Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности репродуктивной системы у девочек-подростков с нервной анорексией

На правах рукописи

0034Ь<£Эо^

Самочатова Наталия Владимировна

ОСОБЕННОСТИ РЕПРОДУКТИВНОМ СИСТЕМЫ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ С НЕРВНОЙ АНОРЕКСИЕЙ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология» 14.00.18 - «Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5НОП2X3

Москва - 2009

003482583

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки, акад. РАМН, Адамян Лейла Владимировна доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Козлова Ирина Александровна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Марченко Лариса Андреевна

Доктор медицинских наук, профессор Курашов Андрей Сергеевич Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский

диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан < 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ).

Защита состоится

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Нервная анорексия (НА) относится к числу психических заболеваний, сопровождающихся вследствие преднамеренного снижения веса тяжелыми сомато-эндокринными сдвигами (Черникова Е.А., 2002, Балаболкин М.Н. и соавт, 2002; Гилезутдинов H.A., Гилезутдинова З.Ш., 2006), классифицируемые в МКБ-10 как «общее эндокринное расстройство, включающее ось гипоталамус-гипофиз-половые железы и проявляющееся у женщин аменореей, а у мужчин потерей полового влечения и потенции». По данным различных исследователей ежегодная заболеваемость НА варьирует от 0,37 до 1,6 на 100000 населения (Willy J., Grossman Е„ 1983; Marcus A. et al., 1989). Согласно Crisp A.N. et al (1976), Растам М. (2004), НА страдают 1 из 100 девушек в возрасте до 18 лет. Атипичные формы болезни (с неполным набором диагностических критериев), при которых также может иметь место прекращение менструальной функции, наблюдаются во много раз чаще.

Интерес обсуждаемой патологии для гинекологов обуславливается рядом обстоятельств. При начале преимущественно в подростковом возрасте (Marcus А., 1989; Rastam М. et al, 1995; Gillberg I.C. et al, 1995; Golden N.H. et al, 1997; Muñoz T.M., Argente J., 2002; Van Elburg A.A., 2007; Ghizzani A., Montmoli M., 2007) НА оказывает негативное влияние на формирование репродуктивной системы и сопровождается вторичной аменореей, которую обычно расценивают как результат потерн веса вследствие ограничения в приеме пищи и болезненного стремления к похудению (Grinspoon S. et al., 2007). При более раннем начале НА возможно прекращение роста, задержка полового развития и наступление первичной аменореи. Длительный эстрогенный дефицит на фоне аменореи в свою очередь способствует повышенному риску развития остеопороза у больных НА (Golden N.H., 2003), что ведет к повышению частоты костных переломов (Biller В.М. et al., 1995; Seindenfeld M.E.K, et al. 2004).

Актуальность изучения репродуктивной функции у больных НА обуславливается нарастающей частотой этой патологии, тяжестью и стойкостью

ее проявлений. Нарушения менструальной функции могут сохраняться на протяжении многих месяцев после наступления ремиссии в психическом состоянии больных. Выздоровление при НА наблюдается менее, чем в половине случаев (Коркина М. В., Марилов В.В., 1974; ЕЫег .1. е1 а1„ 1997; БИхЛег М. сЧ а1., 1997; В1геи1 С. е1 а1, 2001; 81ет1таи8еп Н.СЬг, 2002).

Следует также иметь в виду, что больные с аменореей, страдающие НА, оказываются на стыке нескольких медицинских дисциплин (эндокринологии, гинекологии, психиатрии) и требуют мультидисциплинарного подхода, практически не разработанного в отечественной медицине и трудно осуществимого на практике. Недостаточная изученность патогенетических механизмов развития аменореи при НА обуславливает, в свою очередь, невысокую эффективность терапевтических вмешательств, применяемых к такого рода больным. Выбор методов терапии в настоящее время нередко осуществляется без учета особенностей динамики гормонального статуса больных и показателей состава их тела, что требует разработки новых лечебных подходов.

Цель работы - определить клинико-психопатологические и эндокринологические факторы, лежащие в основе нарушений менструального цикла у больных нервной анорексией.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать сомато-эндокринологический статус больных НА, уделив особое внимание функциональному состоянию различных звеньев репродуктивной системы.

2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в острой стадии НА у больных с аменореей.

3. Рассмотреть основные клинико-динамические показатели заболевания и психического состояния больных НА с сопутствующей аменореей.

4. Выявить отличительные особенности вторичной аменореи у больных НА.

5. Изучить уровень лептнна в острой стадии НА у больных с различными росто-весовыми параметрами, скоростью потери массы тела и продолжительностью заболевания.

6. Установить возможные коррелятивные связи между содержанием гормона жировой ткани, росто-весовыми показателями и состоянием менструальной функции у больных НА.

7. На основе полученных результатов и современных представлений о патогенетических механизмах развития НА и сопутствующей ей аменореи разработать основные принципы ведения больных НА.

Научная новизна.

Впервые проведен многофакторный анализ состояния репродуктивной системы у девушек-подростков с аменореей, находившихся на лечении в условиях психиатрического стационара с верифицированным диагнозом НА. Выявлен комплекс медицинских, социальных и личностных факторов, предрасполагающих к развитию НА в подростковом возрасте. Установлено негативное влияние основного заболевания на репродуктивную систему больных НА, которое приводит к появлению сопутствующих сомато-эндокринных нарушений, временной блокаде менструаций, развитию симптомов эстрогенного дефицита, отклонениям в психосексуальном развитии и поведении. Впервые на современном научном уровне рассмотрен механизм развития вторичной аменореи у больных в развернутых стадиях НА. Выявлены четкие корреляции между прекращением менструаций и стадией развития психического заболевания. Установлена корреляционная зависимость между темпами потерн массы тела, абсолютной ее величиной и развитием вторичной аменореи. Впервые у больных НА на аиоректпческом и кахектическом этапах заболевания подтверждена ведущая роль гормона жировой ткани (лептина) в патогенезе формирования гипогонадотропного состояния.

Практическая значимость исследования.

Представлены научно обоснованные данные об особенностях нарушений репродуктивной системы у больных НА. Определены факторы риска

развития нарушений репродуктивной системы у больных с различными проявлениями НА и выявлены клинические особенности наблюдающейся у них вторичной гипогонадотропной аменореи. Подтверждена корреляционная зависимость между развитием аменореи, низким содержанием гормона жировой ткани - лептина в сыворотке крови и темпами потери массы тела. Доказана роль лептина в генезе формирования эстрогендефицитного состояния и нарушений минеральной плотности кости, преимущественно по типу развития остеопении. Приведены основные принципы ведения больных НА с аменореей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К факторам, способствующим развитию НА п вторичной аменореи, наряду с особой структурой личности (выраженные черты ригидности п перфекционизма), неблагоприятными психосоциальными воздействиями следует относить осложнения антенатального и раннего перинатального периодов, наличие высокого инфекционного индекса и избыточной массы тела в пубертатном возрасте.

2. Гипогонадотропный гнпогонадизм развивается чаще в развернутой стадии НА (аноректический и кахектический этапы). Клинические особенности аменореи не обнаруживают корреляций ни с подтипом болезни (рестриктивный или булимнческий), ни с предпочтительным методом похудения, а ее наступление зависит не только от величины потери массы тела, но и от скорости, с которой она происходит.

3. Низкие уровни гормона жировой ткани - лептина оказывают тормозящее влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось с развитием различных клинических проявлений эстрогенного дефицита. Личное участие

При личном участии автора проведен анализ особенностей нарушения менструального цикла и течения основного заболевания у всех больных НА (83 подростка), находившихся на лечении в подростковых отделениях ПБ № 15 г. Москвы за предшествующие началу настоящего исследования 15 лет и

отвечавших критериям включения в него. Непосредственно автором проведено клинико-лабораторное обследование 32 пациенток в период их пребывания в психиатрическом стационаре во время проведения настоящего исследования в 2006-2008гг.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лекционном материале кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ, в работе консультативно-диагностического отделения ФГУ ГНИЦ ПМ, внедрены в повседневную практику клинических подразделений НЦПЗ РАМН и подростковых отделений ПБ №15 г. Москвы.

