Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:РОЛЬ ЭНДОКРИННЫХ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ В ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ И АМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

КАРПУЩЕНКО Наталья Александровна

РОЛЬ ЭНДОКРИННЫХ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ в ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ И АМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

2 5 АВГ 2011

4852299

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Андреева Вера Олеговна Левкович Марина Аркадьевна

Гайдуков Сергей Николаевич Сизякина Людмила Петровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «_»_ 2011г. в_часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (194100, г. Санкт-Петербург, ул. А.Матросова, 22).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 194100, г. Санкт-Петербург, Кантемировская ул., д. 16.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета З.д.н. РФ, д.м.н., профессор

В.К.Юрьев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одним из основных составляющих репродуктивного здоровья нации, определяющим будущую демографическую ситуации в стране, является репродуктивное здоровье девочек-подростков.

К сожалению, на сегодняшний день заметной является тенденция к уменьшению числа девочек с гармоничным физическим развитием и увеличению частоты гинекологической заболеваемости, значительное место в которой занимают нарушения менструальной функции (Ушакова Г.А. с соавт., 2006).

Достаточно часто нарушения менструальной функции ассоциируются с расстройствами пищевого поведения, в частности с нервной анорексией (НА). НА - расстройство пищевого поведения, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом (МКБ-10, 1999). Аменорея является постоянным признаком НА, однако ее точный механизм недостаточно изучен (Хамошина М.Б., 2009; Favaro R., 2006). Актуальность изучения репродуктивной функции у пациенток с НА определяется ростом заболеваемости, усилением тяжести аноректической симптоматики и ее более ранним началом (Балакирева Е.Е., 2003; Ашурова Г.Ш., 2004; Зернюк А.Д., 2006).

По мнению многих авторов, при лечении пациенток с НА необходим междисциплинарный подход, поскольку комплекс органных нарушений затрагивает нервную, пищеварительную, репродуктивную системы, а также нейроэндокриннообменные процессы (Андреева В.О., 2008; Nogueira J.P., 2010).

Основным звеном нейроэндокриннообменных нарушений у пациенток с НА на сегодняшний день считается центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и резкое снижение уровня гонадотропинов, что проявляется аменореей (Misra М., 2003, 2004; Popovic V., 2004). Однако, по мнению ряда исследователей, патогенез функциональной неполноценности диэнцефальных структур мозга может быть связан с развитием иммунологических нарушений (Долженко И. С.,1988; Coreos М. et al., 2001; Prolo Р. et al., 2002). В работах J. Kiecolt-Glaser (2002), J. Peltola (2002) показано, что секреторные компоненты иммунной системы в значительной степени влияют как на центральную регуляцию функций нервной системы, так и на передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах. По мнению R. Valcavi и М. Zini (1990), одним из механизмов, приводящим к НА, является стимуляция интерлейкином-1 (IL-1) высвобождения гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), который, в свою очередь, оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи.

Подобные исследования указывают на наличие взаимосвязи между иммунной и нейроэндокринной системами, а также возможность модулирующего влияния иммунной системы на механизмы, приводящие к развитию НА. Тем не менее, единое представление о патогенезе данного состояния на сегодняшний день отсутствует. Немногочисленные публикации об иммунных нарушениях у девочек-подростков (Елгина С.И., 2007; Сивохина

Т.А., 2008) не рассматривают их взаимосвязь с повреждением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при НА. Остается неисследованным состояние местного иммунитета влагалища у пациенток с НА.

Таким образом, актуальным является изучение взаимосвязи эндокринных и иммунных нарушений в генезе репродуктивных расстройств у девочек-подростков с НА.

Цель исследования. На основании изучения роли нарушений эндокринно-иммунного гомеостаза в генезе олигоменореи и аменореи разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков при нервной анорексии.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем при дефиците массы тела в двух группах девочек- подростков: с НА и без расстройств пищевого поведения.

2. Изучить состояние иммунного статуса на системном и местном уровне (влагалищный смыв) у девочек-подростков на различных этапах НА.

3. Определить содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1 р, 1Ь-2, 1Ь-6,1Ь-8) в сыворотке крови пациенток на различных этапах НА.

4. Исследовать взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА.

5. Разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА.

Научная новизна работы.

Впервые:

- разработан способ прогнозирования восстановления менструальной функции у девочек-подростков с НА на этапе редукции, основанный на определении уровня 1Ь-1 р в сыворотке крови, повышение которого обусловлено его участием в стресс-реакции организма, влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга, что подтверждает взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами; (подана заявка на патент на изобретение. Регистрационный №2010153337. Приоритет от 24.12.2010);

- установлено, что нарушения в клеточном звене иммунной системы на аноректическом этапе НА в виде снижения содержания клеток с хелперно-индукторной активностью С04+ и иммунорегуляторного соотношения С04+/С08+, на фоне стимуляции гуморальной составляющей иммунного ответа (СБ 19+), является иммунологическим маркером расстройства пищевого поведения - НА;

- выявлено, что значимыми причинами развития олигоаменореи на аноректическом этапе НА является однонаправленное повышение уровня 1Ь-1(3 и 1Ь-6 в сыворотке крови, что наряду со снижением уровня 1Ь-2 и высоким уровнем кортизола, свидетельствует о модулирующем влиянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток;

- установлена взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА, указывающая на нарушение межсистемного гомеостаза;

- показано, что при дефиците массы тела изменения иммунной системы значительно более выражены при НА, чем у девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, что свидетельствует о нарушении центральных механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем;

- изучены показатели местного иммунитета влагалища у девочек на различных этапах НА.

Научно-практическая значимость работы. Расширены представления о роли эндокринных и иммунных нарушений в генезе репродуктивных расстройств на различных этапах НА.

Разработанные прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков на этапе редукции НА могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования восстановления менструальной функции, что поможет оптимизировать тактику ведения данных пациенток.

Способ прогнозирования восстановления менструального цикла может применяться в специализированных гинекологических, эндокринологических отделениях, перинатальных центрах, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса, приведет к снижению частоты гинекологической заболеваемости и восстановлению репродуктивного потенциала современной популяции девочек-подростков.

Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Психоневрологический диспансер» Ростовской области, Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Городская Больница скорой медицинской помощи № 2» г. Ростов-на-Дону, НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск. Результаты исследования используются при чтении лекций и практических занятий для клинических ординаторов в ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития.

Личный вклад автора. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток. В целом вклад автора составил 95%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У девочек-подростков на аноректическом этапе НА функциональное состояние репродуктивной системы характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, гипоплазией матки и яичников, что различается с клинико-гормональной характеристикой пациенток с аналогичным дефицитом массы тела без расстройств пищевого поведения, в клинико-гормональном статусе которых превалируют признаки феномена «относительной гиперэстрогении».

2. Иммунный статус пациенток с НА характеризуется дисбалансом в клеточном и гуморальном звене иммунной системы, верифицируемым снижением клеток с хелперно-индукторной активностью С04+ и повышением СО 19+.

3. У девочек-подростков с НА ведущим в формировании адаптивного иммунного ответа при олигоаменорее является нарушение эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в усилении синтеза 1Ь-1(3 и 1Ь-6 в сыворотке крови и может приводить к дисбалансу гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем.

4. Прогностическими иммунологическими признаками восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА является нормализация уровня 1Ь-1Р в сыворотке крови, что отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы были доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета Ростовского НИИ института акушерства и педиатрии, на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006; IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2007; конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины», Екатеринбург, 2007; V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество», Москва, 2010; XVI Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Париж, 2011; I Международном конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2011; XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, 2011.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 3 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 102 отечественных и 121 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 14 таблиц и 15 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных больных.

