003. - С.33.

58. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов.- М.Медицина, 1992, 254 с.

59. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., «Медицина», 2006. - 625 с.

60. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -М.: Медицина, 1990. 220с.

61. Добротина А.Ф. Диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений. -М.: Медицина, 1978.- 228 с.

62. Довбан С.Р., Левин В.И., Шилко А.Н., Янович Э.А. Прогноз нарушений репродуктивной функции у девочек: Тез. докл. Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков, 2-я. М. - 1990. - С.83.

63. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.: «Издательство « Триада»», 2005. - 227 с.

64. Долженко И.С. Репродуктивное здоровье девочек до 18 лет (состояние, оценка, система мер по его сохранению): дис. . д-ра мед. наук. М. - 2004,282 с.

65. Жуковец И.В. Роль сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза иматочной гемодинамики в выборе метода лечения и профилактики рецидивов ювенильных кровотечений: дис. . канд. мед. наук. М., -2004,- 154 с.

66. Жуковский М.А. Детская эндокринология. М., Медицина, 1995, - 656 с.

67. Заболевания вегетативной нервной системы. //Руководство для врачей. Под ред. А.М.Вейна. М. Мед., 1991 : с. 3-213.

68. Заболотских И.Б., Синьков C.B., Шапошников С.А. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. // Руководство для врачей. М.: Практическая медицина, 2008. - 335 с.

69. Зайчик А.Ш. Эндокринология подростков. СПБ: ЭЛБИ-СПБ, 2004, с. 238.

70. Заспанова И.Б. Опыт лечения ювенильных маточных кровотечений -Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Минздрава России, 2002,- С.23.

71. Захарова Л.В. Клинико-эфографическая диагностика становления развития репродуктивной системы: дис. . д-ра мед. наук. Москва, - 2000,- 324 с.

72. Зубкова H.A. Репродуктивное здоровье и репродуктивное поведение девушек-подростков / Врач 1998. № 7, - с. 25-26

73. Зуева Г.П., Артымук Н.В., Ушакова Г.А. Прогнозирование и профилактика нарушений менструального цикла у девочек от матерей с гипоталамическим синдромом. Методические рекомендации. Кемерово. -2004. - 35 с.

74. Ильенко Л.И. Принципы использования гомеопатической терапии в педиатрии //Вопросы современной педиатрии. М., - 2002. - Т. 1, -№5.-С.58-62.

75. Ионова E.B. Роль гипоталамо-гипофизарных нарушений в патогенезе ювенильных маточных кровотечений у подростков: дис. . канд. мед. наук. Москва, - 2005,- 133 с.

76. Караш Ю.М. Диагностика сократительной функции матки. М.: Медицина, 1986,-186 с.

77. Каюпова Г.Ф., Кулавский В.А. Течение и исход ювенильной беременности с гестозом: Тезисы докладов 4-й Всероссийской конференции по детской и подростковой гинекологии. М., - 2000. - с.161-162.

78. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология.// Под редакцией В.И. Кулакова. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 560 с.

79. Кобозева Н.В., Кузнецова М.Н., Гуркин Ю.А. Гинекология детей и подростков./ Руководство для врачей. JI.: Медицина, Ленинградское отделение., 1988. - 295 с.

80. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова O.E. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Л.: Медицина Ленинградское отделение, 1987, с. 258.

81. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения. М.: Информатик, - 1997. - 176 с.

82. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков / Руководство для врачей. М.: ООО "МИА". - 2001. - 287 с.

83. Коколина В.Ф. Гинекология детского возраста. М.: ИД Медпрактика, -2006,- 368 с.

84. Коколина В.Ф. Су джок акупунктура при нарушениях менструальной функции у детей и подростков//Материалы Научно-практическойконференции, посвященной 10-летию республиканской детской клинической больницы Москва, 1995.- С.65-66.

85. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения// Вестник ассоциации акушеров-гинекологов,- М.,- 1995.-№2.- С.88-94.

86. Кошелева Н.Г. Профилактика и лечение невынашивания беременности: учебное пособие. Санкт-Петербург: Издательство H-JI, 2009. - 76 с.

87. Краткое руководство. Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии. // Под редакцией В.Н. Серова. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 256 с.

88. Кротин П.Н. Коррекция менструальной функции у девочек негормональными методами/ Проблемы эндокринологии. М., 1992. - №4. -С. 56.

89. Кузнецова И.В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции, дисс. . д-ра. мед. наук. Москва, 1999.- 200 с.

90. Кузнецова М.Н. Ювенильные маточные кровотечения //Руководство по эндокринной гинекологии под ред. Е. М. Вихляевой. М., МИА.-2002,-С.274-292.

91. Кулаков В.И., Богданова Е.А. Руководство по гинекологии детей и подростков М.: Триада-Х, 2005. - 332 с.

92. Кулаков В.И., Кузнецова М.Н., Мартыш Н.С. Ультразвуковая диагностика в гинекологии детского и подросткового возраста. М.: Медицина, 1994. -112с.

93. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 1056 с.

94. Кулаков В.И., Серов В.Н. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии. М.: Геотар-Медиа, 2006. - 384 с.

95. Куликов A.M. Заболевания внутренних органов при расстройствахменструального цикла в пубертатном периоде: дис. . д-ра мед. наук. Спб. - 1999.- 345 с.

96. Кучумова О.Ю. Прогнозирование и профилактика рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений в пубертатном периоде. Автореф. дисс. . канд. мед.наук. Челябинск, 2005. - 22 с.