Апробация материалов диссертации

Результаты исследования доложены на XXVIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2006, представлены на XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007, VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006, XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2007.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 8 публикациях, 4 из которых в журналах, входящих в рекомендованный ВАК Министерства образования РФ список изданий для публикаций диссертационных материалов.

Объем н структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования (2 главы) и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка использованной литературы, включающего 217 литературных источников, из них 53 на русском и 164 иностранных языках. Содержание диссертации изложено на 145 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 9 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал н методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования в ходе выполнения работы обследовано 115 больных НА женского пола, находившихся на обследовании и лечении в клиниках НЦПЗ РАМН (директор - академик РАМН А.С.Тиганов) или подростковых отделениях Психиатрической больницы № 15 г. Москвы (главный врач - канд.мед.наук Н.П.Герасимов). Работа выполнялась на базе НЦПЗ РАМН (директор -академик РАМН А.С.Тиганов) и ФГУ ГНИЦ ПМ (директор - академик РАМН Р.Г.Оганов).

Изученный контингент включал в себя пациенток, проходивших психиатрическое обследование в разные периоды времени, начиная с 1990 по 2007 годы. 32 больным проведено углубленное проспективное обследование при участии психиатров соответствующих отделений непосредственно во время проведения настоящего исследования в 2005-2007 годах, в 83 случаях осуществлен ретроспективный анализ историй болезни.

Из 115 анализируемых больных НА 24 не нуждалась в госпитализации, 91 больная лечилась стационарно. Возраст больных на момент первичного обращения составлял от 13,8 до 28 лет (в среднем 16,8±0,2 года).

Социальное положение обследованных больных было следующим: большинство проживало в родительской семье (20 - с одним родителем) в удовлетворительных жилищных и материальных условиях. 2 имели собственные семьи. У 2-х больных были дети. Большинство больных до момента госпитализации вели активный образ жизни, учились в старших классах общеобразовательной средней школы, в колледже, в высшем учебном заведении, работали. Ни одна из обследованных больных не имела инвалидности ни по психическому, ни по соматическому состоянию.

Критерии включения:

- Верифицированный в психиатрическом учреждении диагноз НА.

- Доступность медицинской документации и другой информации, содержащей сведения, необходимые для анализа особенностей течения болезни и динамики менструальной функции.

Критериями исключения из исследования служили:

- Наличие в анамнезе гинекологических, эндокринологических и общесоматических заболеваний, пороков развития половых органов, а также оперативных вмешательств и травм, способствующих развитию вторичной аменореи.

- Использование различных видов гормональной терапии (КОК, ЗГТ).

- Беременность или состояние после ее искусственного прерывания.

- Присутствие иного психического заболевания, помимо НА (большой депрессии, шизофрении, эпилептического синдрома и др.).

В исследовании были использованы:

1) Клинические методы. В ходе выполнения работы объектом анализа являлись: данные анамнеза жизни и течения заболевания у больных НА, особенности психического состояния, физическое и половое развитие пациенток и состояние их репродуктивной системы.

В поисках возможных корреляций с нарушениями менструальной функции проводился анализ ранней сомато-неврологической и эндокринной патологии, перенесенных на протяжении прожитой жизни заболеваний, семейного микроклимата, психотравмирующих событий, потенциально способных повлиять на регулярность менструального цикла. Производилась оценка особенностей становления менструаций - возраст менархе, характер и регулярность менструального цикла, длительность менструаций у больных НА в доманнфестный период.

Верификация диагноза и квалификация психического состояния больных, а также проведение психотропной терапии осуществлялось врачами-психиатрами ПБ № 15 и научными сотрудниками НЦПЗ РАМН.

Всем пациенткам проводилось антропометрическое обследование с определением росто - весовых показателей. Анализировались изначальный

(здоровый) вес, весовой порог менструаций, динамика весовых значений на протяжении НА и индекс массы тела (ИМТ).

При гинекологическом обследовании больных в период пребывания в стационаре больным производились оценка их полового развития, состояния наружных половых органов и ректоабдоминальное исследование.

2) Инструментальные и лабораторные методы. Функциональное состояние гипоталамо-гипофнзарно-яичниковой системы оценивали по результатам определения уровня гонадотропных гормонов - ЛГ, ФСГ и стероидного гормона - эстрадиола методом нммуноферментного анализа.

У 32-х больных проведено определение уровня лептина (гормона жировой ткани) в сыворотке крови. Забор крови осуществлялся в течение первых нескольких дней после поступления в стационар.

При исследовании леттта в сыворотке крови использовался стандартный иммуноферментный набор DSL - 10 - 23 1000, содержащий материалы для количественного определения лептина в сыворотке или плазме крови человека. В основе метода лежит двустадийный анализ «сендвичевого» типа. Стандарты, контролн и неизвестные образцы сыворотки инкубируются в микроячейках, покрытых антилептиновыми антителами. После инкубации и промывки ячейки инкубируются вместе с другими антилептиновыми антителами, мечеными пероксидазой хрена. После второй инкубации и промывки ячейки инкубируются с субстратом тетраметилбензидина. После инкубации с субстратом добавляется стоп-раствор и в биохимическом режиме на 450 и 620 им измеряется степень ферментативного превращения. Измеренная оптическая плотность прямо пропорциональна концентрации лептина. Набор стандартов лептина используется для построения калибровочной кривой, по которой рассчитываются концентрации лептина в неизвестных образцах.

Инструментальные методы исследования. Трансабдоминалыюе ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ) осуществлялось на

аппарате Sonos 4500 Agilent (Philips) методикой наполненного мочевого пузыря.

10 больным НА проведено исследование плотности костной ткани с использованием денситометра GE Lunar PRODIGY.

При обработке всех полученных данных использовались математические и статистические методы анализа. База данных сформирована и проанализирована при помощи программы Excel ХР. Расчет некоторых параметров производился с использованием программы BioStat (2008). Основной статистический анализ проводился в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки получались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных.

Наследственная отягощенность, ранний анамнез, перенесенные заболевания. Наследственная отягощенность собственно психическими расстройствами установлена у 27 (25%) больных, еще у 15 (13,9%) больных один из родителей страдал алкоголизмом. Беременность и роды у матерей 20 больных (18,3%) протекали физиологически. Среди отмеченной патологии наиболее частой оказался токсикоз первой или второй половины беременности (33 случая - 30,3%), у 4-х матерей на поздних сроках развился гестоз, в 5 случаях возникала угроза прерывания беременности. У 3 матерей беременность протекала на фоне хронического соматического неблагополучия (нефрит, порок сердца, анемия). Более чем две трети подростков (76 человек) родились от первой беременности, 2 из двойни. 5 больных из 115 родились 8-ми месячными и еще 2 - 7-месячными. Раннее отхождение околоплодных вод отмечалось у матерей 6 пациентов, затяжные роды - в 6 случаях, ягодичное предлежание - 5 случаях, обвитие пуповины -

в 5 случаях, резус-конфликт во время беременности - у 1 ребенка. Медикаментозная стимуляция применялась в 17 случаях, кесарево сечение производилось 5 матерям, роды с применением метода Кристеллера - 1 случай, с наложением вакуум-экстрактора и щипцов — в 2 случаях. У одной из матерей в родах развилась тяжелая анемия. 11 детей родились в асфиксии, но реанимационные мероприятия понадобилось лишь одному ребенку.