Базой для проведения научно-исследовательской работы являлся ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития России (директор - д.м.н., профессор В.А. Линде). Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Для решения поставленных задач осуществлялось обследование и наблюдение 82 девочек-подростков, обратившихся в гинекологическое отделение РНИИАП по поводу вторичной аменореи (N91.1), вторичной олигоменореи (N91.4) и дефицита массы тела (ДМТ) (Е44.0; Е44.1) в период с 2003 по 2007 гг.

Для выявления специфического расстройства пищевого поведения - НА (Р50.0) все больные направлялись на психолого-психиатрическое исследование, проводившееся на кафедре психиатрии и наркологии РостГМУ.

В зависимости от результатов клинико-психиатрического обследования, пациентки были разделены на 2 группы, общими симптомами для которых являлись ДМТ и расстройства ритма менструаций, крайним проявлением которого явилась аменорея.

Критерием исключения из исследования являлось наличие у пациенток других психических расстройств, не классифицируемых Р50.0.

В основную группу (I группа) вошли 35 девочек-подростков, с установленным врачами-психиатрами диагнозом «нервная анорексия», согласно критериям, изложенных в МКБ-10

Группу сравнения (II группа) составили 47 девочек-подростков с ДМТ (Е44 по МКБ-10) и первичной олигоменореей (N91.3 по МКБ-10) без расстройств пищевого поведения, которым диагноз «нервная анорексия» поставлен не был.

В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с нормальным индексом массы тела (ИМТ), без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра.

В зависимости от стадии заболевания пациентки I группы были разделены на две подгруппы:

- 1А-подгруппа - 35 пациенток на аноректическом этапе НА, первично обратившихся к гинекологу по поводу аменореи, наступившей после преднамеренного снижения массы тела. ИМТ девочек на аноректическом этапе НА в среднем составлял 15,62 (16,56; 14,55);

- 1В-подгруппа — 35 пациенток на этапе редукции НА, которые поступили в отделение на аноректическом этапе и в процессе лечения набрали заданный вес (+ 3 единицы ИМТ), что было расценено как этап редукции НА, (ИМТ = 18,07 (20,08; 17,06)).

Для адекватности сопоставления с клинико-лабораторными параметрами основной группы нами сформирована группа сравнения (II группа), которая была разделена на две подгруппы в зависимости от ИМТ:

- НА-подгруппа - 24 пациентки с ИМТ = 15,81 (17,17; 14,45), вес которых находился между 10 и 3 центилями, что эквивалентно -2 стандартным отклонениям и соответствует рубрике Е44.0 МКБ-10 - умеренная белково-энергетическая недостаточность;

- ПВ-подгруппа - 23 девочки с ИМТ = 17,93 (18,4; 17,68), вес которых находился между 25 и 10 центилями, что эквивалентно -1 стандартному отклонению и соответствует рубрике Е44.1 МКБ-10 - легкая белково-энергетическая недостаточность.

Пациентки всех исследуемых групп на момент обследования были сопоставимы по возрасту и ИМТ. В каждой из групп частота и структура перенесенных детских инфекций были практически одинаковы. В основной группе и группе сравнения выявлена высокая заболеваемость органов дыхания (74,3% и 75% соответственно), что является фоновым процессом для повреждения центральных механизмов регуляции менструальной функции (Кулаков В.П., Богданова Е.А., 2005). Высокий процент заболеваний щитовидной железы, выявленный во II группе (24%), является неблагоприятным преморбидным фоном в отношении становления менструальной функции у девочек с ДМТ.

Средний возраст наступления менархе у пациенток основной и контрольной групп практически не различался. Наибольший процент больных с поздним менархе был среди пациенток группы сравнения с ДМТ (30,4%), что статистически обоснованно различалось с показателями I и контрольной групп (р<0,05). Регулярный менструальный цикл отмечался у подавляющего числа пациенток I группы до манифестации анорексии - в 82,86% случаев. В контрольной группе менструальный цикл был регулярным у всех девочек, что являлось одним из критериев отбора.

Большинство случаев несоответствия стадии полового развития календарному возрасту отмечалось во ПА подгруппе, что являлось проявлением задержки полового развития, обусловленной ДМТ и неблагоприятным преморбидным фоном - наличием очагов хронической инфекции, эндокринной патологией и заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Для решения поставленных задач были использованы клинические и инструментальные методы исследования.

' Сведения о здоровье девочек-подростков, наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии, особенностях менструального цикла получали путем сбора анамнеза, общеклинического обследования, лабораторных и функциональных методов диагностики.

Подробно изучалась менструальная функция: возраст наступления менархе, регулярность менструаций, их характер (длительность, обильность, болезненность).

Выяснялся характер пищевого поведения девочки: кратность и объем съедаемой пищи, пищевые предпочтения, избегание каких либо продуктов. При наличии указаний на расстройство пищевого поведения уточнялось время его начала и изменение массы тела, связанное с ним. Уточнялись сведения о ранее

проводимой терапии, особенно о гормональной терапии в связи с нарушением менструального цикла или наличием сопутствующих эндокринных заболеваний.

Антропометрическое исследование включало определение веса и роста с расчетом ИМТ по формуле А. Кетеле (1869):

ИМТ=гп/Ь2 (кг/м2), где ш-масса тела (кг), h - рост (м).

Оценка полового развития проводилась по градациям Дж. Таннера (1979). Степень выраженности гирсутизма оценивалась по диаграмме и шкале D. Ferriman и J. Gallwey (1967).

Гинекологическое обследование пациенток включало

ректоабдоминальный осмотр и вагиноскопию (вагиноскоп фирмы «Шторц»), во время которой получали смывы из влагалища.

Все пациентки были консультированы психиатром, эндокринологом, педиатром и генетиком. Генетическое исследование проводилось с применением генеалогической методики, а также включало определение полового хроматина и проведение хромосомного анализа.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось при помощи аппарата «Combison» 320-5 (Австрия).

Для оценки функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем проведено определение сывороточных концентраций тропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ), половых стероидов - эстрадиола (Э2), прогестерона (Pg), тестостерона (Ts), а также кортизол (Cort), свободных форм тироксина (Т4св) и трийодтиронина (ТЗсв) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем «Алкор Био» (Россия) и DRG (США) по стандартной методике. Забор крови для исследования производился у всех пациенток I и II групп на 2 день госпитализации — утром (в 7-00), натощак. В контрольной группе данное исследование производилось однократно в интервале с 5 по 9 день менструального цикла.

Определение популяционпого и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводили методом однопараметрического фенотипирования, используя реагенты фирмы «Сорбент», (Москва, Россия), Fitc-меченые CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD 19+. Для удаления эритроцитов пробоподготовку проводили с использованием лизирующего раствора OptiliseC фирмы Immunotex (Франция). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре Beckman Coulter Epix XL- II(CIIIA), используя стандартные протоколы.

Количественное содержание иммуноглобулинов (Ig) в сыворотке крови и влагалищном смыве определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini с соавт. (1965). Количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации сыворотки в полиэтиленгликоле (Gaskova V., 1978). Определение содержания интерлейкинов (IL-1, 1L -2, IL-6, IL-8) в сыворотке крови проводилось методом

твердофазного ИФА с использованием тест-систем «Протеиновый контур» (С.Петербург, Россия).

Математические и статистические методы обработки данных.

Для составления таблицы данных использовались возможности табличного процессора Excel-2003. С его помощью также определялись данные описательной статистики. Так как анализируемые данные имеют распределение, отличное от нормального, нами определялись медиана и интерквартильный размах. Для выявления различий в анализируемых группах использовался критерий Манна-Уитни (для несвязанных выборок). Для выделения связи между исследуемыми факторами использовался непараметрический критерий Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем.

Основой наших рассуждений стало предположение о том, что нарушения пищевого поведения при НА, изменения гормонального статуса и состояния иммунной системы являются звеньями единой патогенетической цепи. Мы убедились в этом, последовательно изучив показатели гормонального и иммунного статуса у девочек-подростков с НА.

Результаты данного фрагмента исследования сравнивались с аналогичными показателями группы контроля и пациенток из IIA и IIB подгрупп, имевшими показатели ИМТ, сопоставимые с пациентками IA и IB подгрупп (табл.1).

Анализ полученных результатов исследования показал, что гормональный статус девочек-подростков на аноректическом этапе НА характеризуется, во-первых, низкими показателями гонадотропинов и их соотношения, во вторых, низкими показателями Э2, в третьих, повышением уровня Cort при нормальных значениях Ts (табл.1).

Следовательно, основной характеристикой патогенеза репродуктивных расстройств на аноректическом этапе был гипогонадотропный гипогонадизм при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Полученные нами данные согласуются с мнением В.О. Андреевой (2008), A. Key, Н. Mason (2000), о том, что состояние гипоталамо-гипофизарной системы при НА в целом характеризуется регрессом до препубертатного состояния.

На этапе редукции НА после набора 2,45 единиц ИМТ, уровень ЛГ увеличился в 2 раза (р<0,05), но при этом был в 2,6 раза ниже, чем во ИВ подгруппе сравнения (р<0,05) и в 2,8 раза ниже, чем в группе контроля (р<0,05) (табл.1). Показатели ФСГ на этапе редукции НА увеличились в 1,56 раза (р<0,05), по сравнению с аноректическим этапом, достигнув уровня подгруппы сравнения и группы контроля, не выходя за границы нормативов.

Таким образом, исследуя уровень гонадотропинов у пациенток обеих подгрупп I группы, мы выявили достоверное уменьшение их соотношения относительно группы сравнения и контроля. Как видно из представленных данных, у пациенток с НА наблюдается значительное снижение уровня

гонадотропных гормонов гипофиза, причем наиболее выраженные нарушения отмечаются на аноректическом этапе НА.

Таблица 1

Содержапие гонадотропипов, яичниковых, тиреоидных п надпочечниковых гормонов у __пациенток исследуемых групп__

Гормоны 1гр, ,нна II группа Контроль (п=20)

1А-подгруппа (п=35) 1В-подгруппа (п=35) НА-подгруппа (п=24) НВ- подгруппа (п=23)

ЛГ, мМЕ/л 1,1 (2,25;0,53) */**/А 2,2 (5,09;1,6) 6,2 (9,98;2,73) 5,2 (9,05;3,55) 6,1 (8,35;5,35)

ФСГ, мМЕ/л 3,6 (5,45; 1,95) */* */ А 5,6 (7,15;3,75) 5,95 (9,03;4,13) 6,0 (8,45;4,2) 6,5 (8,95;5,25)

Е2, пг/мл 23 (43; 11,45) */**/А 33 (51,5;28,5) */▼ 79,5 (90,25;62,25) * 78 (107;54)* 47 (60;39,55)

р& нмоль/мл 2,9 (4,0; 1,1) 2,4 (3,2;1,0) 2,15 (3,18;1,0) 2,6 (3,9;1,25) 2,1 (3,0;1,2)

ЛГ/ФСГ 0,36 (0,96;0,2 */А 0,48(0,98;0,25) */▼ 0,9 (1,43;0,58) 1,24 (1,55;0,83) 1,11 (1,27;0,94)

Со«, нмоль/л 742 (984;526) */А 518 (868;386) 573 (745;472) 574 (687;471) 545 (654;498)

Те, нг/мл 0,6 (0,9;0,48) 0,6 (1,0;0,4) 0,65 (0,83 ;0,4) 0,6 (0,82;0,4) 0,48 (0,7;0,4)

17-ГОП, нг/мл 1,3 (1,4; 0,9) */А 1,3 (2,2; 0,94) * 2,85 (3,65; 1,27) * 1,2 (2,6; 1,05) */А 0,81 (0,96; 0,7)

ТЗсв., нг/мл 3 (3,8; 2,6) 3 (3,75; 2,72) 2,9 (3,35; 2,7) 2,45 (2,7; 1,9) 2,9 (3,55;2,25)

Т4св., нмоль/л 13,27(15,15; 11,2) 12,6(13,95; 10,9) 14,6(17,2; 12,65) 13,95 (18,25; 12,55) 16(17,55; 14,6)

ТТГ, мМЕ/л 1,15(1,72; 0,9) 1,5 (2,1; 0,9) 1,8 (2,8; 1,2) 2,25 (3,45; 1,9) 1,7 (2; 1,25)

* - статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05 ** - статистически обоснованное различие с 1В-подгруппой, р' 0,05

▲ - статистически обоснованное различие со ПА-подгруппой, р<0,05 Т - статистически обоснованное различие со ПВ-подгруппой, р<0,05.

У пациенток с ДМТ без расстройств пищевого поведения имелась олигоменорея на фоне нормального содержания гонадотропинов, гиперандрогении и относительной гиперэстрогении (табл.1). Следовательно, изменения функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у пациенток с НА носят более выраженный характер, чем у девочек с аналогичным ДМТ, без расстройств пищевого поведения, что указывает на значимость не столько дефицита веса, сколько других механизмов в генезе аменореи при НА. Уровень свободных форм ТЗ и Т4, а также ТТГ у девочек-подростков с НА не выходили за границы нормативов. У большинства девочек из группы сравнения выявлялось эутиреоидное увеличение щитовидной железы, по поводу которого эндокринологами назначались препараты йода.

Состояние иммунной системы при нервной анорексии.

Руководствуясь мнением I. КлесоИ-СкБег (2002), V. ОаЬЬау (2009), о роли иммунных нарушений в генезе дисфункции диэнцефальных структур мозга, мы исследовали состояние иммунного статуса на системном и местном уровне (влагалищном смыве), содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8) в сыворотке крови и корреляции гонадотропинов, половых стероидов, Те и СоЛ с показателями иммунного статуса во всех исследуемых группах.

Установлено, что у девочек-подростков с НА выявлены значительные изменения параметров иммунного статуса, как на системном, так и на локальном уровнях (влагалищный смыв), наиболее выраженные на аноректическом этапе НА. Несмотря на выраженную белковую недостаточность на аноректическом этапе НА, мы не выявили изменений в экспрессии СБЗ+ лимфоцитов (табл.2). Содержание С04+лимфоцитов на данном этапе было в 1,32 раза (на 24%) ниже по сравнению с этапом редукции НА (р<0,05), в 1,3 раза (на 22,13%) относительно показателей ПА подгруппы сравнения (р<0,05) и в 1,4 раза (на 29,6%) по сравнению с группой контроля (р<0,05), что указывает на недостаточность Т-хелперной активности иммунной системы (табл.2).

Таблица 2

Показатели иммунного статуса у пацненток исследуемых групп_

СО, % I группа (НА) II группа (группа сравнения) Контроль (п=20)

1А-подгруппа (аноректи- ческий этап)(п=35) 1В-подгруппа (этап редукции) (п=35) НА-подгруппа (п=24) ПВ-подгруппа (п=23)

сэз+ 78 (81,8;74,3) 78,6 (83,9;74,9) 76,7 (80,4;74,1) 79,4 (84,6;75) 80,5 (82,4;75,3)

СЭ4+ 38 (44,3; 34) */**/А 50 (54,3; 47,5) 48,8 (54,4; 47,5) 49,3 (55,1; 45) 54 (57,5; 49,5)

С08+ 27 (29,3; 23,4) 26,5 (28,9; 22,3) 24,7 (27,3; 22,6) 24 (27,7; 22,3) 27,6 (28,8; 23)

С04+ /С08+ 1,46 (1,68; 1,28) */**/А 1,99 (2,23; 1,74) 2,09 (2,32; 1,8) 1,96 (2,26; 1,75) 2,02 (2,66; 1,83)

СЭ16+ 5,4 (6,8;4,7) 5,4 (7;4,5) 5,9 (6,9;4,7) 5,2 (7,9; 4,3) 5,5 (7,1; 4,9)

СБ 19+ 8,5 (9,7;7,7) */А 9,4 (11; 7,7) */▼ 5,3 (7,2;3,9) 6,1 (7,7; 5,2) 5,6 (6,8; 5)

* — статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05 ** - статистически обоснованное различие с 1В-подгруппой, р<0,05

▲ - статистически обоснованное различие со НА-подгруппой, р<0,05 ▼ - статистически обоснованное различие со ПВ-подгруппой, р<0,05

Выявленное снижение уровня лимфоцитов, экспрессирующих CD4+ у пациенток на аноректическом этапе НА, по сравнению с группой контроля, и отсутствие такового у пациенток IIA-подгруппы может являться иммунологическим маркером дефицита питания, обусловленном специфическим расстройством пищевого поведения. Редукция CD4+ лимфоцитов также может потенцироваться нарушением гормонального статуса. Известно, что стимулирующим действием на иммунную систему обладают гормоны передней доли гипофиза, особенно ФСГ (Рабсон А., Ройт А., Дэлвз П., 2006). При их дефиците имеет место снижение показателей клеточного иммунитета. Угнетающее действие на иммунную систему оказывают кортикостероиды - мощные ингибиторы пролиферации (Lanfranko F. et al., 2004; Mondelli V. et al., 2010). Под их влиянием в лимфоцитах происходит активация ферментных систем, что приводит к гибели большей их части.

Статистически значимых различий в содержании CD8+ между аноректическим этапом НА (IA) и группой контроля выявлено не было (табл.2). Согласно нашему исследованию, изменение иммуно-регуляторного индекса CD4+/CD8+ характерно только для аноректического этапа НА. Отмечено статистически обоснованное снижение соотношения CD4+/CD8+ у пациенток IA-подгруппы в 1,3 раза по сравнению с IIA-подгруппой (р<0,05) и в 1,4 раза -по сравнению с группой контроля (р<0,05), что было обусловлено низким уровнем экспрессии С04+лимфоцитов (табл.2). Это отражает характерные сдвиги клеточного звена иммунитета и свидетельствует о нарушении распределения регуляторных субпопуляций лимфоцитов. По мнению А. Staurenghi с соавт., активность натуральных киллеров (NK) модулируется сывороточным содержанием Cort по принципу обратной связи (Staurenghi А., Masera R., Proio Р. et al., 1998). Однако, в нашем исследовании достоверных различий в содержании CD16+ у пациенток с НА на аноректическом этапе, по сравнению с группой контроля, выявлено не было (табл.2). Таким образом, отсутствие изменения содержания CD16+ может быть следствием напряжения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на аноректическом этапе НА и гиперпродукции кортикостероидов в ответ на стресс, обусловленный голоданием, что является одним из компенсаторных механизмов, поддерживающих нормальный уровень NK-клеток.

На аноректическом этапе НА выявлено повышение уровня CD19+ лимфоцитов по сравнению с группой контроля (р<0,05) (табл.2), что свидетельствует об усилении гуморальной составляющей иммунного ответа.

Согласно проведенному исследованию, системная продукция Ig на фоне НА не была нарушена. В тоже время, обнаруженное статистически значимое повышение уровня IgG в смывах из влагалища на аноректическом этапе НА по сравнению с группами контроля и сравнения (табл.3), по-видимому, является следствием выраженной гипоэстрогении у пациенток этой группы, что согласуется с данными Г.Т. Сухих и JI.B. Ванько (2006), отметивших преобладание в лютеиновую фазу цикла Ig класса G над А-изотипом, характерным для большинства слизистых оболочек.

В отличие от девочек-подростков с НА у пациенток с ДМТ продукция ^ во влагалищном смыве сопоставима с показателями группы контроля, что, учитывая общеизвестный гормонзависимый характер изменений содержания влагалищного секрета, по-видимому, является следствием отсутствия выраженного снижения уровня половых стероидов на фоне ДМТ, не связанного с НА (табл.3). Следует отметить, что обследование пациенток проводилось в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи, включающим бактериоскопическое и бактериологическое исследование вагинального отделяемого. В группе пациенток с НА воспалительные заболевания вульвы и влагалища выявлены не были.

Таблица 3

Содержание иммуноглобулинов во влагалищном смыве у нациенток исследуемых

групп.

Пок I группа (НА) II группа (группа сравнения) Контроль

азат IA- IB-подгруппа IIA- IIB- (п=20)

ель, подгруппа (этап подгруппа подгруппа

(г/л) (аноректиче редукции) (п=24) (п=23)

скин этап) (п=35)

(п=35)

IgA 0,54 0,51 0,54 0,7 0,53

(1,0;0,4) (0,78;0,41) (0,81;0,54) (1,15;0,44) (0,86;0,4)

IgM 0,8 0,75 0,71 0,82 0,77

(1,0;0,6) (0,89;0,47) (1,03;0,45) (1,02;0,61) (0,95;0,61)

IgG 3,2 3,4 1,5 1,42 1,1

(5,03;2,05) (4,8;2,2) (2,05;0,8) (1,8;0,7) (1,75;0,92)

*/А */▼

* - статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05 ▲ - статистически обоснованное различие со НА-подгруппой, р<0,05 Т - статистически обоснованное различие со IIB-подгруппой, р<0,05

Таким образом, у пациенток на аноректическом этапе НА выявляются нарушения этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток, верифицируемые снижением числа лимфоцитов с хелперно-индукторной активностью CD4+, повышением количества CD 19+, что может потенцироваться нарушением гормонального гомеостаза и являться иммунологическим маркером НА.

Известно, что активация иммунной системы, реализующаяся в высоком уровне провоспалительных цитокинов, в частности IL-ip, может нарушать функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (Prolo Р. et al., 2002; Nova Е., Marcos А., 2006).

Нами выявлено повышение сывороточного содержания IL-ip у девочек на аноректическом этапе НА, по сравнению с группой контроля (р<0,05), этапом редукции НА (р<0,05) и подгруппой сравнения (р<0,05) (табл.4). Запуская острую стадию воспалительного процесса, IL-ip может явиться одним из триггерных факторов развития НА путем стимуляции освобождения гипоталамического КРГ, который оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи (Valcavi R., Zini М., 1990, 1997; Dare С., 2000; Wolfe В., 2005). Кроме того, усиление секреции IL-ip можно объяснить его участием в стресс-реакции организма при НА, что обусловлено

стимулирующим влиянием на его уровень глюкокортикоидов и подтверждает взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами (Кетлинский С.С., Симбирцев А.С., 2008).

В нашем исследовании на аноректическом этапе НА наблюдается, как более высокий уровень 1Ь-1р, так и повышенное содержание кортизола. Однако при проведении корреляционного анализа значимой ассоциативной взаимосвязи между содержанием СоЛ и 1Ь-1р не отмечено ни в одной из исследуемых групп, что свидетельствует о нарушении взаимодействия между уровнем СоЛ и продукцией 1Ь-1Р на фоне НА, и согласуется с данными Р. 1лтопе й а1. (2000).

Таблица 4

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациенток

исследуемых групп

1Ь (иг/мл) I группа (НА) II группа (группа сравнения) Контроль (п=20)

1А-подгруппа (аноректическ ий этап) (п=35) 1В-подгруппа (этап редукции) (п=35) НА- подгруппа (п=24) НВ-подгруппа (п=23)

1Ь-1р 56,2 (81,3;47,9) */**/А 31,4 (36,1;24,7) * 31,6 (34,7;26,4) * 27,6 (32,9;21,8) * 21,6 (24,4; 18,9)

1Ь-2 109,2 (123;98,7) */**/А 175,2 (220,4; 123,1) 196,8 (246,9; 141,1) 178,2 (264,2; 125,2) 176 (232,3;128, 6)

1Ь-6 112,1 (146,2;92,5) */А 112,7 (154,1;91,1) */▼ 69,7 (83,8;43,7) 81 (94;57,5) 68,9 (89,2;42,4)

1Ь-8 91 (109;68,3) 87,2 (125,5;52,4) 74,8 (141,5;55,1) 87,9 (108,1;77) 91,9 (120,5;64,3)

* - статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05 ** - статистически обоснованное различие с 1В-подгруппой, р<0,05 ▲ - статистически обоснованное различие со ПА-подгруппой, р<0,05 Т - статистически обоснованное различие со ПВ-подгруппой, р<0,05.

У пациенток на аноректическом этапе наблюдается достоверное снижение уровня 1Ь-2 в сыворотке крови по сравнению с этапом редукции, группой контроля и подгруппой сравнения (табл.4), обусловленное гиперкортизолемией, что согласуется с данными И.И. Бобынцева, Л.А. Северьяновой, М.Ю. Смахтина (2002, 2005), сообщающих о способности кортикостероидов ингибировать секрецию 1Ь-2. Кроме того, известно, что гонадотропные гормоны гипофиза, в частности, ЛГ и ФСГ, ингибируют секрецию рецепторов к 1Ь-2 (Бобынцев И.И. с соавт., 2002). Только у девочек-подростков контрольной группы отмечается четкая обратная взаимозависимость между сывороточными уровнями 1Ь-2 и ФСГ (р=-0,5,

р=0,04). Установленные корреляционные связи свидетельствуют о наличии в норме механизмов центральной эндокринной регуляции иммунного ответа. Отсутствие данной взаимосвязи у пациенток с НА отражает нарушение центрального взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем.

В результате проведенного исследования выявлено, что уровень 1Ь-6 у пациенток на аноректическом этапе достоверно выше значений групп контроля и сравнения (табл.4). Принимая во внимание основной биологический эффект 1Ь-6, который связан с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие ^ (Кетлинский С. А., Симбирцев А. С., 2008; Hepgul М, 2010), а также доказанное нами отсутствие изменений в системной продукции можно предположить, что гиперпродукция 1Ь-6 на фоне НА является одним из компенсаторных механизмов поддержания уровня ^ у пациенток с НА. Установлена обратная корреляционная связь между содержанием 1Ь-6 и ФСГ (р=-0,34 при р=0,03), а также Тя (р=-0,53 при р=0,01), что может свидетельствовать о патологическом гормональном ответе -угнетении секреции ФСГ на фоне увеличенного синтеза 1Ь-6.

Как известно, продукция 1Ь-8 индуцируется воздействием эндогенных регуляторов, в частности 1Ь-1р, 1Ь-3 (Рабсон А., Ройт А., Делвз П., 2006). Нами обнаружено отсутствие значимых изменений в содержании 1Ь-8 у пациенток исследуемых групп (р>0,05), что свидетельствует о нарушении функционального взаимодействия клеток иммунной системы на фоне НА (табл.4).

Таким образом, маркером развития олиго-аменореи на аноректическом этапе НА является повышение уровня 1Ь-1 р и 1Ь-6 в сыворотке крови, что наряду со снижением уровня 1Ь-2 и высоким уровнем Сог1 свидетельствует о модулирующем влиянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток.

На этапе редукции НА произошла нормализация ИМТ и повышение уровня Э2 по сравнению с аноректическим этапом, но данный показатель оставался сниженным по сравнению со средними показателями группы контроля (табл.1). Появление обратной корреляционной связи между ИМТ и Э2 на этапе редукции НА (р=-0,54; р=0,003) можно трактовать как несоответствие уровня вырабатываемого Э2 достигнутому ИМТ.

Обнаружено достоверное повышение уровня С04+лимфоцитов, по сравнению с аноректическим этапом, и, связанное с этим увеличение иммуно-регуляторного индекса С04+/С08+ до значений группы контроля (табл.2), что свидетельствует о наличии компенсаторных механизмов регуляции функции иммунной системы после нормализации массы тела. Интересно отметить, что на этапе редукции НА содержание СЭ4+ лимфоцитов коррелирует с уровнем Сол (р=-0,37; р=0,05), что подтверждает взаимосвязь нейроэндокринной и иммунной систем и свидетельствует в пользу выдвинутого ранее предположения о взаимодействии между уровнем СоП и показателями клеточного звена иммунитета (Ытопе Р. сЧ а1., 2000).

На этапе редукции НА обнаружена прямая взаимосвязь между содержанием CD 16+ и уровнем Ts (р=0,39; р=0,03), а также между CD 16+ и уровнем Cort (р=-0,38; р=0,04). Все перечисленные показатели у пациенток на этапе редукции НА не выходили за границы нормативов (табл.1, табл.2). На аноректическом этапе выявлена гиперкортизолемия, при этом корреляционные взаимосвязи между Cort и CD 16+ не выявлялись. Следовательно, появление данных корреляционных связей связано с редукцией НА и зависит от уровня концентрации Cort в крови.

Обнаруженное нами на аноректическом этапе повышение уровня CD 19+ лимфоцитов, по сравнению с группой контроля (табл.2), сохраняется и на этапе редукции НА, что свидетельствует об активации гуморального звена и может быть следствием поляризации иммунного ответа в направлении Т-хелперов-2 типа (Симбирцев A.C., 2006). Корреляционный анализ показал наличие отрицательной взаимосвязи между содержанием CD 19+ и уровнем Э2 у пациенток IB-подгруппы (р=-0,45; р=0,01), что указывало на нарушение иммуно-гормонального гомеостаза.

С учетом выявленных патогенетических механизмов развития НА нами разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать восстановление менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА и выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток (рис. 1).

-1_Э | Classification Тгев Пэг Группа ----Kontr | NumhBT nfsplitii = 1; Ni i mt>»r ofterm Шя! nnrtw4 — r>

1 1 . ИП 1 <5 ]'J5 ВЛЛ

I I ___: j

Рис. 1. Диагностический порог уровня 1Ь-1р для прогнозирования расстройств менструального цикла у пациенток с НА на этапе редукции

Для его создания мы использовали дихотомическую классификационную модель, называемую «дерево решений». Для построения классификатора мы использовали один из параметров, по которым две исследуемые группы — девочки-подростки с аменореей на этапе редукции НА, составившие 1В группу и здоровые девочки из группы контроля - имели статистически обоснованные различия. Выбранный нами параметр — уровень 1Ь-1(5. Предполагается, что 1Ь-1Р служит регулятором нейроэндокринных функций, участвует в секреции инсулина и регуляции аппетита (ОтагеПо С.А., 2002, 2004).

Нами установлено, что при нормальном ИМТ и регулярном менструальном цикле уровень 1Ь-1(1 соответствует значениям менее 25,84 пг/мл. При аменорее на этапе редукции НА данный показатель превышает

установленный диагностический порог - «критический» уровень. Расчет данного диагностического порога позволяет принять решение о том, к какому классу (1-аменорея; 2-восстановление менструального цикла) принадлежит пациентка. При значениях 1Ь-1(3 ниже данного порога - прогноз восстановления менструального цикла благоприятный. В медикаментозной терапии пациентка не нуждается. При более высоком уровне - пациентка нуждается в проведении комплексной терапии.

Уровень 1Ь-6 на этапе редукции НА оставался достоверно повышенным, по сравнению с группой контроля (р<0,05) и подгруппами сравнения (р<0,05) (табл.4), что связано с сохраняющимися нарушениями аутокринной и паракринной регуляции функции адипоцитов у пациенток с НА.

На этапе редукции НА отмечено повышение концентрации 1Ь-2 до значений II В-подгруппы и контрольной группы (табл.4).

Тенденция к восстановлению уровня 1Ь-1р и повышение уровня 1Ь-2 до показателей здоровых девочек указывает на нормализацию цитокинопродукции при редукции аноректической симптоматики и наборе веса, а также отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса.

Анализ корреляционной взаимосвязи между показателями иммунной системы и уровнем гормонов показал наличие зависимости между содержанием провоспалительных цитокинов, гонадотропинов, половых стероидов и кортикостероидов у пациенток исследуемых групп.

Наличие центральных механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем подтверждается установленными корреляционными связями между ЛГ/ФСГ и С04+/С08+, а также между СЭ16+ и уровнем ФСГ в контрольной группе. Отсутствие данных корреляционных взаимоотношений у пациенток с НА и у девочек с ДМТ, не связанным с НА, свидетельствует о нарушении межсистемной кооперации эндокринной и иммунной систем, как за счет патологической выработки гонадотропинов, так и вследствие нарушения центрального модулирующего действия центральной нервной системы на факторы иммунной защиты при ДМТ.

Выявленные корреляционные взаимосвязи дают возможность определить стресс-реализующие механизмы нарушения репродуктивной функции в рамках общей реакции нейро-иммуно-эндокринной системы на различных этапах НА.

Проведенное нами исследование доказало, что одним из патогенетических механизмов репродуктивных расстройств у девочек-подростков с НА является нарушение процессов взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем.

Выявленные иммунопатогенетические механизмы эндокринных расстройств при НА свидетельствуют о нарушении интегративной кооперации основных гомеостатических систем организма: нейроэндокринной и иммунной, и могут служить основанием для продолжения изучения патогенеза НА, что в дальнейшем поможет дополнить алгоритм лечения по восстановлению репродуктивной функции девочек-подростков с данным расстройством.

ВЫВОДЫ

1. Основной характеристикой поражения репродуктивной оси у пациенток с НА является гипогонадотропный гипогонадизм и активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. У пациенток с ДМТ без специфического расстройства пищевого поведения в эндокринном статусе преобладают признаки активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и феномен «относительной» гиперэстрогении.

2. У пациенток с НА выявляются нарушения этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток, верифицируемые уменьшением лимфоцитов с хелперно-индукторной активностью С04+, повышением количества СО 19+, что может являться иммунологическим маркером дефицита питания, а также потенцироваться нарушением гормонального статуса. Состояние иммунного статуса на локальном уровне (влагалищный смыв) характеризуется повышенным содержанием что сопряжено с абсолютной гипоэстрогенией.

3. Одним из патогенетических механизмов развития олиго-аменореи на аноректическом этапе НА является однонаправленное повышение уровня 1Ь-1 р и 1Ь-6 в сыворотке крови, что свидетельствует о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, модулирующем влиянии на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушениях регуляции функций адипоцитов. Снижение продукции 1Ь-2 сопряжено с ингибицией его синтеза глюкокортикостероидами при НА.

4. Выявленная обратная корреляционная связь между иммунологическими параметрами и показателями гормонального профиля - 1Ь-6 и ФСГ, а также 1Ь-6 и Тя - при выраженном ДМТ на аноректическом этапе НА свидетельствует о нарушении иммуно-эндокринных взаимодействий; восстановление корреляционных взаимоотношений после нормализации веса на этапе редукции НА указывают на роль жировой ткани и «состава тела» в восстановлении межсистемного гомеостаза.

5. Прогностическими иммунологическими признаками восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА является снижение до нормальных значений уровня 1Ь-1(3 в сыворотке крови, что отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса. Отсутствие нормализации данного показателя свидетельствует о неблагоприятном прогнозе восстановления менструального цикла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с расстройством пищевого поведения - НА требуют мультидисциплинарного подхода к проведению диагностики и лечения, в котором должны участвовать наряду с психиатром гинеколог, эндокринолог и иммунолог.

2. Для клинического применения разработаны прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков на этапе редукции

НА, которые могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования восстановления менструальной функции:

- При показателях IL-lß ниже 25,84 пг/мл в сыворотке крови - прогноз восстановления менструального цикла - благоприятный.

- Повышение уровня IL-lß выше 25,84 пг/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции и необходимости проведения соответствующей терапии.

3. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менструальной функции, возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследование уровня IL-lß при первичном обращении, и после нормализации ИМТ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение озонотерапии в комплексном лечении нарушений менструального цикла у девушек-подростков /Андреева В.О., Ширинг A.B., Московкина A.B., Карпущенко H.A.// Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», М., 27-31 марта 2006 г. М., 2006. С. 11-12.

2. Карпущенко H.A., Андреева В.О. Роль клеточного звена иммунитета в формировании репродуктивной патологии при синдроме нервной анорексии //Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2007. С. 415-416.

3. Роль фактора некроза опухоли - а в генезе нарушений функции яичников при синдроме нервной анорексии /Андреева В.О., Орлов В.И., Московкина A.B., Карпущенко H.A. //Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2007. С. 323-324.

4. Изменение показателей нейропептида Y и лептина у девушек-подростков в динамике синдрома нервной анорексии /Андреева В.О., Андреева A.A., Ермоленко E.H., Шабанова Л.Ю., Карпущенко H.A., Московкина A.B. //«Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины», Екатеринбург, 4-5 дек. 2007 г. Екатеринбург, 2007. С. 192-194.

5. Роль нейропептида Y в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией /Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Зинкина Е.В., Андреева A.A., Ермоленко E.H., Карпущенко H.A., Московкина A.B. //Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 3. С. 20-24.

6. Левкович М.А., Андреева В.О., Карпущенко H.A. Иммунно-эндокринные взаимодействия на различных этапах нервной анорексии //Вопросы практической педиатрии. 2010. Т. 5. Прил. № 1. С. 41.

7. Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией /Андреева В.О., Левкович М.А., Линде В.А., Карпущенко Н.А, Московкина A.B., Маркарьян И.В., Машталова A.A., Герасимова И.А., Левкович А.Ю. //Приоритетная справка № 2010153337 от 24.12.2010.

8. Состояние эндокринно-иммунного гомеостаза у девочек-подростков при нервной анорексии /Андреева В.О., Левкович М.А., Карпущенко H.A.,

Машталова A.A., Герасимова И.А., Линде В.А. //Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12. № 1. С. 160-161.

9. Иммунный статус девочек-подростков при нервной анорексии. /Левкович М.А., Андреева В.О., Линде В.А., Карпущенко H.A., Машталова A.A., Герасимова И.А. //Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. М., 2011. С. 103.

10. Роль эндокринных и иммунных нарушений в генезе олигоменореи и аменореи у девочек-подростков при нервной анорексии. /Андреева В.О. Левкович М.А. Карпущенко H.A. Машталова A.A. Герасимова И.А. //Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. № 2. С. 11-15.

11. Особенности цитокинового статуса девочек подростков при нервной анорексии. /Левкович М.А., Андреева В.О., Карпущенко H.A., Линде В.А., Машталова A.A. //Российский аллергологический журнал. 2011. № 4. вып.1. С. 205-207.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГРГ Гонадотропин-рилизинг-гормон

ДМТ Дефицит массы тела

ИМТ Индекс массы тела

ИФА Иммуноферментный анализ

КРГ Кортикотропин-рилизинг-гормон

ЛГ Лютеинизирующий гормон

МКБ-10 Международная классификация болезней 10 пересмотра

НА Нервная анорексия

ТТГ Тиреотропный гормон

ТЗсв Трийодтиронин свободный

Т4св Тироксин свободный

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

ЦИК Циркулирующие иммунные комплексы

Э2 Эстрадиол

17-ГОП 17-гидроксипрогестерон

СО Кластеры дифференцировки

СоЛ Кортизол

^ Иммуноглобулин

II. Интерлейкин

ЫК Натуральные киллеры

Р§ Прогестерон

Те Тестостерон

КАРПУЩЕНКО Наталья Александровна. Роль эндокринных и иммунных нарушений в генезе олигоменореи и аменореи у девочек-подростков при нервной анорексии // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 - акушерство и гинекология, 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология. Санкт-Петербург, 2011. 21 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г. Подписано в печать 27.04.2011. Ф-т 60x84'/ i6. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак. № 63

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Здоровье современной популяции девочек претерпевает значительные изменения-(Долженко И.С., 2001, 2006; Уварова Е.В., 2003, 2005; Филлипов О.С., 2005; Савельева И.С., 2006; Радзинский В.Е., 2006; Орлова B.C., 2008; Хамошина М.Б., 2009). По мнению Г.А. Ушаковой с соавт. (2006), наиболее заметной является тенденция к уменьшению числа девочек с гармоничным физическим развитием, снижению массы тела, увеличению частоты гинекологической заболеваемости, в частности, нарушений менструальной функции (Ушакова Г.А., 2006).

Современное представление о женском идеале красоты определило отчетливую тенденцию к снижению массы тела и увеличению числа, расстройств пищевого поведения среди девочек-подростков (Балакирева Е.Е., 2003; Ашурова Г.Ш., 2004; Жукова Н.П., 2004; Зернюк А.Д., 2006).

Нервная анорексия (НА) является расстройством, характеризующимся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Индекс массы тела (ИМТ) при этом составляет 17,5 и ниже. Неотъемлемыми диагностическими критериями данного расстройства также являются нарушения полового развития, роста и аменорея (Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), 1999). Актуальность дальнейшего изучения проблемы расстройств пищевого поведения в генезе олигоаменореи у подростков обусловлена как прогрессирующим увеличением частоты встречаемости данной патологии, так и ее осложнением - развитием вторичного гипогонадизма, вследствие длительности эстрогендефицитного состояния. Распространенность НА среди девочек школьного возраста составляет от 1:90 до 1:150 (Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е., 2002), или 1,2-3,78% (Кулаков В.И., 2005). По мнению российских ученых, до 25% девочек с аменореей имеют дефицит массы тела (ДМТ) (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005; Уварова Е.А., 2006).

Аменорея является постоянным признаком НА, который обусловлен резким снижением содержания гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, однако точный механизм аменореи у пациенток с НА неизвестен (Хамошина М.Б., 2009; Самочатова Н.В., Осипова А.А., 2009; Flament М., 2001; Goldman R., 2003; Favaro R., 2006).

Известно, что развитие НА включает комплекс нейроэндокринно-обменных нарушений, психические расстройства и нарушения питания (МКБ-10, 1999).

По мнению многих авторов, пациентки с НА при их курации нуждаются в междисциплинарном подходе, поскольку комплекс органных нарушений затрагивает нервную, пищеварительную, репродуктивную системы, органы кроветворения, мочевыделительную систему, а также комплекс биохимических показателей и нейроэндокриннообменных процессов (Андреева В.О., 2008; Rome Е., 2003).

Основным звеном натогенеза аменореи при НА является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и резкое снижение уровня гонадотропинов (Brambilla F., 2001; Popovic V., 2004; Misra M-, 2003, 2004). Однако, до настоящего времени нерешенным остается вопрос о том, являются ли гормональные расстройства при НА первичными, как следствие дисфункции гипоталамо-лимбических структур головного мозга (Plata-Salamanca С., 2000), или вторичными, вследствие снижения массы тела (Pincelli М., 2003; Brambilla F., 2003). По данным P. Cooper et al. (2002), проводивших исследование гормональных показателей у здоровых добровольцев, участвовавших в эксперименте с голоданием, зарегистрировано резкое торможение секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Исследование уровня половых стероидов, у пациенток с НА, выявило снижение концентрации эстрадиола (Э2) на фоне нормального содержания тестостерона (Ts) (Андреева В.О., 2008).

По данным И.С. Долженко (1988), патогенез функциональной неполноценности диэнцефальных структур мозга может быть связан с развитием иммунологических нарушений. В ряде исследований показано, что секреторные компоненты иммунной системы в значительной степени влияют как на функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС), так и на передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах (Kiecolt-Glaser J. et al., 2002; Peltola J. et al.,.2002; Prolo P. et al., 2002; Wank R., 2002).

Следует отметить отсутствие единого мнения об иммунологических изменениях на фоне НА. В исследовании М. Moser (2000) показано, что при НА отмечается снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на Т-клеточные митогены, имеются данные о нарушении отсроченной реакции гиперчувствительности, сокращении количества циркулирующих лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов. Напротив, по данным N. Toshihiko (1999), отмечено достоверное увеличение абсолютного числа Т-лимфоцитов периферической крови у пациенток с НА, при значительном снижении количества гранулоцитов. Кроме того, выявлена тесная обратная корреляция между содержанием Т-лимфоцитов и массой тела, а также снижение активности лимфоцитарного ответа на митогенную стимуляцию.

Цитокины играют важную роль в регуляции дифференцировки и функциональной активности лимфоцитов. Так, активация Т-хелперов первого типа (Thl), секретирующих интерлейкин-2 (IL-2) и фактор некроза опухоли-а (TNF-а), ведет к развитию клеточного типа иммунного ответа. Тогда как синтез Т-хелперами второго типа (Th2) IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунитета (Симбирцев A.C., 2004, 2006; Hepgul N. et al., 2010).

Интересно взаимодействие оппозиционных клонов цитокинов. Например, IL-2 подавляет пролиферацию лимфоцитов, индуцированную IL-4 и, наоборот, IL-4 и IL-10 подавляют продукцию IL-2 Т-лимфоцитами, экспрессию а-цепи рецептора IL-2 на Т-лимфоциах и ß-цепи в клетках-киллерах (NK-клетках), а также активность NK-клеток (Applay V., 2002; Chen

J., 2009). Кроме того, активность NK-клеток модулируется сывороточным содержанием кортизола (Cort) по принципу обратной связи (Brambilla F., Santonastaso P., Caregaro L. et al., 2006). Имеются данные о нарушении принципа обратной связи между синтезом кортикостероидов и цитокинов при НА: несмотря на высокий уровень Cort, отмечено повышенное содержание IL-6 и TNF-a (Brambilla F., 2001). Отмечено также изменение нормального баланса IL-2 и растворимого рецептора к нему на фоне психогенной астении (Marcos А., 2001, 2006).

По некоторым данным, изменение продукции цитокинов может инициировать развитие анорексии. В частности, в работах A. Marcos (2001) и В. Wolfe (2005) обсуждается ингибирующее прямое действие провоспалительных цитокинов на центры аппетита.

Интересное мнение о механизме, приводящем к НА, посредством активации иммунной системы, отражено в работе P. Monteleone (2000). В серии опытов было показано, что IL-1, продуцируемый активированными моноцитами и/или макрофагами, стимулирует освобождение гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). КРГ, в свою очередь, оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи. Таким образом, IL-1 опосредованно может являться одним из пусковых механизмов развития НА. Подобные исследования позволяют выявить взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами, а также механизм, приводящий к анорексии, посредством активации иммунной системы.

Согласно исследованиям российских ученых (Александровский Ю.А., Мороз И.Н. с соавт., 2003) в качестве общих для астенических расстройств нарушений выступают процессы, связанные с апоптозом клеток иммунной системы: повышение уровня проапоптогенного цитокина TNF-a, увеличение количества лимфоцитов с маркерами готовности к апоптозу и количества лимфоцитов с морфологическими признаками программированной клеточной гибели.

Немногочисленные публикации об иммунных нарушениях у девочек-подростков (Silber T.J., 1996; Allende L., 1998; Brambilla F. et al., 2006) не рассматривают их взаимосвязь с повреждением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при НА. Остается неисследованным также состояние местного иммунитета влагалища у пациенток с НА.

Среди факторов антимикробной защиты организма на местном уровне, кроме системы фагоцитоза и комплемента, основными составляющими естественной резистентности слизистых оболочек являются секреторный иммуноглобулин A (slgA) и бактерицидные гуморальные факторы (Рудакова Е.Б., 2006). Иммуноглобулины (Ig) влагалищного секрета продуцируются плазматическими клетками, располагающимися в субэпителиальном слое влагалища (Долгушин И.И., 2004). Антитела могут являться прямым препятствием прикреплению бактерий или вирусов к поверхности слизистых оболочек, участвовать в активации каскада комплемента и усиливать поглощение или уничтожение микробов фагоцитарными клетками (Рабсон А., Ройт А., Делвз П., 2006). По мнению ряда авторов, ключевыми медиаторами в слизистых оболочках репродуктивной системы могут быть Т-клетки типа 3 (ТЬЗ), обладающие супрессорной активностью и Т-регуляторные клетки, секретирующие IL-10 (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2006). Эпителий влагалища является одной из мишеней половых стероидов, которые влияют на афферентное и эфферентное звено иммунного ответа (Воропаева Е.А., 2005). Из этого следует, что при гипофункции яичников состояние местного влагалищного иммунитета может быть нарушено, но работ, касающихся данного аспекта исследований в научной литературе мы не нашли.

Основой наших рассуждений стала гипотеза о том, что при НА нарушение пищевого поведения, изменения в эндокринном и иммунном статусе и являются звеньями единой патогенетической цепи. Это определило научное направление настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Цель исследования На основании изучения роли нарушений эндокринно-иммунного гомеостаза в генезе олигоменореи и аменореи разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков при нервной анорексии.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем при дефиците массы тела в двух группах девочек- подростков: с НА и без расстройств пищевого поведения.

2. Изучить состояние иммунного статуса на системном и местном уровне (влагалищный смыв) у девочек-подростков на различных этапах НА.

3. Определить содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8) в сыворотке крови пациенток на различных этапах НА.

4. Исследовать взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА.

5. Разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА.

Научная новизна

Впервые:

- разработан способ прогнозирования восстановления менструальной функции у девочек-подростков с НА на этапе редукции, основанный на определении уровня 1Ь-1р в сыворотке крови, повышение которого обусловлено его участием в стресс-реакции организма, влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга, что подтверждает взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами; (подана заявка на патент на изобретение. Регистрационный № 2010153337. Приоритет от 24.12.2010);

- установлено, что нарушения в клеточном звене иммунной системы на аноректическом этапе НА в виде снижения содержания клеток с хелперно-индукторной активностью СБ4+ и иммунорегуляторного соотношения СБ4+/СБ8+, на фоне стимуляции гуморальной составляющей иммунного ответа (СБ 19+), является иммунологическим маркером расстройства пищевого поведения — НА;

- выявлено, что значимыми причинами развития олигоаменореи на аноректическом этапе НА является однонаправленное повышение уровня 1Ь-1Р и 1Ь-6 в сыворотке крови, что наряду со снижением уровня 11>2 и высоким уровнем Сой, свидетельствует о модулирующем влиянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток;

- установлена взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА, указывающая на нарушение межсистемного гомеостаза;

- показано, что при ДМТ изменения иммунной системы значительно более выражены при НА, чем у девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, что свидетельствует о нарушении центральных механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем;

- изучены показатели местного иммунитета влагалища у девочек на различных этапах НА.

Теоретическая и практическая значимость работы Расширены представления о роли эндокринных и иммунных нарушений в генезе репродуктивных расстройств на различных этапах НА.

Разработанные прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков на этапе редукции НА могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования восстановления менструальной функции, что поможет оптимизировать тактику ведения данных пациенток.

Способ прогнозирования восстановления менструального цикла может применяться в специализированных гинекологических, эндокринологических отделениях, перинатальных центрах, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса, приведет к снижению частоты гинекологической заболеваемости и восстановлению репродуктивного потенциала современной популяции девочек-подростков.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У девочек-подростков на аноректическом этапе НА функциональное состояние репродуктивной системы характеризуется* гипогонадотропным гипогонадизмом, активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, гипоплазией матки и яичников, что различается с клинико-гормональной характеристикой пациенток с аналогичным ДМТ без расстройств пищевого поведения, в клинико-гормональном статусе которых превалируют признаки феномена «относительной гиперэстрогении».

2. Иммунный статус пациенток с НА характеризуется дисбалансом в клеточном и гуморальном звене иммунной системы, верифицируемым снижением клеток с хелперно-индукторной активностью СБ4+ и повышением СБ 19+.

3. У девочек-подростков с НА ведущим в формировании адаптивного иммунного ответа при олигоаменорее является нарушение эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в усилении синтеза 1Ь-1р и 1Ь-6 в сыворотке крови и может приводить к дисбалансу гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем.

4. Прогностическими иммунологическими признаками восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА является нормализация уровня 1Ь-1р в сыворотке крови, что отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса.

Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в работу консультативной поликлиники и гинекологического отделения ФГУ «Ростовского ПИИ акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, ГУЗ «Психоневрологический диспансер» Ростовской области, Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Городская Больница скорой медицинской помощи № 2» г. Ростов-на-Дону, НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск.

Апробация и личное участие автора Апробация работы проведена на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета Ростовского НИИ института акушерства и педиатрии. Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006; IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2007; Конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины», Екатеринбург, 2007; V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество», Москва, 2010; XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Париж, 2011; I Международном конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2011; XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, 2011. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток.

15

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 4 статья, получена 1 приоритетная справка.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 3 глав собственных исследований.

ВЫВОДЫ

1. Основной характеристикой поражения репродуктивной оси у пациенток с НА является гипогонадотропный гипогонадизм и активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. У пациенток с ДМТ без специфического расстройства пищевого поведения в эндокринном статусе преобладают признаки активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и феномен «относительной» гиперэстрогении.

2. У пациенток с НА выявляются нарушения этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток, верифицируемое уменьшением лимфоцитов с хелперно-индукторной активностью СБ4+, повышением количества СО 19+, что может являться иммунологическим маркером дефицита питания, а также потенцироваться нарушением гормонального статуса. Состояние иммунного статуса на локальном уровне (влагалищный секрет) характеризуется повышенным содержанием что сопряжено с абсолютной гипоэстрогенией.

3. Одним из патогенетических механизмов развития олиго-аменореи на аноректическом этапе НА является повышение уровня 1Ь-1р и 1Ь-6 в сыворотке крови, что свидетельствует о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, модулирующем влиянии на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушениях регуляции функции адипоцитов. Снижение продукции 1Ь-2 сопряжено с ингибицией его синтеза глюкокортикостероидами при НА.

4. Выявленая обратная корреляционная связь между иммунологическими параметрами и показателями гормонального профиля -1Ь-6 и ФСГ, а также - 1Ь-6 и Тб - при выраженном ДМТ на аноректическом этапе НА свидетельствует о нарушении иммуноэндокринных взаимодействий; восстановление корреляционных взаимоотношений после нормализации веса на этапе редукции НА указывают на роль жировой ткани и «состава тела» в восстановлении межсистемного гомеостаза.

5. Прогностическими иммунологическими признаками восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА является снижение до нормальных значений уровня 1Ь-1р в сыворотке крови, что отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса. Отсутствие нормализации данного показателя свидетельствует о неблагоприятном прогнозе восстановления менструального цикла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с расстройством пищевого поведения - НА требуют мультидисциплинарного подхода к проведению диагностики и лечения, в котором должны участвовать наряду с психиатром гинеколог, эндокринолог и иммунолог.

2. Для клинического применения разработаны прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков на этапе редукции НА, которые могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования восстановления менструальной функции:

• При показателях 1Ь-1|3 ниже 25,84 пг/мл в сыворотке крови -прогноз восстановления менструального цикла — благоприятный.

• Повышение уровня 1Ь-1|3 выше 25,84 пг/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции и необходимости проведения соответствующей терапии.

3. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менструальной функции возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследование уровня 1Ь-1(3 при первичном обращении и после нормализации ИМТ.