97. Лашкина A.A., Балтер Р.Б., Сивохина Т.А. Репродуктивное здоровье девочек. Роль цитокинов в системе гемостаза при ювенильных маточных кровотечениях // Вест. СамГУ «Естественная научная серия» №8 (58). -Самара. 2006.- с. 260-268.

98. Лашкина A.A., Балтер Р.Б., Чепанова В.И. Влияние факторов риска на формирование репродуктивной функции девочек // Вест. СамГУ «Естественная научная серия» №8 (58). Самара. - 2006., с. - 252-259

99. Лейнон Д.Ф., Пит. Г. Вайс. Основы эндокринологии. М., «Медицина», 2000., - 502 с.

100. Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии.// МЖМП. 1998. - №4. - С. 7-12.

101. Линде В.А. Гомеопатия в акушерстве и гинекологии.- СПб.: Гомеопатия и фитотерапия, 1997.- 328 с.

102. Лободина И.М. Оптимизация терапии маточных кровотечений пубертатного периода. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2008 -с.24

103. Лободина И.М., Богданова Е.А., Лопатина Т.В., Арсланян К.Н. «Клиническое значение применения альтернативных методов гемостаза при маточных кровотечениях пубертатного периода»//Проблемы репродукции. М„ 2008, -№4,- С. 161-162.

104. Мазур Л.И., Лашкина A.A., Сивохина Т.А. Особенности междисциплинарного подхода к профилактике нарушений репродуктивного здоровья девочек // Метод, рекомендации. Самара,1. СамГМУ.-2007.-25 с.

105. Мазур C.B., Целкович Л.С., Сивохина Т.А. Анализ психологического статуса у девочек, страдающих дисфункциональными маточными кровотечениями // Году семьи новые технологии: Материалы XXVI межрегионального съезда врачей. - Самара. - 2007. - С. 113-115.

106. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности М.: Тирада-Х, 2005. -316 с.

107. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике -M.: Russo, 2001.-С. 219-285.

108. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Геотар-Медиа, 2006. - 320 с.

109. Мари Р., Греннер Д., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2 томах. Пер. с англ. М.: Мир, 1993; 1.- 568 с.

110. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. / Десятый пересмотр. ВОЗ. Женева, 1995.

111. Микиртумов Б.Е. Психосоматический континуум в гинекологии// Тезисы докладов научно-практической конференции детских и подростковых врачей, педагогов-валиологов,- СПб, 1997.-С.49-51.

112. Миронова В.А. Особенности репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе: автореф. дисс. . канд. мед. наук, Москва, 1996.-е. 12.

113. Мозговая Е.В., О.Н. Аржанова. Медикаментозная терапия и профилактикагестоза. Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2008. - 40 с.

114. Молекулярная эндокринология//Под редакцией В. Вайнтрауб. М.: «Медицина», 2003. - 658 с.

115. Мурашко Л.Е., Ахмедова Е.М., Бадоева Ф.С., Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом//Проблемы беременности,- М., 2002, -№6.- С. 44-48.

116. Национальное руководство по акушерству — М.: ГЭОТАРМедиа, 2007,— 1196 с.

117. Национальное руководство по гинекологии — М.: ГЭОТАРМедиа, 2007,— 1208 с.

118. Новицкий В.В. Гемопоэз. Гормоны. Эволюция -Томск: ТГУ, 1997.- 543 с.

119. Норма и патология репродуктивной системы девочек в начале третьего тысячелетия: отчет о НИР (заключительный)/ ГУ РПДАГиП РАМН; Рук. Уварова Е.В. Москва., 2004,- 46 с. - № ГР 02200401122

120. Онкогинекология. Руководство для врачей.//Под ред. 3.LLI. Гилязутдиновой и М. К. Михайлова./ М.: МЕДпресс, 2000. - 384с.

121. Пасман Н.М Дифференцированный подход к терапии дисфункциональных маточных кровотечений у подростков// Гинекология. -2005.- №1 .-С.7-11.

122. Пашинская Л.Ф. Факторы риска ювенильных маточных кровотечений. Всероссийская научно-практическая конференция детских и подростковых гинекологов "Современные проблемы детской и подростковой гинекологии", 1-я: Тезисы докладов. СПб. - 1993. - С.37-38.

123. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия СПб. - 2003. - С.34-114.

124. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Симптом. Синдром. Диагноз. М.: Геотар-Медиа, 2009. -520 с.

125. Разработка новых и усовершенствование существующих технологий диагностики и лечения нарушений функции репродуктивной системы детей и подростков: отчет о НИР (заключительный) / ФГУ НЦАГиП; Рук. Уварова Е.В. Москва., 2007,- 98 с. - № ГР 01200800061

126. Раскуратов Ю.В., Калинина О.В. Становление менструальной функции у девочек-подростков как показатель состояния репродуктивной системы: Пособие для врачей. Тверь, 2000. - 104 с.

127. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.//Под редакцией В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М.: Литтерра, 2008. - 1152 с.

128. Репина М.А. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность: методические рекомендации. Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2008. - 40 с.

129. Репродуктивная эндокринология. Ред Иен С.С.К., Джаффе Р.В. М: Мед,-1998 В 2 томах (704 и 432 сс)

130. Ройс В. Гомеопатическая терапия гинекологических заболеваний //Биологическая медицина,- 2000.- №1.-С. 6.

