Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Особенности развития вторичного амилоидоза у больных ревматическими заболеваниями и оценка современных методов его терапии

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

рга оя

На правах рукописи

ЛУКИНА ГАЛИНА ВИКТОРОВНА

УДК 010.72-002.77-08

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНОГО АМИЛОИДОЗА У ВОЛЫНИ РЕВМАТИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ОЦЕНКА СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ЕГО ТЕРАПИИ

14.00.39 - ревматология '

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских надо

Носква - 1993

Работа выполнена в Институте ревматологии РШШ

Научный руководитель - доктор медицинских наук В.В.МУРАВЬЕВ

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор В.П.КРИКУНОВ

доктор медицинских наук Н.А.ТОМИЛИНА

Ведицее учревдение - Российский Государственный медицинский

Университет

\

Защита состоится г. в т1Л" ча(

на заседаний специализированного Совета Д.001,18.01. при Институте ревматологии РАВН (119522 Москва, Катренов «оссе, д.34 А

С диссертацией поено ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан ___1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета -

кандидат медицинских наук А.А.МОТОВИЛОВ

Актуальность проблему

Вторичный анилоидоп является тяаелым, по существу Фатальный плояпепием хронических воспалительных заболеваний суставов : впкатоидного артрита /РА/, болознк Бехтерева /Ой/ , псприатичес-пй артропатии /НО/. в редких случаях позмояно развитие амнлоидо < >1 при системной красной волчанке, сметенной склеродермии, дерма» пмиозите, подагре, синдроме Ксхчета. синдроме Рейтера, синдрокп сгрснл.(и. 1Ш111оп еЬ а!.. 1989 ), При ревматоидном артрите пторич-ий аш:.;ч(тяоз встрочаотся оесьиа часто: по секционнии даннпн п 1-60* случаев (Л.То Пив еЬ а1. 1954.-Н.Восгз е1 а1. 198?), по лшшчеекпм даннни в 10% (А.А.Крель и соавт., 1986) и продставля-т собой сорьезпуп приблему. Актуальность проблемы объясняется но ольгсо частотой появления вторичного аанлоидоза. но и безуспся-остья его лечения до настоящего вреиеки.

Прикеняввиеся ранее кетоди лечения препаратаая печени, ци-осгатическиии п аиннохтштюпннп средства»к, Д-пеницлллаатши. евоиизолои, унитиолон оказались пало эффективными (А.В.Серов к оавт.,1977, Насонова В,А. и соавт.,1985, Т.В.Чегаева. 1385).

В последние годы больвое шншанме уделяется попнткап дли-ельного применения динетидсульфогссида (ДНСО) (Н.И.Оап Й1уяи1ук Ь 1983, В.В.Нуравьев, 1990 ) и колхицина (Я.Н.Кочубей я со-вт.,1985, 0.15. Виноградова и соавт.,1990, ) при вторичном аяилои -озо у больных ревиатичесшнш заболеванизяи. Однако, ряд вопросов риаопения ДНСО остается нереоеиння. п частности адекватнее дозн. ереиоскмость. плияпио на функция почек.

Е^е больно неясноствй остается относительно принснения кол-ицина. Его использование основывается главный образом на опредо-сипом лечебной эффекте при амнлоидозс у болышх периодической олезньп.

Наиболее тяжелой формой вторичного акмоидоза при ревиатонд-мои артрите и других воспалительных ревнати'ьчжих злйолсваяив) оказывается амилоидоз почек, который неуклонно прогрессирует 1 при) одит к летальному исходу вследствие почечной недостаточности Случаи спонтанного обратного развития вторичного амилоидоза явля втея исключительной редкостью /О.бизкПа, 198В/.

Не вполне ясна связь развития вторичного амилоидоза с длительностью течения основного заболевания, стадией, бнетрото! прогрессировать, предшествующей терапией.

Исходя из вынеизловепного, цель») настоящей работы овилось: установить закономерности развития и оценить лечебный зффект современных истодов терапии вторичного амилоидоза у больных ревматическими заболопаниями.

Задачи исследования замечались в следующем:

1. Проанализировать особенности развития вторичного амилоидоза I зависимости от длительности основного заболевания.

2. Проанализировать'зависимость развития вторичного амилоидоза^ предмествупщего лечения основного заболевания.

3. Провести сравнительную оценку лечебного эффекта ДЫСО н колхи цина у больных вторичным пмилоидозок.

4."Изучить возио*ности профилактического применения ДМСО при экспериментальном амилоидозе.

Научная новизна:

Установили, что вторичный амилоидоз развивается,в основном, у больных, длительно страдающих ревматическим ззболеванием./п Т( ев время у части больных возмпано быстрое развитие амилоидоза ( е первые 3 го.т от начала возникновения-основного заболевания), ко

торое очевидно связано с неэффективность:» прсноднвзойся ранее терапии. Остановлено, что ревнатаидтЛ фактор не играет защитной роли при раззитчи вторичного аинлоидоэа ц больинх РЛ. Полдчсиы доказательства, что перорояьпсе применение иалих лоз ДНСО оназн-Я'10т лечебное действие независимо от стадия вторячного амнлондо-за. ч ктхицин проточат лечебное действие преи.чдчесгзонно у бо^ышл с проте!!чирячесгго& стадно} аянлоидоза. В зкспортеоггта по-клзг'Н.« '"»зйнякост^ про^члакшческого прияепенгч ДЙСО прп вторично« ¿гшлоидоэе.