Подавляющее большинство больных при рождении имели нормативный вес и рост, лишь у двоих вес превышал 4 кг, а еще у двух был меньше 3 кг.

Структура перенесенной патологии в детском возрасте: в периоде новорожденности у 5 подростков отмечался гипертензионный синдром, у 1 -сепсис, у 1 - менингококковая инфекция, у 1 - дисплазия нижних конечностей, у 1 - дисплазия желудочно-кишечного тракта, у 1 - срыгивание после еды.

Среди широко представленных детских инфекций на первом месте стояла ветряная оспа, которую перенесли 52 из 92 больных, т.е более половины, далее шли коревая краснуха и корь - 33 больных, скарлатина - 11 случаев, инфекционный паротит - 6, коклюш - 4, инфекционный монопуклеоз - 2, дифтерия -2, иерсениоз - 1 случай. Таким образом, отмечалась высокая частота вирусных инфекций с потенциально нейротропным эффектом.

Подвержены простудам оказались 23 ребенка, перенесли ОРВИ в предшествующем развитию НА периоде 21 ребенок, воспаление легких - 10 детей, бронхит - 8, в том числе, один с астматическим компонентом, ангины - 8, отит - 9 детей.

Экссудативный диатез, дерматит, аллергические реакции были относительно редки и наблюдались лишь у 8 детей. Гастродуоденит, хронический гастрит наблюдались у 5 детей, гепатит - у 2, диспепсия, дисбактериоз, дизентерия - у 1 ребенка. В единичных случаях отмечались хронический пиэлонефрит, хронический панкреатит, ферментопатия, носительство дифтерии, желудочно-кишечный рефлюкс, лимфаденит. Один ребенок болел ревматизмом.

7 больных в детстве подверглись оперативному вмешательству под общим наркозом, в том числе, грыжесечению (2), иссечению шейного свища (1), аппендэктомии (4), еще 5 перенесли аденоидотомию, 3 - тонзилэктомию, 1 -операцию по поводу перелома руки.

ЧМТ с / без потери сознания выявлены у 9 больных, церебрастенический синдром - у 1, обмороки - у 1, фебрильные судороги - у 2. У 3 больных отмечался ночной энурез, у 1 - сноговорение, у 2 детей - головные боли, возникавшие при резкой перемене погоды, езде в транспорте или спонтанно.

Провоцирующие факторы, особенности структуры личности больных. У обследованных нами девочек-подростков в возрасте 13 лет, перед началом НА ИМТ варьировал от 17,5 до 28,7 кг/м2, среднее значение 21,4±0,8 кг/м2, а абсолютный вес - от 44 до 88 кг, среднее значение 57,9±2,8 кг, превышая средние показатели абсолютного веса - 47,3 кг и ИМТ - 19,4 кг/м2, приведенный для девушек 13-летнего возраста Ямпольской Ю.А. (1991). Средний ИМТ у обследованных нами пациенток перед началом НА составлял 20,9±0,25(кг/м2) при разбросе показателей от 15,8 до 29,1 кг/м2

Часть больных (10 человек - 8,7%) связывали возникшее стремление похудеть с неблагозвучными замечаниями подружек, родителей или знакомого молодого человека по поводу их полноты. 17 человек (14,8%) жаловались, что их называли в школе «толстыми», и из-за этого они становились предметом болезненных для них насмешек. У больных легко возникало недовольство своей фигурой, быстро перераставшее в навязчивый страх неполноценности своей внешности, толкавший их на ограничения в еде (18 человек - 15,6%). При этом дисморфофобические переживания касались не только подчас мнимой полноты фигуры, но и отдельных частей тела: «полные ноги», «жирный живот», «толстые щеки», «большая грудь» и т.д.

7 девочек (6,1%) решили похудеть в подражание своим близким: сестрам,

матери или подругам, чьей стройности они завидовали. 6 пациенток (5,2%) >

мечтали стать фотомоделями или манекенщицами, и первопричиной их отказа от еды явилось стремление соответствовать принятым в избранной

среде стандартам. 17(14,8%) человек с раннего подросткового возраста были вовлечены в виды активности, требовавшие стройности фигуры и ограничения в весе (танцы, художественная гимнастика, конный спорт). При этом подростками могло руководить не только желание достичь идеальной фигуры, но и выделиться среди сверстников, завоевать их внимание проявленной силой воли, если при смене школы они отторгались уже сложившимся коллективом и чувствовали себя в изоляции (6 чел-5,2%).

Собственно психогенные воздействия предшествовали развитию НА не часто. У троих девочек (2,6%) - это была смерть родителей или тяжелая болезнь матери, еще у одной (0,9%) - молодого человека, у двух (1,8%) -конфликт в семье и угроза развода родителей. Ссоры и конфликты со сверстниками и молодыми людьми, неразделенная любовь предшествовали дебюту НА у 7 (6,1%) больных, страх, вызванный военными действиями - у одной больной (0,9%). Однако в этих случаях провоцирующее влияние психогении было в определенной мере опосредовано развившейся после перенесения психотравмирующей ситуации депрессией, которая уже сама по себе сопровождалась снижением аппетита и потерей веса.

В нескольких случаях (5 больных - 4,3%) толчком к началу ограничений в еде послужили заболевания желудочно-кишечного тракта и неприятные ощущения в области живота.

Больше половины больных - 57 человек (52,8%) отличались активностью, общительным характером, ответственным отношением к учебе, стремлением к лидерству, целеустремленностью, упорством. Несколько реже - 46 случаев (42,6%), подростки характеризовались до болезни как малообщительные, тревожные, повышено ранимые, скромные и тихие. Но и им были присущи такие черты как исполнительность, пунктуальность, прилежание, упорство в достижении школьных результатов. У 3,7% (4 больных) девочек преморбид определялся истероидными чертами, еще одна (0,9%) могла быть отнесена к возбудимым. Лишь 3,7% (4 больных) испытывали значительные трудности при адаптации в коллективе сверстников и не умели за себя постоять.

Особенности становления менструальной функг/ии. Менархе у включенных в исследование больных наступало в среднем в возрасте 12,7±0,1 года (от 10 до 15 лет), при достижении массы тела в среднем 47,8±0,2 кг. Ранее менархе (10 лет) отмечено только у 1 пациентки (0,9%), позднее (старше 15 лет) - у 5 (4,3%). У абсолютного большинства больных (98%) менструации установились сразу и имели регулярный характер. Продолжительность менструального цикла составила 28-30 дней. Длительность менструации 3-6 дней. В обследованном нами контингенте, чем раньше наступало менархе, тем раньше формировалась НА.

Возрастные параметры развития заболевания. Начало заболевания у обследованных больных имело место в возрасте от 12 до 19 лет (в среднем в 15 ±0,1 лет). Активные попытки снижения веса присоединялись обычно спустя несколько месяцев - 1 год. Длительность периода от начала заболевания до обращения колебалась в диапазоне от 2 месяцев до 11,7 лет (в среднем - 1,8±0,2 года), составляя у большинства больных от 1 до 4 лет.

Психическое состояние больных при обращении больных при их обращении в психиатрическое учреждение за медицинской помощью клинически соответствовало картине НА, приводимой в многочисленных публикациях по этой проблеме (Коркнна М.В. и соавт. 1974, 1986; Цивилько М.А. и соавг.,1999, 2001, 2003; Марнлов В.В. и соавт., 2000; Артемьева М.С., Сулейманов Р.А., 2006; Крылов В.И., 2007, и др.). Как правило, больные не видели в своем поведении признаков психического нездоровья и к перспективе стационарного или амбулаторного лечения относились негативно. 24 больных (12 %) обследовались и лечились амбулаторно. 91 больная (88 %) в силу тяжести соматического (кахексия) и психического (некритичное отношение к болезни, наличие суицидальных мыслей) состояния была госпитализирована непосредственно с приема, в том числе, в недобровольном порядке по жизненным показаниям в психиатрические отделения закрытого типа с режимом строгого наблюдения. Как следствие резкого ограничения приема нищи н похудания у всех больных за небольшим

исключением (4 чел.) отмечались стойкие нарушения менструального цикла в виде вторичной аменореи.