131. Роузвия Сильвия К. Гинекология. Справочник практического врача. //Перевод с англ., под ред. акад. РАМН Э.К. Айламазяна, МЕДпресс-информ», М,- 2004,- С. 231-253.

132. Рубина JI.А. К вопросу о рефлексотерапии ювенильных маточных кровотечений низкоинтенсивным лазерным излучением // Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков: сб. науч.тр,- Ереван, 1997.-С.95-97.

133. Руководство Дыокерста по акушерству и гинекологии для последипломного образования/Под редакцией Ч.Р. Уитфилда. М.: «Медицина», 2003. - 796 с.

134. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов эндокринной системы /Под редакцией И.И. Дедова. М.: «Медицина», 2000. - 565 с.

135. Руководство по охране репродуктивного здоровья. Кулаков В.И., Серов В.Н., Адамян Л.В. и пр., М.: Триада-Х. 2001,- 565 с.

136. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. — М.: МИА, 2006. — 720 с.

137. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. Акушерство. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 656 с.

138. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология: учебник // Под редакцией Г.М. Савельевой. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 432 с.

139. Саидова P.A. Патогенез и принципы терапии дисфункциональных, маточных кровотечений у больных с дефектами системы гемостаза: автореф. дисс. .д-ра мед.наук. Москва, 1998.-47 с.

140. Саидова P.A. Нарушения менструального цикла в периоде полового созревания (обзор)//Русский медицинский журнал.-1999.-№3.-С. 18-23.

141. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология М.: МЕДпресс-информ,2004. -528с.

142. Сивохина Т. А. Формирование репродуктивного здоровья девочек. Патогенетическая роль цитокинов в профилактике ювенильных маточных кровотечений: автореф. дисс. . док. мед. наук Самара, 2008 - с.44

143. Сивохина Т.А., Пашкина A.A. Репродуктивное здоровье: влияние соматических заболеваний девочек на его становление // Журн. «Паллиативная медицина и реабилитация». М. - 2007 . -№6 - С. 23-26.

144. Сивохина Т.А., Спиридонова Н.В., Лашкина A.A., Балтер Р.Б., Паренко Т.П., Чертыковцева Н.В. Влияние соматической патологии на развитие ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков //Вест. СамГУ. Самара. - 2006. - №9(49). - С. 263-269.

145. Сметник В.П. Неоперативная гинекология/ Сметник В.П., Тумилович Л.Г. -СПб., 2000,- 285 с.

146. Справочник Харрисона по внутренним болезням. Ред. Иссельбахера К., Браунвальда Е. и др., С-П: Питер, 1999, с. 786.

147. Стрелис Л.С. Комплексное лечение ювенильных маточных кровотечений с использованием экстракта шлемника байкальского: дисс. . канд. мед. наук: Томск, 1998.- 155 с.

148. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И. Клиническая трансвагинальнаяэхография. M. 1994. - 184 с.

149. Строев Ю.И. Эндокринология подростков СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2004,- 380 с.

150. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Чернова Л.А., Бельгов А.Ю. Ожирение у подростков. СПБ: «ЭЛБИ-СПб», 2003, с. 91-177.

151. Стругацкий В.М. Физические факторы в акушерстве и гинекологии. М.: Медицина, 1981.- 196 с.

152. Ступаков И.Н., Самородская И.В., Бреев П.В. Роль научных исследований в реформировании практического здравоохранения. // Пробл. станд. в здравоохр. 2001,-№3,- С. 11-15.

153. Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З., Мурашко Л.Е. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом// «Мать и дитя»: Материалы III Российского форума,- М.-2001, С.212-213.

154. Тираспольский И.В. Практические рекомендации по антигомотоксиче-ской терапии гинекологических заболеваний (обзор )//Биологическая медицина. -№1,-2002.-С.58-61.

155. Ткаченко Л.В. Трехэтапный метод лечения ювенильных маточных кровотечений (обзор)//Научно-информационный специализированный медицинский журнал. 2001 ,-№3.-С. 21-23.

156. Уварова Е.В., Мешкова И.П., Веселова Н.М. Сальникова И.А. К вопросу о стандартах диагностики и терапии при маточных кровотечениях пубертатного периода // Русский медицинский журнал. — 2005. — Том 1 3. — № 1. — С.48-52.

157. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Железодефицитная анемия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода// Русский медицинский журнал. — 2004. — Том 12, № 13.— С.780-782.

158. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Железодефицитная анемия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2005. —№1. С.53-57.

159. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - №5. -Т.49. - С.35-39.

160. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (междисциплинарное решение гинекологической проблемы)//Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2005.3. — С. 30-38.

161. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода // Pos. Vestn. Perinatol Pediat. — 2004. — №5. — С. 35-39.

162. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Обоснование выбора гестагенов для лечения маточных кровотечений в пубертатном периоде// «Российский вестник акушера-гинеколога». 2005. - Том 5. — № 2.- С. 61-63.

163. Уварова Е.В., Веселова Н.М., Сальникова И.А. Результаты применения микронизированного прогестерона у девочек-подростков с маточными кровотечениями//Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2005. — №1. — С. 28-34.

164. Уварова Е.В., Веселова Н.М. Сальникова И.А. Маточные кровотечения пубертатного периода//Ви1ейп de Perinatologie. Revista Stiintifico- Practica, Вестник перинатологии. — 2005. — № 4. — С.77-81.