Практическая ценность:

Эстписвденн $а>:тпрч риспл развития вторичного ачплондпзл ц болыгах гсвнзтпческн^;! заболепанпп?"!:

вторачннЛ агплоядоз чазв разбивается у лиц длгт'жно страда-рсв:?атичес:пн; зпСолеггмпсм, с вясопсй лабораторной акпы--яостьэ, "с псл'ляцеЛсл проводимой .".емагстпсннвЛ терапии;

часто стргиахпих таккии сопдтстзугчиая забслсоаштя как оп -грна. ОРЗ, пневмония:

иосгзлепие протет?я'/рпя на фоне яг¡чонм препарата?'/! замша. Зссверяенствована схс.ча лечения ДНСО вторичного айпяогдоза я болыпгх реваатическ;!:— заболг.зшшзки.

Половения. пп.чоспмие т з^ятй.

Вторичный аяялоидоз при репнатпческих заПоловаш"х рззвнво-етг<* п" не!?ропатичйсчоаа тппд, глапннм образов, а бп ;. г•.;длитп-Л! по стр^длстрге равватячепки* забояеванней, с вчсокоА ллЕк'р.'лои-ной акткилостьв я прп недостаточной эСФектлзпостп тср^аяи оспез-ного ззболерпиия. В лечепяя вторичного анилогрза пвроралыгоо на-зпачеиве Д'ЛСО п чатах дозах звлавтея более з<И'ект!.«№'ы по сравнении с колхпцнно:?.

Внедрение в практики.

к'егоды лечения вторичного аыилоидоза внедрены в клшшко Инс-титцта ревматологии РАМН.

Апробация работы.

Материала диссертации били долокени на 4 Всесоюзной сьоздо ревматологов ( Минск 1991г.), на Советско-Французком Синпозидка по спондилоартритам (Москва 1992г.), на Ученой Совоте Института ревматологии РПШ1

Публикации.

Материалы диссертации отравены в 4 печатных работах.

Обьеи и стрцктурь диссертации.

Диссертация излоаела на 120 страницах иашшописного .текста а состоит из введения, обзора лнтсрагури, ипнсаииз материала це-тодов, 2 гхав собспюшш:: исследований, обсуждения полцчешпм ре-зцльтатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация нллас-трпроваиа 1С таблица?;:;, 2 фотограФишн;'. 8 кяпннческяуя гцшиеранл. ¡.'казатеяь 'литератррн вклачаст 173 отечествен!;«;? » аарцбегшад ис-

Иатириая и метода ::сслсдопашш

й-пссяодозашзо балн ьклвчони 00 больнях ревиагичоск::ин заОо-легэнняип с морфологически подтворядошши явдпгезоп вторичного евклоилоза.-

Клиническая характеристика бойьная представлена в табл. 1-,

Рй страдало - 77 болы'шшг, Б8 - 7, ГШ - 2, идочии -23, еои-г;гш - 37; с возрасте от 17 до 72 ¿от. средний осзраст - '57 лет.

- 5 - .

Таблица N 1.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЕ РА ББ ПА I

до 20 I 1 0 I

ЭОЗРАСТ 'лет/ 20 - 40 I 20 4 2 I

41-60 I 38 2 0 I

старте 601 17 0 0 I

I О Л Ы I 22 5 2 1

Л I I 56 2 0 I

ДОТЕЛЬНОСТЬ до S I ЮЛЕЗНИ I 14 1 0 • I

'дет/ 4-6 I 14 2 \ I

> 7 I I "49 " 4 1 I

кКТИВШСТЬ I I 1 0 0 I

II I 25 2 0 I

III I 61 5 2 I

► „ I I 0 0 0 I

ТАЛИЯ ЮЛЕЗНИ II I 16 3 0 I

II! 1 42 2 2 I

IY I I 20 2 0 I

М + i I 66 0 0 . 1

серо I 21 7 г i

ТАЛИЯ • МИЛОИДОЗА протеину-1 рическая I 39 1 , 2 I

нефроти- I ческая 1 1 22 2 0 I

азоте- I мическая! 16 4 0 I

- б -

средняя длительность болезни - 11 лет. У 732 больных РА в сыворотке крови был обнаружен ревматоидный фактор по латекс-тесту. 18 вольных имели 2-Н-стадиЕ заболевания, 46 - третьи и 22 - четвертуй. Но клинико - лабораторным показателям у 27 больных отмечалась 2 степень активности процесса, у 58 - третья. Протеинуричес-кая стадия амилоидоза была выявлена у - 42 больных, нефротическая - у 24 и азотемическая у 20 пациентов.

Исследование состояло из 3-х этапов. В первой части работы изучались особенности развития вторичного амилоидоза- у больных ревматическими заболеваниями по специально разработкой программе вольным, кроме общепринятых в Институте ревматологии клинических, рентгенологических и лабораторных обследований проводилась морфологическое исследование на амилоид биоптатов /слизистой десны, или слизистой прямой кинки. или почки/¡функциональное исследование почек /проба Реберга/; 48 больным ЭХОКГ в Н-режиыо..