В большинстве анализируемых случаев (82 больные - 71,3%) речь шла о рестриктивном подтипе НА с ограничением приема пищи вплоть до полного отказа от нее. У 16 (13,9%) отмечались ставшие привычными рвоты вслед за минимальным приемом пищи, у 17 (14,8%) больных диагностирован подтип течения НА с перееданием / очищением и чередованием периодов голодания с приступами чрезмерной прожорливости и массивного переедания.

Уже при первом обращении к психиатрам у всех больных выявлялись нарушения функции различных органов и систем организма. Состояние 111 подростков соответствовало аноректическому и кахектическому этапу НА, 91 из них нуждалась в восстановлении веса в условиях стационара.

У всех обследованных помимо фобических и дисморфофобических расстройств выявлялась и другая психопатологическая симптоматика, в частности, аффективные нарушения, проявлявшиеся в форме неустойчивого настроения (с его как провоцированными мелкими стрессорами повседневной жизни, так и аутохтонными колебаниями) или более очерченных депрессий легкой и, в единичных случаях, средней тяжести. Суицидальные высказывания отмечались у 7 (6,1%) больных, суицидальные попытки на фоне отчетливо сниженного настроения - у 2 (1,7%).

Более чем у трети больных (37%) выявлялось искажение в восприятии образа собственного тела - феномен, который считается одним из центральных в симптоматике НА и привлекает особое внимание исследователей (Rüssel J.F.M. et al, 1998; Fleitlich B.W. et al., 2000).

При резком падении веса (ниже 35 кг) наблюдались астенические расстройства: больные жаловались на быструю утомляемость, не могли долго заниматься, становились вялыми и рассеянными, появлялись стойкие нарушения ночного сна (в виде трудностей засыпания и частых пробуждений), при нагрузках легко возникали головокружения.

Динамика и особенности весовых показателей (абсолютный вес и ИМТ). Средний вес больных перед началом НА составлял 57,5±0,87 кг, варьировал в диапазоне от 39 кг до 90 кг. При развернутой картине НА во время обращения к гинекологам, средний вес снизился до 41,9±0,72 кг, варьируя от 24 кг до 63 кг. Минимальный вес во время болезни находился в диапазоне от 24 кг до 60 кг (в среднем по группе - 40,8±0,7 кг). Минимальная потеря веса за период болезни ограничивалась 5 кг, а максимальная достигала 40 кг (средние показатели - 16,5±0,6 кг). Наиболее часто имела место потеря веса в пределах 10-20 кг. Снижение веса более чем на 30 кг отмечалось у 6,1 % больных.

11ормальные показатели ИМТ (кг/м2 ) различные авторы располагают в пределах 19,5-24,0 (Hammer L.D. et al„ 1991), 18,0-25,0 (Савельева Л.В., 2003). У изученного нами контингента ИМТ при минимальном весе, как правило, был ниже нормативного, хотя и отмечался значительный разброс показшелеи oi 10,2 до 20,8 кг/м" (в среднем 14,8±0,2 кт/м2).

Характеристика нарушений репродуктивной системы. Основным нарушением функционального состояния репродуктивной системы у больных НА являлось изменение менструального цикла. Аменорея наблюдалась у 96% обследованных нами больных. Исключение составляли 5 больных, которые обратились на ранних стадиях НА при незначительной потере веса с сохраненной менструальной функцией.

Длительность заболевания до момента прекращения менструаций колебалась от 1 месяца до 8 лет (в среднем 0,8±0,1 года), составляя у 75% больных 6-11 месяцев, и в этот период не отмечалось каких либо изменений в характере менструаций. Аменорея возникала резко, в развернутой стадии болезни, отражая ее прогрессирующее течение, и сопровождалась комплексом значительных клинических и лабораторных изменений.

1 !а момент возникновения аменореи абсолютная потеря веса варьировала oi 1 до 30 кг, составляя в среднем 10±1,8 кг (что соответствует 17% потери массы чела). Вес больных в этот период находился в диапазоне 28-65 кг (в

среднем 47,6±0,5 кг), а ИМТ - 12,6 - 22,2 кг/м2 (в среднем 17,3±0,4 кг/м2). Чем выше был исходный показатель ИМТ, тем при более высоких показателях ИМТ наступала аменорея. После наступления аменореи потеря веса прогрессировала одновременно с ухудшением соматического состояния.

При гинекологическом обследовании 32 пациенток (27,8% от общего числа обследованного контингента), в возрасте от 14 до 28 лет (среднее значение 17,3±0,9 лет), включенных в наше исследование, аномалий развития половых органов не выявлено. Половые органы в 100% случаев развиты правильно, оволосение по женскому типу. У 42% больных обращала на себя внимание бледность слизистой вульвы. При ректоабдоминальном исследовании у 27% больных размеры маткн были уменьшены. Молочные железы у всех пациенток развиты хорошо, ни одна больная не отметила изменений молочных желез с начала заболевания.

Данные ультразвукового исследования органов малого таза. При проведении эхографии органов малого таза (п-32) гипоплазия эндометрия определялась в 95,7% случаев (М-эхо 1,2±0,3 мм), размеры матки уменьшены у 28% обследованных больных (передне - задний размер матки колебался в диапазоне от 2,0 до 3,5 см, в среднем 2,6±0,1 см), средний объем правого яичника составил 5,1±0,3 см3, левого - 5,8±0,3 см3. При исследовании фолликулярного аппарата яичников отмечено его значительное обеднение с наличием единичных фолликулов с1 0,3-0,4 мм, за исключением двух пациенток, у которых ритм менструаций был сохранен и УЗ картина гениталий соответствовала возрастным параметрам.

Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковон системы.

При определении уровня гонадотропиых гормонов (ЛГ и ФСГ) и эстрадиола у 32 пациенток (средний возраст 17,3±0,9 года) показатели ЛГ варьировали в пределах от 0,08 мЕд/мл до 7,8 мЕд/мл (в среднем 1,5±0,9 мЕд/мл), ФСГ от 0,7 мЕд/мл до 7,3 мЕд/мл (в среднем 2,5±0,8 мЕд/мл), эстрадиола - от 0,08 пмоль/л до 125 пмоль/л (в среднем 27,9±4,2пмоль/л), что характеризует выраженное подавление гнпоталамо-гипофизарно-

яичниковой оси и указывает на центральный генез заболевания. Аменорея наблюдалась у 30 (90,6%) из 32 обследованных больных. Прослеживалась отчетливая тенденция к снижению уровня вышеуказанных гормонов с увеличением длигельности аменореи.

Анализ взаимозависимости между уровнем ФСГ, ЛГ и Е2 и возрастом пациенток с НА показал, что их уровень был тем ниже, чем в более молодом возрасте развивалась НА. Это позволяет предполагать, что немаловажную роль в тяжести эстрогенного дефицита при НА имеет незрелость структур головного мозга, свойственная пубертатному периоду. Нами не были обнаружены изменения в уровне пролактина, показатели которого варьировали в диапазоне 169 мЕд/л - 341 мЕд/л (в среднем 265,1±23,7 мЕд/л).

Анализ показателей уровня лепппша в сыворотке крови обследованных больных НА. Принимая во внимание многочисленные данные о роли лептина - гормона жировой ткани в регуляции репродуктивной функции, в ходе проведенного нами исследования у 32-х (1 группа) из 115 больных НА (27,8%) был определен уровень леитина в сыворотке крови. Группу 2 (сравнения) составили оставшиеся 83 пациентки, которым уровень лептина не определялся. Поскольку по основным показателям течения НА, психическому и физическому состоянию, возрасту менархе, дебюту НА, времени наступления аменореи и обращения за специализированной помощью 1 и 2 группы оказались сопоставимы, полученные нами результаты можно экстраполировать на весь обследованный контингент в целом.