165. Уварова Е.В., Дебольская А.И., Веселова Н.М. Ежова J1.C. К вопросу диагностики рецидивирующих маточных кровотечений пубертатного периода // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2005. — №1. — С.1 11-1 14.

166. Уварова Е.В., Лободина И.М., Веселова Н.М. «Клиническое значение применения препарата Транексам для остановки маточного кровотечения в пубертатном периоде» // Репродуктивное здоровье детей и подростков2008. -№i. С.8-13.

167. Уварова Е.В., Лободина И.М., Веселова Н.М. Патомимические нарушения при маточных кровотечениях у подростков (случай из практики)//Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2006. — №2. — С.54-60.

168. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. М.: Литтерра,2009,- 375 с.

169. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

170. Фролова О. Г., Ландеховский Ю. Д. Методические подходы к разработке отраслевого стандарта «Протоколы ведения больных» в акушерстве игинекологии. // Управление здравоохранением 3/2001 (№4). С.40-46.

171. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика, диагностические трудности и ошибки. СПБ: ЭЛБИ, 2000. - 661с.

172. Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии / Пер. с англ. Гунина А.Г. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2003. — 128 с.

173. Хубер А., Хирия Г.Д. Гинекология детского и подросткового возраста/ Пер. с нем. М.: Медицина, 1988,- 183 с.

174. Целкович Л.С., Балтер Р.Б., Сивохина Т.А. Особенности секреции гонадотропных гормонов гипофиза у девочек с ювенильными маточными кровотечениями // Году семьи новые технологии: Матер. XXVI межрег. съезда врачей. - Самара. - 2007. - С. 169-171.

175. Целкович Л.С., Балтер Р.Б., Сивохина Т.А. Продукция тиреоидных гормонов у девочек с ювенильными маточными кровотечениями // Году семьи новые технологии: Матер. XXVI межрег. съезда врачей. - Самара. -2007.-С. 165-166.

176. Целкович Л.С., Балтер Р.Б., Сивохина Т.А. Содержание яичниковых гормонов у девочек с ювенильными маточными кровотечениями // Году семьи новые технологии: Матер. XXVI межрег. съезда врачей. - Самара. -2007. - С. 167-169.

177. Целкович Л.С., Сивохина Т.А., Балтер Р.Б. Особенности становления менструальной функции у девочек с ювенильными маточными кровотечениями // Году семьи новые технологии: Матер. XXVI межрег. съезда врачей. - Самара. - 2007. - С. 171-172.

178. Чайка В.К. Диагностика и лечение гинекологических заболеваний у девочек и девушек Донецк, 1996. -137 с.

179. Чернуха Г.Е. Дисфункциональные маточные кровотечения М.: Медицина, 2001,- 286 с.

180. Чертыковцева Н.В., Лашкина A.A., Родкина Ю.М., Сивохина Т.М.

181. Чичерин Л.П., Зубкова Н.З., Михальская Е.В. Специфика репродуктивного здоровья девушек-подростков: Материалы научной конференции: «Вопросы изучения и прогнозирования здоровья населения». М., 1999; 81—85.

182. Чуканина A.A. Клинико-диагностическое значение комплексного ультразвукового обследования девушек пубертатного периода: дис. . канд. мед. наук М., 2004,- 147 с.

183. Шевченко Ю.Л. Стратегия развития стандартизации в здравоохранении России. // Пробл. станд. в здравоохр. 2000.- №1.- С.3-4.

184. Шехман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Л, «Медицина», 2003 г., 816 с.

185. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. М.: ИнтелТек, 2002,- 698 с.

186. Якунина Л.Н. Причины ювенильных маточных кровотечений у девочек-подростков // Гематология и трансфузиология. 1998. - №4. - С.46-47.

187. Ярославский В.К., Гуркин Ю.А. Неотложная гинекология детей и подростков. СПб. «Гиппократ», 1997, 224 с.

188. Adolescent pregnancy Unmet needs and undone deeds/ WHO/ 2007; p. 1 -99

189. Adolescent Pregnancy of North Carolina report 2008/ Adolescent Pregnancy Prevention Campaign of North Carolina (APPCNC)/ www.appcnc.org

190. Altchek A., Deligdisch L.: Pediatric, Adolescent and Young Adult Gynecology-New York, 2009, p.500

191. Arngrimsson R.; Bjornsson S.; Geirsson R. T.; Bjornsson H.; Walker J. J.; Snaedal G.: Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population. Brit. J. Obstet. Gynaec. 97: 762-769, 1990.

192. Arngrimsson R.; Hayward C.; Nadaud S.; Baldursdottir A.; Walker J. J.; Liston W. A.; Bjarnadottir R. I.: Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region. Am. J. Hum. Genet. 61: 354-362,1997.

193. Bagley P. J.; Selhub J.: A common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with an accumulation of formylated tetrahydrofolates in red blood cells. Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 13217-13220,1998.

194. Bailley P.E., Bruno Z.V., Bezerra M.F. et al. J Adolescent Health 2001; 29: 3:

195. Bancroft J. The menstrual cycle and the well being //Soc. Sci. Med.-2005. -Vol.41, №6. -P. 785-791.

196. Barber GW, Spaeth GL. The successful treatment of homocystinuria with pyridoxine. J Pediatrics 1969; 463:463-478.

197. Bevan J.A., Maloney K.W., Hillery C.A. et al. Bleeding disorders: A common cause of mennorrhagia in adolescents // J.Pediatr. 2001. - Vol.6. - P.856-861.