Йо второй части исследования изучалась эффективность ДНСО -и колхицина у 54 больных: 27 получали ДНСО в дозе 1 -5 г/сутки. 27 больных, преимущественно с протеннурической стадией амилоидоза, получали колхицин в дозо 1-2 ыг/сутйи.

Лечение ДИСО п колхицином проводилось на фоне продоляавцегося приема нестеропдных противовоспалительных, базисных препаратов, а тагае /у 35 больных/ небольиих доз кортнкостероидов.

• Для оценки лечебного эффекта ДИСО и колхицина в качестве основных критериев использовали динамику следующих показателей: изменение протеинурия на 1 г/л /или полное ее исчезновение при исходной уровне нбИее 1 г/л/, СОЭ.на 10 мн/час, гемоглобина на 10 г/а, клубочковой- фильтрация на 1Й ил/иин, креатининеыии на.0,05 ииоль/л. '

• При этой под улучЕОНнеи понимали, преобладание числа показа-

гелей с положительной динамикой над числом показателей с отрица-гелыюй динамикой на один и болев или положительную динамику хоти Ьн одного показателя при отсутствии отрицательной динамики других юказателей. Яхуднением считалось преобладание количества показателей с отрицательной динамикой над числом показателей с пологи-гельной дииамикой на один и более или отрицательнув динамику одного показателя при отсутствии положительной динамики других показателей.

В третьей части работы изучалось влияние ДМСО на возникновение н точение казеинового амилоидоза. Лиилоидоз воспроизводился у 40 самок милей линии Ва1Ь/С в возрасте 8-10 недель с иассой 18-20 г. Индукция аиилоидоза проводилась по общепринятой методике ежедневными подкожными введениями 0,3 кл 102 раствора казеина в 0,05и №а0Н в течение 20 дней. 22 мыжи /первая группа/ получали ежедневно инъекции казеина и одновременно ДМСО в виде 32 водного раствора вмосто питьевой вода, 18 ыыней /вторая группа/ на фоне инъекций казеина получали обычнув питьевую воду. На 21 день зкеперн мента все ныви первой группы и 10 ыыжей второй группы были заботы. Селезенки, фиксировали в 102 растворе формалина, заливали па рафийои. Полученные срезы окраиивали конго красным. Морфологичее кое исследование проводили с использованием слепого метода. этом этапе исследования изучалась способность ДМСО предотвращать возникновение амилоидоза. Следующий этап позволил выяснить лечебное действие ДМСО на ухе возникший экспериментальный амилоидоз. Для этого оставмихск мнаей второй группы разделили на две группы: третье и четвертуй. Мышам третьей группа /4 животных/ в качестве питья назначали 32 водный раствор ДМСО. Ныжам четвертой группа /4 животных/ давали обычнув питьевуе воду. Лечение проводилось в течение трех месяцев. Затеи животные забивались с последующим мор-

дологическим исследованием селезенки. Полученные данные обрабатывались на компьютере методами вариационной статистики с вычислением критерии I Стьпдента. Вилкоксона, корреляционного анализа.

Результаты исследований и обсуждение.

Анализ течения основного заболевания у наблюдаемых нами больных показал, что вторичный амилоидоэ развивается чацо у лиц длительно страдающих такими заболеваниями как РА, .ББ, ПА. При длительности основного заболевания болое 7 лет в камей группе Оолышх вторичный амилоидоз развился у 54 /63%/. Таблица N 2.

Однако, у 15 (172) больных, вторичный амилоидоз развился необычайно бистро через 1-3 года после возникновения основного заболевания. Такое быстрое развитие вторичного амилоидоза очевидно связано с быстро прогрессируппнм точенном основного заболевания, развитием эрозивнэ-деструктивного процесса в костях, высокой лабораторной активностью, не поддавшейся проводимой терапии.

При анализе базисной терапии, которую больные получали до развития вторичного амилоидоза / в частности до появления протви-нурии и морфологического подтвервдения амилоидоза/ было найдено, что аиилондоз развивается чачо у лиц, получаввих препараты 4-ами-нохиполинового ряда (плаквенил, делагил). По наяим данным оказалось, что 502 больных в период до развития амилоидоза лечились аминохинолиновыми препаратами.

Кризанол до начала развития вторичного амилоидоза получали 22X больных. На фоне лечения кризанолом у больных появлялась про-, теинурия, которая- расценивалась как нефротоксическая реакция. Однако, после отмены препарате отмечалось нарастаниз лабораторной .активности и при морфологическом исследовании биоптатов был дппг -

Таблица N 2.

Частота развитое вторичного ¡аяивитдагла т эаеяоиаостя ет длительности оснопного заболевания

Стадия I аки^о- I доза 1 1_ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ОСНОВНОГО /РП. ББ, ПП/ ЗАБОЛЕВАНИЯ

I 1-3 I 4-0 I более 7

протеин- 1 урическая I I I I 8 I 11 I 23

исфроги- I ческая I I I I 3 13 1 16

азотеии- I ческаз I 4 II I 15

ВСЕГО : I 15 / \П I 17 / 20% I 54 / 03*

постировал днилоидоз. Причем, суггаарная доза, па фоне которой возникла протеинуряя бала различна от 17-34 яг до 1-2 граммов золота.