Диапазон нормальных значении лептина, согласно заявленной методике составлял от 11 до 27,5 нг/мл (средние значения 14,2±6,6 нг/мл). Содержание лепгипа в сыворотке крови у большинства включенных в исследование больных НА колебалось от 0,8 до 22,9 нг/мл, составляя в среднем 10,2±1,2 нг/мл, при этом у каждой второй больной (50 %) оно было выше нижней границы нормы. Однако, у всех больных имелись однотипные нарушения гормонального профиля с формированием выраженного эстрогенного дефицит - уровень Е2 составил 35,2±10,4 пмоль/л.

Полученные нами данные казалось бы ставили под сомнение ценность этого показателя для оценки состояния нейроэндокринной дисфункции. В то же время как низкие, так и высокие значения лептина могут иметь ингибирующий эффект на гонады. Такое допущение способно объяснить нарушение репродуктивной функции как при состояниях недостаточности лептина, так и при его избыточном количестве.

У 2-х больных группы I уровни лептина в сыворотке крови оказались выше нормы: 41,7 нг/мл и 37,4 иг/мл. Обеим больным забор крови для анализа на лептин удалось произвести лишь спустя неделю после начала нутриционной терапии. Видимо, быстрый темп наращивания веса повлек за собой гиперлептинемию, возможность такого варианта динамики указывается и в зарубежных работах (НеЬеЬгапс! Д. е! а1., 2007).

В зависимости от содержания лептина в крови 30 больных были подразделены на две подгруппы: 1а - с уровнем лептина в сыворотке крови ниже нормы и 1Ь - с уровнем лептина на нижней границе нормы. При сопоставлении подгрупп по ключевым параметрам были выявлены следующие различия.

В подгруппе 1а средние показатели уровня лептина составляли 3,82±0,7 нг/мл, а в 1Ь - 16,43±0,5 нг/мл. При этом, несмотря на разницу в ИМТ менструации отсутствовали у всех больных, и, за исключением одного случая, они так и не восстановились к выписке из стационара. В подгруппе 1а за время болезни наблюдалась более значительная в сравнении с подгруппой 1Ь средняя потеря веса, соответственно, 18,9±2,1 кг и 16,1 ±1,7 кг. В 1а подгруппе фиксировались самые низкие показатели веса на протяжении заболевания, в среднем, соответственно, 38,8±0,4 кг и 41,9±0,3 кг.

Пациенты 1а и 1Ь подгрупп также различались по ИМТ в ключевые моменты течения болезни (р<0,05): средний ИМТ до начала НА, соответственно, составил 20,08±0,6 кг/м2 и 21,08± 0,9 кг/м2, при обращении - 14,08±0,6 кг/м2 и 16,21 ±0,4 кг/м,2 к моменту наступления аменореи - 16,7±0,6 кг/м2 и 17,9±0,6 кг/м,2 при минимальном весе - 13,64±0,7 кг/м2 и 15,13±0,5 кг/м2.

имт 24 п -

22 ■

20 ■

—Подгруппа la

18 ■

—•—Подгруппа lb

16 ■

14 -

12

До начала К моменту При обращении

развития НА возникновению аменореи

минимальном весе

При

Рисунок 1. Дннамика снижения показателей ИМТ в 1а и 1Ь подгруппах.

Более низкий уровень лептина соотносился в целом с изначально (до заболевания) меньшим весом и ИМТ, с большей потерей веса в ходе болезни, более низким минимальным весом и, соответственно, меньшим ИМТ на эти моменты времени (рисунок 1). Средняя продолжительность болезни до госпитализации у больных в подгруппе 1а оказалась менее продолжительной, чем в подгруппе 1Ь, соответственно, 2,5±0,4 лет и 3,3±0,3 лет, т.е. потеря веса происходила у больных подгруппы 1а ускоренными темпами.

Падение концентрации циркулирующего лептина ниже критического уровня, первично вызванное ограничением калорий и последующей потерей жировой массы, у больных НА приводит к редукции секреции гииоталамического гонадотропин-рилизинг гормона и

фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), секретируемого гипофизом, и сокращению овариалыюй продукции эстрогенов (Корр W. et al., 1997; Ballauff A. et al., 1999; Mantzoros C.S. et al., 1999; Di Carlo C. et al., 2002; Chan J.L., Mantzoros C.S., 2005).

Таблица 1

Сравнительный анализ гормональных показателей у больных

1а и 1Ь подгрупп.

ПОКАЗАТЕЛИ Подгруппа На Подгруппа ПЬ Р

ФСГ (мЕд/мл) 2,0±0,2 3,1±0,5 Р<0,05

Л Г (мЕд/мл) 1,0±0,2 2,1 ±0,6 Р<0,05

Эстрадиол (пмоль/л) 14,4±4,9 35,2±10,4 Р<0,05

Лептин (нг/мл) 3,82±0,7 16,4±0,5 Р<0,05

Как видно из таблицы 1, в подгруппе 1а исследуемые гормональные показатели оказались достоверно ниже, чем в подгруппе 1Ь, что указывает на прямую корреляционную зависимость между уровнем лептина и уровнями гонадотропинов и стероидых гормонов.

Состояние костной ткани у больных НА. По данным литературы более чем у 50% больных под влиянием гипоэстрогении и гиполептинемии уже на момент постановки диагноза НА обнаруживается остеопороз. Учитывая особенности психического и физического состояния больных в обследованном контингенте, трудности проведения им дополнительных внестационарных диагностических процедур, нами проведено определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрин (ДЕРА) 10 больным, находившимся на аноректическом этапе НА.

Диагноз остеопороз ставили при наличии снижения по Т-критерию < -2,5 БЭ, остеопения - <1 БО. Согласно данным денситометрии у обследованных нами больных, показатель Т-критерия в поясничном отделе позвоночника (Ц - Ь1У) варьировал в пределах от 0,2 до -2,1 (среднее значение -1,6±0,3); в проксимальном отделе бедренных костей: от 0,1 до -1,0 (в среднем -0,5±0,1).

Полученные результаты подтверждают наличие у больных НА изменений МПКТ по типу остеопении (6 пациенток - 60%) и позволяют отнести данный контингент к группе риска по развитию остеопороза.

При определении МПКТ выявлено ее достоверное снижение у подростков с начальными проявлениями нарушения микроархитектоники костной ткани, Так, средние значения уровня легпина у больных НА с наличием остеопении составили 5,65±0,0 иг/мл, а у больных НА без изменений МПКТ 22,5±0,0 иг/мл. Обнаруженные нами соотношения не только подтверждают существенную роль длительного дефицита эстрогенов в генезе прогрессирующего снижения костной массы, но и указывают на остеогенный эффект лептнна, способствующий костеобразованню.

ВЫВОДЫ

1. Гнпогонадотропный пшогонадизм, лежащий в основе вторичной аменореи у больных НА, свидетельствует о вторичных изменениях гипоталамо-гипофнзарно-янчниковой оси, возникающих чаще всего в развернутой стадии заболевания (аноректическнй и кахектнческин этапы) и наблюдющихся у пациенток как с преимущественно рестриктивнымн, так п булимнческимн проявлениями.

2. Развито вторичной аменореи наступает вслед за снижением массы тела в среднем на 10±1,8 кг от исходной. Скорость выключения функции мичников зависит как ог величины абсолютной потери веса, составляющей в среднем 17±1,4 % от исходной массы, так и темпов похудения. Чем быстрее происходит потеря иеса, тем раньше утрачивается менструальная функция.