198. Bjelland I.; Tell G. S.; Vollset S. E.; Refsum H.; Ueland P. M.: Folate, vitamin B12, homocysteine, and the MTHFR 677C-T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Gen. Psychiat. 60: 618626, 2003.

199. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000; 151: 862-77.

200. Bradley L. D., Falcone T., MagenA. B. Radiographic imaging techniques for the diagnosis of abnormal uterine bleeding. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2000, Jun. Vol.27. - № 2. - P. 245-76.

201. Buschman N.A., Foster G., Vickers P. Child Care Health Dev 2001; 27: 2: 163—234.

202. Castro R.; Rivera I.; Ravasco P.; Camilo M. E.; Jakobs C.; Blom H. J.; de Almeida 1. T.: 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C-T and 1298A-C mutations are associated with DNA hypomethylation. J. Med. Genet. 41:454-458, 2004.

203. Chen B.N. Disfunctional uterine bleeding in adolescents. West. J. Med., 1998. -Vol. 169, P.280-284.

204. Chen B.N. Disfunctional uterine bleeding in adolescents. West. J. Med., 2009. - Vol. 48, P.165-184.

205. Chen P., Teenage Pregnancy//Department of Obstetrics and Gynecology, University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, 2007

206. Cnattingius S.; Reilly M.; Pawitan Y.; Lichtenstein P.: Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia: a population-based Swedish cohort study. Am. J. Med. Genet. 130A: 365-371, 2004.

207. Cooper D. W.; Hill J. A.; Chesley L. C.; Bryans C. I.: Genetic control of susceptibility to eclampsia and miscarriage. Brit. J. Obstet. Gynaec. 95: 644653, 1988.

208. Cote L.P. Use of health services associated with increased menstrual loss in the United States/ Cote L.P., Dphil P.J., Cuming D.S. //American J. Obstet. And Gynecol. 2003. - Vol.188, №2 - P. 343-348.

209. Cowan B.D., Morrison J.C. Management of abnormal genital bleeding in girls and women. // N. Engl. J. Med. 1991,- Vol.324.- P. 1710-1715.

210. Cowan B.D. Abnormal genital bleeding in girls and women. // N. Engl. J. Med. -2010,- Vol.276.- P. 986-1024.

211. Cowden A.S., Funkhouser E. J Adolescent Health 2001; 29: 1:37—45.

212. Davidson J.M., Lindheimer M.D. New develops in preeclampsia // Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 24. — P. 537-625.

213. Davidson J.M. Preeclampsia//American J. Obstet. And Gynecol. 2010. -Vol.208, №4 - P. 589-602.

214. De Zeigler D., Bessis R., Frydman R. Vascular resistance of uterine arteries: physiological effects of oestradiol and progesterone. // Fertil. Steril. -1991.-Vol.5.-P. 775-779.

215. Dealey M.F. Disfuncional uterine bleeding in adolescents. The Nurse Pract-1998. - V.23, №5,- P.12-13.

216. Deligeoroglou E. Dysfunctional uterine bleeding. Acad Sci, - V.816: 158-164, 1997.

217. Demir S.C. Dysfunctional uterine bleeding and other menstrual problems of secondary' school students in Adana/ Demir S.C, Kabayyfcy T.O., Vardal M.A.

218. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2000. - Vol.13, №4. - P. 171-175.

219. Deyo R.A., Dier P., Patrick D.L. Reproducibility and responsiveness of health status measures: statistics and strategies for evaluation. // Contr. Clin. Trials. -1991. №12. - P. 142-58.

220. Dianne S.E., Marianne E.F. Adolescent pregnancy// Pediatr. Clin. 2003.— N 50. — P. 781-800.

221. Duflos-Cohade C., Thibaud E. Menstrual cycle disorders in adolescents // Arch. Pediatr. 2000. - Vol.7. - P.767-772.

222. Duties Cohade C. La dysmenorrhea de la adolescente. // Gynecologie. 1998.-Vol. 40, №2,- P. 136-138.

223. Duties C.C. La dysmenorrhea de la adolescente. // Gynecologie. 2004.-Vol. 28, №4,- P. 86-92.

224. Dysfuncional Uterine Bleeing. John Queennan Jr. MD.- 2004, Medline.

225. Edmonds D.K. Vaginal and uterine anomalies in the pediatric and adolescent patient // Curr Opin Obstet Gynecol.- 2001.- V.l 3, № 5,- P.463-467.

226. Edmonds D.K. Dysfunctional uterine bleeding in adolescence // Baillieres Best. Pract. Res. Obset. Gynaecol. 1999. - Vol.7. - P.239-249.

227. Emans S.J.H., Laufer M.R., Goldstein D.P. Pediatric and Adolescent Gynecology / 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins. —2005.

228. Feucriger E., del Pozo E., von Werder.// Prolactin. Physiology, Pharmacol. Clinical Findings. Berlin.-1983.

229. Findlay J.K. Molecular biology of the female reproductive system. San Diego: Academic Press, 1994. - 650p.

230. Flamigni C. Hypermenorrhea and anovulatory cycles in the adolescents // Curr. Ther. Endocrinol. Metab. 1997. - №6. - P. 243-248.

231. Flamigni C. Hypermenorrhea in the adolescents // Arch. Pediatr. 2008. - Vol. 6. - P.657-664.

232. Fleming N. Management of acute adolescent menorrhagia // J. Pediatr. Adolesc.

233. Gynecol.- 2001,- Vol. 14, №3,- P. 141.

234. Fletcher R.H. Clinical Epidemiology. // Williams & Wilkins.- 1996,- 345 p.

235. Fonseca V, Guba SC, Fink LM. Hyperhomocysteinemia and the endocrine system: Implications for atherosclerosis and thrombosis. Endocrine Rev 2005; 20: 738-59.