У 3 больных РЛ в период кризотерапии наблюдалась клиническая реакссия. но появлялась протеинурия, сохранявааяся и после отмены препарата.*а при обследовании был диагностирован аиилоидс'з. подтвержденный морфологически. На основании полученных данник следует, что появление протеинурик на фрно лечения кризанолои позволь!-

•т отнести Сольного в группу с высоким риском заболевания вторичным амилоидозом, при атом не имеет значения наличие или отсутствие лечебного эффекта кризотерапии.

Среди дрцгнх базисных препаратов 8 больных /9£/, в период возникновения протеинурии и установления диагноза вторичного ами-лоидоза получали аоатиоприн, 5 больных /6Х/ получали мототроксат, 3 больных /32/ принимали хлорбутин, 2 больных /22/ - купреннл, 1 больной /12/ - сульфасалазнн. 5 больных, на момент появления про-> теинурии и диагностирования вторичного амилоидоза, базиснув терапии не получали.

40 больных (502) на ыоыонт появления протеинурии и установления диагноза вторичного амилоидоза получали преДнизолон в различных дозах (от 5 до 40 ыг/сутки). Обрацает на себя внимание такой факт, что наибольвее число принимавших преднизолон 13 из 13

I

(872) больных приходится на группу, в которой основное заболевл-

I

кие длилось 1-3 года до развития вторичного ааилоидоза. В группе больных, у которых длительность основного заболевания до установления вторичного амилоидоза составила 4-6 лет - преднизолон получали 3 Вольных /29)!/, 7-10 лет - 5 /332/, более 10 лет - 17 /402/ Сольных.

Различает 4 стадии течения вторичного аяилоидоза ( <1.В.Серов и стшвт. ,1377, Б.И.Ёуяутко, 1983) иефропатического типа: 1 - латентную или скрытуо, 2 - протеинуричвекуз, 3 - нефротнческуэ, 4 -лзотелическув (ХИН).

й настоящей работе бал проведок анализ гематологических,, кя-вунологич'еЁких н биохимических показателей у больных ревиатичес-кнкп мболвванианн в завнсиаости от стадии сшилоидоза почек. •

Латентная стадия амилоидоза на била обнаружена ни (3 одного больного. . ' ..

Протеинурическая стадия амилоидоза наблпдалась у 42 болышх. Для ¡пой стадии амилоидоза были характерна : гемоглобин - НО д 3,13 г/л, ускореная СОЭ - 49.1 ± 2,0 иа/час, лейкоциты оставались

9

в пределах нормы- 5,0? х!0/л. /Табл.3/ Наблвдалась диспротеине-мия: отмечалось увеличение a-2-глобулинов до 13,4Z ± 0,7, снижение альбуминов до 44Z ± 1,6, а также отмечалось увеличонио У-гло-булиноп до 23,9Z 1 1,4, - только при протеинурической стадии. От-иочалоси внсокое содержание фибриногена -б,8*0,4 г/л, сероиукоида до 0,7 i 0,005 од. Вила найдена прямая корреляционная связь вежду уровне* содерглкяя Ы.-2-глобулкков и фибриногена г=0,645, Р<0,01 и et-2-глобулинов и сероиукоидат 0,645, Р<0,01. Креатинин, холссто-pmi оставались в пределах норвы. /Табл. 5/. Наблвдалось повыяение иммуноглобулинов /¡я/ 6=18,8 ± 1,07 иг/ал /H=9,5i2,55 иг/ал/. Iff А оставались в пределах норны 3,5 ± 0,26 аг/ил /N=3,43il,22 нг/па/, отмечалась тенденция к снижении [g й до 1,2±0,11 (K=l,55i0,67), Рняплено высокой содержанке СРБ-6,3 j; 0,68 игХ, /N^2.0 иг2. Ирптеиндрия составила 1.8 * 0,4 г/сутки, йочевой осадок был п пределах нораы. Клубсчковая фильтрация - 87 i 0,4 нд/мин. Число воспаленных суставов в этой группе больных бало 4,2

±0.57, суставной индекс = 17,9 + 2,26 балла.

Нефротическая стадия амилоидоза била внявлена у 24 больных. Для ятой стадии бнли характерны: узеяячепяв СОЗ до 411,6*3,3 ви/чаг., содержанке лейкоцитов ' оставалось в пределах нормы В. 7« 10%, гркпглобин - III i 2.R г/я. /Тлбл.З/ При рцрнкс биохяйических показателей било найдено: сничснно оль-бчиинпп дп 44 ♦ 1.GZ, увеличение ¿¿-¿-глобулинов до 17,9П,3%, Оибримягрна до П,7^0,й г/л, сероаукоида до 0,(ь0,07 ей... полос-трнрин.ч яп 7.3_1,0.3 в:шль/л, креауинин оставался в пределах норки 0,101 ± 0,004 н г! о ль/л. Сила найдена пряная корреляционная со!№

меяду уровнен содержания ¿-2-глобулинов и фибриногена г= 0,614, Р<0,01, «¿^2-глобулинов и серомукоида г-0,573, Р<0,05. Отмечалось повышение 1е С - 15,2 а. 1,59 иг/мл, IдП оставались в пределах норки, наблюдалась тенденция к сниленив 1в М до 1,3 ± 0,16. Высоким ютавалось содерлание СРБ - 4,810,48 иг* /Табл.4/. Число воспаленных суставов составило 3,3 + 0,60, суставной индекс ^ 15,5 + 2,8.