3. Факторами, предрасполагающими к нарушению репродуктивной системы у больных НА, являются: осложненные роды у матерей, высокий инфекционный индекс, превышение в пубертатном возрасте массо-ростовых показателен по отношению к нормативным на 10 % и более.

4. Клиническими особенностями вторичной аменореи у больных НА являются внезапное ее наступление при стремительных темпах достижении индивидуальной критической массы тела (в среднем 47,6±0,5 кг), ее функциональный характер и стойкое долговременное течение, не всегда коррелирующее с восстановлением исходной массы тела.

5. В патогенезе формирования вторичной аменореи у больных НА существенная роль принадлежит гормону жировой ткани - лептину, уровень которого снижен и находится в прямой пропорциональной зависимости от ИМТ, темпов похудения и обратной пропорциональной зависимости от величины абсолютной потери веса.

6. Снижение содержания лептина в крови, первично вызванное потерей жировой массы тела, влечет за собой редукцию секреции ЛГ, ФСГ, с последующим сокращением овариальной продукции эстрогенов вследствие чего наступает аменорея.

7. У больных НА при гипогонадотропном гипогонадизме в 60 % случаев выявлены нарушения МПКТ по типу остеопении, ассоциирующиеся с достоверным значительным снижением уровня лептина (в среднем до 5,65±0,5 нг/мл), что косвенно свидетельствует о его остеогенном эффекте.

8. Лечение больных НА требует мультидисциплинарного подхода с участием психиатров, гинекологов, эндокринологов, с предшествующим гормональной терапии восстановлением массы тела при тщательном мониторинге соматического и психического состояния больных.

Практические рекомендации

НА относится к мультифакторнон патологии и лечение больных требует участия специалистов различного профиля (гинекологов, эндокринологов и психиатров). Раннее выявление и лечение больных ИЛ отвечает задачам профилактики нежелательных долгосрочных последствий и необратимых

морфологических изменений в головном мозгу, а также перехода болезни в хроническое течение. Запоздалое обращение к психиатрам представляет угрозу для жизни больных в связи с вероятностью нарастания кахексии и легального исхода.

Выбор условий проведения лечения. Состояние пациентов с весом ниже нормального может улучшиться и в амбулаторных условиях, но поскольку больные с весом ниже 85% нормативного трудно набирают вес вне специальных внутрибольничных программ их целесообразно госпитализировать.

Комплексное лечение НА включает восстановление питания с целью достижения ассоциирующегося с возвратом менструаций, «здорового» веса больной, нормализации овуляторных циклов. Психосоциальные вмешательства ставят своей целью осознание больными необходимости сотрудничать с медицинским персоналом в проведении терапии, изменение пищевого поведения и неадекватного отношения к имеющимся у них нарушениям питания, улучшение интерперсоналыюго и социального функционирования.

Психофармакологическое лечение, не являющееся основной терапией при НА, рекомендуется как дополнительная мера, если программы по набору веса оказываются недостаточно эффективными для достижения нормальной массы тела, а также при наличии массивной сопутствующей психопатологической симптомашки. При лечении НА предпочтение отдается, так называемым, атипичным аитипсихотнкам, применение которых в связи с особенностями их побочных эффектов сопровождается прибавкой в весе. В этих случаях возрастание массы тела преимущественно за счет увеличения висцеральною, а не подкожного жира можег увеличивать риск разшпия метаболического синдрома.

Гормонозаместителышя терапия должна начинаться после возврата больной нормативного веса и, прежде всего, быть направлена на возобновление менструального цикла как с целью восстановления

репродуктивного здоровья больной, так и в качестве попытки снижения риска потери минеральной плотности кости.

Список опубликованных работ.

1. Самочатова Н.В., Осипова A.A. Особенности нейроэндокриниого и метаболического статуса у женщин, страдающих нервной анорексней // Материалы Конференции молодых ученых МГМСУ. - 2006,- С. 275-276.

2. Самочатова Н.В. Нервная анорексия как медико-социальная проблема // Материалы VII Международная научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 23-26 ноября 2006 г.- Москва. 2006,-С.449.

3. Осипова A.A., Самочатова Н.В. Репродуктивные возможности женщин, болеющих нервной анорекснсй // Проблемы репродукции.-2007. № 5 .- С. 63-67.

4. Самочатова Н.В., Осипова A.A. Особенности наступления и течения беременности у пациенток с расстройствами питания // Материалы Конференции молодых ученых МГМСУ. - 2007.- С. 275.

5. Самочатова Н.В. Осложнения и неблагоприятные последствия нервной анорексии у подростков (обзор литературы) // Пснхиатрия.-2007. № 5 (29).-С. 84-91.

6. Самочатова Н.В., Осипова A.A. Репродуктивное здоровье девушек с расстройствами пищевого поведения // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии). Москва 5-8 февраля

2007. Издательская группа ГЭОТАР-МЕДИА. 2007,- С. 599-600.

7. Самочатова Н.В., Осипова A.A. Аменорея у больных нервной анорсксисй // Проблемы репродукции. - 2009. № 1.- С. 46-51.

8. Мазаева H.A., Самочатова Н.В. Психосоматичсскис соотношения при нервной анорсксин // Психические расстройства в общей медицинс.-

2008. №4.- С. 20-29.

Подписано в печать 16.10.2009 Печать цифровая, полноцветная. Тираж 100 экз.

Типография ООО "Компания ПринтКоВ" 105064, г. Москва, ул. Земляной Вал д.7 Тел.: +7 (495) 506-12-96 E-mail: info@printkov.ru www.printkov.ru

Возможность нарушения репродуктивной функции у больных психическими заболеваниями считается общепризнанным фактом, несмотря на малочисленность прицельных исследований в этой области. Так, известны нарушения менструального цикла у женщин в состоянии депрессии, потеря либидо и снижение фертильности у больных шизофренией, стойкая нейроэндокринная дисфункция с первичной и вторичной аменореей у больных с расстройствами пищевого поведения, в том числе, нервной анорексией (НА). Нервная анорексия относится к числу психических заболеваний, сопровождающихся вследствие преднамеренного снижения веса тяжелыми сомато-эндокринными сдвигами (Черникова Е.А., 2002; Балаболкин М.Н. и др., 2002; Гилезутдинов И.А., Гилезутдинова З.Ш., 2006 и др.), которые в МКБ-10 определяются, как «общее эндокринное расстройство, включающее ось гипоталамус-гипофиз-половые железы и проявляющееся у женщин аменореей, а у мужчин потерей полового влечения и потенции» (МКБ-10, раздел «Нервная анорексия»).

В последние десятилетия в популяции отмечается нарастание частоты НА (Rastam M.et al., 1989; Marcus A. 1989). По данным различных исследователей ежегодная заболеваемость НА варьирует от 0,37 до 1,6 на 100000 населения (Willy J., Grossman Е., 1983; Marcus A. et al., 1989), а среди женщин в возрасте 15-24 лет этот показатель достигает 30,0 и более. Согласно A.N. Crisp et al (1976), М. Растам (2004), НА страдают 1 из 100 девушек в возрасте до 18 лет. При этом во много раз чаще, по сравнению с развернутыми, наблюдаются атипичные формы болезни (с неполным набором диагностических критериев), при которых также может иметь место прекращение менструальной функции. Таким образом, НА отрицательно сказывается на репродуктивном здоровье популяции гораздо в большей степени, чем это можно предположить исходя из официальных данных о распространенности этого заболевания.