236. Frajese G., Steinberger E., Rodriguez-Rigau L.J. Reproductive medicine. New York: Raven Press, 1993. 833p.

237. Frajese G., Rodriguez-Rigau L.J. Reproductive medicine. New York: G-Press, 2007. 964 p.

238. Ganon G. Placental insufficiency and its consequences / G. Ganon // Eur. J. of Obstet. Gynec. & Reprod. Biol. — 2003. — Vol. 110. — P. 99-107.

239. Gearly N. The effects of oestrogen on appetite. // Medscope Women Health.-1998.-Vol.3, № l.P.1-9.

240. Gimpelson R.J. Office hysteroscopy. // Clin. Obstet. Gynecol. 1992. - №35. -P. 270.

241. Goldstein D. B.; Hirschhorn J. N.: In genetic control of disease, does 'race' matter? Nature Genet. 36: 1243-1244, 2004.

242. Goyette P.; Pai A.; Milos R.; Frosst P.; Tran P.; Chen Z.; Chan M.; Rozen R.: Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase

243. MTHFR). Mammalian Genome 9: 652-656, 1998.

244. Grimes E.M., Richardson M.R. Gynecology and Obstetrics. //Ed. J.J. Sciarra./ -Philadelphia. 1992. - Vol.5. - P.65.

245. Guidelines for the management of heavy menstrual bleeding. // N. Z. Med. J. -1999, May. Vol.28. - №112 (1088) - P. 174-7.

246. Gynecologic ultrasound examination.//In:EBM (evidence-based medicine) guidelines. Helsinki, Finland: Duodecim Medical Publications Ltd. / 2001, Jan 5. - 7 p. 2 references.

247. HannaB. Reproduce Health Matters 2001; 9: 17: 101—118.

248. Heinz M. Genital bleeding in childhood and adolescence. // Gynecology. -1991. -Vol.24, №2.-P.102-107.

249. Heinz M. Genital bleeding in adolescence. // Gynecology. -2006. -Vol.32, № 3. -P.121-127.

250. Hillermann R.; Carelse K.; Gebhardt G. S.: The glu29-to-asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an increased risk for abruptio placentae in pre-eclampsia. J. Hum. Genet. 50: 415-419, 2005.

251. Hillman RS, Steinberg SE: The effects of alcohol on folate metabolism. Annu Rev Med, 1982, 33: P.345-354.

252. Hobbs C. A.; Cleves M. A.; Lauer R. M.; Burns T. L.; James S. J.: Preferential transmission of the MTHFR 677T allele to infants with Down syndrome: implications for a survival advantage. Am. J. Med. Genet. 113: 9-14, 2002.

253. Hobbs C. A.; James S. J.; Parsian A.; Krakowiak P. A.; Jernigan S.; Greenhaw J. J.; Lu Y.; Cleves M. A.: Congenital heart defects and genetic variants in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. J. Med. Genet. 43: 162-166, 2006.

254. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials// Am J Clin Nutr, 2005; vol. 82, p. 806-812

255. Ioannidis J. P.; Boffetta P.; Little J.; O'Brien T. R.; Uitterlinden A. G.; Vineis P.; Balding D. J.: Assessment of cumulative evidence on genetic associations: interim guidelines. Int. J. Epidemiol. 37: 133-135, 2008.

256. Kakaria N. The use of Mikronized Progesterone for Dysfunctional Uterine Bleeding in Adolescent Females/Kakaria N., Boswell H.B., Zurawin R.K.// Females. Journal Pediatric Adolescent Gynecology. 2006. - Vol.15, №3-P. 183-190.

257. Knobil E., The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Rec. Prog Hor Res 36:53, 1980

258. Kowa H.; Yasui K.; Takeshima T.; Urakami K.; Sakai F.; Nakashima K.: The homozygous C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase geneis a genetic risk factor for migraine. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiat. Genet.) 96: 762-764, 2000.

259. Kumar J.; Das S. K.; Sharma P.; Karthikeyan G.; Ramakrishnan L.; Sengupta S.: Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population. J. Hum. Genet. 50: 655-663, 2005.

260. Kunz R., Oxman A.D. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non-randomised clinical trials. // Br. Med. J. -1998. Vol.317. -P.1185-90.

261. Lee W.S. Progesterone inhibits arterial smooth muscle ceel proliferation.// Nature Med.-l997,-№3.-P. 1005-1008.

262. Lewis S. J.; Lawlor D. A.; Smith G. D.; Araya R.; Timpson N.; Day I. N.; Ebrahim S.: The thermolabile variant of MTHFR is associated with depression in the British Women's Heart and Health Study and a meta-analysis. Molec. Psychiat. 11: 352-360, 2006.

263. Liston W. A.; Kilpatrick D. C.: Is genetic susceptibility to pre-eclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus? Brit. J. Obstet. Gynaec. 98: 1079-1086, 1991.