Таблица N 3.

Гематологические показатели крови у больных вторичным амило-идозои

Стадия амилоидоза

Показатель I

протеииурическая I нефротическая 1 X п н

П:42 1 п=24 1 п=20

____________ ___I [

Гемоглобин I

г/л I 110 + 3,14 I 111 + 2,8 I 95,7 ± 3,8*

Лейкоциты I

10/л I 6,07+0,25 1 6,7 + 0,50 I 6,4 f 0,5

С 0. Э I

ин/час . I 49.1 + ,2,6 1 40.6 + 3.3 I 63,3 i 2,2*

* ( при сравнении средних ill -г A3 Р < 0,01 )

• При анализе кочя у больних с нефротической стадией аынлоидо-за потеря суточного Оояка составила 2,3*0,5 г/иутки, ночевой осадок но отличался от норм. Появлялись отяки. Клцбочкпспя филь-

;рзция = 84 ♦ 14,4 ия/«ин.

Таблица Н 4, '

Икмунологическио показатели крови и больных вторичным акилоидозом

Стадия амилоидоза

Указатель I

протеинурическая I нефропатическая I Л „' _________I • X П Н

Коиплемент 1

ед/ыл I 39,2 + 2,77 44,7 + 2.94 44.2 + б.33

СРВ I

иг/X I 6,3 ♦ о.ее ' 4.8 + 0,48 4.2 + 0,64*

Иикуногло- I

булини : I

иг/ал С I 16,8 + 1,07 15,2 + 1.59 14,0 2.1 **

1 I 3.5 + 0,26 4,3+0.6 4.1 ♦ 1.64

Я I 1,2 ± 0.11 1,3 + 0.18 1.2 ^ 0.10

■» (при сравнении средних Й1 - АЗ Р < 0,01 ) ** ( А! ПЗ < 0,05 )

Хроническая почочная недос?аточность Онла выявлена у 20 'больиах. Лля этой 1 стадии бштя характер!!«: развитие аноаип !1п-95,7к3.8 г/л. пнеокие цпфг4 СОЗ-ОЗ.З ±2,2 ин/час, лейкшм-тч-б,-1*10/л. ¡Заявлялась гигтопроте»и>еяил белек - 62 * 2 *

- л -

г/а. днспротеияемия : снимание альбуминов до 40*1,7)!. увеличение и^З-глойулинов до 19.621»7%. Наблюдалось максимальное содерванп» Фибриногена до 6,0+0,6 г,л, серомукоида до 0,6+0,08 од. холестерина до 6.9*1.1 ммоль/л. креатинина до 0.184 ймоль/л.(Табл.5).

Таблица N 9.

Биохимические показателя крови у больных вторичным оиклондоэо!

I Стадия амнлоидоза

Показатель I. I . ............I.

протеинурическая I нофротическая 1 КПП

Обций бслок1

г/л I 70.7 + 1.4 I 64,8 1 2.7 I 62,0 + 2.4*

альбумины I

X I 44 + 1,8 I 44 + 6.6 1 40 1 1,7

«¿-2-глобул-1

ни г I 13.4 1 0.7 I 17.9 + 1.3 I 19,0 1 1.7*

Т-глобулинц1

X I 23,9 ± 1,4 1 18.4 + 1.0 I 19.8 4 1.0

фибриноген I

г/л I Б.С 1 0.4 I 6,7 1 0,6 I 8.0 + 0.С

серомукоид 1

ВД. I 0.7 ± 0.05 I 0.6 ± 0.07 I 0.6 ± 0.06

креатинкн I

ииоль/л I 0,094 £ 0.003 I 0.10! ± 0,004 I 0.184 1 0,01«

холестерп:: 1

вво£ь/д 1 ... . -1- 5.3 1 0.13 I 7.9 + 0.3 I 8,9 4 1.1«

а ( при сразнемнп средне* ееяичи» - ПЗ р < 0,0? )

нпплялось увеличение Ig С - 14,0 ± 2,1ммоль/л, отмечалась тен-8НЦИЯ к сннзекив Ifi 11 - 1,2 ¿0,1В иг/мл, left оставались в предэ-ах нормы, содерваиио СРБ было повыяенным - 4.2 + 0,64 мг2. 1'у-очнаа потере белка с мочой составила 4,7 ¿0,7 г/сутки, наблвда-ось увеличение содвр«ания лейкоцитов в моче до 3,3 ± 0,7 в /ар., эритроцитов до 2,4+1,3 в п/зр,, !|илиндры-0,2±0,1 в п/зр. лубочковаи фильтрация =50 ± 4,9 мл/мин.

исло воспаленных суставов было 3,8 ± 0,7, суставной индекс = 2,0 1 2,58 баллов.