Нельзя не учитывать, что в последние годы регистрируется отрицательная динамика показателей здоровья с двукратным увеличением частоты болезней эндокринной системы у подростков женского пола. Так, общая заболеваемость девочек 15-17 лет за 5 лет выросла на 32,2%. Среди гинекологических заболеваний наиболее часто встречаются наряду с воспалительными заболеваниями половых органов отклонения в формировании репродуктивной функции, причем последние, в частности, нарушения менструального цикла чаще наблюдаются у старшеклассниц (Фролова О.Г., 2003). В то же время именно в детско-подростковом возрасте закладываются «многие биологические и социальные основы, формирующие репродуктивный потенциал подрастающего поколения. и именно в этот период возникают многие органические и функциональные нарушения со стороны репродуктивной системы» (Толстов В.Г., 2006).

Интерес обсуждаемой патологии для гинекологов обуславливается рядом обстоятельств. 1) В связи с ее преимущественным началом в подростковом возрасте (Marcus А., 1989; Rastam М. et al, 1995; Gillberg I.C. et al, 1995; Golden N.H. et al, 1997; Munoz T.M., Argente J., 2002; Van Elburg A.A., 2007; Ghizzani A., Montmoli M., 2007) НА с сопутствующей ей аменореей оказывает негативное влияние на формирование репродуктивной функции у женщин. В пубертатном периоде наступление аменореи носит вторичный характер: обычно ее расценивают как результат потери веса вследствие ограничения в приеме пищи и болезненного стремления к похуданию (Grinspoon S. et al., 2007). При более раннем начале НА возможно нарушение роста девочек, задержка развития половых признаков и первичная аменорея.

2) Длительная гипоэстрогенная аменорея в свою очередь ассоциируется у женщин, больных НА с повышенным риском развития остеопороза (Golden N.H., 2003) и повышенной частотой костных переломов (Biller В.М. et al., 1995; Seindenfeld М.Е.К. et al. 2004).

3) Актуальность изучения репродуктивной функции у больных НА обуславливается не только нарастающей частотой этой патологии, но и тяжестью и стойкостью ее проявлений. Так, выздоровление в целом при НА наблюдается менее чем в половине случаев (Коркина М. В., Марилов В.В., 1974; Eisler J. et al., 1997; Strober M. et al., 1997; Bizeul C. et al, 2001; Steinhausen H.Chr., 2002). При этом у больных НА менструальная функция среди всех эндокринно обусловленных является именно той, которая нарушается раньше и возобновляется позже других.

Следует также иметь в виду, что больные с аменореей, страдающие НА, оказываются как бы на стыке нескольких медицинских дисциплин (эндокринологии, гинекологии, психиатрии) и требуют мультидисциплинарного подхода, трудно осуществимого на практике. Необходимой предпосылкой успешного лечения у гинеколога является восстановление массы тела до уровня нормативной и нередко превышающей так называемый «весовой порог менструаций» (цель, достижение которой зачастую возможно лишь при проведении нутриционной реабилитации в условиях психиатрического учреждения).

В отсутствие общепринятых научно обоснованных представлений об этиологии НА не до конца установленными остаются и патогенетические механизмы прекращения менструальной функции при этой патологии. Наиболее распространено мнение о гипоталамической природе наблюдаемого у больных НА изолированного гипогонадотропного гипогонадизма, но не исключается возможность и его другого, неизвестного происхождения. Больных НА отличает низкий базальный уровень гонадотропинов и эстрадиола, что указывает на анормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (Cousinet В. et al, 1999). С открытием гормона жировой ткани — лептина появились данные о его вовлеченности в развитие гонад и репродуктивной функции, а также в регуляцию секреции гонадотропин-рилизинг гормона и поддержание гонадной функции у человека (Hileman S.M. et al, 2000; Munoz M.T., Argente J., 2002). Считается, что наблюдаемое при длительном голодании и истощении выключение менструальной функции является своего рода защитным механизмом, обеспечивающим снабжение энергией более жизненно важных функций и предохраняющим организм женщины от беременности, требующей повышенных энергетических затрат.

Недостаточная изученность патогенетических механизмов развития аменореи при НА обуславливает, в свою очередь, малую разработанность и невысокую эффективность терапевтических подходов, применяемых к такого рода больным, в частности, при лечении аменореи, сопутствующей НА. Нарушения менструальной функции могут сохраняться на протяжении многих месяцев после наступления ремиссии в психическом состоянии больных. Выбор методов терапии в настоящее время нередко осуществляется без учета особенностей динамики гормонального статуса больных и показателей состава их тела, что не позволяет считать состояние этой проблемы удовлетворительным.

Цель работы — определить клинико-психопатологические и эндокринологические факторы, лежащие в основе нарушений менструального цикла у больных нервной анорексией.

Задачи исследования:

1) Охарактеризовать сомато-эндокринологический статус больных НА, уделив особое внимание функциональному состоянию различных звеньев репродуктивной системы.

2) Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в острой стадии НА у больных с аменореей.

3) Рассмотреть основные клинико-динамические показатели заболевания и психического состояния больных НА с сопутствующей аменореей.

4) Выявить отличительные особенности вторичной аменореи у больных НА.

5) Изучить уровень лептина в острой стадии НА у больных с различными росто-весовыми параметрами, скоростью потери массы тела и продолжительностью заболевания.

6) Установить возможные коррелятивные связи между содержанием гормона жировой ткани, росто-весовыми показателями и состоянием менструальной функции у больных НА.

7) На основе полученных результатов и современных представлений о патогенетических механизмах развития НА и сопутствующей ей аменореи разработать основные принципы ведения больных НА.

Научная новизна. Впервые проведен многофакторный анализ состояния репродуктивной системы у девушек-подростков с аменореей, находившихся на лечении в условиях психиатрического стационара с верифицированным диагнозом НА. Выявлен комплекс медицинских, социальных и личностных факторов, предрасполагающих к развитию НА в подростковом возрасте. Установлено негативное влияние основного заболевания на репродуктивную систему больных НА, которое приводит к появлению сопутствующих сомато-эндокринных нарушений, временной блокаде менструаций, развитию симптомов эстрогенного дефицита, отклонениям в психосексуальном развитии и поведении. Впервые на современном научном уровне рассмотрен механизм развития вторичной аменореи у больных в развернутых стадиях НА. Выявлены четкие корреляции между прекращением менструаций и стадией развития психического заболевания. Установлена корреляционная зависимость между темпами потери массы тела, абсолютной ее величиной и развитием вторичной аменореи. Впервые у больных НА на аноректическом и кахектическом этапах заболевания подтверждена ведущая роль гормона жировой ткани (лептина) в патогенезе формирования гипогонадотропного состояния.

Практическая значимость исследования. Представлены научно обоснованные данные об особенностях нарушений репродуктивной системы у больных НА. Определены факторы риска развития нарушений репродуктивной системы у больных с различными проявлениями НА и выявлены клинические особенности наблюдающейся у них вторичной гипогонадотропной аменореи. Подтверждена корреляционная зависимость между развитием аменореи, низким содержанием гормона жировой ткани -лептина в сыворотке крови и темпами потери массы тела. Доказана роль лептина в генезе формирования эстрогендефицитного состояния и нарушений минеральной плотности костной ткани (МПКТ), преимущественно по типу развития остеопении. Приведены основные принципы ведения больных НА с аменореей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К факторам, способствующим развитию НА и вторичной аменореи, наряду с особой структурой личности (выраженные черты ригидности и перфекционизма), неблагоприятными психосоциальными воздействиями следует относить осложнения антенатального и раннего перинатального периодов, наличие высокого инфекционного индекса и избыточной массы тела в пубертатном возрасте.

2. Гипогонадотропный гипогонадизм развивается чаще в развернутой стадии НА (аноректический и кахектический этапы). Клинические особенности аменореи не обнаруживают корреляций ни с подтипом болезни (рестриктивный или булимический), ни с предпочтительным методом похудения, а ее наступление зависит не только от величины потери массы тела, но и от скорости, с которой она происходит.