264. Lucock M.; Yates Z.: Measurement of red blood cell methylfolate. Lancet 360: 1021-1022, 2002.

265. Manzini N. Reproduce Health Matters 2004; 9:17: 44—52.

266. Manzini N. Reproduce Health, 2009; 10: 14: p. 64-78.

267. Mark.ee J.E. Morphological basis for menstrual bleeding, Bull NY Acad Med 24:253, 1948

268. McCully KS. Homocysteine, folate, vitamin B6, and cardiovascular disease.1. JAMA 1998; 279:392-393.

269. Miller F.C. J Pediatrics Adolescent Gynecology, 2000; 13:1: 5—8.

270. Miller F.C. Adolescent Gynecology, 2009; p. 196.

271. Mills J. L.; McPartlin J. M.; Kirke P. N.; Lee Y. J.; Conley M. R.; Weir D. G.; Scott J. M.: Homocysteine metabolism in pregnancies complicated by neural-tube defects. Lancet 345: 149-151, 1995.

272. Minnesota Adolescent sexual health report 2008/Minnesota Organization on Adolescent Pregnancy/ www.moappp.org

273. Munoz-Moran E.; Dieguez-Lucena J. L.; Fernandez-Arcas N.; Peran-Mesa S.; Reyes-Engel A.: Genetic selection and folate intake during pregnancy. Lancet 352: 1120-1121, 1998.

274. Neinstein L. Menstrual problems in adolescents. //Medical Clinics of North. Amer. -1990-Vol.74, № 5.-p.l 181-1203.

275. Novak's Gynecology. Jonathan S. Berek, 2002 by Lippincott Williams and Wilkins, p. 984-1032

276. Ogino S.; Wilson R. B.: Genotype and haplotype distributions of MTHFR 677C-T and 1298A-C single nucleotide polymorphisms: a meta-analysis. J. Hum. Genet. 48: 1-7, 2003.

277. O'Leary V. B.; Parle-McDermott A.; Molloy A. M.; Kirke P. N.; Johnson Z.; Conley M.; Scott J. M.; Mills J. L.: MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? Am. J. Med. Genet. 107: 151-155, 2002.

278. Omar H. Management of menstrual problem in adolescents with special health care needs. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2003.-Vol.16, Jftl.-P.51.

279. Pater D. Development of the hypothalamic- pituitary- ovarian axis. // Acid Sci.-1997,-V. 17,-P. 8169-8171.

280. Perry CA, Renna SA, Khitun E, Ortiz M, Moriarty DJ, Caudill MA: Ethnicity and race influence the folate status response to controlled folate intakes in young women. J Nutr 2004, 134:1786-1792.

281. Pipkin F. B.: Risk factors for preeclampsia. (Editorial) New Eng. J. Med. 344: 925-926, 2001.

282. Qian X.; Lu Z.; Tan M.; Liu H.; Lu D.: A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension. Europ. J. Hum. Genet. 15: 1239-1245, 2007.

283. Quinlivan J.A., Evans S.F. J Pediatric Adolescent Gynecology 2001; 14: 1: 17—23.

284. Quinlivan J.A., Evans S.F. Pediatric Gynecology, 2007; p. 126

285. Quint E.H. The conservative management of abnormal bleeding in teenagers with developmental disabilities. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2003. -Vol.16, №1.-P.54-56.

286. Reame N., Sauder S.E.,Kelch R.P., Marshall J.S. Pulsatile gonadotropin secretion during the human menstrual cycle: Evidence for altered frequency of gonadotropin-releasing hormone secretion. J Clin Endoc. Metab 62:1 136, 1986.

287. Reckeweg H.H. Homeopatia antigomotoxica. //Baden-Baden: Aurelia Verlag, 1995, vol. 1, 528 p.

288. Rimm EB, Willett WC, Hu FB, et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 1998;279:359-364.

289. Roberts J. M.; Cooper D. W.: Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet 357: 53-56, 2001.

290. Rock J., Garcia C.R., Menkin M. A theory of menstruation. Ann NY Acad sci 75:830, 1959.

291. Rozen R.; Fraser F. C.; Shaw G.: Decreased proportion of female newborn infants homozygous for the 677C-T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Am. J. Med. Genet. 83: 142-143, 1999.

292. Shaw G.: Decreased proportion of female newborn infants homozygous for the 677C-T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. J Pediatric Adolescent Gynecology, 2009, 12: 4: 22—23.

293. Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270:2693-2698.

294. Selzer R. R.; Rosenblatt D. S.; Laxova R.; Hogan K.: Adverse effect of nitrous oxide in a child with 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. New Eng. J.Med. 349:45-50, 2003.

295. Sherma B.M., Korenman S.G. Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life., J. Clin. Invest.m 55:699, 1975.

296. Sixma J.J. Cristiens G.C.M.L., Haspels A.S. The sequence of hemostatic events in the endometrium during normal menstruation, in WHO. Symposium on Steroid Contraception and Endometrial Bleeding, 1980, p 86.

297. Smith Y.R. Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1998,-Vol. 11, №1.-P. 13-18.

298. Sohda S.; Arinami T.; Hamada H.; Yamada N.; Hamaguchi H.; Kubo T.: Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia. J. Med. Genet. 34: 525-526, 1997.

299. Spence J.S. Anovulation and monophasic cycles. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1997,- Vol. 17.-P. 173-176.

300. Spence J.S. Anovulation cycles. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2006.- Vol. 8.-P. 124128.

301. Stabinsky S.A. Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. //Obstet. Gynecol. Surv. 1999. - JsT« 1 - P. 6172.

302. Stevenson R. E.; Schwartz C. E.; Du Y.-Z.; Adams M. J.: Differences in methylenetetrahydrofolate reductase genotype frequencies, between whites and blacks. Am. J. Hum. Genet. 60: 229-230, 1997.