В литературе имввтся данные о том, что ревматоидный фактор РФ) играет зацитнув роль в развитии вторичного акилоидоза (Maury РЗ ot al 1965, 1987). Среди нааих больных РА серопозитивных ольних било 732, сероиогатнвных - 272 больных. При протеинури-оской стадии амнлоидоза Р® определялся ц 29 /742/ больных РА, ероиегативных больных РА было 10 (262). При нефротнческой стадии еропозитивных больных РА было 14 (64*), серонега^нвних 8 (302). рн ХПН соропозитнвннх больных РА было 13 (8)2), серонегативних 3 192). Полученные данные указнвазт на отсутствие законоиерной вязи иявду наличием ревкатоидноге еактора н развнтиеы амилоидоза ри ропыатическнх заболеваниях.

В литературе ииеатся сведения о больаей подвераениости муз-¡ян к лиилондозу rq зсэя зозраслпх группах ( R.A.Husby, 1985) и | тон, что пик аиилоняеза у яиц оузского пола приходится на 40-49 !ет, л у зензян на еледуззие десятилетие (Л.Д.Зикова н соазт. 989).

■ Среди йояьнкх РП соотнпзелиз иозду мугч'лнанн и йои?,1?паст1 би-ro iVS-22/55, что яовио прздстгпять, как 1:2,5. Согласно даплгш ттературн распределена« вездд мувчиначм ?з геязпназн при РА соот~ 1птствуст как 1:2. ' (5.А.Насонова. ISiK1), Такиа образов, раз-

питии вторичного амилоидоза в навей выборке больных не зависел! от пола. Что касается возрастных отличий, то развитие амилоидш у нуячин приходится на возраст 43.5 года, а а кенцин нескольм позднее - на 48,7 лет.

Известно, что одним из этиологических факторов при вторичнш аыилоидозв является инфекция. При зтоы ряд авторов подчеркивав! роль хронического очага воспаления, что в конечном итоге способствует развитию амилоидоза.

Среди кэблвдаекых нами больных чаце встречались такие воспалительные заболевания как ангина, ОРЗ. пневмония. Наибольший процент этих заболеваний приходится на группу больных, у которы: длительность основного заболевания.до развития вторичного амилоидоза составила 1-3 года, так, ангины в этой группе наблвдались у 60* больных, ОРЗ у 532, пневмонии у 277. больных. Таким образов, наличие воспалительных заболеваний является "неблагоприятным фак-тороы и когет способствовать развитии такого грозного ослоыкнии как амилоидоз.

При исследовании сердечно-сосудистой системы у 4В больннх вторичный амилоидозон клинических различий по сравнение с контроле« не было найдено. Аналогичная картина наблюдалась н пр] ЭКГ-ксследовании. за исключением 2 больных с характерными прояв-лениянь а-илокдного сердца (низкий вольта: зубцов ЭКГ.'Выражении! изменения БТ и Т), наличием у одного больного ЬБ у2--у4. атри-вен трикулярной блокады 1-й степени и блокады первой ветви левой нов ки пучка Гига, у второго больного наличие гипотонии. При эхокар диографичоскок исследовании было обнаружено утолцение стенки ле вого велудочка и иежжелудочковой перегородки у 28 (562) больных которое у половины из них не сочеталось с наличном повыненного П; и могло быть результатом амилоидного поравенин этих структур сор

ца.

Мл втором этапе работы нами была проведена срллшшш>НАЯ цонка эффективности ДМСО и колхицина при вторичном амилоидоза у ольных ревматическими заболеваниями с применением специальных ритериев, позволяющих провести индивидуальна оценку проводимой ераппи.

руппа- больных принимавших ДМСО состояла из 27 человек. Клиничес-ая характеристика больных представлена в таблице 6. МСО назначали по разработанной нами методоке раствор по 100 л/день, длительность приема была различной от 3 месяцев до 0 от. В соответсявии с критериями эффективность ДМСО оценили сле-увцим образом; при протеинурической стадии амилоидоза улучменио аблкдалось у 7 больнмх. состояние оставалось без перемен у 1 ольного, ухудшение у 5 больных (табл.7)

ри нефротической стадии улучшение наблюдалось у 4 больных, ухуд-• ение у 1 больного. При ХПН : улучшение - у В больных, ухудшение у 3 больных . Таким образон, эффективность ДМСО составила (Ш. обочные эффекты при лечении ДКСО наблюдались у б (22*) больных в идо: кохного зуда у 1 больной, тошноты у 2 больных, диспепсии у больного, гастралгии у 1 больного, тромбоцитопонни у 1 больного табл.8). Для устранения побочных эффектов достаточно было снипе-ия дозы ДМСО.

Группа больных получаввих колхицин состояла из 27 больных, олхицин назначали по 1-2 мг/сутки. Длительность приема колхицина ила различной : от месяца до 2 лет.

соответствии с критериями эффективность колхицина оценили елв-увчим образом: при протеинуричег»лй стадии амилоидоза улучшение аблвдалось у 5 больных, состояние остьии»-.^:. *••• иоромен худшенип у 0 больных. При нефротической стадии улучь<жио - у '{

Таблица N ¿.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНЫМ АЫИЖЩ030М ЛЕЧЕННЫХ ДОСО И КОЛХИЦИНОМ

ПРЕПАРАТ I I л и С Ö I К0ЛХИЦИН1 I 1

ЗАБОЛЕВАНИЕ I РА I " ББ ' I РА I ББ I

ДО 20 I I 1 I 1 10 I III

ВОЗРАСТ /лет/ 20 - 40 I 7 I 1 I 8 I I 2 I

41-60 I I И I 0 I 10 I I 0 I

старше 601 6 I 0 I 6 I 0 I

ПОЛ М I Ж I I 3 22 1 1 I 1 I 8 I 16 I I 2 I I 1 I

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ до 3 I БОЛЕЗНИ I 2 I 0 I ö I ö I

/лет/ .4-6 I 7 I 1 I 6 12 I

V -10 I I 2 I. 1 I 4 I I 0 I

> 10 I I 14 I 0 I ö I 1 I

АКТИВНОСТЬ I I 1 I 0 I 0 10 I

• II I 7 I 0 I Ö I I 1 I

III I I IV I 2 I 15 I I 2 I

R - I I I 0 I 1 1 0 I . I 0 I

СТАДИЯ БОЛЕЗНИ II I I Б I ö I i. I 1 I

III I I И I 0 I 16 III

IY I 1 Ö I 1 I 4 I I 1 I

Р4 серо + I I 1В 7 I 0 I 2 I 18 I 6 I 0 I I 3 I

шпщио- НАЛЬНАЯ о I 3 I 0 I 0 1 I 0 I

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ I I I 6 I 1 I 6 I I 1 I

СУСТАВОВ II I 1 15 I 0 I 16 1 I 1 I

III I I 1 I 1 I 2 I 1 I

СТАДИЯ АШЛ0ИД03А протеину-I рическая I 12 I 1 I 17 1 I I 1 I

нефроти- I ческая I 5 I 0 1 6 I I 2 I

азоте- I мичеекая! 8 I 1 I 1 I I 0 I

больных, ухудвение у 6 больных. В группе с ХИН была 1 больная, у которой на фоно лечения колхицином наблюдалось ухудвение. Таким образом, эффективность колхицина оказалась ниже чем у ДМСО и составила /М (табл.7).

Таблица N 7.

Оценка эффективности ДЙСО и КОЛХИЦИН» в зависимости от стадии вторичного амилоидоза.

П Р Е П А Р Й Т

стадия аиило- I л и И Е К С И Д ! КОЛХИЦИН •

ндозл 1улучя. без перои.¡ухудв. 1 !улучш.1без перем.¡ухудя. 1 1 »

проте-инурн-40екая I 7 I 1 I 5 I _____ „I______ I \ I 15 1 "110 I____I _ I______

нефро-тнчес-кая I 4 I 0 1 1 I 12 1 0 18

азоте-ничес-кая I О I 0 I 3 I 10 1 0 11 1 I 1

вшо 1 ¡7 1 19 I I 4 7 I 5 1 15

Побочные эффекты при лечении колхицином наблюдались у 13 (4ВХ) больных в виде: кожного зуда й диспепсии у 1 больного, томноты ц 1 больной, тоаноты и диспепсии у 2 больных, диспепсии у 6 больных и лейкопении наблвдазлась у 1 больного (табл.8).

Таблица N 8,

Побочные эффекты на фоне лечения ДИСО ■ КОЛХИЦИНОМ у больных вторичным амилоидозом почек

ВИД ПОБОЧНОГО ЭФФЕКТА

ПРЕПАРАТ

ДИСО

КОЛХИЦИН

К01ННИ ЗУД

Т01Н0ТА '

ДИСПЕПСИЯ

ГАСТРАЛГИИ

ЛЕЙКОПЕНИЯ

ТР0НБ0ЦИТ0ПШЯ

ВСЕГО

1

2 1 1

0

1

6/22 X/

1 *

3 * 11*

0

1 О

13/48*/

* У Трех больних наблюдалось сочетание побочных эффектов.

Таким образом, при лечении вторичного амилоидоза у больных ревматическими заболеваниями ДУСО оказался эффективнее колхицина в 2,4 раза, свое лечебное действие он оказывал при всех стадиях амилоидоза, в то время, как,колхицин был эффективен преимущественно при прптемиурической стадии амилоидоза. Побочные эффекты при лечении колхицином наблюдались в 2 раза чане. нежели при лечении ДМСО.

Третьим этапом работа било экспериментальное исследование. Получив данные, подтверядлпцие эффективность ДМСО у больных вторичным аыилоидозом, ми решили оценить возможности профилактического применения ДМСО. Для этого использовали эксперимонтальнув ио-(ель и,и1лоидоза (Ниноградова Û.H., 1983)

В результате эксперимента било установлено, что введение ка-ie::na пызшзавт возникновение амилоидоза у 1002 ¡гыпей. Причеи, у jcex кипеЛ "збладались отлояения амилоида п пульпе селезенки и во люгих сосудах, что соответствовало .3 степени. В группе uuneft; !0T0pue одновременно с казеином получали ДМСО, подобные явленно тачались у 10 X, то есть в пять раз меньве. Обращает внимание, ¡то у 2Ъ'А î!!:,3fi."! вообае не било обнпрузенп анилоидних отлозений в :cj:e'iciiKe, а у 50 % отиочплись единичные колкие глнбки аиилоиднах îacc. Этя данные указнвапт на способность'Д1!С0 предотвращать »оз-шинопенке зкспернаеитального амилоидоза. Й группе инвпЛ, полу-. !авпнх ЛИСП з течение чптирех несяцев после возникновения анилои-tosa, от'онеинд аяилоядннх масс п солозенко не прививали 1-Я сто-(снп, в контрольной группа, получавией в течение этого яе гроиенм 1йг»шуя пптьезцп воду. отлоаспия аяилоидннх иссс соответствовали i степени, что укагшваот на регрессии п^т.юпдоза под алшшвем (LIL'O.

Следует отпить ковоауп еоспротшод.чаость пторнчного'а:зило-|Доза у :."1~ей лянпи OalpVC. Токка образоа, иави длинно подтзорз-;л:зт, что ицсй линий Balb\C яяляптся xoposraft кодеяьв для ооспро-:зпеден!т казеинового лиилоидоза. Установлено с использованной •явного погода ¡юр^о'яогг.чгской-оценки, что при пероральнон пазка-■ен?:я Д!!Г.О не только припятстпцй'т аознккнопешп, но . и вгпввпвт огрессив узе аозн:":;>егс ичияопдоки Плтучетще результата пезво-

ляли расчитыиать на определенный профилактический эффект ДЮ и i клинических условиях.

В И А О Д U

1. Ьторичгшй амилоидоз при ревматических заболеваниях раз«« вается прсииуцсствсшш по нефропатическони типу. Его частота на растлит по коре увеличения длительности основного заболевания:о! установлен у 172 больных при длительности болезни от 1 года дп ; лет к у 632 больных с давностью болезни более 7 лет.

2. Катамнсстическое обследование больных Рй с вторичный аки-лоидозои выявило значительная частоту гнтеркурептных ип?екци1 /ангина, GP3, пцевконии/ в первые 3 года болезни в описываено! группе.

3. 502 больных ревыатовдшм артритов с вторичных моидо леи, пг.ред появлением перинх признаков т-нлокдоза получали в ка чсстве базисных средств - препараты 4-акинохинолянЬвого ряда. чт> било недостаточны)- для подапления активности ревматоидного про цесса.

А. Вторичный ааялоидоз при ревматических заболевание;; набль даетсс преимущественно у больных с высокой степень» пктквност; к практически не встречается при низкой степени активности вогпа лителыюго процесса.

5. Лабораторные показатели у больных вторичны* аиилоидезо; при ревматических заболеваниях характеризуются пряной корреляци оиной связью невду уровненЛ?2 -глобулинов и фибриногена при про теинурической (г - 0,645) и нгфротической (г - 0.614) стадиях, хегдз уровне» .¡(гЗ-глобудшшв и серомукоида при протеинурическо (г-0,645) и нсфротическоП (г-0,579) стадиях; обратнопропорцио сальной завт-.икостыс мегду стадией амилоидоза и уровнем CF5: от гутствиеи закпнонерной связи иежду наличием ргвиатоидногп Факто

- 23 -

развитием амилоидоза при ревматоидном артритр.

Й. Нероралыюе применение небольяих доз ДйСО /1-1) г/сутгя/ мзнвлет поло!ителышй лечебный эффект у ЬЗХ больных независимо г стадии вторичного амилоидоза, визываа побочные эффекты з 2 ра» реяе по сравнении с колхицином, лечебный эффект которого пролился о 2fiZ, главным образоы, у больных с протеинурической стадией горичного амилоидоза.

?. На экспериментальной модели установлено, что пероральнов »значение /V1C0 не только припатствует возникновение), но и вызнает регрессии уме возникшего амилоидоза.

Практические рекомендации:

При появлении протеинурии у больных с длительным течением семитического заболевания целесообразно исключить развитие вто-ичиого амилоидоза.

Возникновение протеинурии у больных ревматическими заболява-иями на Done лечения препаратами золота требует исключения вто-ичного ^-ялоидоза.

Методом диагностики амилоидного поражения сердца может быть хокардиографичег.кое исследование.

Наиполеэ рациональным для лечения вторичного амилоидоза сле-ует считать перпрллыюе при*л(е[гие ДИСО в малых дозах {1-3 /сутки), при всех стадиях амилоидоза.

При протеинурической стадии амилоидоза может быть назначен олхицич в дозе 1-2 мг/сутки.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Оценка влияния ДИСО на экспериментальный амнлпидоз. ипматология 1990,1 .С.-44-16.(соавт.^Муравьев В.ft. .Мануйлова/!.С.)

2. Эффективность диыетилсульфоксидп и колхицина при вторич ноы ааилондозо у Сольных ревматическими заболеваниями. Тез. до!л 1Y Вг.псовзного сьезда ревматологов.- Яинск» 1991. С. 269 (со авт.: Ууравьев В.В.).

3. Зхокардиографическое изучение состоянии сердца при вторич ноы анилоидозе у больных ревилтоидныи артритом и болезньи Бохти рева. Тез; докл. 1Y Всесовзного сьезда ревматологов.- Минск 1S91.- С.162 (соавт.:Котельникова Г.П., Иуравьов П.В.)

4. Зхокардиографяческие особенности седечней патологии при вторичиои оиилоидояв у болышк ревматическими заболэванилии. HPS, 1993,/Н Д22973. (соавт.; Котельникова Т.П., Вуравьег В.Б.).