3. Низкие уровни гормона жировой ткани — лептина оказывают тормозящее влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось с развитием различных клинических проявлений эстрогенного дефицита.

Личное участие

При личном участии автора проведен анализ особенностей нарушения менструального цикла и течения основного заболевания у всех больных НА (83 подростка), находившихся на лечении в подростковых отделениях ГКПБ № 15 г. Москвы за предшествующие началу настоящего исследования 15 лет и отвечавших критериям включения в него. Непосредственно автором проведено клинико-лабораторное обследование 32 пациенток в период их пребывания в психиатрическом стационаре, во время проведения настоящего исследования в 2006-2008 гг.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лекционном материале кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ, в работе консультативно-диагностического отделения ФГУ ГНИЦ ПМ, внедрены в повседневную практику клинических подразделений НЦПЗ РАМН и подростковых отделений Психиатрической больницы №15 г.Москвы.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Результаты исследования доложены на XXVIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2006); представлены на XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007); VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007).

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 8 публикациях, 4 из которых в журналах, входящих в рекомендованный ВАК Министерства образования РФ список изданий для публикаций диссертационных материалов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования (2 главы) и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка использованной литературы, включающего 217 литературных источников, из них 53 на русском и 164 иностранных языках. Содержание диссертации изложено на 136 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 9 рисунков.

выводы

1. Гипогонадотропный гипогонадизм, лежащий в основе вторичной аменореи у больных НА, свидетельствует о вторичных изменениях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, возникающих чаще всего в развернутой стадии заболевания (аноректический и кахектический этапы) и наблюдющихся у пациенток как с преимущественно рестриктивными, так и булимическими проявлениями.

2. Развитие вторичной аменореи наступает вслед за снижением массы тела в среднем на 10±1,8 кг от исходной. Скорость выключения функции яичников зависит как от величины абсолютной потери веса, составляющей в среднем 17±1,4 % от исходной массы, так и темпов похудения. Чем быстрее происходит потеря веса, тем раньше утрачивается менструальная функция.

3. Факторами, предрасполагающими к нарушению репродуктивной системы у больных НА, являются: осложненные роды у матерей, высокий инфекционный индекс, превышение в пубертатном возрасте массо-ростовых показателей по отношению к нормативным на 10 % и более.

4. Клиническими особенностями вторичной аменореи у больных НА являются внезапное ее наступление при стремительных темпах достижении индивидуальной критической массы тела (в среднем 47,6±0,5 кг), ее функциональный характер и стойкое долговременное течение, не всегда коррелирующее с восстановлением исходной массы тела.

5. В патогенезе формирования вторичной аменореи у больных НА существенная роль принадлежит гормону жировой ткани - лептину, уровень которого снижен и находится в прямой пропорциональной зависимости от ИМТ, темпов похудения и обратной пропорциональной зависимости от величины абсолютной потери веса.

6. Снижение содержания лептина в крови, первично вызванное потерей жировой массы тела, влечет за собой редукцию секреции JIT, ФСГ, с последующим сокращением овариальной продукции эстрогенов вследствие чего наступает аменорея.

7. У больных НА при гипогонадотропном гипогонадизме в 60 % случаев выявлены нарушения МПКТ по типу остеопении, ассоциирующиеся с достоверным снижением уровня лептина (в среднем до 5,65±0,5 нг/мл), что косвенно свидетельствует о его остеогенном эффекте.

8. Лечение больных НА требует мультидисциплинарного подхода с участием психиатров, гинекологов, эндокринологов, с предшествующим гормональной терапии восстановлением массы тела при тщательном мониторинге соматического и психического состояния больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С

ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕЕЙ

Раннее выявление и лечение больных НА отвечает задачам профилактики нежелательных долгосрочных последствий и необратимых морфологических изменений в головном мозгу, а такэюе перехода болезни в хроническое течение. Запоздалое обращение к психиатрам представляет угрозу для жизни больных в связи с вероятностью нарастания кахексии и летального исхода. Показатели смертности особенно высоки в острой стадии НА у больных молодого возраста (до 15 - 20%), но и в последующем при наступлении ремиссии смертность больных, перенесших НА, превышает популяционные показатели вследствие тяжелых изменений в органах и тканях, привнесенных этой болезнью.

Выбор условий проведения лечения. Состояние пациентов с весом ниже нормального может улучшиться и в амбулаторных условиях, но поскольку больные с весом ниже 85% нормативного трудно набирают вес вне специальных внутрибольничных программ, их целесообразно госпитализировать. (Для предупреждения нежелательного влияния на физический рост и развитие дети и подростки нуждаются во внутригоспитальной терапии при потере веса, выраженной в меньшей степени, чем та, которая требует госпитализации у взрослых).

Больных следует госпитализировать до начала дестабилизации их физического состояния, которая находит отражение в анормальностях витальных проявлений (ортостатическая гипотензия с учащением пульса на 20 ударов в мин или падением давления в положении стоя на 20 мм Hg, брадикардия с частотой сердечных сокращений, равной и меньше 40 ударов в мин, тахикардия более 110 ударов в мин или невозможность поддерживать основную температуру тела), физических и лабораторных показателей.

Комплексное лечение НА, включающее восстановление питания, психосоциальные вмешательства и медикаментозную терапию, направлено на решение следующих основных задач:

1) достижение «здорового» веса больной (ассоциируется с возвратом менструаций, нормальной овуляции и уровня гормонов);

2) купирование физических осложнений;

3) повышение мотивации больных на сотрудничество в восстановлении здоровых пищевых паттернов и участие в лечении;

4) обучение больных здоровому питанию и пищевому поведению;

5) предотвращение рецидивов болезни и др.

Нутрииионная реабилитация направлена на восстановление массы тела, нормализацию пищевого поведения, формирование адекватного восприятия чувства сытости и голода. Увеличение массы тела приводит к редукции большинства физиологических осложнений голодания. Однако слишком интенсивная нутриционная терапия, особенно больных с низкой массой тела, может привести к развитию рефидинг - синдрома, включающего в себя гипофосфатемию, гипомагнезиемию, гипокальциемию и ретенцию жидкости. Кроме того, слишком быстрый набор веса чреват развитием гиперлептинемии, являющейся отражением гормонального дисбаланса и ассоциирующейся с повышенным риском рецидива болезни.

Психосоииалъные вмешательства у больных НА ставят своей целью помочь больному 1) начать осознано сотрудничать с медицинским персоналом в проведении терапии,

2) изменить пищевое поведение и неадекватное отношение к имеющимся у них нарушениям питания,

3) улучшить интерперсональное и социальное функционирование. Медикаментозное лечение. согласно зарубежным руководствам, не является основной терапией при НА и рекомендуется как дополнительная мера, если программы по набору веса оказываются недостаточно эффективными для достижения нормальной массы тела, а также при наличии массивной сопутствующей психопатологической симптоматики. В отечественной психиатрии при широком использовании психофармакотерапия в лечении НА предпочтение отдается, так называемым, атипичным антипсихотикам, применение которых в связи с особенностями их побочных эффектов сопровождается прибавкой в весе. В этих случаях возрастание массы тела преимущественно за счет увеличения висцерального, а не подкожного жира увеличивает риск развития метаболического синдрома.

Лечение больных НА требует мультидисциплинарного подхода с участием специалистов различного профиля (психиатров, эндокринологов, гинекологов, психотерапевтов). Для нормализации менструальной функции необходимым условием является восстановление веса, которое при наличии значительного истощения следует проводить в условиях стационара при тщательном мониторинге соматического и психического состояния больных.

Гормонозаместителъная терапия должна начинаться после возврата больной нормативного веса и, прежде всего, быть направлена на восстановление менструального цикла как с целью восстановления репродуктивного здоровья больной, так и в качестве попытки снижения риска потери минеральной плотности кости.