303. Stuppia L.; Gatta V.; Gaspari A. R.; Antonucci I.; Morizio E.; Calabrese G.; Palka G.: C677T mutation in the 5,10-MTHFR gene and risk of Down syndrome in Italy. Europ. J. Hum. Genet. 10: 388-390, 2002.

304. Suldan Ch. Epidemiolgie de la dysmenorrhea de la adalescente eu France/ Suldan Ch., Paris F., Feki M. // Ann. Pediatr. 1999. - Vol. 46, №8-P.518-525.

305. Teinturier C. Mechanisms neuroendocriniens de la maturation pubertaire: Neurobiological mechanisms of the onset of puberty. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2002. - Vol. 30, №10. - P. 809-813.

306. Thornton J. G.; Macdonald A. M.: Twin mothers, pregnancy hypertension and pre-eclampsia. Brit. J. Obstet. Gynaec. 106: 570-575, 1999.

307. Tonetti C.; Burtscher A.; Bories D.; Tulliez M.; Zittoun J.: Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in four siblings: a clinical, biochemical, and molecular study of the family. Am. J. Med. Genet. 91: 363367, 2000.

308. Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJH, Delport R. Results of B- vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine. // Clin. Chem. 1995; 41:1033-1037.

309. Ubbink JB, Vermaak WJH, van der Merwe A, Becker PJ. Vitamin B-12, vitamin B-6, and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1993; 57:47-53.

310. Ubbink JB, Vermaak WJH, van der Merwe A, et al. Vitamin requirements for the treatment of hyperhomocysteinemia in humans. J Nutr 2004; 124:19271933.

311. Ueland PM, Hustad S, Schneede J, Refsum H, Vollset SE: Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism.//Trends Pharmacol Sei 2001,22:195-201.

312. Vercillini P., Vendola N., Ragini G. et al. Abnormal uterine bleeding associated with iron-deficiency anemia: etiology and role of hysteroscopy. // J. Reprod. Med.- 1993. Vol.38. - P.502-504.

313. Volcik K. A.; Blanton S. H.; Northrup H.: Examinations of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutations—and in utero viability. Am. J. Hum. Genet. 69: 1 150-1 152, 2001.

314. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002; 325: 1202- 6.

315. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R: A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab 1998, 64:169-172.

316. Whitfield C.R. (ed). Dewhurst's Textbook of Obstetrics and Gynaecology for post-graduates, 4-th ed. London. Blackwell Scientific Publications. 1986. P.726-733.

317. Whitfield C.R. (ed). Dewhurst's Textbook of Obstetrics and Gynaecology for post-graduates, 6-th ed. London. Blackwell Scientific Publications. 2006. P.964.

318. Wiebke Arlt Androgen therapy in women. European Journal of Endocrinology (2006) 154, 1-11

319. Wood C. Treatment of menorrhagia. // Aust. Fam. Physician. 1995. Vol. 24, №5- P.828-832.

320. Wood C. Treatment of menorrhagia.// J of Obstetrics and Gynecology, 2007. -Vol. 12, №4- P.86-94.

321. Yamada K, Chen Z, Rozen R, Matthews RG: Effects of commonpolymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase.//Proc Natl Acad Sci USA,2001, 98:14853-14858.

322. Yanamandra K.; Bocchini J. A.; Thurmon T. F.: Absence of association of fetal MTHFR C677T polymorphism with prenatal Down syndrome pregnancies.// Europ. J. Hum. Genet. 11:5 only, 2003.

323. Yen S.S.C., Jaffe R.B. Reproductive Endocrinology. Philadelphia, 1986. -620p.

324. Yugin Z. Report of 49 causes of dysmenorrhea treated by acupuncture. //1 Tradit. Clin. Med.- 1984 Vol.4 №2,- P. 101-102.

325. Zhou C. C.; Zhang Y.; Irani R. A.; Zhang H.; Mi T.; Popek E. J.; Hicks M. J.; Ramin S. M.; Kellems R. E.; Xia Y.: Angiotensin receptor agonistic autoantibodies induce pre-eclampsia in pregnant mice. Nature Med. 14: 855862,2008.

326. Zhu J.; Ren A.; Hao L.; Pei L.; Liu J.; Zhu H.; Li S.; Finnell R. H.; Li Z.: Variable contribution of the MTHFR C677T polymorphism to non-syndromic cleft lip and palate risk in China. Am. J. Med. Genet. 140A: 551-557, 2006.

327. Ziadeh S. Arch Gynecology Obstetric 2007; 261: 1: 26—35.

328. Zurawin R.K. Endometrial balloon ablation for a therapy for intractable uterine bleeding in an adolescent/ Zurawin R.K., Pramanik S. //J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2001. - Vol. 14, №3.-P. 119-121.

329. Zusterzeel P. L. M.; te Morsche R.; Raijmakers M. T. M.; Roes E. M.; Peters W. H.; Steegers E. A.: Paternal contribution to the risk for pre-eclampsia. J.

330. Med. Genet. 39: 44-45, 2002. 359. Zusterzeel P. L.; Peters W. H.; Visser W.; Hermsen K. J.; Roelofs H. M.; Steegers E. A.: A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated with pre-eclampsia. J. Med. Genet. 38: 234-237, 2001.

Автореферат диссертации по медицине на тему Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики

Оглавление диссертации Сибирская, Елена Викторовна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Сибирская, Елена Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Сибирская, Елена Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций